Синтез новых производных α-трифторметилзамещенных α-аминокислот и их мультифункциональных аналогов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Воробьева, Дарья Владимировна

• Воробьева, Дарья Владимировна
• кандидат химических наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат химических наук Воробьева, Дарья Владимировна

ВВЕДЕНИЕ.

Глава I. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР. a-CF3-a-Аминокислоты: синтез и введение в пептиды"

Предисловие.

1.1. Синтез СРз-содержащих аминокислот на основе иминов алкилтрифторпируватов.

1.1.1. Синтез иминов.

1.1.2. Восстановление иминов.

1.1.3. Присоединение С-нуклеофилов к иминам.

1.1.4. Реакция иминов с енолятами титана.

1.1.5. Нерацемический синтез трифторметилсодержащего пролина.

1.2. Реакция Штрекера.

1.3. Ацилирование СРз-азиридинов.

1.4. Трансформация функциональных групп.

1.4.1. Синтез CFз-аминокислот из енаминофосфонатов.

1.4.2. Асимметрический синтез 3,3,3-трифтораланина из 2,2,2-трифтор-! -фуран-2-ил-этанона.

1.4.3. Восстановление CF^-содержащих N-apwi-fi-сульфинилгшинов.

1.5. Пептидный синтез.

1.5.1. Введение a-CFз-а-аминокислот в N-терминальную позицию пептидов.

1.5.2. Введение a-CF з-а-аминокислот в С-терминальную позицию пептидов.

1.5.3. Ферментативный синтез.

Глава II. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

Введение.

2.1. Синтез а-СРз-замещенных а-аминокислот с N-оксалильной и N-фосфоноформильной группами.

2.1.1. Синтез N-оксалил- и N-фосфоноформилиминов метилтрифторпирувата.

2.1.2. Реакции иминов с С-нуклеофилами.

2.1.3. Реакции иминов с ароматическими ж-донорами.

2.1.4. Восстановление иминов.

2.2. а-Диазокарбоксилаты и а-диазофосфонаты в синтезе трифторметилзамещенных а-аминокислот и их функциональных аналогов.

2.2.1. Синтез трифторметшсодержащих депсипептидов из 3,3,3-трифтор-2-диазопропионата.

2.2.2. Синтез трифторметшсодержащих а-гидрокси и а-амиио-фосфонатов из диэтил-1-диазо-2,2,2-трифторэтил-фосфоната.

2.2.3. Сигматропные перегруппировки илидов азота в синтезе CF3-замещенных производных а-аминокарбоновых и а-аминофосфоновых кислот.

2.2.4. Сигматропные перегруппировки илидов серы в синтезе CFj-замещенных производных а-алкштиокарбоновых и а-алкилтиофосфоновых кислот.

2.3. а-СРз-замещенные карбоксилаты и фосфонаты, содержащие 1,2,3триазольный фрагмент.

Глава III. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез новых производных α-трифторметилзамещенных α-аминокислот и их мультифункциональных аналогов»

Фторированные аналоги природных биологически активных соединений часто демонстрируют уникальную физиологическую активность. В последнее десятилетие дизайн пептидов и белков успешно осуществляется с помощью введения фторсодержащих аминокислот и их функциональных производных.

Модификация пептидов а-фторметилзамещенными а-аминокислотами, как правило, приводит к повышению протеолитической стабильности, улучшает транспортные характеристики, а также повышает конформационную стабильность и липофильность потенциальных лекарственных препаратов. Наличие атомов фтора позволяет осуществлять мониторинг химического окружения фторсодержащих остатков, проводить конформационный анализ пептидов, а также исследовать процессы их метаболизма с помощью спектроскопии ЯМР I9F.

Кроме того, а-аминокислоты, содержащие атомы фтора в Р-положении, привлекают внимание из-за уникальной способности селективно и необратимо ингибировать ряд важных ферментов, проявляя при этом различные типы биологической активности.

Таким образом, разработка эффективных методов синтеза новых представителей фторсодержащих аминокислот является одной из актуальных задач современной органической химии.

