Синтез, строение и свойства производных пиранодипиримидинов и изучение их биологической активности тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат химических наук Мещеряков, Михаил Петрович

• Мещеряков, Михаил Петрович
• кандидат химических наук
• 2002

Оглавление диссертации кандидат химических наук Мещеряков, Михаил Петрович

1. Введение.

2. Обзор литературы.

3. Обсуждение результатов.

3.1 Алкильные производные 2-тиобарбитуровой кислоты, 5,5'-илиденбис-(2-тиобарбитуровых) кислот и 5#-пирано[2,3-с1:6,5-сГ] дипиримидинов.

3.2 Реакции замещенных 4,6-дигидроксипиримидинов с ароматическими, алифатическими, гетероциклическими альдегидами, альдегидо- и кетонокислотами.

3.3 Циклодегидратация производных 5,5'-илиденбиспиримидинов.

3.4 Синтез 5-арил-4,6-дихлор-5#-пирано[2,3-д:6,5-ё']дипиримидинов и их реакции с О- и N-нуклеофильными агентами.

3.5 Изучение кислотных свойств 5-арил-2,8-дитиоксо-1,2,3,4,6,7,8,9-октагидро-5Я-пирано[2,3-с/:6,5-с/']дипиримидин-4,6-дионов.

4. Биологическая активность полученных соединений.

4.1 Определение действия полученных соединений на вирус герпеса

4.2 Оценка антимикробного действия полученных веществ.

4.3 Изучение антигипоксического действия полученных соединений.

4.4 Изучение влияния синтезированных соединений на гуморальный иммунный ответ в экспериментальных условиях.

5. Групповые методы стандартизации, установления качества и количественного определения пиранодипиримидинов.

6. Экспериментальная часть.

7. Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез, строение и свойства производных пиранодипиримидинов и изучение их биологической активности»

Актуальность темы. Значение полигидроксипиримидинов в химии лекарственных и физиологически активных соединений, биохимии, молекулярной биологии, фармакологии и фармации трудно переоценить. Хорошо известны такие препараты, как фторурацил, фтордезоксиуридин, фторафур, сульфамоно- и сульфадиметоксины, 6-метилурацил и др. Особую группу лекарств, давно известных и широко применяемых до сих пор, составляют производные гидроксипиримидинов, обладающих снотворным, обезболивающим действием, проявляющих бактериостатический, антиатеросклеротический, гипотензивный, антидиабетический эффекты.

В последние десятилетия значительное внимание привлекли пиримидиновые конденсированные системы. Многие из них являются аналогами природных биологически активных веществ, например, пуринов или птеридинов. Среди них найдены препараты, возбуждающие центральную нервную систему, действующие на сердечно-сосудистую систему, применяемые для подавления тканевой несовместимости при пересадке органов, обладающие анаболическим, антилейкемическим действием. Так, производные пиразоло[3,4-йГ]пиримидины используются для лечения заболеваний, сопровождающихся гиперурикемией; птеридины применяются как диуретики, витамины, противораковые агенты. Некоторые пиримидо[5,4-йГ]пиримидины обладают сосудорасширяющим действием. В то же время возможности поиска новых групп БАВ и потенциальных лекарственных препаратов с улучшенными терапевтическими характеристиками среди производных гидроксипиримидинов, в том числе среди изомеров и аналогов урацила, барбитуровых кислот и т.п., далеко не исчерпаны. Проведение такого поиска продолжает оставаться актуальной задачей. Одним из перспективных направлений поиска новых БАВ является разработка методов синтеза ди- и трициклических соединений, содержащих полигидроксипиримидиновый фрагмент. В большинстве случаев ключевой стадией в синтезе таких веществ является конденсация гидроксипиримидинов с бифункциональными карбонильными соединениями. Однако, низкая растворимость многих полученных ранее биспиримидинов и пиранодипиримидинов и их аналогов в воде и большинстве органических растворителей является существенным недостатком этих соединений с позиции создания новых лекарств. Наиболее эффективным путем преодоления этого является изменение баланса липофильно-гидрофильных свойств введением в их молекулы заместителей разной природы, изменяющих биологическую активность веществ, их транспорт и биодоступность в организме.

