«Синтез биологически активных гидразонопроизводных N3-(тиетанил-, оксо-, и диоксотиетанил)-6-метилурацила» тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Мельников Александр Сергеевич

• Мельников Александр Сергеевич
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Мельников Александр Сергеевич

СТРУКТУРА РАБОТЫ

ВВОДНАЯ ЧАСТЬ

БАЗОВАЯ ЧАСТЬ

Глава 1. АНАЛИЗ БАЗОВЫХ АЛГОРИТМОВ ХИМИЧЕСКОГО МОДИФИЦИРОВАНИЯ ПИРИМИДИНОВЫХ ОСНОВАНИЙ УРАЦИЛОВОГО РЯДА (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)

1.1. Синтез производных урацила, и их модифицирование, с алкильными, алкенильными, алкинильными заместителями

1.2. Синтез производных урацила, и их модифицирование, с арильными и бензильными заместителями

1.3. Синтез производных урацила и их модифицирование, с гидрокси-, алкокси-, феноксиалкильными и гетероциклическими заместителями

1.4. Синтез производных с хлоркарбонильными соединениями и обзор биологических эффектов

Силлогизм главы

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1. Объекты исследования, реагенты и оборудование

2.2. Алгоритмы получения базовых соединений

2.3. Анализ биологических проявлений

2.3.1. Алгоритм исследования острой токсичности

2.3.2. Алгоритм анализа антиагрегационной и дезагрегационной активности

2.3.3. Алгоритм исследования антикоагуляционной активности

2.3.4. Алгоритм выявления регенерирующей активности

2.3.5. Алгоритм скрининга проивомикробной и противогрибковой активности

2.4. Использование методов математической статистики

Глава 3. СИНТЕЗ ОКСОПРОПИЛ- И ГИДРАЗОНОПРОИЗВОДНЫХ Ы3-(ТИЕТАНИЛ-, ОКСО-, И ДИОКСОТИЕТАНИЛ)-6-МЕТИЛУРАЦИЛА (ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ)

3.1. Синтез Ы1--(2-оксопропил)производных Ы3-(тиетанил-,оксо-, и диоксотиетанил)-6-метилурацила

3.2. Синтез ^-(гидразонопропил^роизводных #5-(тиетанил-,оксо-, и диоксотиетанил)-6-метилурацила

3.3. Синтез производных #/-(гидразонопропил)-^5-(тиетанил-, оксо-, и диоксотиетанил)-6-метилурацила с ангидридами карбоновых кислот

3.4. Синтез производных #/-(гидразонопропил)-^5-(тиетанил-,оксо-, и диоксотиетанил)-6-метилурацила с Р-дикарбонильными соединениями

Силлогизм главы

Глава 4. АЛГОРИТМЫ ХИМИЧЕСКОГО МОДИФИЦИРОВАНИЯ

4.1. Алгоритм получения ^-(2-оксопропил)производных

4.2. Алгоритмы получения -(гидразонопропил)производных ^-(тиетанил-, оксо-, и диоксотиетанил)-6-метилурацила

4.3 Алгоритмы получения производных ^-(гидразонопропил)-^5-(тиетанил- оксо-, и диоксотиетанил)-6-метилурацила с ангидридами карбоновых кислот

4.4. Методики синтеза производных #/-(гидразонопропил)-#5-(тиетанил-, оксо-, и диоксотиетанил)-6-метилурацила с Р-дикарбонильными соединениями

Силлогизм главы

Глава 5. АНАЛИЗ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ГИДРАЗОНОПРОИЗВОДНЫХ #5-(ТИЕТАНИЛ-, ОКСО-, И ДИОКСОТИЕТАНИЛ)-6-МЕТИЛУРАЦИЛА

5.1. Скрининг острой токсичности

5.2. Анализ антиагрегационной и дезагрегационной активностей

5.3. Анализ антикоагуляционной активности

5.4. Анализ противомикробной и противогрибковой активностей

5.5. Анализ регенерирующей активности

Силлогизм главы

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение 1. Спектральные характеристики

Приложение 2. Спектральные характеристики

Приложение 3. Спектральные характеристики

Приложение 4. Спектральные характеристики

Приложение 5. Спектральные характеристики

Приложение 6. Внедрение результатов

Приложение 7. Внедрение результатов

Приложение 8. Внедрение результатов

Приложение 9. Внедрение результатов

Приложение 10. Внедрение результатов

Введение диссертации (часть автореферата) на тему ««Синтез биологически активных гидразонопроизводных N3-(тиетанил-, оксо-, и диоксотиетанил)-6-метилурацила»»

ВВОДНАЯ ЧАСТЬ

Актуальность темы диссертационного исследования. Критический анализ литературных данных, посвященных производным гетероциклических соединений пиримидинового ряда, выявил широкий спектр различных биологических проявлений данных молекул [Гимадиева и др., 2007; Гейсман и др., 2012; Лугаченко и др., 2017]. Синтез и конструирование новых субстанций для получения лекарственных препаратов путем трансформации химической структуры природных [Осипов и др., 2011; Цибизова и др., 2017] и синтетических соединений [Петрова и др., 2013], проявляющих разнообразную биологическую активность, является первоочередной задачей фармацевтической и медицинской химии. Среди подобных субстанций одну из ведущих ролей занимают соединения урацилового ряда, которые встречаются как часть важных биологически активных молекул (нуклеозидов и т.д.), которые, в свою очередь, являются важными базовыми единицами функционирования организма как системы [Измайлова и др., 2013] и синтонами для химической модификации, с последующим получением субстанций, проявляющих различные биологические эффекты: противораковый (5-фторурацил, тегафур) [Озеров, 2015; Корман, 2020], антивирусный [Озеров, 2012; Парамонова, 2017], стимуляция регенерации тканей [Макляков и др.,2006], антифлогистический (метацил), гипотензивный (урапидил) [Петрова и др., 2013; Мещерякова и др., 2014] и др.

Степень разработанности темы исследования. Анализируя данные литературы можно заключить, что анализу биологических проявлений тиетанилированных пиримидинов ненуклеотидного происхождения посвящено относительно небольшое количество исследований. Большая часть подобных исследований проведена на базе ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства Здравоохранения Российской Федерации [Катаев и др., 2013; Мещерякова и др., 2014, Шумадалова, 2017]. Часть подобных исследований так же охватывающих

тиетанилированные пиримидины, осуществлена с использованием тимина в качестве исходного синтона [М Nishizono, 2007, 2011].

Однако на данном этапе вышеуказанных исследований еще сохраняется вектор потенциальных возможностей химической модификации подобных гетероциклических структур, с целью получения новых доклинических возможностей усиления потенциала фармацевтической химии.

Цель диссертационного исследования заключалась в разработке алгоритмов химической модификации тиетанилированного 6-метилурацила с получением производных, содержащих 2-оксопропильный и 2-гидразонопропильный фармакофоры в положении пиримидинового цикла.

Для достижения цели исследования реализованы следующие задачи:

1. Синтез производных тиетанилированного 6-метилурацила, содержащих 2-оксопропильный фармакофор в положении пиримидинового цикла по механизму алкилирования 1-хлорпропан-2-оном.

2. Получение производных оксопропильных модификаций, путем взаимодействия с гидразином, производными гидразина, циклическими и ациклическими ангидридами карбоновых кислот, Р-дикарбонильными соединениями.

3. Определение структурных особенностей синтезированных химических модификаций в соответвии с современными представлениями физико-химических алгоритмов анализа.

4. Критический анализ данных скрининга биологических эффектов полученных химических модификаций тиетанилированного 6-метилурацила с получением производных, содержащих 2-оксопропильный и 2-гидразонопропильный фармакофоры.

Научная новизна. Впервые синтезированы Ы/-(2-оксопропил)производные 6-метилурацила, содержащие #5-тиетановый, оксо-, и диоксотиетановый циклы, согласно реакции алкилирования ^-производных 6-метилурацила 1 -хлорпроан-2-оном. Максимальные выходы вышеуказанных синтезированных субстанций достигались при осуществлении процесса

алкилирования в среде ацетона или ацетонитрила, в зависимости от структуры серосодержащего цикла, в присутствии свежепрокаленного карбоната калия.

В случае химической модификации с гидразином и его производными четко показано необходимость проведения алкилирования катализируемого микроколичеством кислоты.

Методами ядерного магнитного резонанса (Н1, С13 INVGATE и DEPT-135) подтверждены устойчивость и сохранение серосодержащих циклов в процессе химической модификации.

Выявлено формирование стереоизомерных конфигураций с преимущественным преобладанием транс-формы, что так же подтверждено в соответвии с современными представлениями физико-химических алгоритмов анализа.

Влияние структуры введенных фармакофорных фрагментов на исследуемые биологические эффекты установлено данными доклинических исследований.

Теоретическая и практическая значимость диссертационного исследования. Сформированы алгоритмы химической модификации тиетанилированного 6-метилурацила с получением производных, содержащих 2-оксопропильный и 2-гидразонопропильный фармакофоры в положении пиримидинового цикла, карбоксильных и пиразольных формаций на основе гидразонов, полученных при конденсации с гидразином и карбогидразидом.

