Синтез биологически активных S- и N-аналогов дигидропиримидин-2-онов на основе N-арил(N,N-диэтил)-3-оксобутанамидов, N-арил-3-оксо-3-фенилпропанамидов и N-этил 4-(2-гидрокси-4-оксо-4-фенилбут-2-енамидо)бензоата и их конденсированных производных тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Бузмакова Надежда Альбертовна

• Бузмакова Надежда Альбертовна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Бузмакова Надежда Альбертовна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СИНТЕЗ, СВОЙСТВА И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИМИДИНА (Обзор литературы)

1.1 Синтез производных пиримидина реакцией Биджинелли

1.2 Химические свойства производных дигидропиримидина

1.2.1 Реакции ацетилирования

1.2.2 Реакции алкилирования

1.2.3 Реакция циклизации

1.2.4 Реакции окисления

1.3 Биологическая активность продуктов реакции Биджинелли и количественные соотношения «структура - активность»

ГЛАВА 2. ОБЪЕКТЫ, МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 3. СИНТЕЗ И ^-АНАЛОГОВ ДИГИДРОПИРИМИДИН-2-ОНОВ НА ОСНОВЕ #-АРИЛ(#Д-ДИЭТИЛ)-3-ОКСОБУТАНАМИДОВ, #-АРИЛ-3-ОКСО-3-ФЕНИЛПРОПАНАМИДОВ И #-ЭТИЛ 4-(2-ГИДРОКСИ-4-ОКСО-4-ФЕНИЛБУТ-2-ЕНАМИДО)БЕНЗОАТА И ИХ КОНДЕНСИРОВАННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ

3.1 Синтез 5-#-ариламинокарбонил-6-(гет)арил-4-метил-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-2-тионов

3.2 Синтез 6-арил-5-Д#-диэтиламинокарбонил-4-метил-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-2-тионов

3.3 Синтез #-арил-6-(3-бромфенил)-4-фенил-2-тиоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидов

3.4 Синтез 6-(гет)арил-Д#-диэтил-4-метил-2-цианоимино-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидов

3.5 Синтез этил 4-(6-арил-5-бензоил-4-гидрокси-2-

тиоксогексагидропиримидин-4-карбоксамидо)бензоатов

3.6 Синтез 13-(^арил(Д^диэтил)аминокарбонил)-9-метил-11-тиоксо-8-

9

окса-10,12-диазатрицикло[7.3.1.0 ' ]тридека-2,4,6-триенов и их 10-N-фенилпроизводных

3.7 Синтез гидрохлоридов N- арил(Д^диэтил)-5-арил-7-метил-3-оксо-2,3-дигидро-5Я-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-6-карбоксамидов

3.8 Синтез гидрохлоридов ^арил-5-метил-1-оксо-1,2,5,11-тетрагидро-5,11-

метанобензо^]тиазоло [2,3-d] [1,3,5]оксадиазоцин- 13-карбоксамидов

ГЛАВА 4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ХИМИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ

4.1 Методики синтеза исходных соединений

4.2 Методики синтеза S- и N-аналогов дигидропиримидин-2-онов и их конденсированных производных

4.3 Рентгеноструктурный анализ

ГЛАВА 5. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ БИОЛОГИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ

5.1 Определение острой токсичности

5.2 Анальгетическая активность

5.3 Противовоспалительная активность

5.4 Жаропонижающая активность

5.5 Оценка ульцерогенных свойств

5.6 Противомикробная активность

5.7 Противогрибковая активность в отношении C. albicans

5.8 Антигипоксическая активность

ГЛАВА 6. МОЛЕКУЛЯРНЫЙ ДОКИНГ И ИССЛЕДОВАНИЯ «СТРУКТУРА - АКТИВНОСТЬ» В РЯДУ 5-^АРИЛАМИНОКАРБОНИЛ-6-(ГЕТ)АРИЛ-4-МЕТИЛ-1,2,3,6-ТЕТРАГИДРОПИРИМИДИН-2-ТИОНОВ ПО ЦИКЛООКСИГЕНАЗАМ 1 И

6.1 Молекулярный докинг в ряду 5-^ариламинокарбонил-6-(гет)арил-4-метил-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-2-тионов по циклооксигеназам 1 и

6.2 Скоринговые функции в количественных исследованиях «структура-активность» производных 5-^ариламинокарбонил-6-(гет)арил-4-метил-

1,2,3,6-тетрагидропиримидин-2-тионов с противовоспалительной и анальгетической активностями

6.2.1 Структура - противовоспалительная активность

6.2.2 Структура - анальгетическая активность

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез биологически активных S- и N-аналогов дигидропиримидин-2-онов на основе N-арил(N,N-диэтил)-3-оксобутанамидов, N-арил-3-оксо-3-фенилпропанамидов и N-этил 4-(2-гидрокси-4-оксо-4-фенилбут-2-енамидо)бензоата и их конденсированных производных»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень её разработанности.

Основной проблемой фармацевтической науки и практики является создание высокоэффективных и безопасных лекарственных средств, для решения которой осуществляется синтез и поиск биологически активных веществ.

Известно, что дигидропроизводные пиримидина, полученные циклоконденсацией СЯ-активных карбонильных соединений, альдегидов и мочевин, известной как реакция Биджинелли, обладают практически значимыми фармакологическими свойствами, проявляют

антигипертензивную, противовирусную, противоопухолевую,

противомикробную и другие виды активности при низкой острой токсичности, в связи с этим представляют собой один из перспективных для изучения классов химических соединений. Установлено, что фармакологический профиль последних зависит от химической структуры.

Основной синтетической стратегией создания потенциально биологически активных дигидропиримидинов (ДГПМ) является модификация реакции Биджинелли, основанная на использовании исходных реагентов, позволяющих функционализировать пиримидиной цикл.

Анализ обзорных статей отечественной (Вдовина С.В. и др., 2008 г.; Шкурко О.П. и др., 2016 г.) и зарубежной (Kappe C.O. 1993 г., 1997 г., 2000 г., 2005 г. (Австрия); Wan J.-P. et al., 2010 г. (Китай); Nagarajaiah H. et al., 2016 г. (Индия)) литературы показал, что в настоящее время уделяется особое внимание химии 5-функциональнозамещенных (карбонил, алкоксикарбонил, карбамоил, карбонитрил, нитро) производных ДГПМ. Наиболее изученными из данной группы являются 5-алкоксикарбонил(карбонил)производные. Значительно меньше работ посвящено получению и изучению биологической активности 5-карбамоилпроизводных дигидропиримидин-2-онов

[B.R. Prashantha Kumar et al., 2009 г. (Индия); Ahmad Shaabani et al., 2010 г. (Иран); Hiren M. Marvaniya et al., 2011 г. (Индия); V.A. Chebanov et al., 2011 г.

5

(Россия); H.S. Joshi, 2013 г. (Индия); О.В. Кушнир и др., 2014 г. (Украина); Е.С. Филатова др., 2019 г. (Россия); Guisheng Zhang et al., 2015 г. (Китай); M.A. Kolosov et al., 2015 г. (Украина); В.Л. Гейн и др. (Россия)].

Особенно мало работ по S- и N-аналогам указанных соединений.

В связи с этим перспективным представляется использование в качестве ключевых активных субстратов для реакции Биджинелли N-арил^Д-диэтил)-3-оксобутанамидов, ^арил-3-оксо-3-фенилпропанамидов и N-этил 4-(2-гидрокси-4-оксо-4-фенилбут-2-енамидо)бензоата,

тиомочевины, цианогуанидина, а также варьирование строения альдегидной компоненты посредством введения различных по положению (о-, м-, п-) и по природе (электроноакцепторных и электронодонорных) замещающих групп для синтеза потенциально биологически активных ДГПМ, а также выявление закономерностей между структурой соединений и их биологической активностью.

Цель работы. Целью данного исследования является синтез и изучение фармакологических свойств S- и N-аналогов дигидропиримидин-2-онов и их конденсированных производных, содержащих в своем составе амидную группу, а также выявление связей между строением и фармакологическим действием полученных соединений.

Задачи исследования. Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Осуществить синтез и изучить особенности строения S- и N-аналогов дигидропиримидин-2-онов на основе ^арил^Д-диэтил)-3-оксобутанамидов, ^арил-3-оксо-3-фенилпропанамидов и N-этил 4-(2-гидрокси-4-оксо-4-фенилбут-2-енамидо)бензоата и их конденсированных производных.

2. Провести экспериментальные исследования биологической активности представителей полученных рядов соединений и выявить качественную зависимость активности от структуры.

3. Изучить взаимодействие 5-#-ариламинокарбонил-6-(гет)арил-4-метил-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-2-тионов с молекулярными мишенями -циклооксигеназа 1 и 2 методом молекулярного докинга.

4. Выполнить количественные исследования «структура-активность» в ряду 5-#-ариламинокарбонил-6-(гет)арил-4-метил-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-2-тионов для моделирования анальгетической и противовоспалительной активностей.

5. Выявить наиболее перспективные соединения для дальнейшего углубленного изучения.

Научная новизна работы.

Разработаны препаративные методики синтеза ранее неизвестных ^-замещенных 6-(гет)арил-4-метил-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-2-тионов, #-арил-6-(3-бромфенил)-4-фенил-2-тиоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидов, 6-(гет)арил-#Д-диэтил-4-метил-2-цианоимино-1,2,3,6-

тетрагидропиримидин-5-карбоксамидов, этил 4-(6-арил-5-бензоил-4-гидрокси-2-тиоксогексагидропиримидин-4-карбоксамидо)бензоатов.