Цель работы заключалась в разработке методов получения новых групп потенциально биологически активных веществ - 5,5'-илиденбиспиримидинов и 5#-пирано[2,3-<^:6,5-йР]дипиримидинов, содержащих гидрофильные заместители, установлении их строения, изучении физических, химических свойств и биологической активности.

В связи с этим предстояло решить следующие задачи:

Разработать методы получения производных 4,6-дигидроксипиримидин-2-илтиоуксусной кислоты и превращение их в полициклические пиримидинсодержащие соединения.

Разработать методы конденсации 2-замещенных 4,6-дигидроксипиримидинов с карбонильными соединениями и изучить превращения продуктов конденсации в пиранодипиримидины, ди- и полициклические пиримидинсодержащие конденсированные системы.

Изучить методы получения 5-арил-4,6-дихлор-5Я-пирано[2,3-й/:6,5-с/']дипиримидинов и реакции нуклеофильного замещения атомов хлора в них.

Изучить антимикробную, противовирусную, противогрибковую, антигипоксическую и иммунотропную активность синтезированных соединений и отобрать вещества, перспективные для дальнейшего исследования.

Разработать групповые методы стандартизации, установления качества и количественного определения синтезированных биологически активных производных полиоксипиримидинов.

Научная новизна. Впервые показано, что барбитуровая и 2-тиобарбитуровые кислоты реагируют с глиоксиловой кислотой, образуя продукты 2:1 присоединения - биспиримидинилуксусные кислоты, в отличие от их пятичленных аналогов - гидантоинов. В то же время реакции с а-кетоглутаровой кислотой приводит к продуктам 1:1 присоединения к карбонильной группе и последующей дегидратации карбинола, образующегося на первой стадии с отрывом протона от Р-атома углерода алифатического фрагмента, а не от С5 пиримидинового кольца. Разработаны методы конденсации 2-замещенных 4,6-дигидроксипиримидинов с карбонильными соединениями и изучены превращения продуктов конденсации в ди- и полициклические пиримидинсодержащие конденсированные системы. Разработан метод получения 5-арил-4,6-дихлор-5//-пирано[2,3-с/:6,5-йГ]дипиримидинов. Изучены их реакции с нуклеофильными реагентами: алкоголятами, аминами и гидразинами.

Практическая ценность. Для расширенных исследований биологического действия предложены - 5,5'-бензилиденбис(2-тиобарбитуро-вая) кислота, 5,5'-бензилиден- и 5,5'-(3-нитробензилиден)биспиримидин-4,4'Д6'-тетраоны, 4,6-диамино-5- и 4,6-диметокси-5-(3-нитробензил)-5//-пирано[2,3-й?:6,5-сГ]дипиримидины, подавляющие рост микобактерий, грибов, размножение вируса простого герпеса, проявляющие антигипоксическое и иммуносупрессорное действие на животных. Разработаны методы установления строения, качества и количественного определения 5,5'-илиденбиспиримидинов, 2-(пирими-дин-5-ил)-2-пентен-1,5-диовых кислот и 577-пирано[2,3-d:6,5-^Лдипиримидинов, общие для вновь синтезированных групп полученных БАВ.

Апробация работы. Результаты работы доложены на XVIII Украинской конференции по органической химии (Днепропетровск, 1998), международной конференции: «Фармация в XXI веке: инновации и 7 традиции» (СПб, 1999) и на Всероссийской конференции «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии» (СПб, 1999).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 2 статьи, тезисы 3 докладов.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с Федеральной целевой программой «Развитие медицинской промышленности в 1998-2000 годах и на период до 2005 года», утвержденной Постановлением Правительства Российской Федерации № 650 от 24.06.1998 г., а также по тематическому плану научно-исследовательских работ Санкт-Петербургской государственной химико-фармацевтической академии.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 165 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части и выводов. Работа иллюстрирована 9 схемами, 14 таблицами и 16 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Мещеряков, Михаил Петрович

7. ВЫВОДЫ

1. Конденсация 2-замещенных 4,6-дигидроксипиримидинов с альдегидами, альдегидо- и кетонокислотами - удобный метод синтеза 2,8-дизамещенных 5,5'-илиденбиспиримидинов и зависит от природы радикала у С2 пиримидинового цикла.