Выявлено, что 1.5-кратный избыток количества 1-хлорпропан-2-она, позволяет получить Ы1-(2-оксопропил)производные в кристаллическом виде.

С помощью предварительного прогноза синтезированных соединений, используя ресурсы ои/ше-платформы Way2Drag, выявлено, что полученные субстанции могут проявлять ранозаживляющий, противомикробный и противогрибковый эффекты, а также обладать возможностью ингибирования различных биохимических процессов и ферментативных систем.

В результате биохимического, микробиологического и биологического скринингов впервые синтезированных биологически активных соединений

выявлены вещества, проявляющие ярко выраженную противомикробную, противогрибковую, антиагрегационную, дезагрегационную,

антикоагуляционную и ранозаживляющую активности.

Методология и методы диссертационного исследования. Основой методологии диссертационной работы послужил обзор основных исследований биологического проявления производных ненуклеодных пиримидинов, выраженный в критическом анализе работ отечественных и заграничных исследователей. Современные подходы и алгоритмы физико-химического анализа, составили прочную базу для возможности выполнения поставленных в исследовании задач. Широкий спектр спектральных методов изучения структуры органических соединений позволил с высокой долей достоверности выявить структурные особенности синтезированных веществ.

Достоверность представленных результатов обеспечивалась необходимым набором физико-химических и биологических методов исследования. Математическая обработка биохимических,

микробиологических, и биологических исследований обеспечивалась использованием статистического анализа результатов, методами математической статистики, с использованием коэффициентов Стьюдента, Краскела-Уолеса и Шапиро-Уилка.

Положения, выносимые на защиту.

1. Проанализированные закономерности реакционных взаимодействий урацила и его химических модификаций с различными алкилирующими агентами.

2. Сформированые алгоритмы химической модификации тиетанилированного 6-метилурацила с получением производных, содержащих 2-оксопропильный и 2-гидразонопропильный фармакофоры в положении пиримидинового цикла, карбоксильных и пиразольных формаций на основе гидразонов, полученных при конденсации с гидразином и карбогидразидом.

3. Результаты физико-химического анализа впервые полученных соединений с помощью методов спектроскопии, элементного и термического анализа.

4. Критический анализ данных доклинических исследований биологических эффектов, результаты периодизации связей «структура-активность».

Степень достоверности. Теоретическая и практическая база современной математической статистики и теории вероятностей послужила надежной опрой получения достоверных результатов, обеспеченных полным набором методов и статистических критериев, применяемых для химико-биологических исследований.

Апробация работы. Полученные в процессе диссертационного исследования просиллогизмы апробированы на Всероссийских конференциях: Вопросы теоретической и практической медицины (Уфа, 2020, 2022), Научные исследования в современном мире. Теория и практика (Спб, 2020), Вопросы теоретической и практической медицины (Уфа, 2022); Международных конференциях: National development (Спб, 2017), Актуальные проблемы технических, естественных и гуманитарных наук (Уфа, 2019), Science.Research.Practice (Спб, 2019), Технические и естественные науки (Спб, 2020), Наука. Исследования. Практика (Спб, 2020), Наука и образование: актуальные вопросы теории и практики (Самара, 2021), Фармобразование-2022 (Воронеж, 2022), Современные методы и инновации в науке (Волгоград, 2023), Проблемы внедрения инновационных научных решений (Калининград, 2023), Вопросы фундаментальных и прикладных научных исследований (0мск,2023); Зарубежных конференциях: Scientific research of the SCO countries (Пекин, КНР, 2020), Practice Oriented Science: UAE - Russia - India» (Дубай, ОАЭ, 2023).

Внедрение результатов исследования.

Внедрение подтверждено актами: • Проведения практических занятий для дисциплин вариативной части и элективов на кафедре общей химии ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России;

• Научных исследований кафедры фармакологии с курсом клинической фармакологии ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России в области поиска новых антикоагулянтных и регенерирующих лекарственных субстанций. В рамках исследований проведено исследование антикоагулянтной и регенерирующей активности новых N-гидразонопроизводных Ы3-(тиетанил-, оксо-, и диоксотиетанил)-6-метилурацила;

• Учебно-исследовательской работы по приготовлению мазей на вазелиново-ланолиновой основе и линиментов новых -гидразонопроизводных пиримидинового ряда студентами и ординаторами кафедры фармацевтической технологии с курсом биотехнологии ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава.

• Практических, лабораторных и семинарских занятий кафедры фармации ИДПО ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России;

• Практических и лабораторных занятий кафедры фармацевтической химии с курсами аналитической и токсикологической химии ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России и научно-исследовательской деятельности кафедры.

Личный вклад автора заключается в выполнении манипуляций синтеза, критическом анализе и экспликации эмпирических и физико-химических данных, полученных в ходе исследований химического модифицирования тиетанилированных производных 6-метилурацила и анализе данных доклинических исследований биологических эффектов, публикации научных работ.

Связь темы диссертации с планом основных научно-исследовательских работ университета. Основные исследования выполнены в соответствии с утвержденным планом НИР ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России (№ государственной регистрации 115060810016).

Соответствие паспорту специальности. Выполненные исследования полностью соответствуют пункту 1 направления исследований в паспорте специальности 3.4.2. Фармацевтическая химия, фармакогнозия.

Публикации. Основные результаты исследований отражены в 20 печатных работах, из которых 4 работы опубликованы в журналах, рецензируемых и рекомендованных ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации.

Объем и структура диссертации. Структура диссертационного исследования включает: вводную часть; базовую часть, которая состоит из двух глав (обзора основных алгоритмов химического модифицирования ненуклеозидных пиримидинов урацилового ряда и материалов и методов исследований); экспериментальную часть - из трех глав (основные силлогизмы и описание полученных результатов, алгоритмы химической модификации, доклинические исследования биологических проявлений), выводов, практических рекоммендаций и списка литературы, из 178 источников, на долю зарубежных работ приходится 118. Объем диссертационной работы включает 159 страниц машинописного текста, содержит 19 таблиц, 29 рисунков, 46 схем, 10 приложений.

Заключение диссертации по теме «Другие cпециальности», Мельников Александр Сергеевич

ВЫВОДЫ

1. На основе исследования реакций алкилирования тиетанилированного 6-метилурацила 1 -хлорпропан-2-оном разработаны и апробированы способы синтеза Ы1--(2-оксопропил)- производных. Высокие выходы продуктов получены при проведении реакции с 1.5-кратным избытком хлоркарбонильного реагента в присутствии прокаленного карбоната калия.

2. Разработаны эффективные методы синтеза Ы1-(2-гидразонопропил)-производных Ы3-(тиетан-3-ил)-, 3-(1-оксотиетан-3-ил)- и 3-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-6-метилурацила в среде различных апротонных растворителей, с 1.5-кратным избытком гидразидов, с добавлением каталитического количества АсОН.

3. Выявлено, что взаимодействие Ы1-(2-гидразонопропил)- производных Ы3-(тиетан-3-ил)-, 3-(1-оксотиетан-3-ил)- и 3-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-6-метилурацила с ациклическим и циклическим ангидридами карбоновых кислот, приводит к образованию гидразидной связи, в тоже время с Р-дикарбонильными соединениями - к образованию пиразольной системы, что подтверждается современными физико-химическими методами анализа.

4. Структура впервые синтезированных соединений и их возможных изомеров доказана комплексным использованием спектральных методов: ЯМР 1Н, 13С, ИК спектроскопии и элементного анализа. На примере 1-(2-гидразонопропил)-6-метил-3-(тиетан-3-ил)урацила показано, что Ы1-(2-гидразонопропил)-производные Ы3-(тиетан-3-ил)-, 3-(1-оксотиетан-3-ил)- и 3-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-6-метилурацила, образуются преимущественно в форме смеси Е- и 2-изомерных форм, с преобладанием Е-формы.

5. Впервые синтезированы 50 ранее неописанных в литературе Ы1-(2-оксопропил)- и Ы1-(2-гидразонопропил)- производных Ы3-(тиетан-3-ил)-, 3-(1-оксотиетан-3-ил)- и 3-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-6-метилурацила,

анализ биологической активности которых позволил выявить вещества, обладающие антикоагуляционной, антиагрегационной,

противогрибковой, противомикробной, и регенерирующей активностями.

6. К углубленным доклиническим исследованиям рекомендованы: 6-метил-1 -(2-оксопропил)-3 -(1 -оксотиетан-3-ил)урацил, 6-метил-1 -(2-оксопропил)-3 -(1,1 -диоксотиетан-3-ил)урацил, 1 -(2-гидразонопропил)-6-метил-3-(1-оксотиетан-3-ил)урацил, 4-(2-(1-(6-метил-2,4-диоксо-3-(1,1 -диоксотиетан-3-ил)-3,4-дигидропиримидин-1 (2Я)-ил)пропан-2-илиден)гидразинил)-4-оксобутановая кислота, проявляющие противомикробную и противогрибковую активность и Ы-[1-{6-метил-3-(тиетан-3-ил)-2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Я)-ил}пропан-2-илиден]изоникотиногидразид, стимулирующий регенерацию тканей.