Установлено оптимальное соотношение исходных реагентов для синтеза 13-(#-арил(#Д-диэтил)аминокарбонил)-9-метил-11-тиоксо-8-окса-10,12-диазатрицикло[7.3.1.0 , ]тридека-2,4,6-триенов и их 10-#-фенил-производных.

На основании ИК-, ЯМР 1Н-, ЯМР 13С-, масс-спектров, рентгеноструктурного анализа установлена структура полученных соединений.

Определена острая токсичность представителей полученных рядов соединений. Изучены анальгетическое, противовоспалительное, жаропонижающее, противомикробное, противогрибковое в отношении C. albicans, антигипоксическое действия синтезированных соединений в сравнении с эталонными препаратами. Установлена качественная зависимость «структура-активность».

Обнаружено 23 соединения с анальгетическим действием, 15 соединений с противовоспалительной активностью, 2 соединения, оказывающие жаропонижающий эффект, активность которых превышает действие препаратов сравнения.

Впервые проведены исследования взаимодействия

5-^ариламинокарбонил-6-(гет)арил-4-метил-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-2-тионов методом молекулярного докинга с молекулярными мишенями -циклооксигеназа 1 и 2, для прогнозирования анальгетической и противовоспалительной активностей.

Получен патент РФ на изобретение № 2653511 «4-Метил-^2,4-диметилфенил-6-(3-фторфенил)-2-тиоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид, проявляющий анальгетическое действие» (опубл. 10.05.2018, Бюл. 13).

Теоретическая и практическая значимость.

Результаты исследования дополняют имеющиеся представления о синтезе, строении, связи «структура-активность» функционализированных дигидропиримидинов.

Синтезировано 75 соединений, из них 5 - исходные соединения для синтеза объектов исследования, у 24 соединений определена острая токсичность, 32 соединения изучены на проявление анальгетической активности, 24 - противовоспалительной, 3 - жаропонижающей, 21 -противомикробной, 10 - противогрибковой в отношении C. albicans, 11 -антигипоксической, 7 - антирадикальной.

Выявлены некоторые закономерности между структурой соединений и их биологической активностью, которые могут использоваться в направленном синтезе биологически активных веществ группы ДГПМ.

Выявлены перспективные вещества, для которых целесообразны

дальнейшие фармакологические испытания: 4-метил-^6-дифенил-2-тиоксо-

1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид в качестве анальгетического и

противовоспалительного средства, 4-метил-^(2-хлорфенил)-6-(4-

8

этоксифенил)-2-тиоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид в

качестве анальгетического средства, 13-(#-2-хлорфениламинокарбонил)-9-

2 7

метил-11-тиоксо-8-окса-10,12-диазатрицикло[7.3.1.0 ' ]тридека-2,4,6-триен в качестве противовоспалительного средства.

Составлены количественные модели «структура-активность», для поиска соединений в ряду 5-#-ариламинокарбонил-6-(гет)арил-4-метил-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-2-тионов с противовоспалительной и анальгетической активностями, с использованием скоринговых функций.

Результаты научных исследований внедрены в учебный и научно-исследовательский процессы ФГБОУ ВО ПГФА Минздрава России на кафедрах фармацевтической химии, фармакологии, а также ФГБОУ ВО Тюменский ГМУ Минздрава России на кафедре химии и фармакогнозии.

Методология и методы диссертационного исследования.

В процессе выполнения диссертационного исследования использованы общенаучные, общелогические, теоретические методы анализа, для характеристики полученных соединений - физико-химические, спектральные методы анализа, рентгеноструктурный и элементный анализ, для оценки фармакологической активности ряда полученных соединений -биологические и статистические методы, метод молекулярного докинга.

Степень достоверности результатов проведенных исследований.

Достоверность полученных результатов обеспечивалась использованием объективных, современных методов исследования, сертифицированных и поверенных приборов, а также хорошей воспроизводимостью экспериментальных результатов и корректностью анализа полученных данных, их взаимной согласованностью при использовании комплекса физико-химических и спектральных методов анализа, элементного и рентгеноструктурного анализа и сопоставлением с литературными данными. Фармакологический скрининг проводился на основе утвержденных стандартных методик.

Апробация работы. Материалы исследований доложены и обсуждены на IV Юбилейной Всероссийской научной конференции студентов и аспирантов с международным участием «Молодая фармация - потенциал будущего» (Санкт-Петербург, 2014), V Юбилейной Всероссийской научной конференции студентов и аспирантов с международным участием «Молодая фармация - потенциал будущего» (Санкт-Петербург, 2015), международной научно-практической конференции «Теоретические и прикладные вопросы науки и образования» (Тамбов, 2015), VI Всероссийской научной конференции студентов и аспирантов с международным участием «Молодая фармация - потенциал будущего» (Санкт-Петербург, 2016), научно-практических конференциях ПГФА (Пермь, 2016, 2021), Всероссийской научной конференции с международным участием (Йошкар-Ола, 2021), международной научно-практической конференции «Фармацевтическая наука XXI века: актуальные проблемы и перспективы их решений» (Уфа, 2022).

Соответствие диссертации паспорту научной специальности:

Результаты проведенного исследования соответствуют паспорту научной специальности 3.4.2 - Фармацевтическая химия, фармакогнозия, пункту 1 - Исследование и получение биологически активных веществ на основе направленного изменения структуры синтетического и природного происхождения и выявления связей и закономерностей между строением и свойствами веществ.

Публикации. По материалам работы опубликовано 7 статей в журналах Перечня ВАК, 4 статьи на конференциях различного уровня. Получен 1 патент РФ на изобретение.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из

введения, обзора литературы (глава 1), описания объектов, материалов и

методов исследования (глава 2), 4 глав обсуждения собственных результатов:

синтез объектов исследования (глава 3), экспериментальных химической

(глава 4) и биологической (глава 5) частей, математическое моделирование

10

анальгетической и противовоспатительной активностей (глава 6), заключения, списка литературы, включающего 130 наименования работ отечественных и зарубежных авторов, приложения. Работа изложена на 161 странице, содержит 53 схемы, 22 таблицы, 11 рисунков.

Положения выносимые на защиту:

1. Синтез и особенности строения и ^-аналогов дигидропиримидин-2-онов и их конденсированных производных.

2. Результаты фармакологических испытаний синтезированных соединений, установление возможной зависимости биологической активности от структуры соединений.

3. Результаты молекулярного докинга и количественных исследований «структура-активность» для моделирования анальгетической и противовоспалительной активностей.

Личный вклад автора в проведенное исследование и получение научных результатов.

Личный вклад соискателя заключается в непосредственном участии в определении направления исследования, выборе объектов исследования, формулировании темы, определении цели и постановке задач исследования; анализе и систематизации литературных источников по теме диссертации; планировании и постановке химического эксперимента; выборе методов доказательного анализа синтезированных соединений; обработке и интерпретации данных инструментальных методов; проведении скрининга анальгетической, противовоспалительной, жаропонижающей активностей, а также острой токсичности и ульцерогенности ряда синтезированных соединений; математическом моделировании анальгетической и противовоспалительной активностей; осуществлении оценки биологической активности; обсуждении результатов и формулировке научных выводов; подготовке публикаций, текста диссертации и автореферата; оформлении заявки на патент; апробации результатов исследования на конференциях различного уровня.

Автор выражает благодарность доценту кафедры органической химии ПГНИУ Дмитриеву М.В. за проведение рентгеноструктурных исследований; начальнику центра экспериментальной фармакологии, доценту кафедры фармакологии и клинической фармакологии ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России, к.б.н. Ивкину Д.Ю. за исследование антиоксидантной активности; сотрудникам ФГБОУ ВО ПГФА Минздрава России: заведующему кафедрой общей и органической химии, д.хим.н., профессору Гейну В.Л. за консультативную помощь, профессору кафедры фармацевтической химии, д.фарм.н., доценту Андрюкову К.В. за помощь в экспериментальном исследовании по математическому моделированию анальгетической и противовоспалительной активности, заведующему кафедрой фармакологии, д.биол.н., профессору Зыковой С.С., заведующему кафедрой микробиологии, д.фарм.н., доценту Новиковой В.В., научному сотруднику РИЦ «Фарматест» Апушкину Д.Ю. за исследование антирадикальной, противомикробной, антиоксидантной активностей соединений.

ГЛАВА 1. СИНТЕЗ, СВОЙСТВА И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИМИДИНА (Обзор литературы)

1.1 Синтез производных пиримидина реакцией Биджинелли

В последние десятилетия особенно возрос интерес к многокомпонентным реакциям, приводящим к образованию азотсодержащих гетероциклических систем. Одностадийный мультикомпонентный синтез является простым и быстрым способом получения различных классов соединений, он позволяет избежать многостадийности, делает процесс менее трудоемким и экономически выгодным.

Трехкомпонентная реакция циклоконденсации алифатического или ароматического альдегида, у#-дикарбонильного соединения и мочевины, предложенная в 1891 году итальянским химиком Пьетро Биджинелли, является одним из наиболее распространенных на сегодняшний день методов получения производных дигидропиримидина [1, 2].

Классическая реакция Биджинелли протекает по приведенной ниже схеме 1 с небольшим выходом (20-50%) конечного продукта (1). Методика заключается в длительном нагревании исходных реагентов (до 20 часов) в присутствии хлороводородной кислоты в качестве катализатора [3].

Схема 1

о

г^н ♦ „11 ♦ н2Л

с2н5о

кн2

n11

с2н5сг ^ сн3 ^ н3с ^о

н

Привлекательность способа Биджинелли как мультикомпонентной реакции состоит в простоте проведения реакции и получении различных функционализированных дигидропиримидинов [4].

В связи с малой эффективностью классического метода за последние десятилетия предложено множество улучшенных методик реакции Биджинелли. В них варьируют исходные реагенты (альдегид, мочевина, в-дикарбонильные соединения), катализаторы и растворители.