Целью настоящей работы является поиск высокореакционноспособных фторсодержащих строительных блоков и разработка на их основе эффективных методов синтеза новых представителей а-трифторметилсодержащих а-аминокислот, их мультифункциональных производных и аналогов с высоким потенциалом практического применения в биомедицинской химии.

Научная новизна и практическая ценность.

Разработан удобный метод синтеза новых высокоэлектрофильных N-оксалил- и N-фосфоноформилиминов метилтрифторпирувата (МТФП). Метод основан на образовании стабильных аддуктов МТФП с этилоксаматом и диэтилкарбамоилфосфонатом и их последующей дегидратации под действием ангидрида трифторуксусной кислоты в пиридине.

Исследованы свойства новых иминов в реакциях с различными углеродными нуклеофилами, а также с ароматическими и гетероароматическими соединениями л-донорной природы. В результате получен ряд неизвестных ранее производных а-трифторметилзамещенных а-аминокислот с оксалильной и фосфоноформильной группами у а-атома азота - потенциальных ингибиторов биологически важных ферментов.

Предложен эффективный синтетический подход к трифторметилзамещенным депсипептидам, основанный на внедрении трифторметилсодержащего карбена по ОН-связям N-защищенных /.-аминокислот.

Разработан эффективный метод синтеза диэтил-1-диазо-2,2,2-трифторэтил-фосфоната - первого представителя фторсодержащих а-диазофосфонатов. Изучены его свойства в металлокатализируемых реакциях внедрения по ОН- и NH-связям первичных спиртов и аминов.

Исследованы сигматропные перегруппировки илидов азота, образующихся из трифторметилзамещенных диазосоединений и третичных аминов при катализе солями родия (II), меди (II) или металлической медыо; при этом впервые получены а-трифторметилпроизводные аланина, аллил- и алленилглицинов, триптофана и их фосфорных аналогов.

На основе медь-катализируемого 1,3-диполярного циклоприсоединения азидов к ацетиленам разработан удобный метод синтеза новых мультифункциональных производных а-СРз-а-амино(гидрокси)карбоновых и фосфоновых кислот.

Работа выполнена в ИНЭОС РАН в группе Экологической химии.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Воробьева, Дарья Владимировна

ВЫВОДЫ:

Разработан удобный метод синтеза новых высокоэлектрофильных N-оксалил- и N-фосфоноформилиминов метилтрифторпирувата (МТФП). Метод основан на образовании стабильных аддуктов МТФП с этилоксаматом и диэтил-карбамоилфосфонатом и их последующей дегидратации под действием ангидрида трифторуксусной кислоты в пиридине.

Исследованы свойства новых иминов в реакциях с различными, углеродными нуклеофилами, а также с ароматическими и гетероароматическими соединениями 71-донорной природы. В результате получен ряд неизвестных ранее производных а-трифторметилзамещенных а-аминокислот с оксалильной и фосфоноформильной группами у а-атома азота - потенциальных ингибиторов биологически важных ферментов.

Предложен эффективный синтетический подход к трифторметилзамещеным депсипептидам, основанный на внедрении трифторметилсодержащего карбена по ОН-связям N-защищенных Z-аминокислот.

Впервые разработан эффективный метод синтеза диэтил-1-диазо-2,2,2-трифторэтилфосфоната - первого представителя фторсодержащих а-диазофосфонатов. Изучены его свойства в металлокатализируемых реакциях внедрения по ОН- и NH-связям первичных спиртов и аминов.

Исследованы сигматропные перегруппировки илидов азота, образующихся из трифторметилзамещенных диазосоединений и третичных аминов при катализе солями родия (II), меди (II) или металлической медью; при этом впервые получены а-трифторметилпроизводные аланина, аллил- и алленилглицинов, триптофана и их фосфорных аналогов.

На основе медь-катализируемого 1,3-диполярного циклоприсоединения азидов к ацетиленам разработан удобный метод синтеза новых мультифункциональных производных а-СРз-а-амино(гидрокси)карбоновых и фосфоновых кислот.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Воробьева, Дарья Владимировна, 2008 год

1. Н. Исикава, Е. Кобаяси, Фтор, химия и применение, перевод с яп. под ред. А.В. Фокина, М.: Мир, 1982, 280.