2. 2-Оксоглутаровая кислота, в отличие от ароматических альдегидов и глиоксиловой кислоты, взаимодействует с 2-тиобарбитуровыми кислотами в соотношении 1:1 с образованием соответствующих производных 2-(пиримидин-5-ил)-2-пентен-1,5-диовой кислоты.

3. Ангидриды карбоновых кислот или их смеси с карбоновыми кислотами - эффективные циклодегидратирующие агенты для синтеза 577-пирано[2,3-с/:6,5-сГ]ДИпиримидинов.

4. Алкилирование 5,5'-илиденбис(2-тиобарбитуровых) кислот, 2,8-дитиоксо-5Я-пирано[2,3-£/:6,5-йГ]дипиримидинов как и 2-тиобарбитуровой кислоты, иодуксусной кислотой и этилбромацетатом протекает по атому серы с образованием соответствующих производных биспиримидинов, пиранодипиримидинов и пиримидинилтиоуксусных кислот соответственно. Алкилирование неионизованной 2-тиобарбитуровой кислоты протекает и по С5 пиримидинового цикла с образованием 4,6-дигидроксипиримидин-2-ил- и -5-илтиоуксусных кислот.

5. Чистые 2,8 -дикарбоксиметилтио- 5Я-пирано [2,3-d: 6,5-d']дипирими-дины и 6#-пирано[2,3-^:6,5-йР]дитиазолопиримидины с выходом до 95% целесообразно получать взаимодействием производных 5,5'-илиденбис(4,6дигидрокси-2-карбоксиметилтиопиримидина) и 2,8-дикарбокси-метилтио-5//-пирано[2,3 -<i: 6,5 -d']дипиримидина с трифторуксусным ангидридом.

6. Кипячение 5-арил-4,6-дигидрокси-5#-пирано[2,3-^:6,5-йПдипири-мидинов в смеси РОС13 и РС15 с мольным соотношением реагентов 1:20:6 -удобный метод получения 5-арил-4,6-дихлор-5//-пирано[2,3-£/:6,5-d'] дипиримидинов.

7. 5-Арил-4,6-дихлор-5//-пирано[2,3-с/:6,5-а?']дипиримидины -удобные синтоны для получения 5-арил-4,6-диалкокси-(алкиламино-, диалкиламино-, ариламино-, гидразино-, ф ен илгидразино)- 5//-пирано[2,3-d: 6,5-d'] дипиримидинов, однако, увеличение углеводородной цепи нуклеофилов и ее разветвленность снижает реакционную способность.

8. Производные 2-(пиримидин-5-ил)пент-2-ендиовой кислоты, 5,5'-илиденбиспиримидина и 5-арил-4,6-дигидрокси (хлор-, алкокси-, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, ариламино-, гидразино-, фенилгидразино)-5Я-пирано[2,3-(1:6,5-с1']дипиримидина - перспективные группы соединений для поиска новых эффективных противовирусных, противогрибковых, антимикробных, антигипоксантных и иммуносупрессорных агентов.

Для расширенного изучения биологической активности переданы 5,5'-(3-нитробензилиден)биспиримидин-4,4',6,6'-тетраон, 5,5'-(3-нитробензил)-4,6-ди-амино-5//-пирано[2,3-^:6,5-й?']дипиримидин и 5-(3-нитро-бензил)-4,6-ди-метокси-5//-пирано[2,3-^/:6,5-^']дипиримидин, подавляющие рост микобактерий, грибов, вируса простого герпеса и обладающие антигипоксической и иммуносупрессорной активностью.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Мещеряков, Михаил Петрович, 2002 год

1. Brown P.J., Teitei Т. Simple Pyrimidines. The fine Structure of 4,6-Dihydroxypyrimidine // Austral. J. Chem. 1964. Vol. 17. № 5. p. 567-572.

2. Хейфец Г.М. Структура и таутомерия 4,6-диоксипиримидина и его производных // Дисс. канд. хим. наук. Л.: 1ЛМИ. 1966. 163 с.