Механизм реакции Биджинелли во многом определяется методами катализа. Согласно литературным данным, существуют несколько возможных путей реакции [2, 5].

Схема 2

о

о

•н. Л.

Н9К

1 путь

№

о

Л

.сооснз

кн.

О^-СНз

2 путь

Г"4!

и

2

о

о

н3со

сн,

н3со

о

о

n11

н3с

N

н

н

о

№

n н

хоосн3

"СИ,

о

4

3

По мнению одних авторов [5] по 1 пути, представленному на схеме 2, происходит нуклеофильное присоединение мочевины к бензальдегиду с образованием основного промежуточного продукта - арилиденмочевины (2). Далее при взаимодействии с метилацетоацетатом образуется конечный продукт - (3). В отсутствии 1,3-дикарбонильного соединения промежуточный продукт (2) будет взаимодействовать со второй молекулой мочевины, с образованием бисмочевины, которая из-за низкой

растворимости легко выделяется из реакционной смеси [5]. Данный механизм характерен при использовании оснований Бренстеда, в качестве катализаторов.

Путь 2 характерен при использовании как катализаторов кислот Льюиса. Образуется промежуточный продукт - #-(1-этоксикарбонилпропен-2-ил)мочевина (4), который при взаимодействии с бензальдегидом легко превращается в конечный продукт - (3).

Иной механизм [3] подразумевает первоочередное взаимодействие этилацетоацетата и ароматического альдегида - альдольная конденсация с образованием иона карбения (лимитирующая стадия процесса). При дальнейшем нуклеофильном присоединении мочевины образуется промежуточный продукт, который легко дегидратируется до конечного продукта (5), что видно на схеме 3.

Схема 3

Я = СбН5, 2-СН3С6Н4, 2-С1СбН4, 2-СН3ОС6Н4 и др.

Первоначально для катализа реакции Биджинелли была использована хлороводородная кислота. В настоящее время список катализаторов значительно расширился. Это, например, комплексные соединения алюминия (III) [5], соли железа (III) [6, 7], ионные жидкости [8-10], пиперидина трифлат

[11], сульфоновые кислоты [12-14], фосфорновольфрамовые кислоты [15, 16], фторофосфорная кислота [17], церия аммония нитрат [18], полиоксометалаты [19], в-циклодекстрин [20]. Применение катализаторов увеличивает выход продукта, укорачивает время реакции, делает процесс экономически и экологически более выгодным, уменьшая затраты на применение дорогостоящих и токсичных растворителей. Так, например, в работе [8] подробно исследовано применение ионных жидкостей, которые позволяют сократить время реакции до 1 часа и увеличить выход продукта до 96%, также катализатор может быть использован повторно, без потери каталитической активности 5 раз. Применение трифталатов металлов также укорачивает время классической реакции Биджинелли, а трифталат гафния активен и при замене мочевины на селенмочевину [21].

Активно используются новые физические методы катализа:

микроволновое излучение [22, 23], ультразвук [24, 25]. Гетерогенный вид

катализа: межфазные катализаторы [26], катализаторы на наномагнитах [12];

нанокомпозитные материалы [27]. Для уменьшения стоимости процесса

используют адсорбцию катализаторов на различных носителях: силикагеле

[28] и наносиликатах [15], бентоните [10,16]. Такие приёмы позволяют

использовать катализатор без потери активности до 5-8 раз. Особое внимание

в последние годы уделяется применению в качестве катализаторов

низкотоксичных природных соединений, исследованы возможности

использования гидроксиаппатитов кальция, бария, стронция [29], а также

приемы улучшения гидроксиаппатитов кальция магнием [30]. Следует

отметить исследования возможностей катализа для получения энантиомеров

в реакции Биджинелли, так одновременное применение транс-

метилпироллина и хинидин тиомочевины в качестве катализаторов повышает

не только выход продукта, но и энантиоселективность реакции до 99% [31].

Интересной является работа ученых, предложивших в качестве катализатора

хлорофилл на свету [32]. Хлорофилл осуществляет перенос электронов под

действием света различной интенсивности, что способствует процессу

16

получения дигидропиримидинов. Исследователи получили катализатор из листьев свежего шпината путем экстракции, осуществив весь синтез без использования токсичных металлов и растворителей.

Помимо исследования возможных вариантов катализа реакции Биджинелли, в последнее время активно ведутся работы по подбору различных исходных реагентов, позволяющих получить разнообразные замещенные дигидропиримидины.

Из трех исходных субстратов классической реакции конденсации наиболее изменяемый компонент - у#-кетоэфир.

Одним из ранних примеров модификации у#-дикарбонильной составляющей может служить замена Буссолари и Макдонелла [33], схема 4. В качестве исходных компонентов они использовали у#-кетокарбоновую кислоту (6), альдегид и мочевину, получив, таким образом, ряд 5-незамещенных дигидропиримидин-2-онов (7).

Схема 4 н

Ключевым параметром в данной реакции являлся уровень рН, установлено, что наиболее высокого выхода продукта (7) - 72-99% удавалось достичь при использовании в качестве регулятора рН среды трифторуксусной кислоты.

Позже данная реакция была усовершенствована учеными из Сингапура [34], под воздействием микроволн удалось сократить время реакции с 12 часов до 15 минут, сохранив при этом высокий выход конечного продукта (7).

В работе [35] описана разновидность реакции конденсации Биджинелли с участием 1,3-циклогександиона (димедона), ароматического

17

альдегида и мочевины (тиомочевины), схема 5. Было установлено, что в этих реакциях в качестве побочных продуктов образуются 9-арил-4,5-диоксо-1,2,3,4,5,6,7,8-октагидроксантены (9). Реакцию проводили путем продолжительного кипячения (9 - 10 ч) в этаноле в присутствии каталитических количеств концентрированной серной кислоты. Разделение побочного (9) и целевого (8) продуктов производится последовательной обработкой смеси горячим этанолом и хлороформом.

Схема 5

_ н „ _

о х

мЛ- Л • А —

О О Й-! О 6.! б

8 9

Я = Н, СН3; X = О, Б; Я = 3-ВгС6Н4, 4-БгС6Б4, 4^0^, 4-СИ3ОС6Н4

Позже была изучена аналогичная реакция с димедоном, при нагревании исходных реагентов в течение 3 часов в воде с добавлением 2 капель концентрированной серной кислоты. В качестве единственных продуктов были выделены 4-арил-7,7-диметил-5-оксо-1,2,3,4,5,6,7,8-

октагидрохиназолин-2-оны(тионы) (10). Побочных продуктов в ходе данной реакции не было обнаружено [36].

Схема 6

Х= О,Б; Я= С6Н5, 4-С1С6Н4, 4-^3)2^^, ШрЫу!.

Авторами работы [37] была исследована возможность замены мочевины/тиомочевины на 5-аминотетразол моногидрат. Реакция протекала в присутствии катализатора - кристаллического йода с образованием соединений — производных тетразоло[1,5-а]пиримидина (11).

Схема 7

n'

II

n-

H -n

•N

о

-nh,

R

H

H,С

СН,

11

R = C6H5, 4-ClC6H4, 4-CH3OC6H4, 4-NO2C6H4, 4-OHC6H4, 4-BrC6H4 и др.

Последние исследования [28, 38] показали возможность использования в реакции Биджинелли других циклических кетонов - циклогексанона (12), 1,3-циклогександиона (13) и 3,4-дигидро-1(2Я)нафталенона (14). Авторами [38] реакция проведена совместно с фенилтиомочевиной, структура новых полученных соединений подтверждена, в том числе и методами рентгеноструктурного анализа. В качестве катализатора использовали хлортриметилсилан.

Схема 8

12

о

Г^Н

h,n

s

Л

13

14

S-" N

Я - СбИз

Описана реакция Биджинелли с участием этил 3-оксо-4-(арилсульфонил)бутаноатов (15) [23].

6-(Арилсульфонилметил)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксилаты (16) были получены при десятиминутном воздействии микроволнового излучения на исходные реагенты без применения растворителей и катализаторов.

Схема 9

ос2н5

о

я

н

X

I

н2м 1чн2

15

16

X - О, Б; Я - 4-С1СбИ4, 4-СН3С6И4; Я - 4-С1СбИ4, 4-СН3С6И4,

4-СН3ОС6И4, 4-БС6И4.

В работе [39] показано, что 2-ацилтиоацетамиды вступают в реакцию Биджинелли с ароматическими альдегидами и мочевиной/тиомочевиной с образованием 2-оксо(тиоксо)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-

5-карботиоамидов (17) в присутствии катализатора - борной кислоты. В отсутствие борной кислоты реакция не идет.

? 8 9 X

КГ — м-"2 + +

+ x + x .к, -- н

1 " § ч н н2м n

Схема 10

Яз

кн

А

н ЯГ n ^х

17

X - О, Б; Я1 - СИ3, С6И5; Я2 - С6И5, 4-СИ3ОС6И4, 4-КО2С6И4; Я3 - С6И5,

4-СИ3ОС6И4, 3- КО2С6И4, 4-БС6И4, 2-тиенил, 2-фурил; Я - И, СЩ

Авторами работы [40] предложено использовать в качестве

у#-дикарбонильной составляющей ацетоацетат целлюлозы (18), в ходе такой

20

замены получены различные производные целлюлозы замещенные 3,4-дигидропиримидин-2-онами (19). Такие соединения устойчивы к температурному воздействию и обладают хорошей растворимостью.

Схема 11

о

R

Н

о

X -

h2n nh2

18

19

R = Н, ацетилацетоацетат; ^ = Ой, 4-СООНC6H4, 4-СНзОC6H4, 4-NO2C6H4.