Рекомендации

В результате биохимического, микробиологического и биологического скринингов впервые синтезированных Ы1-(2-оксопропил)- и Ы1-(2-гидразонопропил)- производных тиетанилированного 6-метилурацила выявлены вещества, проявляющие ярко выраженную противомикробную, противогрибковую, антиагрегационную, дезагрегационную,

антикоагуляционную и ранозаживляющую активности, что открывает перспективы дальнейшего использования данных субстанций в реализации национальной программы импортозамещения лекарственных препаратов. Рекомендуется:

- использовать впервые синтезированные Ы1-(2-оксопропил)- и Ы1-(2-гидразонопропил)- производные тиетанилированных ненуклеотидных пиримидинов урацилового ряда в качестве базовых структур для дальнейшего введения фармакофорных участков различной химической организации;

- усовершенствовать алгоритмы химической модификации данных базовых структур путем внедрения полученных в ходе исследования результатов в

учебный процесс по профильным дисциплинам и научно-исследовательскую работу научно-исследовательских институтов и учреждений высшего образования.

Перспективы дальнейшей разработки темы можно свести к целенаправленному поиску новых базовых синтонов для создания прогрессивных высокоэффективных биологически активных субстанций и проведению дальнейших доклинических исследований по скринингу биологических проявлений как впервые синтезированных молекул, так и вероятно модифицированных путем внедрения новых фармакофорных фрагментов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Мельников Александр Сергеевич, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Арутюнян А.А. Синтез, противоопухолевые и антибактериальные свойства новых N-алкилпроизводных пиримидина / А.А. Арутюнян, С.С. Мамян, Г.М. Степанян, Р.В. Пароникян // Хим.-фарм. журн. - 2013.

- Т. 47, № 6. - С.19-21.

2. Ацетилцистеин в клинической практике: настоящее и перспективы / Е.А. Ушкалова // Фарматека, - 2007, - №17, с. 30-36

3. Бабков Д.А. Противовирусные агенты. I. Синтез производных 1-[ю-(3,5-диметилфенокси)алкил]-производных урацила / Д.А. Бабков, М.П. Парамонова, А.А. Озеров, М.С. Новиков // Волгогр. научно-мед. журн.

- 2011. - № 2. - с. 15-17.

4. Великородов А.В. Синтез, антимикробная и противогрибковая активность спиросоединений с карбаматной функцией/ Великородов А.В., Ионова В.А., Дегтярев О.В., Сухенко Л.Т. // Химико-фармацевтический журнал, Вып. 46, №. 12, 2012. с. 19-23.

5. Гейсман А.Н. Синтез 1-[(бензоилокси)бензил]производных урацила и из 3 бензилированных аналогов как потенциальных противовирусных агентов / А.Н. Гейсман, К.Н. Лысенко, А.А. Озеров, М.С. Новиков // Волгогр. научномед. журн. - 2012. - № 2. - с. 24-28.

6. Государственная фармакопея Российской Федерации XIV издание. - М.: Научный центр экспертизы средств медицинского применения, 2018. -Т. 1. - 1814 с.

7. Грицан Г.В. Резистентность к аспирину у больных с острым нарушением мозгового кровообращения по ишемическому типу / Г.В. Грицан, И.А. Ольховский, М.А. Столяр, Ю.В. Косницкая // Сибирское медицинское обозрение. — 2013. — № 4. — с. 19—23.

8. Гуреева Е.С. Синтез 1-[3-(фенокси)бензил]-производных 5-(фениламино)урацила как потенциальных ингибиторов репродукции

вируса гепатита С / Е.С. Гуреева, А.А. Озеров, М. С. Новиков // Волгогр. научномед. журн. - 2013. - № 1. - с. 27-30.

9. Гуреева Е.С. Синтез 1-[4-(фенокси)бензил]-5-(фениламино)урацилов как потенциальных противовирусных агентов / Е.С. Гуреева, А.А. Озеров, М.С. Новиков // Волгогр. научно-мед. журн. - 2012. - № 2. - с. 22-24.

10. Гуреева Е.С. Синтез и анти-ВГС активность новых 1-[4-(фенокси)бензил]-производных 5- фениламиноурацилов / Е.С. Гуреева, Д.А. Бабков, А.А. Озеров, М.С. Новиков // Фундаментальные исследования. - 2014. - № 11. - с. 1574-1578.

11.Гуреева Е.С. Синтез производных 5-фениламиноурацила как потенциальных анти-ВГС агентов / Е.С. Гуреева, Д.А. Бабков, А.А. Озеров, М.С. Новиков // Фундаментальные исследования. - 2014. - № 11. - С. 570-574.

12.Д.А. Бабков Противовирусные агенты. IV. Синтез 1-[4-(арил)бутил]-производных урацила / Д.А. Бабков, М.П. Парамонова, А.А. Озеров, М.С. Новиков // Волгогр. научно-мед. Журн. - 2011. - № 3. - C. 15-19.

13. Джилкрист Т. Химия гетероциклических соединений: пер. с англ. / Т. Джилскрит. - М.: Мир, 1996. - 464 с.

14. Ежов М.Ю.Нерешенные вопросы регенерации хрящевой и костной ткани / Ежов М.Ю., Ежов И.Ю., Кашко А.К., Каюмов А.Ю., Зыкин А.А., Герасимов С.А. // Успехи современного естествознания. - 2015. - № 5 -с. 126-131.

15.Елинов Н.П. Дерматомикозы, или поверхностные микозы кожи и её придатков-волос и ногтей Лабораторная диагностика / Елинов Н.П., Васильева Н.В., Разнатовский К.И. // Проблемы медицинской микологии. - 2008. - Т. 10, №1. - с. 27-34.

16.Захаренко А.А.Ингибиторы поли(АДФ-рибозо)полимеразы-1 человека на основе производных урацила: пат. 2527457 Рос. Федерация: МПК C07D 239/54, A61K 31/505, A61P 9/10, A61P 3/10, A61P 19/02, A61P

35/00 / Захаренко А.А., Курочкин Н.Н., Колганова Н.А., Ходырева С.Н., Тимофеев Э.Н., Михайлов С.Н., Лаврик О.И., Тараров В.И., Дреничев М.С.; заявитель и патентообладатель Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта Российской академии наук (ИМБ РАН). - № 2012141239/04; заявл. 27.09.2012; опубл. 27.08.2014. Бюл. № 17.

17.Заяц Д.В. Определение ранозаживляющей активности гель-крема, содержащего синтетическое производное селеноксантена / Заяц Д.В., Буюклинская О.В., Еримбетов К.Т., Хорева О.В., Н.С. Феленко // Фармация. - 2021 - Т.70, № 5., с. 43-47 / DOI: 10.29296/25419218-202105-06.

18.Зинченко А.И., Паруль Д.А Основы молекулярной биологии вирусов и антивирусной терапии - Минск : Высшая школа, 2003. - 174 с.

19.Измеров Н.Ф. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии (Справочник)/ Н.Ф. Измеров, И.В. Саноцкий, К.К. Сидоров. - М.: Медицина, 1977. - 240 с.

20.Калинин Е.П Идентификация действующих веществ растительных экстрактов, обладающих антикоагуляционной активностью / Е.П. Калинин, Д.И. Бояринцев, Н.Н. Буслаева, М.А. Ромаданова // Вест. Удмуртского университета. - 2017. - Т. 27, Вып. 3. - с. 350-353.

21.Катаев В.А. Синтез тиетанилзамещенных пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов / В.А. Катаев, С.А. Мещерякова, В.В. Лазарев, В.В. Кузнецов // Журн. орг. хим. - 2013. - T. 49, № 5. - с. 760-762.

22.Катаев, В.А. Тиетаны на основе бензимидазола и имидазола. Синтез, структура и биологические свойства: автореф. дис. ... д-ра фарм. наук: 15.00.02 / Катаев Валерий Алексеевич. - М., 2006. - 48 с.

23.Каулиня Л.Т Синтез 1-[5(2)-фторметилтетрагидрофурил-2]урацилов / Л.Т. Каулиня, Л.М. Ягупольский, Н.В. Кондратенко / Хим. гетероцикл. соед. - 1982. - № 2. - с. 256-259.

24.Китаев Ю.П. Строение гидразонов / Ю.П. Китаев, Б.И. Бузыкин, Т.В. Троепольская // Усп. Хим-1970-, Т.39, №.6, с. 961-989.

25.Клен Е.Э. Синтез, свойства и биологическая активность продуктов взаимодействия 1,2,4-триазолов с тииранами: автореф. дис....д-ра фарм. наук: 14.04.02 / Клен Елена Эдмундовна. - М., 2010. - 48 с.