3. Mori К., Shinozuka К., Sakuma Y., Yoneda F. Novel Synthesis of Pyrimido4,5-b]quinoline-2-(3//),4(10//)-diones (5-deazaflavins) // J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1978. P. 764.

4. Pat. 2133049 Brit. Pesticidal barbituric and 2-thioxobarbituric acid derivates (Kay J.T., Peacack F.C., Waring W.S.) // Chem. Abstr. 1972. - Vol.76. -72545.

5. Кнорро Д.Г., Власов В.В. Реакционноспособные производные нуклеиновых кислот и их компонентов как адресные реагенты // Усп. химии. 1985.-Т.54, вып. 9. - с. 1393-1420.

6. Слесарев В.И. Прототропные превращения и кислотно-основные свойства барбитуровых кислот и их аналогов. Дисс. канд. хим. наук Л., 1970.-220 с.

7. Капустина Г.В. Изучение реакционной способности 2-тиобарбитуровой кислоты и ее производных в реакциях алкилирования и ацилирования. Дисс. канд. хим. наук Л., 1990. - 179 с.

8. Пирсон Р.Г. Жесткие и мягкие кислоты и основания // Усп. химии. -1971. Т.40, вып. 7. - с.1259-1283.

9. Gasek М., Undheim К. Regioselective N-alkylation in 5-fluoruracil // Acta Chem. Scand., Ser. B. 1979. - Vol.33 B, №7. -p.515-518.

10. Gasek M., Undheim K. Alkylated 2-thiouracils. Synthesis and HPIC separations //Acta Chem. Scand., Ser. B. 1982. - Vol.36 B, №1. - p.15-18.

11. Wyrzykiewcz E., Stobieci M., Golankilwicz K. Synthesis of new 2-alkylthiouracils // Rocz. Chem. 1977.-Vol.51, № 6. - p. 1227-1230.

12. Днепровский А.С., Темникова Т.И. Теоретические основы органической химии // JL, 1979 519 с.

13. Несмеянов А.Н., Кабачник М.И. Двойственная реакционная способность и таутомерия // ЖОХ. 1955. - Т.25, вып. 1. - с.41-87.

14. Голтер Р. Связь между строением и реакционной способностью амбидентных нуклеофильных соединений // Успехи химии. 1967. - Т.36, вып. 5. - с.803-834.

15. Белецкая И.А., Курц А.А., Реутов О.А. Двойственная реакционная способность амбидентных енолят-ионов в реакциях алкилирования // Вест. Моск. Ун-та, химия, 1974. - Т. 15, № 4. - с.З87-402.

16. Comper R., Wagner H.U. Das allopolarisirange Prinzip. Substituenteinflusse auf Reactionen ambifunktioneller Anionen // Angew. Chemie. 1976. -Bd 12, № 88. - S.389-401.

17. Грен Э.Я., Розенталь Г.Ф., Ванаг Т.Я. Влияние строения амбидентных анионов В-дикетонов на скорость и направление алкилирования //ЖОрХ. 1967.-Т.З, вып. 7. - с.1054-1060.

18. Pat. 8258, 666 Jap. Substituted thioalkanolic acid derivates (Otsuka Pharmaceutical Co) // Chem. Abstr. 1982. - Vol.97. - 110.032.

19. Hopkins G.C., Jonac J.P., Minnemeyer H.J., Tieckelmann H. Alkylations of heterocyclic ambident anions. I. 2-Hydroxypyrimidines salts // J. Org. Chem. -1966. Vol.31,№ 16. - p.3969-3973.

20. Краснов К. А., Студенцов Е.П., Слесарев В.И. Изучение взаимодействия барбитуровой кислоты и ее метилпроизводных с диазометаном в простом эфире // ЖОрХ. 1987. - Т. 23, вып. 9, с. 1995-2000.

21. Hopkins G.C., Jonac J.P., Minnemeyer H.J., Tieckelmann H. Alkylations of heterocyclic ambident anions. II. Alkylations of 2-pyridone salts // J. Org. Chem. 1967. - Vol.32, № 18. -p.4040-4044.