Монокарбонильные соединения также находят применение в реакции Биджинелли. Авторы работы [24] использовали кетон стероидной структуры (20). Реакцию подвергали пятнадцати минутному ультразвуковому воздействию. Изучено взаимодействие как ароматических, так и алифатических альдегидов. Было показано влияние растворителя на выход реакции, в работе исследованы этанол, 2-пропанол и вода. Наибольший выход продукта реакции (21) получен при применении 2-пропанола.

Схема 12

H,N NH.

20

21

X = O, S; R = C6H5, 4-CH3C6H4, 4-FC6H4, 3-B1-C6H4, Propyl, Butyl.

В качестве дикарбонильной составляющей в реакции конденсации

предложен у#-кетофосфонат (22), в ходе такого взаимодействия получены

новые 5-фосфонато-3,4-дигидропиримидин-2(1Я)-оны (23), структура

которых подтверждена различными методами анализа [41]. Выход продуктов

21

при взаимодеиствии с ароматическими альдегидами, содержащими электроноакцепторные заместители, оказался выше, чем с альдегидами, обладающими электронодонорными группами.

н,с

о

+

о

X

КГ н

о

нлч

ж,

22

23

Я= СбИз, 4-К02СбН4 , 4-С1СбН4, 4-СН3ОС6Н4; Я1= СН3, С2Н5.

Исследователи из Южной Африки показали влияние заместителей в дикарбонильном компоненте на селективность протекающей реакции [42]. Так, наличие трифторметильной группы у дикарбонильного соединения (24) ведет к образованию тетрагидропиримидинонов/тионов, а метильная - к 3,4-дигидропиримидинонам/тионам, что показано на схеме 14, структура соединения (25) подтверждена методами рентгеноструктурного анализа.

Схема 14

о о

о о

/ N X НО н

25

Х = О, Б; Я = 4-СН3ОС6Н4, 4-С1СбН4.

С целью получения фармакологически активных соединений учеными [43] проведена замена у#-дикарбонильного компонента на природное вещество растительного происхождения - куркумин (26), которое обладает доказанной противомикробной, противоаллергической и

противовоспалительной активностью.

осн,

но

26

Н3СО

но

осн.

X = O, S; R = C6H5, 4-^3)2^6^ , 4-aC6H4, 2-OHC6H4, 4-OHC6H4, 3,4-OHC6Hз, 3-NO2C6H4.

Для получения 6-незамещенных 3,4-дигидропиримидинов (27) авторами работы [44] предложена реакция 3-диметиламиноакрилата (28) с мочевиной/тиомочевиной и различными ароматическими альдегидами, в ходе такого взаимодействия получены ранее неизвестные соединения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Бузмакова Надежда Альбертовна, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Kappe, С. O. The Biginelli Reaction // Multicomponent Reactions. -2005. - P. 95-120.

2. Вдовина, С. В. Новые возможности классической реакции Биджинелли / С. В. Вдовина, В. А. Мамедов // Успехи химии. - 2008. - Т. 77, вып. 12. - C. 1091-1128.

3. Heravi, M. Recent Advances in Applications of Name Reactions in Multicomponent Reactions / M. Heravi, V. Zadsirjan. - Elsivier, 2020. - 438 p.

4. Unexpected dihydropyridinium derivatives using a multicomponent reaction containing unprotected amino acids / S. K. Dangolani, E. Niknama, O. Shahraki, A. Khalafi-Nezhad // Journal of Molecular Structure. - 2021. - Vol. 1245.

5. First application of hexaaquaaluminium (III) tetrafluoroborate as a mild, recyclable, non-hydroscopic acid catalyst in organic synthesis: a simple and efficient protocol for the multigram scale synthesis of 3,4-dihydropyrimidinones by Biginelli reaction / M. Litvic, I. Vecenaj, Z. Mikuldas Ladisic, M. Lovric, V. Vinkovic, M. Filipan-Litvic // Tetrahedron. - 2010. - Vol. 66, № 19. - P. 3463 -3471.

6. One-pot synthesis of thioxo-tetrahydropyrimidine derivatives as potent P-glucuronidase inhibitor, biological evaluation, molecular docking and molecular dynamics studies / A. Iraji, A. Nouri, N. Edraki S. Pirhadi, M. Khoshneviszadeh, M. Khoshneviszadeh // Bioorganic & Medicinal Chemistry. -2020. - Vol. 28, № 7.

7. Iron-catalyzed four-member multicomponent reaction for assembly of (Ë,)-6-arylvinyl-3,4-dihydropyrimidin-2(1#)-ones / Z. Zhang, L. Zhang, X. Duan, X. Yan, Y. Yan, Q. Liu, T. Liu, G. Zhang // Tetrahedron. - 2015. - Vol. 71, № 40. - P. 7745 - 7751.

8. [bmim(SO3H)][OTf]/[bmim][X] and Zn(NTf2)2/[bmim][X] (X=PF6 and BF4); efficient catalytic systems for the synthesis of tetrahydropyrimidin-ones (-thiones) via the Biginelli reaction / H. M. Savanur, R. G. Kalkhambkar, G.

142

Aridoss, K. K. Laalib // Tetrahedron Lett. - 2016. - Vol. 57, № 28. - P. 30293035.

9. Синтез производных 3,4-дигидропиримидинонов по реакции Биджинелли в присутствии различных ионных жидкостей / В. М. Аббасов, Г. Н. Бадалова, А. Г. Талыбов, С. Ф. Ахмедбекова // Молодой ученый. - 2015. - № 11(91). - С. 489-492.

10. Sadjadi, S. Bentonite with high loading of ionic liquid: A potent non-metallic catalyst for the synthesis of dihydropyrimidinones / S. Sadjadi, F. Koohestani // J. of Mol. Liquids. - 2020. - Vol. 319.

11. A piperidinum triflate catalyzed Biginelli reaction / C. Ramalingan, S-J. Park, I-S. Lee, Y-W. Kwak // Tetrahedron. - 2010. - Vol. 66, № 16. - P. 2987 -2994.

12. Kolvari, E. A simple and efficient synthesis of 3,4-dihydropyrimidin-2-(1#)-ones via Biginelli reaction catalyzed by nanomagnetic-supported sulfonic acid / E. Kolvari, N. Koukabi, O. Armandpour // Tetrahedron. - 2014. - Vol. 70, № 6. - P. 1383 - 1386.

13. у^-Cyclodextrin-propyl sulfonic acid: a new and eco-friendly catalyst for one-pot multi-component synthesis of 3,4-dihydropyrimidones via Biginelli reaction / K. Gong, H. Wang, S. Wang, X. Ren // Tetrahedron. - 2015. - Vol. 71, № 29. - P. 4830 - 4834.

14. ^-Sulfonic acid calixarenes as efficient and reusable organocatalysts for the synthesis of 3,4-dihydropyrimidin-2(1#)-ones/ -thiones / D. L. da Silva, S. A. Fernandes, A. A. Sabino, A. Fatima // Tetrahedron Lett. - 2011. - Vol. 52, № 48. - P. 6328-6330.

15. Safaei-Ghomi, J. Ultrasound promoted one-pot synthesis of 3,4-dihydropyrimidin-2(1#)-ones/thiones using dendrimer-attached phosphotungstic acid nanoparticles immobilized on nanosilica / J. Safaei-Ghomi, M. Tavazo, G. Mahdavinia // Ultrasonics - Sonochemistry. - 2018. - Vol. 40, P. 230-237.

16. Chopda, L. V. Heteropoly-12-tungstophosphoric acid H3[PWi2O4o] over natural bentonite as a heterogeneous catalyst for the synthesis of 3,4-dihydropyrimidin-2-(1H)-ones / L. V. Chopda, P. N. Dave // Arabian J. of Chem.- 2020. - Vol. 13. - P. 5911-5921.

17. Phosphorofluoridic Acid as an Efficient Catalyst for One Pot Synthesis of Dihydropyrimidinones under Solvent Free and Ambient Condition / S. R. Mathapati, D. Prasad, A. B. Atar, B. M. Nagaraja, J. k. Dawle, A. H. Jadhavc // Materials Today: Proceedings. - 2019. - № 9. - P. 661-668.

18. Cerium (IV) Ammonium Nitrate as an Efficient Lewis Acid for the One-Pot Synthesis of 3,4-Dihydropyrimidin-2(1H)-ones and Their Corresponding 2-(1H) Thiones / K.U. Sadek, F. Al-Qalaf, M.M. Abdelkhalik, M. H. Elnagdi // J. Heterocyclic Chem. - 2010. - Vol. 47, № 2. - P. 284-286.

19. Keggin and Dawson-type polyoxometalates as efficient catalysts for the synthesis of 3,4-dihydropyrimidinones: experimental and theoretical studies / L. Saher, M. Makhloufi-Chebli, L. Dermeche, B. Boutemeur-Khedis, C. Rabia, A.M.S. Silva, M. Hamdi // Tetrahedron Lett. - 2016. - Vol. 57, № 13. - P. 14921496.

20. p-Cyclodextrin-assisted synthesis of Biginelli adducts under solventfree conditions / N.A. Liberto, S.P. Silva, A. Fatima, S. A. Fernandes // Tetrahedron. - 2013. - Vol. 69, № 38. - P. 8245 - 8249.

21. Chen, P. Synthesis of 2-Selenoxo DHPMs by Biginelli Reaction with Hf(OTf)4 as Catalyst / P. Chen, M. Tu // Tetrahedron Lett. - 2018. - Vol. 52. -№11. - P. 987-990.

22. One-Pot Synthesis of 13-Acetyl-9-methyl-11-oxo(or thioxo)-8-oxa-10,12-diazatricyclo[7.3.1.0 , ]trideca-2,4,6-trienes under Microwave Irradiation / Q. Cheng, Q. Wang, T. Tan, N. Chen, M. Shuai // J. Heterocyclic Chem. - 2012. -Vol. 49, № 6. - P. 1352-1356.