26.Кнорре Д.Г. Реакционноспособные производные нуклеиновых кислот и их компонентов как адресованные реагенты / Д. Г. Кнорре, В. В. Власов // Усп. хим., 54:9, 1985, 1420-1447.

27.Кривоногов В.П. Алкилирование производных пиримидина этиленхлоргидрином / В.П. Кривоногов, В.А. Мышкин, Г.Г. Козлова // Журн. орг. хим. - 2006. - Т. 42, № 11. - с. 1723-1726.

28.Куклина Л.Б. Средства, влияющие на афферентную иннервацию: учебное пособие /сост.: Л.Б. Куклина, Л.Н. Минакина, О.П. Клец, А.Д. Одинец; ФГБОУ ВО ИГМУ Минздрава России, Кафедра фармакологии.

- Иркутск: ИГМУ, 2017 - 60 с.

29.Курочкин Н.Н. Региоселективное алкилирование урацила и его производных / Н.Н. Курочкин, В.И. Тараров, М.С. Дреничев, С.Н. Михайлов // Современные проблемы науки и образования. - 2012. - № 5. - С. 327.

30.Луганченко А. И. Синтез и противовирусная активность новых производных 1 -[2-(2-нафтилокси)этил]урацила / Луганченко А. И., Новиков М. С., Озеров А. А., Andrei G., Snoeck R. // Волгогр. научномед. журн. - 2017. - № 4. - с. 36-39.

31. Луганченко А.И. Алкилирование 6-метилурацила толуолсульфонатом 2-(2-нафтилокси)этанола / А.И. Луганченко, М.С. Новиков, А.А. Озеров // Волгоградский науч.-мед. журнал, - 2017, - №2, с. 31-33.

32.Машковский, М.Д. Лекарственные средства: в 2 т. / М.Д. Машковский.

- М., 2000. - Т. 1. - 540 с.; Т. 2. - 606 с.

33.Мельникова Е. Патология гемостаза и системная воспалительная реакция у пациентов с ишемическим инсультом/ Мельникова Е., Кадинская М., Герасименко Д. // Врач. — 2011. — № 14. — с. 15—18.

34.Мещерякова С.А. Реакции окисления и изомерия тиетансодержащих гетероциклов / С.А. Мещерякова, В.А. Катаев, Д.А. Мунасипова, И.Я. Фаттахова // Журн. общ. химии. - 2014. - T. 84, № 5. - c. 773-776.

35.Мещерякова С.А. Синтез, изомерия и гопотензивная активность тиетансодержащих гидразонов урацилилуксусной кислоты / С.А. Мещерякова, В.А. Катаев, К.В. Николаева // Биоорг. химия. - 2014. - T. 40, № 3. - c. 327.

36. Миронов А.Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств // Под общ. ред. д. м. н. А. Н. Миронова. — М., 2012. — с. 939.

37.Мунасипова Д.А. Синтез, свойства и биологическая активность тиетанпроизводных 6-метилурацила: автореф. дис. ... канд. фарм. наук: 14.04.02 / Мунасипова Диана Айдаровна. - Уфа, 2015. - 24 с.

38.Новиков М.С. Синтез 1-(3-феноксибензил)урацилов как потенциальных противовирусных агентов / М.С. Новиков, А.Н. Гейсман, К.Н. Лысенко,

A.А. Озеров // Бюллетень Волгогр. НЦ РАМН. - 2009. - № 1. - с. 17-19.

39. Новикова В.В. Изучение антимикотической активности перспективных соединений ряда серебряных солей пирролопиразолов / В.В. Новикова,

B.Л. Гейн, О.В. Бобровская // Биомедицина, № 2, 2017, с. 66-71.

40.Носова Э.В. Биологически активные вещества гетероциклической природы: учеб. пособие: М-во науки и высш. образования Рос. Федерации, Урал. федер. ун-т. — Екатеринбург: Изд-во Урал. ун-та, 2019 — 144 с.

41. Озеров А.А. Алкилирование 2-аминобензимидазола анилидами хлоруксусной кислоты / А.А. Озеров, М.С. Новиков // Волгоградский науч.-мед. журнал, - 2019, - №2, с. 41-43

42.Озеров А.А. Новые №[2-(бензоилфенокси)этил]производные нуклеиновых оснований - синтез и анти-ВИЧ-1 активность in vitro / А.А. Озеров, М.С. Новиков, А.И. Луганченко [и др.] // Волгогр. научно-мед. журн. - 2012. - № 4. - с. 15-18.

43. Озеров А.А. Синтез 3-О-ариловых эфиров (R,S)-9-(2,3-дигидрокисипропил)аденина и его пиримидиновых аналогов - новых потенциальных ингибиторов S-аденозил-Ь-гомоцистеингидролазы / А.А. Озеров, М.С. Новиков, А.К. Брель // Химия Геторцикл. соед. - 1999. - № 1. - с. 82-86.

44.Парамонова М.П. Противовирусные агенты. VI. Синтез новых 1-циннамил-3-бензил производных урацила / М.П. Парамонова, Д.А. Бабков, А.А. Озеров // Волгогр. научно-мед. Журн. - 2011. - № 4. - с. 2529.

45.Парамонова М.П. Синтез 3-(нафтил)производных 1[ф-(бромфенокси)алкил]урацила как потенциальных ингибиторов репликации цитомегаловируса человека / Парамонова М.П. , Новиков М.С., Озеров А.А. // Science of Europe, - 2017. - Vol. 20, No.20, pp. 26-30

46.Парамонова М.П. Синтез и анти-ВИЧ-1 активность 1-[ю-(фенокси)алкил и -алкенил]-производных урацила / М.П. Парамонова, Д.А. Бабков, В.Т. Валуев-Эллистон [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 2013. - Т. 47, № 9. - с. 3034.

47. Парамонова, М.П. Синтез и противовирусная активность N-бензилзамещенных урацилов и их аналогов : дис. ... канд. фарм. наук: 14.04.02 / Парамонова Мария Петровна. - Пятигорск, 2013. - 131 с.

48.Петрова И.В. Антиоксидантные свойства производных пиримидина / И.В. Петрова, В.А. Катаев, С.А. Мещерякова // Мед. вестн. Башкортостана. - 2013. - T. 8, № 4. - с. 64-67.

49. Петрова И.В. Биологические свойства новых производных урацила / И.В. Петрова, В.А. Катаев, С.А. Мещерякова // Мед. Вестн. Башкортостана. - 2013. - Т. 8, № 6. - с. 163-167.

50.Поддубный О.Ю. Химия гетероциклических лекарственных веществ: учебно-методическое пособие. - Армавир: ИП Калегин Ю.В., 2020 - 76 с.

51. Прозоровский, В.Б. Использование метода наименьших квадратов для пробит - анализа кривых летальности / В.Б. Прозоровский // Фармакология и токсикология. - 1962. - № 1. - C. 115-119

52.Раскильдина Г.З. Реакции Галоидметил-гем-дихлорциклопропанов и 1,3-диоксоцикланов с N-нуклеофилами/ Г.З. Раскильдина, Э.К. Аминова // Башкирский химический журнал. - 2017. - Т. 24, №3. - с. 1-8

53.Raskildina G.Z. Синтез производных пиримидин-2,4(1Я,3Я)-дионов, содержащих N-алкильные заместители / Raskildina G.Z., Valiev V.F., Ozden I.V., Zlotskii S.S., Meshcheryakova S.A., Spirikhin L.V.// Russian Journal of General Chemistry. 2017. Т. 87. № 8. с. 1872-1875.

54.Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ/ ред. Р.У. Хабриева. - 2-е изд., перераб. И доп. - М.: Медицина, 2005. - 832 с.

55.Самотруева М.А. Фармакологическая активность производных пиримидинов / М.А. Самотруева, А.А. Цибизова, А.Л. Ясенявская, А. А. Озеров, И.Н. Тюренков // Астраханский медицинский журнал - 2015. -Т. 10, № 1, с. 17-29.

56.Толпыгина С.Н. Применение ацетилсалициловой кислоты с целью первичной и вторичной профилактики у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений / С. Н. Толпыгина, С. Ю. Марцевич, Н. В. Киселева, Е. Н. Хосева // Сердце: журнал для практикующих врачей. — 2011. — № 6. — с. 358—365.

57.Фаттахов, А.Х. Синтез и исследование таутомерных и кислотно-основных превращений биологически активных С(5)-, N(1)-, N(3)-замещенных производных урацила: автореф. дис.... канд. хим. наук: 02.00.03 / Фаттахов Альберт Ханифович. - Уфа, 2011. - 25 с.

58.Фаттахова И.Я. Синтез биологически активных ацетамидных производных 6-метилпиримидин-2,4(1Я,3Я)-диона, содержащих тиетановый цикл: автореф. дис. ... к-та хим. наук: 02.00.03 / Фаттахова Ильзира Ямилевна - Уфа., 2015. -23 с.

59.Шумадалова А.В. Синтез свойства и биологическая активность О-тиетансодержащих производных 2-тиоурацила: автореф. дис. к-та фарм. наук: 14.04.02 / Шумадалова Алина Викторовна. - Уфа, 2018. - 23 с.