2. Е. Кобаяси, И. Куматане,Т. Тагути, Фторсодержащие лекарственные препараты, в Н. Исикава (Ред.), Новое в технологии соединений фтора, перевод с яп. под ред. А.В. Фокина, М.: Мир, 1982, 500.

3. C.H. Осипов, А.Ф. Коломиец, А.В. Фокин, Фторсодержащие кетимины, Успехи Химии, 1992, 61, 1457.

4. A. Sutherland, C.L. Willis, Synthesis of fluorinated amino acids, Nat. Prod. Rep., 2000, 77,621.

5. N. Sewald, K. Burger, Synthes of /?-Fluorine-containing Amino Acis, in V.P. Kukhar, V.A. Soloshonok, (Eds.), Synthesis of Fluoro-containing Amino Acids, John Wiley and sons Ltd, New York, 1995, 139.

6. V.A. Soloshonok, (Ed.), Enantiocontrolled Synthesis of Fluoro-Organic Compounds, John Wiley and sons Ltd, New York, 1998.

7. C.H. Осипов, Н.Д. Чкаников, А.Ф. Коломиец, А.В. Фокин, Синтез и С-алкилирующие свойства метилового эфира 2-(бензолсульфонилимино)-3,3,3-трифторпропионовой кислоты, Изв. АН СССР, Сер. Хим., 1986, 6, 1385.

8. С.Н. Осипов, Н.Д. Чкаников, А.Ф. Коломиец, А.В. Фокин, Реакции метиловых эфиров замещенных 2-амино-3,3,3-трифторпропионовых кислот с ариламинами, Изв. АН СССР, Сер. Хим., 1989, 5, 1648.

9. В.А. Солошонок, И.И. Герус, Ю.Л. Ягупольский, Ы-(Метоксикарбонил)имин трифторпировиноградной кислоты Ж. Орг. Хим., 1986, 22, 1335.

10. В. А. Солошонок, И.И. Герус, Ю.Л. Ягупольский, В.П. Кухарь, а-Трифторметиламинокислоты, Ж. Орг. Хим., 1987, 23, 2308.

11. С.Н. Осипов, А.Ф. Коломиец, А.В. Фокин, Метиловый эфир 2-N-трифторацетилиминотрифторпропионовой кислоты в реакциях циклоприсоединения, Изв. АН СССР, Сер. Хим., 1988,1, 132.

12. К. Burger, Е. Hoess, К. Gaa, N. Sewald, С. Schierlinger, Synthesis of a-trifluoromethyl-substituted a-amino acids, Z. Naturforsch. Teil B, 1991, 46, 361.

13. K. Burger, E. Hoess, K. Gaa, Synthesis of N-acetylimines of alkyltrifluoropyruvate, Chem.-Ztg., 1989,113, 243.

14. I. Malassa, D. Matthies, Synthesis of N-benzoyl and N-acetylimines of hexafluoroacetone, Chem.-Ztg., 1987, 111, 253.

15. K. Burger, K. Gaa, An effective synthesis of a-trifluoromethyl-substituted <y-carboxy-a-amino acids, Chem.-Ztg., 1990,114, 101.

16. K. Burger, N. Sewald, Preparation of (protected) a-alkynyl-a-trifluoromethylglycines as enzyme inhibitors, Ger. Offen., 1990, 3917836; Chem. Abstr., 1991,114, 247793.

17. A.C. Голубев, А.Ф. Коломиец, А.В. Фокин, Окисление алканов и бензола поливанадатом в CF3COOH при облучении светом, Изв. АН СССР, Сер. Хим., 1990, 10, 2461.

18. К. Gaa, Synthese von trifluormethylsubstituierten kohklenhydraren, PhD Thesis, Technische Universitaet Muenchen, 1990.

19. K. Burger, N. Sewald, a-Trifluormethyl-substituierte aminosauren mit acetylenfunktionen in der seitenkette, Synthesis, 1990, 115.