23. A microwave-mediated catalyst- and solvent-free regioselective Biginelli reaction in the synthesis of highly functionalized novel

tetrahydropyrimidines / P.S. Harikrishnan, S.M. Rajesh, S. Perumal, A. I. Almansour // Tetrahedron Lett. - 2013. - Vol. 54, № 9. - P. 1076-1079.

24. Simple Ultrasound - Assisted Synthesis of 3,4-Dihydropyrimidin-2(1H)-one and 3,4-Dihydropyrimidin-2(1H)-thione-Fused Steroidal Derivatives by a Three-Component Reaction / M. Dutta, J. Gogoi, K. Shekarrao, J. Goswami, S. Gogoi, R. Boruah // Synthesis. - 2012. - № 44. - P. 2614-2622.

25. An efficient synthesis of 3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-ones catalyzed by thiamine hydrochloride in water under ultrasound irradiation / P. G. Mandhane, R. S. Joshi, D. R. Nagargoje, C. Gill // Tetrahedron Lett. - 2010. - Vol. 51, № 23.

- P. 3138-3140.

26. Moussaoui, Y. Synthesis of 3,4-Dihydropyrimidinones via Phase Transfer Catalysis / Y. Moussaoui, R.B. Salem // J. Heterocyclic Chem. - 2013. -Vol. 50, № 5. - P. 1209-1212.

27. A facile synthesis of clay - graphene oxide nanocomposite catalysts for solvent free multicomponent Biginelli reaction/ D. P. Narayanan,

A. Gopalakrishnan, Z. Yaakob, S. Sugunan, B. N. Narayanan // Arabian J. of Chem. - 2020. - № 13. - P. 318-334.

28. Synthesis of dihydropyrimidinones via Biginelli multi-component reaction / S.R. Narahari, B.R. Reguri, O. Gudaparthi, K. Mukkanti // Tetrahedron Lett. - 2012. - Vol. 53, № 13. - P. 1543-1545.

29. Calcium, Barium and Strontium apatites: A new Generation of Catalysts in the Biginelli Reaction / S. Ben Moussa, J. Lachheb, M. Gruselle,

B. Maaten, K. Kriis, T. Kanger, K. Tönsuaadu, B. Badraoui // Tetrahedron. - 2017.

- Vol. 73, № 46.- P. 6542-6548.

30. Ben Moussa, S. Magnesium modified calcium hydroxyapatite: An efficient and recyclable catalyst for the one-pot Biginelli condensation / S. ben Moussa, A. Mehri, B. Badraoui // J. of Mol. Structure. - 2020. - Vol. 1200.

31. Highly enantioselective Biginelli reactions using methanopyroline/thiourea - based dual organocatalyst systems: asymmetric synthesis of 4-substituted unsaturated aryl dihydropyrimidines / H. Yu, P. Xu,

145

H. He, J. Zhu, H. Lin, S. Han // Tetrahedron: Asymmetry. - 2017. - Vol. 28, № 2. -P. 257-265.

32. Chlorophyll triggered one-pot synthesis of 3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-ones via photo induced electron transfer reaction / S. Harsh, S. Kumar, R. Sharma, Y. Kumar, R. Kumar // Arabian J. of Chem. - 2020. - Vol. 13. - P. 4720-4730.

33. Wan, J-P. Synthesis of Dihydropyrimidinones and Thiones by Multicomponent Reactions: Strategies Beyond the Classical Biginelli Reaction / J-P. Wan, Y. Liu // Synthesis. - 2010. - № 23. - P. 3943 - 3953.

34. Fang, Z. A rapid and convenient synthesis of 5-unsubstituted 3,4-dihydropyrimidin-2-ones and thiones / Z. Fang, Y. Lam // Tetrahedron. - 2011. - Vol. 67, № 6. - P. 1294-1297.

35. Тонких, Н. Н. Многокомпонентный синтез 2,5-диоксо- и 5-оксо-2-тио-4-арил-1,2,3,4,5,6,7,8-октагидрохиназолинов / Н. Н. Тонких, А. Старков, М. В. Петрова // Химия гетероцикл. соединений. - 2004. - № 1. - С. 48-51.

36. Hassani, Z. An efficient one-pot synthesis of octahydroquinazolinone derivatives using catalytic amount of H2SO4 in water / Z. Hassani, M.R. Islami, M. Kalantari // Bioorg. & Med. Chem. Lett. - 2006. - Vol. 16, № 17. - P. 44794482.

37. Zheng, L.-Y. Iodine Catalyzed One-Pot Multicomponent Synthesis of a Library of Compounds Containing Tetrazolo[1,5-a]pyrimidine Core / L.-Y. Zheng, C. Cai // J. Comb. Chem. - 2010. - Vol. 12, № 1. - P. 35-40.

38. Versatility of the Biginelli Reaction: synthesis of new biphenyl dihydropyrimidin-2-thiones using different ketones as building blocks /

I. Gonfalves, L. Davi, L. Rockenbach, G. Machado das Neves, L. P. Kagami, R. F. Santos Canto, F. Figueiro, A. M. Oliveira Battastini, V. L. Eifler-Lima // Tetrahedron Lett. - 2018. - Vol. 59, № 28. - P. 2759-2762.

39. Курмач, М. Н. 2-Ацетилтиоацетамиды в реакции Биджинелли / М. Н. Курмач, А. Б. Рябицкий, В. Н. Брицун // Химия гетероцикл. соединений. - 2013. - № 12. - С. 1910-1916.

40. Biginelli Reaction on Cellulose Acetoacetate: A New Approach for Versatile Cellulose Derivatives / L. Rong, M. Zeng, H. Liu, B. Wang, Z. Mao, H. Xu, L. Zhang, Y. Zhong, J. Yuan, X. Sui // Carbohydrate Polymers. - 2019. -Vol. 209. - P. 223-229.

41. 5-Phosphonato-3,4-dihydropyrimidin-2(1#)-ones: Zinc triflate-catalyzed one-pot multi-component synthesis, X-ray crystal structure and anti-inflammatory activity / I. Essid, K. Lahbib, W. Kaminsky, C. Ben Nasr // J. Mol. Struct. - 2017. - Vol. 1142. - P. 130-138.

42. Tetrahydropyrimidinones/thiones Stabilized by Trifluoromethyl-Containing P-Diketones / R.A. Adigun, F.P. Malan, M.O. Balogun, N. October // J. Mol. Struct. - 2020. - Vol. 1202.

43. Green synthesis, Antioxidant and antibacterial activities of 4-aryl-3,4-dihydropyrimidinones/thiones derivatives of curcumin. Theoretical calculations and mechanism study / N. Khaldi-Khellafi, M. Makhloufi-Chebli, D. Oukacha-Hikem, S. T. Bouaziz, K. O. Lamara, T. Idir, A. Benazzouz-Touami, F. Dumas // J. Mol. Struct. - 2019. - Vol. 1181. - P. 261-269.

44. Synthesis of 6-unsubstituted 2-oxo, 2-thioxo, and 2-amino-3,4-dihydropyrimidines and their antiproliferative effect on HL-60 cells / Y. Nishimura, H. Kikuchi, T. Kubo, Y. Gokurakuji, Y. Nakamura, R. Arai, B. Yuan, K. Sunaga, H. Cho // Tetrahedron Lett. - 2020. - Vol.61, № 28.

45. Замараева, Т.М. Реакция Биджинелли в ряду амидов ацетилуксусной кислоты: дис. канд. хим. наук : 02.00.03. - Пермь, 2010. - 108 с. : 61 10-2/598.

46. Синтез и противомикробная активность #,6-диарил-4-метил-2-тиоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидов / В.Л. Гейн, И.В. Холкин, Т.М. Замараева, Э. В. Воронина, М. И. Вахрин // Хим. фармац. журн. - 2012. - Т. 46, № 2. - С. 49-51.

47. Замараева, Т.М. Поликомпонентные реакции в синтезе гетероциклов на основе функциональных производных ацетоуксусной и замещенной пировиноградной кислот: дис. доктор хим. наук: 02.00.03. Пермь, 2020. - 441 с.

48. Синтез 7-арил-#-метил(Д#-диэтил)-5-метил-4,7-дигидротетразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамидов / В.Л. Гейн, Т.М. Замараева, Н.В. Носова, М.И. Вахрин, П.А. Слепухин // Журн. органич. химии. - 2012. - Т. 48, № 3. - С. 422-425.

49. Синтез и противомикробная активность #,7-диарил-5-метил-4,7-дигидротетразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамидов / В.Л. Гейн, Т.М. Замараева, А.А. Курбатова, Э.В. Воронина, М.И. Вахрин // Хим.фармац. журн. - 2010. - Т. 44, № 7. - С. 27 - 29.

50. Гейн В. Л. Синтез и строение #,6-диарил-4-метил-2-цианоимино-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидов / В.Л. Гейн, Т.М. Замараева, М.В. Дмитриев // Журнал общей химии. - 2017. - Т.87, №2. - С. 336-338.

51. Antimicrobial and in vitro cytotoxicity of novel sulphanilamide condensed 1,2,3,4-tetrahydropyrimidines / K. Elumalai, M.A. Ali, S. Srinivasan, K. Keyan // J. of Taibah University for Science. - 2017. - Vol. 11. - P. 46-56.

52. The first example of a regioselective Biginelli-like reaction based on 3-alkylthio-5-amino-1,2,4-triazole / Q. Chen, L.-L. Jiang, C.-N. Chen, G-F. Yang // J. Heterocycl. Chem. - 2009. - Vol. 46, № 2. - P. 139 - 148.