60.1,2,3-triazole-containing uracil derivatives with excellent pharmacokinetics as a novel class of potent human deoxyuridine triphosphatase inhibitors / H. Miyakoshi, S. Miyahara, T. Yokogawa [et al.] // J. Med. Chem. - 2012. - Vol. 54, No. 14. - pp. 6427-6437.

61.1,3-Dihydrobenzo [c]furan nucleoside analogues: additional studies of the thymine derivative / D. Egron, C. Perigaud, G. Gosselin [et al.] // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2003. - Vol. 13, No. 24. - pp. 44734-4475.

62. 1-[2-(2-benzoyl- and 2-benzylphenoxy)ethyl]uracils as potent anti-HIV-1 agents / M.S. Novikov, O.N. Ivanova, A.V. Ivanov [et al.] // Bioorg. Med. Chem. - 2011. - Vol. 19, No. 19. - pp. 5794-5802.

63. 2 -Catalyzed Aerobic a,P-Dehydrogenation and Deamination of Tertiary Alkylamines: Highly Selective Synthesis of Polysubstituted Pyrimidines via Hidden Acyclic Enamines / Qinghe Gao, Manman Wu, Ke Zhang, Ning Yang, Mengting Liu, Juan Li, Lizhen Fang, Suping Bai, Yongtao Xu, I// Organic Letters, 10.1021/acs.orglett.0c02001, 22, 14, , 2020. pp.5645-5649.

64. Cyto-megalovirus infection in the bone marrow transplant patient / Bhat V., Joshi A., Sarode R., Chavan P. // World J. Transplant., - 2015. Vol. 5, No. 4, pp. 287-291.

65.3-(2-aminoalkyl)-1-(2,6-difluorobenzyl)-5-(2-fluoro-3-methoxyphenyl)-6-methyluracils as orally bioavailable antagonists of the human gonadotropin releasing hormone receptor / F.C. Tucci, Y.-F. Zhu, Zh. Guo [et al.] // J. Med. Chem. - 2004. - Vol. 47, No. 14. - P. 3483-3486.

66.3-Hydroxypyrimidine-2,4-diones as an inhibitor scaffold of HIV integrase / J. Tang, K. Maddali, M. Metifiot [et al.] // J. Med. Chem. - 2011. - Vol. 54, No. 7. - pp. 2282-2292.

67. 6-Benzoyl-3-hydroxypyrimidine-2,4-diones as dual inhibitors of HIV reverse transcriptase and integrase / J. Tang, K. Maddali, C.D. Dries [et al.] // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2011. - Vol. 21, No. 8. - pp. 2400-2402.

68.A benzyloxy group migration under Mitsunobu reaction conditions / Y. Marsac, A. Nourry, S. Legoupy [et al.] // Tetrahedron Lett. - 2004. - Vol. 45, № 34. - P. 6461-6463.

69.A new convenient approach to diarylpyrimidines synthetic / A. Guerao, E. Alarcon, Y. Vicente, R. Andrea, B. Delia, J. Galvez, // Tetrahedron. - 2016. -Vol. 27-28, pp. 3922-3929.

70.ADMET in Silico Modelling: Towards Prediction Paradise / Waterbeemd H.V. Gifford E. // Nature Reviews Drug Discovery.-2003.- Vol. 2, pp. 192204. //https: //doi.org/10.1038/nrd1032.

71.Age-related changes in stand volume growth of Cryptomena japonica plantations in AkitaDistri/ N. Nishizono, T. Tanaka, K.Awtyly, Y. Oishi, Y. Hayashi, M. Yokota, Y. Amano, M. Kuboyama, H. Yamaki, Furuido H.// Japan. J.Jpn.For.Soc, 2007. Vol 90. pp. 220-232 (in Japanese with English summary).

72.An efficient one-pot synthesis of 2-aminopyrimidinomethylnaphtols under solvent-free conditions / M. Safarzaei, M. Taher Maghsoodlou, E. Mollashahi, N. Hazeri, M. Lashkari // Journal of the Chinese Chemical Society, 2019, Vol. 66, No. 5, pp.543-547 / DOI: 10.1002/jccs.201800172.

73.An Introduction to Medicinal Chemistry / G.L. Patrick.— Oxford University Press. - 2013.—p. 789.

74. Antibacterial and antifungal activity of acyclic and macrocyclic uracil derivatives with quaternized nitrogen atoms in spacers / V.E. Semenov, A.D. Voloshina, E.M. Toroptzova [et al.] // Eur. J. Med. Chem. - 2006. - Vol. 41, № 9. - P. 1093-1101.

75. Antiparasitic activity of highly conjugated pyrimidine-2,4-dione derivatives /N. Azas, P. Rathelot, S. Djekou [et al.] // Farmaco. - 2003. - Vol. 58, No 12. - pp. 1263-1270.

76.Aza-Michael access to fluoroalkylidene analogues of biomolecules / A. Prunier, C. Calata., J. Legros [et al.] // J. Org. Chem. - 2013. - Vol. 78, No 16. - P. 8083-8097.

77. Base-produced by the official [4 + 1 + 1] dissolution of aldehyde, N-benzyl amidine and DMSO to 2,4,6-triaryl pyrimidines / J.Yuan, J. Li, B.Wang, S. Sun, J. Cheng // Tetrahedron letters, - 2017 - 10.1016 / J.tetlet. 2017.11.020, Vol. 58, No. 51, pp. 4783-4785.

78.Carbodiimide-based synthesis of N-heterocycles: moving from two classical reactive sites to chemical bond breaking/forming reaction/ Y. Wang, W.-X. Zhang, Z. Xi // Chemical Society Reviews. - 2020/ DOI: 10.1039/c9cs00478e.

79.Chemical Synthesis of Heterocyclic - Sugar Nucleoside Analogues / G. Romeo, U. Chiacchio, A. Corsaro [et al.] / Chem. Rev. - 2010. - Vol. 110, №2 6. - P. 3337-3370.

80.Computationally-Guided optimization of f docking hit to yield catechol diethers as potent anti-HIV agents / M. Bolani, R.A. Domaoal, V.V. Thakur [et al.] // J. Med. Chem. - 2011. - Vol. 54, № 24. - P. 8582-8591.

81.Convenient method for N1-arylation of uracil derivatives / A. Gondela, K. Walczak // Tetrahedron Lett. - 2006. - Vol. 47, No. 27. - pp. 4653- 4657.

82. Copper nanoparticle-doped silica cuprous sulfate as a highly efficient and reusable heterogeneuous catalysis for N-arylation of nucleobases and N-heterocyclic compounds / M.N. Soltani Rad, S. Behrouz, M.M. Doroodmand, N. Moghtaderi // Synthesis. - 2011. - No. 23. - pp. 3915-3924.

83. Copper-catalyzed three-way cyclization of amidines, styrenes, and fluoroalkyl halides for the synthesis of modular fluoroalkylated pyrimidines, chemical bond / Xue-Qiang Chu, Bu-Qing Cheng, Yao Wei Zhang, Danhua Ge, Zhi-Liang Sheng, Tek Pang Luo // Chem Commun. - 2018.- Vol. 54, No. 21, pp 2615-2618/ DOI: 10.1039/c7cc09571 f.

84.Design and synthesis of pyrimidinone and pyrimidinedione inhibitors of dipeptidyl peptidase IV / Z. Zhang, M.B. Wallace, J. Feng [et al.] // J. Med. Chem. - 2011. - Vol. 54, № 2. - P. 510-524.

85.Design, synthesis, cytotoxicity, and molecular modeling study of 2,4,6-trisubstituted pyrimidines with anthranilate ester moiety/ K.P. Cheremnykh, V.A. Savelyev, M.A. Pokrovskii, D.S. Baev, T.G. Tolstikova, A.G. Pokrovskii, E.E. Shults //Medicinal Chemistry Research, 2019, V. 28, N 4, pp 545-558 doi: 10.1007/s00044-019-02314-8.

86.Dimethyl Sulfoxide Serves as a Dual Synthon: Construction of 5-Methyl Pyrimidine Derivatives via Four Component Oxidative / Cheng Xu, Shi-Fen Jiang, Xiao-Hui Wen, Qin Zhang [et al.] // Advanced Sinthesis & Catalisis. -2018.- Vol. 360, No 12. - pp. 2267-2271/ https://doi.org/10.1002/adsc.201800180.

87.Discovery of a new class of highly potent inhibitors of acid ceramidase: synthesis and structure-activity relationship (SAR) / D. Pizzirani, C. Pagliuca, N. Realini [et al.] // J. Med. Chem. - 2013. - Vol. 56, No. 9. - pp. 3518-3530.

88.Doddrell, D.M. Distortionless enhancement of NMR signals by polariza-tion transfer / D.M. Doddrell, D.T. Pegg, M.R. Bendall // J. Magn. Reson. - 1982.-Vol. 48.- P. 323-327.