22. Khalil Z.H., Hafez A.A.A., Ahmed A.A. New pyrimidine derivatives: synthesis and application of thiazolo3,2-a]triazolo[4,3-a]-pyrimidine as bactericides, fungicides and bioregulators //Phosphorus, Sulfur, and Silicon, 1989, Vol. 45, p. 81-93.

23. Mahmoud M.R. Synthesis and some reactions of pyrimidine-2-thione derivatives // Indian J. Chem. Sec.B. Vol. 29. 1990. P. 830-835.

24. Ahluwalia Y.K., Sharma H.R., Tyagi R. A novel one step synthesis of pyrano2,3-d]pyrimidines // Tetrahedron. 1986. Vol. 42. № 14. P. 4045-4048.

25. Москвин A.B., Петрова H.M., Полковникова И.И., Саенчук С.П., Ивин Б.А. Исследование азолов и азинов. XCVI*. Конденсация 4,6-дигидроксипиримидинов с альдегидами // ЖОХ. 1995. - Т.65, вып. 7. -с.1054-1060.

26. Полковникова И.И. Синтез, строение, свойства и биологическая активность продуктов конденсации полигидроксипиримидинов с альдегидами // Дисс. канд. хим. наук. СПб, 1997, 156 с.

27. Blythim D.J. Benzopyrano derivatives and farmaceutical composition. C.A. 1981. V. 95, 150699 h.

28. Tietze L.-F., Brand S., Brumby Т., Fennen J. Effect of substituents in the chain between diene and dienophile molecules on the intramolecular hetero Diels-Alder reaction of oxadienes // Angew. Chem. 1990. Bd 102. H. 6. S. 675677.

29. Kinoshita Т., Kondo M., Tanaka H., Furukawa S. Facile synthesis of 5,5'-methylenebisl,3-disubstituted-6-methyl-2,4(l^,3//)-pyrimidine-dione] derivatives // Synthesis. 1986. N 10. P. 857-859.

30. King F., King Т., Thompson G. Condensation of isatin and 1-methylisatin with barbituric acid // J. Chem. Soc., 1948, P. 552-556.

31. Барам Н.И. Окси-, алкоксибензилиден- и нафтилиденбарбитуровые кислоты и их сольволиз // Узб. хим. ж. 1989. № 3. С. 41-43.

32. Das A., Sahu К. Synthesis of some pyrido2,3-d]pyrimidines // Indian J. Chem. 1985. Vol. 24B. № 3. P. 310-311.

33. Oneen L.I. // J. Org. Chem. V. 15. 1950. P. 988.

34. Ukai T. Xanthine derivatives // J. Pharm. Soc. Japan. 1954. V. 74. P. 674-677.

35. Clark-Lewis J.W. 5-Aminomethylen-l,3-dimethylbarbituric acids // J. Chem. Soc. 1959. V. 7-8. P. 2401-2408.

36. Беспрозванная M.M. Взаимодействие ортомуравьиного эфира с тиобарбитуровой кислотой // Укр.хим.ж. 1981. Т. 47. № 5. С. 533-536.

37. Ahluwalia V.K., Sharma М., Sharma R. Synthesis of substituted 6-benzoylamino-7//-pyrano2,3-d]pyrimidines using one-carbon synthon // Indian J. Chem. Sect. B. 1991. V. 30. N 10. P. 978-979.

38. Введенский В.М. Замещение в молекуле барбитуровых кислот. I. Конденсация барбитуровой кислоты с оксосоединениями // ХГС. 1969. № 6. С. 1092-1095.

39. Lam B.L., Pridgen L.N. An acid catalised hydroxyalkylation of uracil a facile synthesis of 5-(arylhydroxymethyl)uracils // J. Org. Chem. 1986. V. 51. N 13. P. 2592-2594.

40. Wiptter H. Zur Reaktivitat von C=N Doppelbingsystem // Z. Naturforsch. 1978. Bd. 33. P. 1016-1019.

41. Kinoshita Т., Tanaka H., Furukawa S. Synthesis of 5,5'-methylenebispyrimidine derivatives and 3,4-dithio6,l](l,5)pyrimidinophane // Chem. Pharm. Bull. 1986. V. 34. N 4. P. 1809-1813.