53. A synthesis of 6-functionalized 4,7-dihydro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidines / M.A. Kolosov, E.H. Shvets, D.A. Manuenkov, S. A.Vlasenko, I. V.Omelchenko, S. V. Shishkina, V. D. Orlov // Tetrahedron Lett. - 2017. - Vol. 58, № 18. - P. 1778-1780.

54. Cyanamide: a convenient building block to the synthesize 4-aryl-2-cyanoimino-3,4-dihydro-1#-pyrimidine systems via a multicomponent reaction / R. Hulme, O.D.P. Zamora, E.J. Mota, M.A. Pastén, R. Contreras-Rojas, R. Miranda, I. Valencia-Hernández, J. Correa-Basurto, J. Trujillo-Ferrara, F. Delgadoc // Tetrahedron. - 2008. - Vol. 64, № 15. - P. 3372 - 3380.

148

55. An effective Biginelli-type synthesis of 1-methoxy-3,4-dihydropyrimidin-2(1#)-ones / M. A. Kolosov, O.G. Kulyk, M.J.K. Al-Ogaili, V.D. Orlov // Tetrahedron Lett. - 2015. - Vol. 56, № 32. - P. 4666-4669.

56. An efficient Biginelli one-pot synthesis of new benzoxazole-substituted dihydropyrimidinones and thiones catalyzed by alumina-supported trifluoromethane sulfonic acid under solvent free conditions / M. Arjun, D. Sridhar, M. Adharvana Chari, M. Sarangapani // J. Heterocycl. Chem. - 2009. - Vol. 46, № 1. - P. 119-123.

57. One-pot synthesis of tricyclic dihydropyrimidine derivatives and their biological evaluation / N. Kaur, K. Kaur, T. Raj, G. Kaur, A. Singh, T. Aree, S. Park, T. Kim, N. Singh, D. Ok Jange // Tetrahedron. - 2015. - Vol. 71, № 2. - P. 332-337.

58. Antinociceptive pyrimidine derivatives: aqueous multicomponent microwave assisted synthesis / A.L. Xavier, A.M. Simas, E.P. da S. Falcao, J.V. dos Anjos // Tetrahedron Lett. - 2013. - Vol. 54, № 26. - P. 3462-3465.

59. Novel pyrimidinic selenourea induces DNA damage, cell cyclearrest, and apoptosis in human breast carcinoma / F. A. R. Barbosa, T. Siminski, R.F.S. Canto, G. M. Almeida, N. S. R. S. Mota, F. Ourique, R. Curi Pedrosa, A. Luiz Braga // Eur. J. Med. Chem. - 2018. - Vol. 155. - P. 503-515.

60. Khatri, C.K. A reactant promoted solvent free synthesis of synthesis of 3,4-dihydropyrimidin-2(1#)-thione analogues using ammonium thiocyanate / C.K. Khatri, S.M. Potadar, G.U. Chaturbhuj // Tetrahedron Lett. - 2017. - Vol. 58, № 18. - P. 1778-1780.

61. 3,4-dihydropyrimidinone-coumarin analogues as a new class of selective agent against S. aureus: Synthesis, biological evaluation and molecular modeling study / N. S. Naik, L. A. Shastri, S. D. Joshi, S. R. Dixit, B. M.Chougala, S. Samundeeswari, M. Holiyachi, F. Shaikh, J. Madar, R. Kulkarni, V. Sunagar // Bioorg. & Med. Chem. Lett. - 2017. - Vol. 25, № 4. - P. 1413-1422.

62. Convenient synthesis of 1-aryl-9#-P-carboline-3-carbaldehydes and their transformation into dihydropyrimidinone derivatives by Biginelli reaction /

149

P. Abranyi-Balogh, A. Dancso, D. Frigyes, B. Volk, G. Keglevich, M. Milen // Tetrahedron. - 2014. - Vol. 70, № 35. - P. 5711-5719.

63. Design, synthesis, and bioactivity of dihydropyrimidine derivatives as kinesin spindle protein inhibitors / H.O. Tawfik, M.H. El-Hamamsy, T.F. El-Moselhy, N.S. El-Din // Bioorg. & Med. Chem. - 2019. - Vol. 27, № 23.

64. Solvent-Free Synthesis of Monastrol Derivatives Catalyzed by NaHSO4 / Q. Cheng, Q. Wang, X. Xu, M. Ruan // J. Heterocycl. Chem. - 2010. -Vol. 47, № 3. - P. 624-628.

65. Evaluation of alcohols as substrates for the synthesis of 3,4-dihydropyrimidin-2(1#)-ones under environmentally friendly conditions / A. Kçciek, D. Paprocki, D. Koszelewski, R. Ostaszewski // Catalysis Communications - 2019. - Vol. 135.

66. Biginelli reaction beyond three-component limit: synthesis of functionalized pyrimidinones via a one-pot Biginelli-Pd mediated C-C coupling strategy / P.M. Kumar, K.S. Kumar, S.R. Poreddy, P.K. Mohakhud, K. Mukkanti, M. Pal // Tetrahedron Lett. - 2011. - Vol. 52, № 11. - P. 1187-1191.

67. A one-pot, catalyst-free synthesis of novel 2-thioxo-tetrahydropyrimidine derivatives via the three-component reaction of alkyl chloroglyoxalates, alkyl isocyanides, and thioureas / L. Moradi, C. Bahrami, A. Mirzaei, M.R. Zarehbin, I. Yavari // Tetrahedron Lett. - 2015. - Vol. 56, № 12. - P. 1510-1512.

68. Синтез и химические превращения 4-(арил)-3,4-дигидропиримидин-(1Я)-2-тионов / С.Д. Фазылов, А.Е. Аринова, О.А. Нуркенов, А.В. Болдашевский, С.Н. Балицкий // Башкирский химический журнал. - 2012. - Т. 19, № 5. - С. 9-14.

69. Dallinger, D. High-Throughput Synthesis of N3-Acylated Dihydropyrimidines Combining Microwave-Assisted Synthesis and Scavenging Techniques / D. Dallinger, N.Y. Gorobets, C.O. Kappe // Org. Lett. - 2003. -Vol. 5. - P. 1205-1208.

70. Copper-catalyzed click synthesis of functionalized 1,2,3-triazoles with 3,4-dihydropyrimidinone or amide group via a one-pot four-component reaction / Z.- J. Quan, Q. Xu, Z. Zhang, Y-X. Da, X-C. Wang // Tetrahedron. - 2013. -Vol. 69, № 2. - P. 881 - 887.

71. Ширяев А.К. Синтез 5Я-тиазоло[3,2-а]пиримидинов / А.К. Ширяев, Н.С. Барановская, М.С. Ерёмин // Химия гетероцикл. соединений. - 2012. - № 10. - С. 1662-1667.

72. Синтез 3-фосфорилированных тиазоло[3,2-а]пиримидин-6-карбоксилатов / Д.М. Егоров, А.А. Бабушкина, В.Е. Леоненок, А.П. Чекалов, Ю.Л. Питерская // Журн. общей химии. - 2020. - Т.90, № 2. - С. 326-328.

73. Синтез и биологическая активность производных пиримидина / А.Р. Гимадиева, Ю.Н. Чернышенко, А.Г. Мустафин, И.Б. Абдрахманов // Башкирский химический журнал. - 2007. - Т. 14, №3. - С. 5-21.

74. Построение пиридинового цикла на 5-метил-6-карбоэтокситриазолопиримидинак / А.Ю. Потапов, Е.Л. Полухин, Х.С. Шихалиев, В.Н. Вережников // ВЕСТНИК ВГУ, СЕРИЯ: ХИМИЯ. БИОЛОГИЯ. ФАРМАЦИЯ. - 2011. - № 2. - С. 41-45.

75. Матикенова, А.А. Превращеня азолоцикланодигидропиримидинов под действием окислителей / А.А. Матикенова, А.П. Кривенько // Изв. Сарат. ун-та. Нов. сер. Сер. Химия. Биология. Экология. - 2014. - Т. 14, № 1. - С. 29-32.

76. Karade, H.N. An efficient and rapid dehydrogenation of 4-aryl-3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-ones (DHPMs) using CAN/HCl / H. N. Karade, J. Acharya, M. P. Kaushik // Tetrahedron Lett. - 2012. - Vol. 53, № 41. - P. 55415543.

77. Recent synthetic and medicinal perspectives of dihydropyrimidinones: A review / R. Kaur, S. Chaudhary, K. Kumar, M.K. Gupta, R.K. Rawal // European J. of Med. Chem. - 2017. - Vol. 132. - P. 108-134.

78. Фармакологическая активность производных пиримидинов / М.А. Самоструева, А.А. Цибизова, А.Л. Ясенявская, А.А. Озеров,

151

И.Н. Тюренков // Астраханский медицинский журнал. - 2015. - Т. 10, № 1. -С. 12-29.

79. Flucytosine analogues obtained through Biginelli reaction as efficient combinative antifungal agents / M.Y. Wani, A. Ahmad, S. Kumar, A.J.F.N. Sobral // Microbial Pathogenesis. - 2017. - Vol. 105. - P. 57-62.

80. Nagarajaiah, H. Biginelli reaction: an overview / H. Nagarajaiah, A. Mukhopadhyay, J. N. Moorthy // Tetrahedron Lett. - 2016. - Vol. 57, № 47 -P. 5135-5149.

81. Biological activity of dihydropyrimidinone (DHPM) derivatives: A systematic review / L.H.S. Matos, Fla. T. Masson, L.A. Simeoni, M. Homem-de-Mello // European J. Med. Chem. - 2018. - Vol. 143. -P. 1779-1789.

