Синтез полициклических циклопропановых аминокарбоновых и аминофосфоновых кислот тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Чемагин, Андрей Валерьевич

• Чемагин, Андрей Валерьевич
• кандидат химических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат химических наук Чемагин, Андрей Валерьевич

Введение.

Глава 1. Методы получения и синтетическое применение а-диазофосфонатов (обзор литературы).

1.1. Синтез диазофосфонатов.

1.1.1. Синтез а диазометилфосфонатов.

1.1.2. Синтез замещенных а-диазофосфонатов.

1.1.2.1. Синтез замещенных а-диазофосфонатов введением диазогруппы в молекулу фосфопата.

1.1.2.2. Синтез замещенных а-диазофосфонатов функционализацией простых диазофосфонатов.

1.2. Реакционная способность а-диазофосфонатов.

1.2.1. Синтез алкинов с использованием диазофосфонатов и родственные реакции.

1.2.1.1. Синтез алкинов.

1.2.1.2. Реакции внедрения алкилиденкарбенов.

1.2.2. Другие нуклеофильные реакции диазофосфонатов.

1.2.3. Реакции [1+2]-циклоприсоединения диазофосфонатов к алкенам.

1.2.3.1. Каталитическое [1+2]-циклоприсоединение.

1.2.3.2. Фотохимическое [1+2]-циклоприсоединение.

1.2.4. Реакции внедрения.

1.2.4.1. Внедрение по связи О—Я.

1.2.4.2. Внедрение по связи N—H.

1.2.4.3. Внедрение по связи С—Я.

1.2.4.4. Внедрением-no-связям S—S,-Se—Se, C—S.

1.2.5. Реакции [3+2]-циклоприсоединения к алкенам.

1.2.6. Реакции, протекающие через образование илидов.

1.2.7. Реакции расширения цикла и перегруппировки.

Глава 2. Синтез циклопропансодержащих аминокарбоновых и аминофосфоновых кислот (обсуяедение результатов).

2.1. Синтез спироциклических циклопропановых аминокислот.

2.1.1. Синтез двухосновных аминокислот спиропентанового ряда.

2.1.2. Синтез конформационно жестких аналогов у-аминомасляной кислоты.

2.2. Синтез аминофосфоновых кислот циклопропанового ряда.

2.2.1. Синтез а-амино-а-циклопропилфосфонатов.

2.2.1.1. Синтез альдегидов, содержащих малые циклы.

2.2.1.2. Изучение альдегидов, содержащих малые циклы, в реакции Кабачника-Филдса. Синтез а-аминофосфонатов циклопропанового и циклобутанового рядов.

2.2.2. Изучение реакционной способности диазофосфонатов по отношению к олефинам.

2.2.2.1. Реакции диэтил(диазометш)фосфоната с олефинами.

2.2.2.2. Синтез (5-аминоспиро[2.3]гекс-1-ил)фосфоновой кислоты.

2.2.2.3. Реакции трет-бутил-2-диазо-2-(диэтоксифосфорил)ацетата с олефинами.

2.2.2.4. Реакции диэтил(нитро(диазо)метил)фосфоната с олефинами.

2.2.2.4.1. Реакции [1+2]-циклоприсоединения нитродиазофосфоната к олефинам.

2.2.2.4.2. Изомеризация нитрофосфонокарбена в нитрозокетон.

2.2.2.4.3. Реакции [3+2]-циклоприсоединения нитродиазофосфоната к олефинам.

2.2.3. Синтез а-аминоциклопропанфосфоновых кислот.

Глава 3. Экспериментальная часть.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез полициклических циклопропановых аминокарбоновых и аминофосфоновых кислот»

Ограничение конформационной подвижности является на сегодняшний день одним из наиболее широко используемых приемов в медицинской химии. Применение данного подхода позволяет создавать физиологически активные вещества с улучшенными параметрами активности, биодоступности и селективности. Одним из наиболее часто используемых методов ограничения подвижности является введение в молекулы перспективных соединений циклических фрагментов. В настоящее время актуальным направлением является поиск новых конформационно жестких аналогов природных аминокислот. Аминокислоты, содержащие циклопропановый фрагмент, входят в состав фармацевтических препаратов, играют важную роль в изучении процессов метаболизма и механизмов действия ферментов. Встроенные в пептидные последовательности, они изменяют структуру % белка и, следовательно, биологические свойства. В отличие от непредельных аминокислот, циклопропановые аминокислоты сохраняют асимметрические центры.

Еще одним мощным инструментом создания физиологически активных веществ является биоизостерическая замена. Для карбоксильной группы в качестве одной из наиболее распространенных биоизостер можно выделить фосфонатную группу. а-Аминофосфоновые кислоты как аналоги аминокислот в последнее время находят все большее применение в качестве ингибиторов ферментов, антибактериальных препаратов, гербицидов и регуляторов роста растений. Кроме того, как полифункциональные соединения, а-аминофосфоновые кислоты могут выступать в роли лигандов, что позволяет их использовать при создании ионселективных электродов, селективных комплексонов и экстрагентов, транспортных агентов и ионообменных смол.

Особый интерес представляют циклопропановые а-аминофосфоновые кислоты как биоизостерные, с уменьшенной конформационной подвижностью, аналоги соответствующих аминокислот. Анализ литературных данных показал, что этим соединениям уделяется существенно меньше внимания, по сравнению и с циклопропановыми аминокислотами, и с ациклическими аминофосфонатами. Более того, отсутствует общий метод синтеза аминофосфоновых кислот, содержащих малые циклы.