89.Effective [3+1+1+1] Cycloaddition to Six-Membered Carbocycle Based on DMSO as Dual Carbon Synthon/ Hui Li, Miaodong Su, Zhiwen Nie, Tonglin Yang, Weiping Luo, Qiang Liu, Cancheng Guo // Advanced Synthesis & Catalysis, 2021, 10.1002/adsc.202100115, 0, 0.

90. Effective Access to Benzochromeno [2,3-D] Pyrimidine Derivatives from P-Emalinonitrile at Bis (Trichloromethyl) Carbonate and Triphenylphosphine Oxide/ Y. Zou, Z. Li, W. Su // Journal of Chemical Research. -2019. - Vol. 38, No. 3, pp. 143-146.

91. Effective access to Benzo-Chromeno[2,3-D ] Pyrimidine derivatives of P-Enaminonitrile by bis (Trichloromethyl) carbonate and Triphenylphosphine

oxide / Ye Zou, Zhenhua Li, Weike Su // J. of Chemical Research,- 2019.-Vol. 38, No. 3, pp. 143-146.

92.Efficient Synthesis of Designed 4-Thiazolidinone Fused Pyrimidine Derivatives as Potent Antimicrobial Agents / J. J. Patel, M. I. Morja, K.H. Chikhalia // Journal of Heterocyclic Chemistry, 2020. 10.1002/jhet.4070, 57, 10, pp. 3531-3543.

93.Enzymatic synthesis of biphenyl-DNA oligonucleotides / P. Rothlisberger, F. Levi-Acobas, C. Leumann, M. Hollenstein. // Bioorganic and Medicinal Chemistry, Elsevier, 2020, Vol. 28, No. 11, pp.115487. ff10.1016/j.bmc.2020.115487ff. ffpasteur-02625707f

94.Facile synthesis of tetrahydro-2-furylated pyrimidines and purines using new catalyst of cesium chloride / C.H. Lee, J.Y. Kim, W.J. Kim, Y.H. Kim // Heterocycles. - 1990. - Vol. 31, No. 2. - pp. 211-215.

95. FeCl3 - Assisted Niobium Catalyzed Cycloaddition of Nitriles and Alkynes: Synthesis of Alkyl - and Arylpyrimidines Based on Independent Functions NbCls and FeCls Lewis Acids / M. Fuji, Y. Obora // Organic letters. - 2017. -, Vol. 19, No. 20, pp. 5569-5572 / DOI: 10.1021/acs.orglett.7b02708.

96.Fluorophosphonylated nucleoside derivatives as new series of thymidine phosphorylase multisubstrate inhibitors / S.A. Diab, C. De Schutter, M. Muzard // J. Med. Chem. - 2012. - Vol. 55, № 6. - P. 2758-2768.

97. Formation of selective pyrimidines and pyridines without transition metals from aromatic ketones, aldehydes and ammonium salts/ J. Chen, H.Meng, F.Zhang, F. Xiao, Guo-Jun Deng // Green Chemistry, 2019. Vol. 21, pp.52015206 // https://doi.org/10.1039/C9GC02077B.

98.Harbrecht U. Old and new anticoagulants. Hamostaseologie. 2011.- Vol. 31, No. 1, pp. 7-21.

99.HSAB-driven chemoselective N1-alkylation of pyrimidine bases and their 4-methoxe- or 4-acetylamino-derivatives / F. Gambacorta, D. Tofani, V.A. Loreto [et al.] // Tetrahedron. - 2006. - Vol. 62, № 29. - pp. 6848-6854.

100. Identification of 1-arylmethyl-3-(2-aminoethyl)-5-aryluracil as novel gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists / Y.-F. Zhu, T. D. Gross, Zh. Guo [et al.] // J. Med. Chem. - 2003. - Vol. 46, No. 11. - pp. 20232026.

101. In vitro activity and mechanism of action against the protozoan parasite Trypanosoma cruzi of 5-nitrofuryl containing thiosemicarbazones. / Aguirre G., Boiani L., Cerecetto H., Fernandez M., Gonzales M., Denicola A., Otero L., Gambino D., Rigol C., Olea-Azar C., Faundez M. // Bioorg. Med. Chem. -2004, Vol. 12, pp. 4885-4893. doi 10.1016/j.bmC.2004.07.003

102. Interaction of thymine and uracils with some a,P-unsaturated acid esters / L. Peshakova, V.Z. Kalcheva, L. Madxhova // Izv. Chem. - 1991. - Vol. 24, № 1. - P. 91-95.

103. Intermolecular formal cyclopean conditions without metals provide orthogonal access to non-heterocycles / L.-G. Xii, S. Niyomchon, A. J. Mata, L. Gonzalez, N. Maulide // Nature Communications. - 2016. - Vol. 7, p.10914.

104. KF/Al2O3 as a highly efficient reagent for the synthesis of N-aryl derivatives of pyrimidine and purine nucleobases / A. Zare, A. Hasaninejad, A.R. Moosavi-Zare // Arkivoc. - 2008. - Vol. XVI. - pp. 178-188.

105. Lewis Acid-Mediated [3+3] Annulation for the construction of substituted pyrimidine and pyridine derivatives / Y. Zhou, Z. Tang, Y. Song // Advanced Synthesis & Catalysis. - 2017, - Vol. 359, No. 6, pp. 952-958.

106. Macrocyclic 5-bromuracil derivatives: synthesis and transformation of a uracil ring / A.E. Nikolaev, V.E. Semenov, D.R. Sharafutdinova [et al] // Tetrahedron Lett. - 2008. - Vol. 49, № 41. - P. 5994-5997.

107. Microwave-assisted N-nitroarylation of some pyrimidine and purine nucleobases / A. Khalafi-Nezhad, A. Zare, A. Parhami [et al.] // Can. J. Chem. - 2006. - Vol. 84, No.7. - pp. 979-985.

108. N. Miyaura, Cross-Coupling Reactions: A Practical Guide, Springer, Berlin, 2002.

109. N3 Hydroxylation of pyrimidine-2,4-diones yields dual inhibitors of HIV reverse transcriptase and integrase / J. Tang, K. Maddali, C.D. Dries [et al.] // ACS Med. Chem. Lett. - 2011. - Vol. 2, No. 1. - pp. 63-67.

110. New 1,6-heptadiens with pyrimidine bases attached: synthesis and spectroscopic analyses / H.Y. Hammud, A.M. Ghannoum, F.A. Fares [et al.] // J. Mol. Struct. - 2008. - Vol. 881, № 1. - pp. 11-20.

111. One-pot click synthesis 1,2,3-triazole-embedded unsaturated uracil derivatives and hybrids of 1,5- and 2,5-disubsituted tetrazoles and pyrimidines / S. Kristafor, A. Bistrivic, J. Plavec [et al.] // Tetrahedron Lett. -2015. - Vol. 56, № 10. - P. 1222- 1228.

112. Oxidative Dimerization with Zirconium (IV) Supported by Noninnocent Anthracene-Based Ligand: Application in Catalytic Cotrimerization of Alkynes and Nitriles to Pyrimidines / C. H. Low, J. N. Rosenberg, M. A. Lopez, T. Agapie // Journal of the American Chemical Society, 2018.-Vol. 140, No. 38 , pp.11906-11910.

113. Palladium-catalyzed synthesis of benzo[c]pyrimido[1,6-a]azepine scaffold from Morita-Baylis-Hillman adducts: intramolecular 6-arylation of uracil nucleus / H.S. Lee, K.N. Kim, S.H. Kim, J.N. Kim // Tetrahedron Lett. - 2012. - Vol. 53, No.5. - pp. 497-501.

114. Platelet thrombin receptor antagonism and atherothrombosis / Angiolillo D. J., Capodanno D., Goto S. // Eur Heart J. — 2010. — Vol.31, No.1. — pp. 17—28.

115. Practical procedures for the preparation of N-tert-butyldimethylsilylhydrazones and their use in modified Wolff-Kishner reduction and in the synthesis of vinyl halides and gem-dihalides / Amir M., Ahsan I., Akhter W., Khan S.A., Ali I // J. Am. Chem. Soc. - 2004. - Vol. 126. pp. 5438-5446

116. Prediction of the biological activity spectra of organic compounds using the PASS online web resource / Filimonov D.A., Lagunin A.A., Gloriozova

T.A., Rudik A.V., Druzhilovskii D.S., Pogodin P.V., Poroikov V.V. // Chemistry of Heterocyclic Compounds.-2014.- Vol. 50, No.3, pp. 444-457.

117. Preparation and antiviral properties of new acyclic, achiral nucleoside analogues: 1- or 9-[3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)prop-1-enyl]nucleobases and 1- or 9-[2,3-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)propyl]nucleobases / T. Boesen, C. Hadsen, D.S. Pedersen [et al.] // Org. Biomol. Chem. - 2004. -Vol. 2, No. 8. - pp. 1245-1254.