20. С.Н. Осипов, Синтез и свойства ацилиминов метилтрифторпирувата, Канд. диссер., ИНЭОС РАН, 1991.

21. С.Н. Осипов, Н.Д. Чкаников, Ю.В. Шкляев, А.Ф. Коломиец, А.В. Фокин, С алкилирование некоторых гетероароматических соединений трифторацетилимином метилового эфира трифторпировиноградной кислоты, Изв. АН СССР, Сер. Хим., 1989, 9, 2131.

22. С.Н. Осипов, А.Ф. Коломиец, А.В. Фокин, Реакции 2+4.-циклоприсоединения трифторацетилимина метилового эфира трифторпировиноградной кислотыб Изв. АН СССР, Сер. Хим., 1991, 5, 1130.

23. С.Н. Осипов, А.Ф. Коломиец, А.В. Фокин, а-Трифторметилоксипролин, Изв. АН СССР, Сер. Хим., 1990,10, 2456.

24. V.P. Kukhar, Y.A. Soloshonok, (Eds.), Synthesis of Fluoro-containing Amino Acids, John Wiley and sons Ltd, New York, 1995.

25. M. Crucianelli, N. Battista, P. Bravo, A. Volonterio, M. Zanda, Facile and stereoselective synthesis of non-racemic 3,3,3-trifluoroalanine, Molecules, 2000, 5, 1251.

26. P. Bravo, M. Crucianelli, B. Vergani, M. Zanda, Sulfinimines of trifluoropyruvate: Novel intermediates for chiral non racemic а-trifluoromethyl a-amino acids, Tetrahedron Lett., 1998,39, 7771.

27. H. Abe, H. Amii, K. Uneyama, Pd-Catalyzed asymmetric hydrogenation of a-fluorinated iminoesters in fluorinated alcocol: A new and catalytic enantioselective synthesis of fluoro a- amino acid derivatives, Org. Lett., 2001, 3, 313.

28. Y. Guari, J.A. Ayllon, S. Sabo-Etienne, B. Chaudret, B. Hessen, Influence of hydrogen bonding on the spectroscopic properties and on the reactivity of ruthenium hydrido dihydrogen complexes, Inorg. Chem., 1998, 37, 640.

29. A. Messmer, H. Jacobsen, H. Berke, Probing regioselective intermolecular hydrogen bonding to Re(CO)H2(NO)(PR3)2. complexes by NMR titration and equilibrium NMR methodologies, Chem. Eur. J., 1999, 5, 3341.

30. C. Schierlinger, Synthese a-trifluormethyl-substituierter a-aminosauren und a-hydroxysauren und deren einbau in peptide und azapeptide, PhD Thesis, Technische Universitaet Muenchen, 1990.

31. N. Sewald, K. Gaa, K. Burger, a-Trifluoromethyl substituted a-aminoacids and a-hydroxyacids with organometallic moieties in the side chain 1,2., Heteroatom. Chem., 1993, 4, 253.

32. M. Crucianelli, F. de Angelis, F. Lazzaro, L. Malpezzi, A. Volonterio, M. Zanda, Synthesis of enantiomerically pure a-ethyl, a-vinyl and a-ethynyl 3,3,3-trifluoro alaninates,./. Fluorine Chem., 2004,12, 573.

33. R. Sinisi, M. Sani, G. Candiani, R. Parente, F. Pecker, S. Bellosta, M. Zanda, Synthesis of a-trifluoromethyl-a-amino-P-sulfone hydroxamates: novel nanomolar inhibitors of matrix metalloproteinases, Tetrahedron Lett., 2005, 46, 6515.

34. A. Aranyos, D.W. Old, A. Kiyomori, J.P. Wolfe, J.P. Sadighi, S.L. Buchwald, Novel electron-rich bulky phosphine ligands facilitate the palladium-catalyzed preparation of diaryl ethers, J. Am. Chem. Soc., 1991,121, 4369.