82. Regioselective N1- alkylation of 3,4-dihydropyrimidine-2(1#)-ones: Screening of their biological activities against Ca - ATPase / S. Putatunda, S. Chakraborty, S. Ghosh, P. Nandi, S. Chakraborty, P. C Sen, A. Chakraborty // Eur. J. Med. Chem. - 2012. -Vol. 54, № 50 - P. 223-231.

83. Marvaniya, H. M. Synthesis and in-vitro screening of 3,4-dihydropyrimidin-2(1#)-one derivatives for antihypertensive and calcium channel blocking activity / H. M. Marvaniya, P. K. Parikh, D. J. Sen // J. Appl. Pharm. Sci. - 2011. - Vol. 01, № 5. - P. 109-113.

84. Синтез и гипотензивная активность новых стерилпроизводных на основе этил-4-(4-метоксифенил)-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксилата / С.Д. Фазылов, О.А. Нуркенов, Т.С. Животова, А.Е. Аринова, И.С. Толепбек, А.Н. Жакупова, Р.Е. Бакирова, Л.Е. Муравлева // Химико-фармацевтический журнал. - 2016. - Т. 50, № 7. - С. 18-20.

85. Design, synthesis and pharmacological evaluation of some substituted dihydropyrimidines with L-/T-type Calcium Channel blocking activities / M. Teleb, O.H. Rizk, F-X. Zhang, F. R. Fronczek, G. W. Zamponi, H. Fahmy // Bioorg. Chem. - 2018. - Vol. 83. - P. 354 - 366.

86. Al-Harbi, R.A.K. Synthesis and anti-hepatitis B virus activity of new pyrimidine peptide nucleic acid analogs / R. A. K. Al-Harbi, A.A.H. Abdel-Rahman // Химия гетероцикл. соединений. - 2011. - № 10. - С. 1560-1567.

87. Synthesis and in vitro antiviral evaluation of 4-substituted 3,4-dihydropyrimidinones / D. Kumarasamy, B.G. Roy, J. Rocha-Pereira, J. Neyts, S. Nanjappan, S. Maity, M. Mookerjee, L. Naesens // Bioorg. & Med. Chem. Lett. - 2016. - Vol. 27, № 2. - P. 139-142.

88. Гейсман, А.Н. ^нтез S-(4-феноксифенил)ацетимидных производных 6-замещенных 2-тиоурацилов как вероятных противовирусных агентов / А.Н. Гейсман, К.Н. Лысенко // Фундаментальные исследования. -2015. - № 2. - С. 4225-4230.

89. Dihydropyrimidinone/1,2,3-triazole hybrid molecules: Synthesis and anti-varicella-zoster virus (VZV) evaluation / H. Kaoukabi, Y. Kabri, C. Curti, M. Taourirte, J. C. Rodriguez-Ubis, R. Snoeck, G. Andrei, P. Vanelle, H. B. Lazrek // European J. of Med. Chem. - 2018. - Vol. 155. - P. 772-781.

90. Новые пиримидины - стимуляторы регенерации / Ю.С. Макляков, Е.В. Иванова, С.А. Овчар, А.Л. Батурин // Биомедицина. - 2006. -№ 2. - С. 117-121.

91. Биохимические аспекты регенераторной активности новых производных пиримидина / С.А. Овчар, Ю.С. Макляков, Ю.А. Калмыкова, Е.В. Иванова // Биомедицина. - 2006. - № 4. - С. 100-102.

92. Design and synthesis of substituted dihydropyrimidinone derivatives as cytotoxic and tubulin polymerization inhibitors / S. Sana, R. Tokala, D. Madanlal Bajaj, N. Nagesh, K. K. Bokara, G. Kiranmai, U. J. Lakshmi. S. Vadlamani, V. Talla, N. Shankaraiaha // Bioorg. Chem. - 2019. - Vol. 93.

93. Copper-catalyzed one-pot relay synthesis of anthraquinone based pyrimidine derivative as a probe for antioxidant and antidiabetic activity / G. Zarren, N. Shafiq, U. Arshad, N. Rafiq, S. Parveen, Z. Ahmad // J. Mol. Struct. -2021. - Vol. 1227.

94. Novel pyrimidine and its triazole fused derivatives: Synthesis and investigation of antioxidant and anti-inflammatory activity / C. M. Bhalgat, M.I. Ali, B. Ramesh, G. Ramu // Arabian Journal of Chemistry. - 2014. - Vol. 7, № 6. - P. 986-993.

95. Синтез и антиоксидантная активность амидов 2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоновых кислот / О.В. Кушнир, О.Н. Волощук, Р.И. Ефтеньева, М.М. Марченко, М.В. Вовк // Хим. фармац. журн. - 2014. -Т. 48, № 4. - С. 25-27.

96. Comparative Computational Studies of 3,4-Dihydro-2,6-diaryl-4-oxo-pyrimidine-5-carbonitrile Derivatives as Potential Antinociceptive Agents / J. V. dos Anjos, R. M. Srivastava, J. H. Costa-Silva, L. Scotti, M. T Scotti, A.G. Wanderley, E. Soares Leite, S. J de Melo, F. J B Mendonfa Junior // Molecules. - 2012. - Vol. 17, № 1. - P. 809-819.

97. Novel synthesis of dihydropyrimidines for a-glucosidase inhibition to treat type 2 diabetes: In vitro biological evaluation and in silico docking / M. Yar, M. Bajda, L. Shahzadi, S. A. Shahzad, M. Ahmed, M. Ashraf, U. Alam, I. Ullah Khan, A. Farooq Khan // Bioorg. Chem. - 2014. - Vol. 54. - P. 96-104.

98. Early preclinical evaluation of dihydropyrimidin(thi)ones as potential anticonvulsant drug candidates / M. Matias, G. Campos, S. Silvestre, A. Falcao, G. Alves // European J. Med. Chem. - 2017. - Vol. 102. - P. 264-274.

99. Synthesis, anticonvulsant and neurotoxicity evaluation of some new pyrimidine-5-carbonitrile derivatives / M. Shaquiquzzaman, S. A. Khan, M. Amir, M.M. Alam // Saudi Pharmaceutical Journal. - 2012. - Vol. 20, № 3. - P. 149-154.

100. Synthesis and anticonvulsant activity of some newer dihydro-pyrimidine-5-carbonitrile derivatives: Part II / M. R. Ali, M. Pharm, G. Verma, M. Shaquiquzzaman PhD, М. Akhter PhD, M. M. Alam PhD // J. Taibah University Medical Sciences. - 2015. - Vol. 10, № 4. - P. 437 - 443.

101. Design, synthesis, molecular modeling and antitumor evaluation of novel indolyl-pyrimidine derivatives with EGFR inhibitory activity / N.M. Ahmed,

M.M. Youns, M. K. Soltan, A. M. Said // Molecules. - 2021. - Vol. 26, №. 7. -P. 1838-1857.

102. Acetylcholinesterase inhibitors: structure based design, synthesis, pharmacophore modeling, and virtual screening / K.R. Valasani, M.O. Chaney, V.W. Day, S. ShiDu Yan // Journal of chemical information and modeling. - 2013. - Vol. 53, №. 8. - P. 2033-2046.

103. Synthesis of 4, 5-disubstituted-2-thioxo-1,2, 3, 4-tetrahydropyrimidines and investigation of their acetylcholinesterase, butyrylcholinesterase, carbonic anhydrase I/II inhibitory and antioxidant activities / E. Garibov, P. Taslimi, A. Sujayev, Z. Bingol, S. Cetinkaya, I. Gulcin, S. Beydemir, V. Farzaliyev, S.H. Alwasel, C.T. Supuran // Journal of enzyme inhibition and medicinal chemistry. - 2016. - Vol. 31, № 3. - P. 1-9.

104. Novel cyclic thiourea derivatives of aminoalcohols at the presence of AlCl3 catalyst as potent a-glycosidase and a-amylase inhibitors: Synthesis, characterization, bioactivity investigation and molecular docking studies/ A. Sujayev, P. Taslimi, E. Garibova, M. Karamanc, M.M. Zangenehd //Bioorganic Chemistry. - 2020. - Vol. 104. - P. 104-216.

105. Development of energetic pharmacophore for the designing of 1,2,3,4-tetrahydropyrimidine derivatives as selective cyclooxygenase-2 inhibitors / D. Lokwani, R. Shah, S. Mokale, P. Shastry, D. Shinde // J. Comput Aided Mol. Des. -2012. - Vol. 26. - P. 267-277.

106. Lokwani D. 3D QSAR studies based in silico screening of 4,5,6-triphenyl-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine analogs for anti-inflammatory activity / D. Lokwani, S.N. Mokale, D.B. Shinde // European J. Med. Chem. - 2014. - Vol. 73. - P. 233-242.

107. Гейн, В.Л. Новый простой синтез .V-ариламидов ароилпировиноградных кислот / В. Л. Гейн, О.В. Бобровская, Л.Ф. Гейн // Журн. органич. химии. - 2014. - Т. 50, № 11. - С. 1703-1705.

108. Цыплякова, Е.П. Синтез биологически активных соединений на основе реакции оксалильных производных метилкетонов со смесью

ароматического альдегида и аминосодержащего NH гетероцикла: дисс. канд. фарм. наук: 15.00.02. - Пермь, 2004. - 145 с.

109. CrysAlisPro, Agilent Technologies, Version 1.171.37.33 (release 27-03-2014 CrysAlis171 .NET).

110. Sheldrick G.M. ActaCryst. 2008. A64, 112-122.

111. Comparison of cyclooxygenase-1 crystal structures: cross-talk

between monomers comprising cyclooxygenase-1 homodimers / R. S. Sidhu, J. Y. Lee, C. Yuan, W. L. Smith // Journal Biochemistry. - 2010. - Vol. 49. - P. 70697079.