42. Singh A., Mohan R.R., Misra Y.S. Synthesis of l-aryl-3-l-(a-naphthyl)ethyl-5-substituted benzylidenethiobarbituric acids as CVS active agents // Indian Drags. 1985. Vol. 22. N 8. P. 418-422; C.A. Vol. 104. 129855c.

43. Pfleiderer W., Sagi F., Grozinger L. Uber die Umsetzungen von 4-Aminopyrimidinen mit Aldehyden// Chem. Ber. 1966. Bd. 99. P. 3530-3538.

44. Yoneda F., Mori K., Matsuo S., Kadokowa Y., Salcuma Y. Dehydrogenation of alcohols by pyrimido4,5-d]quinoline-2(3ii),4(10i¥)-diones (5-deazaflavins) as autorecycling agents // J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. 1981. N 7. P. 1836-1839.

45. Link P.A., van der Plas H.C., Muller F. Synthesis of water soluble 8-substituted-5-deazaflavins // J. Heterocycl. Chem. 1985. V. 22. P. 841-848.

46. Link P.A., van der Plas H.C., Muller F. Synthesis of water soluble 8-substituted-5-deazaflavins // J. Heterocycl. Chem. 1985. V. 22. P. 873-878.

47. Jiang J.B., Roberts J. The reaction of enaminones with pentafluorobenzaldehyde. A novel route to substituted quinolines // J. Heterocycl. Chem. 1985. V. 22. N 1. P. 159-160.

48. Pfleiderer W., Grozinger L., Sagi F. Uber die Umsetzung von glyoxylsaure-athylester mit 4-Aminouracilen // Chem. Ber. 1966. Bd. 99. S. 35243529.

49. Hezequel H., Willcox T.I. Structure of phenylbis-(6-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-yl)methane // Chem. Ind. 1980. N2. P. 82-83.

50. Larldn J.P. Preparation of pesticidal. Пат. 228894 (1987) Европа. C.A. V.108.6040 h.

51. Чуйгук B.A., Власова H.H. Соли пирилия2,3^]пиримидина, ХГС, 1997, №11, с. 1484-1486.

52. Ahluwalia V. К., Sharma R., Sharma M.K. Synthesis of substituted 6-(benzoylamino)-7i/-pyrano2,3-D]pyrimidines // Indian J. Chem. Sect. B. 1992. Vol. 31. № 10. P. 688-689.

53. Ahluwalia V. K., Aggarwal R, Alauddin M., Gill G., Khanduri C.H. A novel one pot synthesis of 1,3,7-triaril-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-5-phenyl-2-thioxo-5#-pyrano2,3-d]pyrimidines //Heterocycles. 1990. Vol. 31. №1. P 129-137

54. Ahluwalia V. K., Kumar R, Alauddin M., Khanduri С. H., Mallika N. A Convenient one pot synthesis of 1,3,5-triaril-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-7-methyl-2-thioxo-5#-pyrano2,3-d]pyrimidines // Synth. Commun. 1990. Vol. 20. № 9. P. 1265-1272.

55. De Sousa B. Phenylcarbamoylbarbituric acid derivatives. Пат. 653840 (Швейцария). 1986. C.A.V. 106.98105 t.

56. Kratt G., Salbeck G. Preparation of arylcarbamoylpyrimidinetriones as pesticides and endoparasiticides. Пат.3903404 (ФРГ). 1990. C.A.V. 114. 23984 к.

57. Hirota К., Shirahashi M., Seuda S., Yogo M. Pyrimidines. 65. Synthesis of 6-substituel thieno2,3-d]-pyrimidine-2,4(l#,3#)-diones // J. Heterocycl. Chem. 1990. Vol. 27. №3. P. 717-721.

58. Ahluwalia V.K., Gupta C., Mehta V.D. An efficient synthesis of tetrahydrobenzofuro2,3-d]pyrimidines // Indian J. Chem. Sect. B. 1991. Vol. 30. № 12. P. 1137-1138.

59. Ahluwalia V.K., Kaur M., Arora K.K. A convenient one step synthesis of l,3-diaril-6-methyl-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-2-thioxofuro2,3-d]pyrimidines // Synth. Commun. 1990. Vol. 20. № 7. P. 1063-1071.