118. Quick access to new 2-alkylthiopyrimidine derivatives and an attempt to synthesize them from tacrine analogs / C. Derabli, R. Boulcina, G. Kirsch, A. Debache // Synthetic communications. - 2019- Vol.13, pp. 395-403 / https://doi.org/10.1080/00397911.2018.1557687.

119. Randomised, double-blind trial on the value of tapered discontinuation of clopidogrel maintenance therapy after drug-eluting stent implantation. Intracoronary Stenting and Antithrombotic Regimen: CAUTMN in Discontinuing dopidogrel Therapy — ISARAAUTION / K. A. Fiedler, J. Mehilli, S. Kufner, A. Schlichting, et al. // Thromb. Haemost. — 2014. — Vol.111, No.6. — pp. 1041—1049.

120. Reactions of etylene sulfides and trithiocarbonates / C.C.J. Calvenor, W. Davies, K.H. Pausacker // J. Chem. Soc. - 1946. - pp. 1050-1052.

121. Regioselective alkylation and arylation at the 6-position of pyrimidine: synthesis of 5-alkyl-6-arylmethyl-2,4,-pyrimidinediones / Y.S. Lee, Y.H. Kim // Synth. Commun. - 1999. - Vol. 29, № 9. - P. 1503-1517.

122. Regioselective N-arylation of some pyrimidine and purine nucleobases / A. Khalafi-Nezhad, A. Zare, A. Parhami // Synth. Commun. - 2006. - Vol. 36, No. 23. - pp. 3549-3562.

123. Rhodium (I) -catalyzed C6-selective CH alkenylation and polyenylation of 2-pyridones with alkenyl and conjugated polyenyl acids/ H. Zhao, Xin Xu, Zhenli Luo, Lei Cao, Bohan Li, H. Li, Lijin Xu, Q. Fan, Patrick J. W. // Chemical science, 2019. 10.1039 / C9SC03672E.

124. Selective copper-catalyzed N-monoarylation and N1 ,N3 -diarylation of uracils and its derivatives with diaryliodonium salts / T. Zhou, T.-C. Li, Z.-C. Chen // Helvetica Chimica Acta. - 2005. - Vol. 88, No. 2. - pp. 290-296.

125. Structure-acrivity relationship studies on N3-substituted willardiine derivatives acting as AMPA or kainate receptor antagonists / N.P. Dolman, J.C.A. More, A. Alt [et al.] // J. Med. Chem. - 2006. - Vol. 49, No. 8. - pp. 2579-2592.

126. Substituted benzyl-pyrimidines targeting thymidine monophosphate kinase of Mycobacterium tuberculosis: synthesis aand in vitro anti-mycobacterial activity / C. Gasse, D. Douguet, V. Huteau [et al.] // Bioorg. Med. Chem. - 2008. - Vol. 16, No.11. - pp. 6075-6085.

127. Synthesis aerobic cytotoxity, and radiosensitizing activity of novel 2,4-dinitrophenylamine tethered 5-fluorouracil and hydroxyurea / A. Khalaj, A.R.Doroudi, S.N. Ostad [et al.] // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2006. - Vol. 16, № 23, p. 6034-6038.

128. Synthesis and anti-HCMV activity of 1-[®-(phenoxy)alkyl]uracil derivatives and analogues thereof / M.S. Novikov, D.A. Babkov, M.P. Paramonova [et al.] // Bioorg. Med. Chem. - 2013. - Vol. 21, No. 14. - pp. 4151-4157.

129. Synthesis and antiviral activity of deoxy analogs of 1-[(2-hydroxyethoxy)methyl]-6-(phenylthio)thimine (HEPT) as potent and selective anti-HIV-1 agents / H. Tanaka, H. Takashima, M. Ubasawa [et al.] // J. Med. Chem. - 1992. - Vol. 35, No. 25. - pp. 4713-4719.

130. Synthesis and Antiviral Activity of Some N-Benzenesulphonylbenzimidazoles / L. Garuti, M. Roberti, C. Cermelli // Bioorg. Med. Chem. Letters. - 1999. - Vol. 9, No.17. - pp. 2525-2530.

131. Synthesis and biological evaluation of pyrido[2,3-d]pyrimidine2,4-dione derivatives as eEF-2K inhibitors / R. Edupuganti, Q. Wang, C.D.J. Tavares [et al.] // Bioorg. Med. Chem. - 2014. - Vol. 22, № 17. - P. 49104916.

132. Synthesis and discovery of N-carbonylpyrrolidine- or N-sulfonylpyrrolidine-containing uracil derivatives as potent human deoxyuridine triphosphatase inhibitors / H. Miyakoshi, S. Miyahara, T. Yokogawa [et al.] // J. Med. Chem. - 2012. - Vol. 55, No. 7. - pp. 2960-2969.

133. Synthesis and evaluation as PDE4 inhibitors of pyrimidine-2,4-dione derivatives / M.P. Goivannoni, A. Graziano, R. Matucci [et al.] // Drug Dev. Res. - 2011. - Vol. 72. - P. 274-288.

134. Synthesis and evaluation of double-prodrugs against HIV. Conjugation of D4T with 6-benzyl-1-(ethoxymethyl)5-isopropyluracil (MKC-442, Emivirine)-type reverse transcriptase inhibitors via the SATE approach / L. Petersen, P.T. Jorgensen, C. Nielsen [et al.] // J. Med. Chem. - 2005. - Vol. 48, No. 4. - pp. 1211-1220.

135. Synthesis and evaluation of new potential HIV-1 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors. New analogues of MKC-442 containing Michael acceptors in the C-6 position / L. Petersen, C.H. Jessen, E.B. Pedersen, C. Nielsen // Org. Biomol. Chem. - 2003. - Vol. 1, No. 20. - pp. 3541-3545.

136. Synthesis and evaluation of novel 3 -(3,5-dimethylbenzyl)uracil analogs as potential anti-HIV-1 agents / N. Sakakibara, T. Hamasaki, M. Baba [et al.] // Bioorg. Med. Chem. - 2013 - Vol. 21, No. 18. - pp. 5900-5906.

137. Synthesis and evaluation of thiouracil derivatives as dipeptidyl peptidase IV inhibitors / M. Sharma, D. Singh, M. Gupta // Chem. Biol. Drug Des. - 2013. - Vol. 81, No. 2. - pp. 257-264.

138. Synthesis and in vitro antiproliferative evaluation of novel N-alkylated 6-isobutil- and propyl pyrimidine derivatives / T. Gazivoda, Kraljevic, N. Ilic, V. Stepanic // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2014. - Vol. 24, No. 13. - pp. 2913-2917.

139. Synthesis and in vitro antiproliferative evaluation of novel N-alkylated 6-isobutil- and propyl pyrimidine derivatives / T. Gazivoda Kraljevic, N. Ilic,

V. Stepanic // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2014. - Vol. 24, No. 13. - pp. 29132917.

140. Synthesis and incorporation into PNA of fluorinated olefinic PNA (F-OPA) monomers / M. Hollestein, C.J. Leumann // Org. Lett. - 2003. - Vol. 5, № 11. - pp. 1987-1990.

141. Synthesis and structure-acrivity relationships of 1 -arylmethyl-5-aryl-6-methyluracils as potent gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists / Z. Guo, Y.-F. Zhu, T.D. Gross [et al.] // J. Med. Chem. - 2004. - Vol. 47, No. 5. - pp. 1259-1271.

142. Synthesis of 1-(2-hydroxy-3-methoxypropyl)uracils and their activity against L1210 and macrophage RAW 264.7 cells / A. Copic, J. Suwinski, K. Walczak [et al.] // Nucleosid. Nucleotid. Nucl. Acids. - 2002. - Vol. 24, No. 4-5. - pp. 377-383.

143. Synthesis of 1-arylated derivatives of 5-fluorouracil as potential antitumor drugs / J. You, Sh. Chen, Y. Wang, Y. Chen // J. Chem. Reaearch. - 2000. - № 10. - P. 466-467.

144. Synthesis of 1-benzyl-3-(3,5-dimethylbenzyl)uracil derivatives with potential anti-HIV activity / Y. Isono, N. Sakakibara, P. Ordonez [et al.] // Antivir. Chem. Chemother. - 2011. - Vol. 22, № 2. - P. 57-65.

145. Synthesis of 6-alkyluridines from 6-cyanouridine via Zinc (II) chloride-catalyzed nucleophilic substitution with alkyl Grignard reagents / Yu-Ch. Shih, Ya-Y. Yang, C.-C. Lin, Y.-C. Chein // J. Org. Chem. - 2013. - Vol. 78, No. 8. - pp. 4027-4036.

146. Synthesis of acyclic and macrocyclic analogs of di-, tri-, and tetranucleotides / V.E. Semenov, V.D. Akamsin, V.S. Reznik // Russ. J. Gener. Chem. - 2007. - Vol. 77, № 8. - P. 1430-1440.

147. Synthesis of mono- and polyhydroxylated cyclobutane nucleoside analogs / Y. Marsac, A. Nourry, S. Legoupy [et al.] // Tetrahedron. - 2005. -Vol. 61, № 32. - P. 7607-7612.