112. A novel mechanism of cyclooxygenase-2 inhibition involving interactions with Ser-530 and Tyr-385 / S.W. Rowlinson, J.R. Kiefer, J.J. Prusakiewicz, J. L. Pawlitz, K.R. Kozak, A.S. Kalgutkar, W.C. Stallings, R.G. Kurumbail, L. J. Marnett // The Journal of Biological Chemistry. - 2003. - Vol. 278. - P. 45763-45769

113. Правила надлежащей лабораторной практики: приказ М-ва здравоохранения Рос. Федерации № 199н от 1 апреля 2016 г. - Москва.

114. Прозоровский, В.Б. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки / В.Б. Прозоровский, М.П. Прозоровская, В.М. Демченко // Фармакология и токсикология. - 1978. - №4. - С. 497-502.

115. Миронов А.Н., Бунатян Н.Д. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. - М.: Гриф и К, 2012. -944 с.

116. Тринус Ф.П., Клебанов Б.М., Кондратюк В.И., Мохорт Н.А. и др. Методические рекомендации по экспериментальному (доклиническому) изучению нестероидных противовоспалительных фармакологических веществ. - М., 1983. - 15 с.

117. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ : учеб. пособие для системы послевуз. проф. образования врачей / Федер. служба по надзору в сфере здравоохранения и соц. развития Федер. гос. учреждение Науч. центр

экспертизы средств мед. применения ; под общ. ред. Р.У. Хабриева. - 2-е изд., перераб. и доп. - М. : Изд-во Медицина. - 2005. - C. 826.

118. Рудакова, И.П. Фармакологическое изучение водорастворимых солей ацетилсалициловой кислоты: дисс. канд. мед. наук: 14.00.25. - Уфа, 1992. - 117с.

119. Методические рекомендации по экспериментальному изучению препаратов, предлагаемых для клинического изучения в качестве антигипоксических средств / Под ред. Л.Д. Лукьяновой. - М., 1990. - 18 с.

120. Molyneux, P. The use of the stable free radical diphenylpicrylhydrazyl (DPPH) for estimating antioxidant activity / P. Molyneux // Songklanakarin J. Sci. Technol. - 2004. - Vol. 26, № 2. - P. 211- 219.

121. Шкурко, О.П. 3,4-дигидропиримидин-2(1Я)-он и его аналоги как платформа для конструирования и синтеза новых биологически акитивных соединений / О.П. Шкурко, Т.Г. Толстикова, В.Ф. Седова // Успехи химии. -2016. - Т. 85, №10. - С. 1056 - 1096.

122. Synthesis and biological evaluation of benzimidazole pendant cyanopyrimidine derivatives as anticancer agents / W. Haoran, W. Akhtar, L.M. Nainwal, S.K. Kaushik, М. Akhter, M. Shaquiquzzaman, M. Mumtaz Alam // Journal of Heterocyclic chemistry. - 2020. - Vol. 57, №9. - P. 3350-3360.

123. El-hamouly, W. Synthesis of New 4-Aryl-isoxazolo[5,4-d]pyrimidin-6-one(thione) and 4-Aryl-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-one Derivatives of Potential Antihypertensive Activity /, A. El-Khamry, E. Abbas // Indian J. Chem. - 2006. -Vol. 45B. - P. 2091-2098.

124. Синетез 13-[#-арил(#Д-диэтил)аминокарбонил]-9-метил-11-тиоксо-8-окса-10,12-диазатрицикло[7.3.1.0 , ]тридека-2,4,6-триенов / Т.М. Замараева, В.Л. Гейн, Н.А. Бузмакова, М.В. Дмитриев // Журн. органич. химии. - 2016. - Т. 52, № 7. - С. 1028-1031.

125. Гейн, В.Л. Синтез и противомикробная активность гидрохлоридов #,5-диарил-7-метил-3-оксо-2,3-дигидро-5Я-[1,3]тиазоло[3,2-

а]пиримидин-6-карбоксамидов / В.Л. Гейн, Т.М. Замараева, Н.А. Бузмакова // Хим.фармац. журн. - 2015. - Т. 49, № 8. - С.18-20.

126. БЬеШек &М. Ле1аСгуБ1 2015. С71. 3.

127. Синтез и анальгетическая активность #,6-диарил-4-метил-2-тиоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидов / В.Л. Гейн, Т.М. Замараева, Н.А. Бузмакова, Б.Я. Сыропятов, Н.В. Аликина // Хим.-фарм. журнал. - 2016. - Т.50, №4. - С. 19-21.

128. Строение и анальгетическая активность 13-(К-арил(^М-диэтил)аминокарбонил)-9-метил-11-тиоксо-8-окса-10,12-

2 7

диазатрицикло[7.3.1.0 , ]тридека-2,4,6-триенов и их 10-#-фенилпроизводных / В.Л. Гейн, Т.М. Замараева, Н.А. Бузмакова, И.П. Рудакова, М.В. Дмитриев // Хим.-фарм. журнал. - 2018. - Т. 52, № 6. - С. 26-28.

129. Бузмакова, Н.А. Синтез и противовоспалительная активность #,6-диарил-4-метил-2-тиоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидов / Н.А. Бузмакова, И.П. Рудакова, Т.М. Замараева // Хим.-фарм. журнал. -2021. - Т. 55, № 8. - С. 21-24.

130. Зыкова, С.С. Антигипоксическая активность 6-арил-4-гидрокси-5,6-дигидро-4Я-1,3,-оксазинов / С.С. Зыкова // Вестник современной клинической медицины. - 2014. - Т. 7, № 2. - С. 70-73.

ПРИЛОЖЕНИЕ

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Пермская государственная фармацевтическая академия»

— 1

«>-------

Ректор ФГБО\ »

' -у

ОПГФА

В.Г. Лужанин 2023 г.

ИА

ЧШШр!

внедрения в учебный процесс и научно-исследовательскую работу кафедры фармацевтической химии результатов диссертационной работы Бузмаковой Надежды Альбертовны на тему «Синтез биологически активных 5- и № аналогов дигидропиримидин-2-онов на основе #-арил(ЛуУ-диэтил)-3-оксобутанамидов, М-арил-З-оксо-З-фенилпропанамидов и У-этил 4-(2-гидрокси-4-

оксо-4-фенилбут-2-енамидо)бензоата и их конденсированных производных», представленной на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук по специальности 3.4.2 - Фармацевтическая химия, фармакогнозия

Комиссия в составе сотрудников кафедры фармацевтической химии: профессора Бобровской О.В., доцента Визгуновой О.Л., ассистента Перевозчиковой Г.Г. подтверждает использование материалов диссертационного исследования Бузмаковой Надежды Альбертовны в лекционном и практическом курсе учебной дисциплины «Химия биологически активных веществ», а также в научно-исследовательской работе студентов, бакалавров, аспирантов кафедры фармацевтической химии для синтеза новых биологически активных соединений производных пиримидина.

Профессор кафедры фармацевтической химии ФГБОУ ВО ПГФА Минздрава России, доктор фармацевтических наук, доцент

Ф

Бобровская О.В.

Доцент кафедры фармацевтической химии ФГБОУ ВО ПГФА Минздрава России, кандидат фармацевтических наук, доцент

Ассистент кафедры фармацевтической химии ФГБОУ ВОДГФА Минздрава России, кандидат фармацевтических наук, доцент

Ш^Г "" ' *

К

Прдпись

Визгунова О.Л.

Перевозчикова Г.Г.

заверяю.

тюменским

медицинский

университет

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Тюменский государственный

медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО Тюменский ГМУ Минздрава России) 625023, г. Тюмень, Одесская ул. д. 54, тел. [phone], факс [phone]

E-mail: [e-mail] ОКПО 01963551, ОГРН 1027200835859 ИНН/КПП 7203001010/720301001

2ПМ 2323 № '.А/ъ -f

ТВЕРЖДАЮ» ФГБОУ ВО йГМУ ва России

И.М. Петров

(?3 2023 г.

на №

АКТ

внедрения в учебный процесс и научно-исследовательскую работу

кафедры химии и фармакогнозии результатов диссертационной работы Бузмаковой Надежды Альбертовны на тему «Синтез биологически активных 5- и Л'-аналогов

дигидропиримидин-2-онов на основе Лг-арил(ЛУУ-диэтил)-3-оксобутанамидов, тУ-арил-З-оксо-3-фенилпропанамидов и Л'-этил 4-(2-гидрокси-4-оксо-4-фенилбут-2-енамидо) бензоата и их конденсированных производных», представленной на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук по специальности 3.4.2 - Фармацевтическая химия, фармакогнозия

Комиссия в составе сотрудников кафедры химии и фармакогнозии: заведующего Кобелевой Т.А., профессоров Сичко А.И., Шаповаловой Е.М. подтверждает использование материалов диссертационного исследования Бузмаковой Надежды Альбертовны в лекционном и практическом курсе учебных дисциплин «Органическая химия», «Фармацевтическая химия», а также в научно-исследовательской работе студентов, аспирантов кафедры химии и фармакогнозии при разработке методик анализа лекарственных соединений с использованием физико-химических методов.

Заведующий кафедрой химии и фармакогнозии ФГБОУ ВО Тюменский ГМУ Минздрава России, доктор фармацевтических наук, профессор

Профессор кафедры химии и фармакогнозии ФГБОУ ВО Тюменский ГМУ Минздрава России, доктор фармацевтических наук, профессор

Профессор кафедры химии и фармакогнозии ФГБОУ ВО Тюменский ГМУ Минздрава России, доктор биологических наук, доцент

Т.А. Кобелева

А.И. Сичко

Е.М. Шаповалова