60. Ahluwalia Y.K., Tyagi R., Kaur M. Synthesis of 4-oxo-5,6-diphenyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-thioxofuro2,3-d]pyrimidines // Indian J. Chem. 1990. Vol. 29B. № 6. P. 566-567.

61. Ahluwalia V.K., Balta R., Khurana A., Kumar R. Synthesis of 1,3-diaryl-7,7-diethyl-5-methyl-4-oxo-2-thioxo-l,2,3,4-tetrahydro-7^-pyrano 2,3-d]pyrimidines // Indian J. Chem. 1990. Vol. 29B. № 12. P. 1141-1142.

62. Yoneda F., Asano Т., Tsukuda K., Koshiro A. A synthesis of 5-aryl-5-deazaflafins (5-aryl-pyrimido4,5-b]quinoHne-2,4(3#,10//)-diones) // Heterocycles. 1979. V. 12. N 5. P. 691-694.

63. Москвин А. В., Петрова H. M. Исследование в ряду азинов и азолов. LXXXVIII 1993. Т.63. В.9. С.2088-2095

64. Москвин А.В., Петрова Н.М., Краснов К.А. Некоторые реакции оксипроизводных 5,5'-арилиденбиспиримидинов и 5i/-nHpaHo2,3-d:6,5-d']flmmpHMHflHHOB //ЖОрХ. 1995. Т. 66. Вып. 5. С. 824-831.

65. Yoneda F., Yamoto Н., Опо М Autorecycling oxidation of alcohols catalized by pyridodipyrimidines as an NAD(P+) model // J. Am. Chem. Soc. 1981. V. 103. N 19. P. 5943-5945.

66. Nagamatsu Т., Yamoto H., Ono M., Takarada S., Yoneda F. Autorecycling oxidation of alcohols catalyzed by pyridodipyrimidines as an NAD(P+) model.// J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. 1992. N 16. P. 2101-2109.

67. Yoneda F. Preparation of 5-deazaflavin compounds as anticacer agents. Пат. 0381278 (1991). Япония; С.A. V. 115. 255902f.

68. Ивин Б.А., Дьячков A.M., Вишняков И.М. Исследования в ряду пиримидинов. Влияние концентрации щелочи на скорость гидролиза 5-арилиденбарбитуровых кислот //ЖОрХ. 1975. Т. 11. Вып. 7. С. 1550-1554.

69. Петрова Н.М. Синтез, строение и биологическая активность продуктов конденсации 4,6-дигидроксипиримидина с альдегидами // Дисс. канд. хим. наук. СПб: СПХФА. 1997.

70. Гетероциклические соединения. Под. ред. Эльдерфильда Р. // ИЛ. Москва. 1960. Т. 6. С. 293.

71. Henze H.R., Clegg W.R. Reserches on pyrimidines. Certain derivatives of 2-methylpyrimidine // J. Org. Chem. 1952. Vol. 17. P. 1320.

72. Bredereck H., Simchen G., Wagner H., Santos A.A. Synthesen in der heterocyclischen Reine, XVII. Synthesis und Reactionen von Pyrimidin-5-carbaldehyden // L. Ann. Chem. 1972. Bd 766. S. 73-88.

73. Bredereck H., Simchen G., Santos A. A. Synthesen in der heterocyclischen Reine, IX. Synthesen und Reactionen von 4,6-disubstituirten Pyrimidin-5-carbaldehyden // Chem. Ber. 1967. Bd 100. S. 1344.165

74. Казицина JI.A., Куплетская Н.Б. Применение УФ-, ИК- и ЯМР-спектроскопии в органической химии // М.: Высшая школа. 1971. 264 с.

75. Москвин А.В., Полковникова И.И., Ивин Б .А. // ЖОХ. 1998. Т. 65. Вып. 5. С. 848-852.

76. Никитин В.М. Справочник методов иммунолгии. Кишинев: Штиинца. 1982. С. 20-27.

77. Гордон А., Форд Р. Спутник химика // М.: Мир. 1976. 167 с.