148. Synthesis of new MKC-442 analogues containing alkenyl chains or reactive functionalities at C-5 / L. Petersen, T.H. Hansen, N.M. Khalifa [et al.] // Monatsh. Chem. - 2002. - Vol. 133, No. 7. - pp. 1031-1043.

149. Synthesis of novel pyrimidine nucleoside analogues owning multiple bases/sudar and their glycosidase inhibitory activity / R.K. Thakur, A. Mishra, K.K.G. Ramakrishna [et al.] // Tetrahedron. - 2014. - Vol. 70, № 45. - P. 8462-8473.

150. Synthesis of N-substituted 5-iodouracils as antimicrobial and anticancer agents / S. Prachayasittikul, N. Sornsongkhram, R. Pingaew [et al.] // Molecules. - 2009. - Vol. 14, № 8. - P. 2768-2779.

151. Synthesis of some mono- dioxoalkylthymine and their derivatives / L. Peshakova, V.Z. Kalcheva // Chemistry. - 1990. - № 30. - P. 438-439. 143

152. Synthesis of thietane nucleoside with an anomeric hydroxemethyl group / N. Nishizono, Y. Akama, M. Agata [et al.] // Tetrahedron. - 2011. -Vol. 67, No. 2. - pp. 358-363.

153. Synthesis of thietane nucleosides by glycosidation of thietanose derivatives with nucleobases / N. Nishizono, M. Sugo, M. Machida, K. Oda // Tetrahedron. - 2007. - Vol. 63, No. 47. - pp. 11622-11625.

154. Synthesis, cytostatic and antibacterial evaluations of novel 1, 2, 3-triazolyl-tagged pyrimidine and furo [2, 3-d] pyrimidine derivatives / M. Stipkovic, Ana Ratkovic, M. Jukic, L. Glavas-Obrovac, D. Drenjancevic, S. Raic-Malic, T. Gazivoda Kraljevic // Croatica Chemica Acta, 2017. - Vol. 90, No 2. - pp. 1-2.

155. Synthesis, cytostatic and anti-HIV evaluations of the new unsaturated acyclic C-5 pyrimidine nucleoside analogues / T. Gazivoda, S. Raic-Malic, V. Kristafor [et al.] // Bioorg. Med. Chem. - 2008. - Vol. 16, № 10. - P. 56245634.

156. Synthesis, evaluation and molecular docking of triazolopyrimidine derivatives as dipeptidyl peptidase IV inhibitors / M. Sharma, M. Gupta, D.

Singh [et al.] // Chem. Biol. Drug Des. - 2012. - Vol. 80, No. 6. - pp. 918928.

157. Synthesis, evaluation and molecular docking prolyl-fluoropyrrolidine derivatives as dipeptidyl peptidase IV inhibitors / M. Sharma, M. Gupta, D. Singh [et al.] // Chem. Biol. Drug Des. - 2013. - Vol. 82, No. 2. - pp. 156166.

158. Synthesis, X-ray crystal structural study, antiviral and cytostatic evaluations of the novel unsaturated acyclic and epoxide nucleoside analogues / V. Kristafor, S. RaicMalic, M. Cetina [et al.] // Bioorg. Med. Chem. - 2006. - Vol. 14, No. 23. - pp. 8126-8138.

159. Telbivudine or lamivudine use in late pregnancy safely reduces perinatal transmission of hepatitis B virus in real-life practice / H. Zhang, C. Q. Pan, Q. Pang, R. Tian, M. Yan, X. Liu // Hepatology. - 2014. -Vol. 60, № 2. - P. 468-476.

160. The 5-methylcytosine in DNA of rats. Tissue and age specificity and the changes induced by hydrocortisone and other agents / Vanyushin B.F., Nemirovsky L.E., Klimenko V.V., Vasiliev V.K., Belozersky A.N.// Gerontologia (Base)l -1973. - Vol. 19, pp. 138-152.

161. The cohalogenation of 1-N-vinylpyrimidinediones: a new approach to nucleoside analogues / N. Baret, J.-P. Dulcere, J. Rodriguez [et al.] // Eur. J. Org. Chem. - 2000. - Vol. 8. - P. 1507-1516.

162. The murine excisional wound model: Contraction revisited. Wound Repair Regen // Chen L, Mirza R, Kwon Y, DiPietro LA, Koh TJ. / 2015; 23(6):874-877. doi: 10.1111/wrr.12338

163. The novel C-5 aryl, alkenyl, and alkynyl substituted uracil derivatives of Lascorbic acid: synthesis, cytostatic, and antiviral activity evaluations / T. Gazivoda, S. Raic-Malic, M. Marjanovic [et al.] // Bioorg. Med. Chem. -2007. - Vol. 15, No 2. - P. 749-758.

164. The Prediction of Skin Permeability Using Quantitative Structure-Activity Relationship Methods / M. Cronin // Dermal Absorption Models in Toxicology and Pharmacology. - 2005., pp. 113-134.

165. The reactions of nitrogen heterocycles with acrolein: scope and prebiotic significance / J.H. Cleaves // Astrobilology. - 2002. - Vol. 2, № 4. - p. 403-415.

166. The toxcast program for prioritizing toxicity testing of environmental chemicals / D. J. Dix, K. A. Houck, M. T. Martin, A. M. Richard, R.W. Setzer, R. J. Kavlock //Toxicol Sci. - 2007.- Vol. 95, pp. 5-12 // doi:10.1093/toxsci/kfl103.

167. Thermochemistry of uracils. Experimental and computational enthalpies of formation 5,6-dimethyl-, 1,3,5-trimethyl-,1,3,5,6-tetramethyluracils / R. Notario, V.N. Emel'yanko, M.V. Roux [et al.] // J. Phys. Chem. A. - 2013. - Vol. 117, № 1. - pp. 244-251

168. Transition metal-catalyzed C-H amination: scope, mechanism, and applications / Y. Park, Y. Kim, S. Chang //Chem. Rev., 2017, 117, p.924

169. Transition metal-catalyzed coupling of heterocyclic alkenes via C-H activation: Recent trends and applications / V. Kumar, S. Banerje, T. Punniyamurthy // Organic Chemistry Frontiers, 2020. Vol. 7, No.4, pp. 1-43/DOI: 10.1039/D0Q000279H.

170. Transition metal-mediated / catalyzed synthesis of Pyridines, pyrimidines and Triazines by the [2 + 2 + 2] cycloadditivity method / T. Nagata, Y. Obora // Asian Journal of Organic Chemistry, 2020, 10.1002 / ajoc.202000240, 9, 10, pp.1532-1547.

171. Treatment and prevention of cytomegalovirus infection in heart and lung transplantation: an update/ Potena L., Solidoro P., Patrucco F., Borgese L. // Expert Opin. Pharmacother., - 2016, Vol. 17 No.12, pp. 1611-1622.

172. Ultrasound- assisted rapid synthesis of 2-aminopyrimidine and barbituric acid derivatives / D. Bayramoglu, G. Kurtay, M. Gulu // Synthetic communications, 2020, 10.1080 / 00397911.2019.1705349, pp. 1-10.

173. Unique clorine effect in regioselective one-pot synthesis of 1-alkyl-/allyl-3-(o-chlorbenzyl) uracils: anti-HIV activity of selected uracil derivatives / V. Malik, P. Singh, S. Kumar // Tetrahedron. - 2006. - Vol. 62, No. 25. - pp. 5944- 5951.

174. Uracil derivatives with antitubercular activity / E. Alksnis, D. Korneeva, E. Lukevics // Chem. Hetrocycl. Comp. - 2017. - Vol. 38, No. 8. - pp. 743-746.

175. Venous and arterial thrombosis — pathogenesis and the rationale for anticoagulation / Turpie A.G., Esmon C. // Thromb. Haemost. - 2011. - Vol. 105, No. 4, pp.86-96.

176. Yeast distribution in Grignolino grapes growing in a new vineyard in Piedmont and the technological characterization of indigenous Saccharomyces spp. Strains // Vaudano E., Quinterno G., Costantini A., Pulcini L., Pessione E., Garcia-Moruno E. / International Journal of Food Microbiology. - 2019. - No.289, - pp. 154-161. doi: 10.1016/j.ijfoodmicro.2018.09.016.

177. Zidovudine impairs immunological recovery on first-line antiretroviral therapy: collaborative analysis of cohort studies in southern Africa / G. Wandeler, T. Gsponer, L. Mulenga, D. Garone, R. Wood, M. Maskew, H. Prozesky, C. Hoffmann, J. Ehmer, D. Dickinson, M. A. Davies, M. Egger, O. Keiser // AIDS. - 2013. - Vol. 27, № 14. - pp. 2225-2232.

178. Cis- and trans- conformations in 3-substituted thietane-1-oxide / J.G. Contreras, S.M. Hurtado, L.A. Gerli [et al.] // J. Mol. Struct. Theochem. -2004. - Vol. 713, № 1-3. - P. 207-213.