Целью настоящей работы явился целенаправленный синтез двухосновных аминокислот спиропентанового ряда — потенциальных лигандов глутаматных рецепторов, синтез конформационно жестких аналогов у-аминомасляной кислоты, изучение реакционной способности диазофосфонатов по отношению к алкенам с разработкой на этой основе общих синтетических подходов к циклопропановым а-аминофосфоновым кислотам.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Чемагин, Андрей Валерьевич

Выводы

1. Разработаны и осуществлены синтезы двухосновных аминокислот спиропентанового ряда — 1-аминоспиро[2.2]пентан-1,4-дикарбоновой и 4-(амино(карбокси)метил)-спиро[2.2]пентан-1-карбоновой кислот — перспективных лигандов глутаматных рецепторов.

2. Предложен подход к синтезу 4-аминоспиро[2.2]пентан-1-карбоновой и 1-аминоспиро[2.3]гексан-5-карбоновой кислот — новых конформационно жестких лигандов ГАМК-рецепторов.

3. Выполнено комплексное исследование реакционной способности диазофосфонатов по отношению к различным олефинам. Проведено сравнение реакционной способности трех диазофосфонатов — диазометилфосфоната (ДМФ), /яре/и-бутил(диэтокси-фосфорил)диазоацетата (ТБФДА) и диэтил[нитро(диазо)метил]фосфоната (НДМФ). Показано, что НДМФ существенно более реакционноспособен и, ввиду этого, более удобен для синтеза а-аминоциклопропанфосфоновых кислот.

4. Разработан новый удобный метод синтеза диэтил(нитро(диазо)метил)фосфоната (НДМФ) — перспективного диазореагента для, получения а-нитроциклопропил-фосфонатов — предшественников аминофосфоновых кислот циклопропанового ряда.

5. Изучены основные закономерности каталитического взаимодействия НДМФ с олефи-нами, в том числе содержащими малые циклы. Установлено, что, в зависимости от структуры исходного алкена, реализуются три направления реагирования: а. реакции [1+2]-циклоприсоединения, приводящие к образованию нитрофосфо-ноциклопропанов (основное направление реакции); б. реакции [3+2]-циклоприсоединения с образованием N-окисей изоксазолинов (для донорных алкенов); в. изомеризация карбена в нитрозосоединение, реагирующее с алкенами с образованием гидроксикарбамоилфосфонатов.

6. Разработан препаративно-удобный метод синтеза а-аминоциклопропилфосфоновых кислот, включающий восстановление нитрогруппы и расщепление фосфонатного фрагмента. Синтезирована серия циклопропановых а-аминофосфоновых кислот.

7. Впервые изучена реакция аминофосфорилирования в ряду альдегидов, содержащих малые циклы, в результате чего синтезирован ряд новых аминофосфонатов циклопропанового и циклобутанового рядов — предшественников биоизостерных аналогов циклопропилглицина.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Чемагин, Андрей Валерьевич, 2010 год

1. D. Seyferth, P. ffilbert, R.S. Marmor. Novel diazo alkanes and the first carbene containing the dimethyl phosphite group. J. Am. Chem. Soc., 1967, 89 (18), 4811-4812;

2. M. Regitz. Chemistry of Phosphorylcarbenes. Angew. Chem Int. Ed. Engl., 1975, 14 (4), 222-231;

3. M. Regitz, W. Anschiitz. Reaktionen CH-aktiver Verbindnngen mit Aziden, XXVII. Diathylphosphono-diazomethan. Liebigs Ann. Chem., 1969, 730 (8), 194-196;

4. D. Seyferth, R.S. Marmor, P. Hilbert. Some reactions of dimethylphosphono-substituted diazoalkanes. (Me0)2P(0)CR transfer to olefins and 1,3-dipolar additions of (Me0)2P(0)C(N2)R. J. Org. Chem., 1971, 36 (10), 1379-1386;

5. M. Regitz, A Liedhegener, U. Eckstein, M. Martin, W. Anschuetz. Quecksilber- und Silber-Derivate von Diphenylphosphinyl- und Diathylphosphono-diazomethan. Liebigs Ann. Chem., 1971, 748 (8), 207-210;

6. D. Seyferth, R. Marmor. Dimethyl Diazomethylphopsphonate: Its Preparation and Reactions. Tetrahedron Lett., 1970,11 (28), 2493-2496;

7. D. Brown, E.J. Velthuisen, J.R. Commerford, R.G. Brisbois, T.R. Hoye. A Convenient Synthesis of Dimethyl (Diazomethyl)phosphonate (Seyferth/Gilbert Reagent). J. Org. Chem., 1996, 61 (7), 2540-2541;

8. H. Maehr, M.R. Uskokovic, C.P. Schaffher. Concise synthesis of dimethyl (2-oxopropyl)phosphonate and homologation of aldehydes to alkynes in a tandem process. Synth. Commun., 2009, 39 (2), 299-310;

9. R.S. Marmor, D. Seyferth. Copper-catalyzed decomposition of some dimethylphosphono-substituted diazoalkanes. J. Org. Chem., 1971,36 (1), 128-136;

10. H. Cohen, C. Benezra. Steric and electronic factors in 1,3-dipolar cycloadditions. The Stereochemical course of the addition of dimethyl aryl- and alkyldiazomethylphosphonates to norbornadiene. Can. J. Chem., 1974, 52 (1), 66-79;

11. G. Rosini, G. Baccolini. Reactions of 1-oxoalkanephosphonate tosylhydrazones with sodium borohydride: A New synthesis of dimethyl alkanephosphonates and dimethyl 1-diazoalkanephosphonates. Synthesis, 1975, (1), 44-47;

12. Obertragung. Natrwissenschaften, 1967, 54 (17), 469;141t