35. P. Bravo, S. Capelli, S.V. Meille, F. Viani, M. Zanda, Y.P. Kukhar, Y.A. Soloshonok, Synthesis of optically pure (/?)- and (S)-a -trifluoromethyl-alanine, Tetrahedron: Asymmetry, 1994, 5,2009.

36. A.Volonterio, P. Bravo, C. Pesenti, M. Zanda, The "non-oxidative" chloro-Pummerer reaction: a highly stereoselective entry to (3-chloro amines and aziridines, Tetrahedron Lett., 2001, 42, 3985.

37. N.N. Sergeeva, A.S. Golubev, L. Hennig, K. Burger, Synthesis of p-amino and p-hydroxy phosphonates, Synthesis, 2003, 915.

38. D.A. Evans, J.R. Gage, J.L. Leighton, A.S. Kim, Asymmetric synthesis of calyculin A2. The C26-C37 y-amino acid fragments, J. Org. Chem., 1992, 57, 1961.

39. F.A. Davis, P. Zhou, B.-C. Chen, Asymmetric synthesis of amino acids using sulfinimines (thiooxime S-oxides), Chem. Soc. Rev., 1998, 27, 13.

40. P. Bravo, B. Vergani, M. Crucianelli, M. Zanda, Sulfinimines of trifluoropyruvate: Novel intermediates for chiral non racemic a-trifluoromethyl a-amino acids, Tetrahedron Lett., 1998,39, 7771.

41. G. Chaume, M.-C. Van Severen, S. Marinkovic, T. Brigaud, Straightforward synthesis of (iS)- and (7?)-a-trifluoromethyl proline from chiral oxazolidines derived from ethyl trifluoropyruvate, Org. Lett., 2006, 8, 26, 6123.

42. M.S. Iyer, K.M. Gigstad, N.D. Namdev, M. Lipton, Asymmetric catalysis of the Strecker amino acid synthesis by a cyclic dipeptide, J. Am. Cem. Soc., 1996, 118, 4910.

43. T. Fuchigami, Y. Nakagawa, T. Nonaka, Electrolytic transformation of fluoroorganic compounds. Highly regioselective anodic methoxylation of N-(2,2,2-trifluoroethyl)amines, J. Org. Chem., 1987, 52, 5489.

44. T. Fuchigami, S. Ichikawa, A. Konno, C-C bond formation at a to a trifluoromethyl group. Cyanation and allylation of a-trifluoromethylated jV,0-acetals, Chem. Lett., 1989, 1987.

45. H. Wang, X. Zhao, Y. Li, L. Lu, Solvent-controlled asymmetric Strecker reaction: Stereoselective synthesis of a-trifluoromethylated a-amino acids, Org. Lett., 2006, 8, 1, 2827.

46. F. Huguenot, T. Brigaud, Concise synthesis of enantiopure a-trifluoromethyl alanines, diamines, and amino alcohols via the Strecker-type reaction, J. Org.Chem., 2006, 71, 7075.

47. N. Lebouvier, C. Laroche, F. Huguenot, T. Brigaud, Lewis acid activation of chiral 2-trifluoromethyl-1,3-oxazolidines. Application to the stereoselective synthesis of trifluoromethylated amines, a- and P-amino acids, Tetrahedron Lett., 2002, 43, 2827.

48. К. Higashiyama, A. Ishii, К. Mikami, Asymmetric addition reactions of Grignard reagents to chiral fluoral hemiacetal: Asymmetric synthesis of l-substituted-2,2,2-trifluoroethylamines, Synlett, 1997, 1381.

49. Y. Yamauchi, T. Katagiri, K. Uneyama, The First generation and stereospecific alkylation of a-trifluoromethyl oxiranyl anion, Org. Lett., 2002, 4, 173.

50. T. Katagiri, in V.A. Soloshonok (Ed.), Enantiocontorolled Synthesis of Fluoro-Organic Compounds'. Stereochemical Challenges and Biomedical Targets, J. John Wiley & Sons: New York, 1999, 161.

51. T. Katagiri, K. Uneyama, A chemistry of 2,3-epoxy-1,1,1-trifluoropropane, J. Fluorine Chem., 2000,105, 285.

52. F. Palacios, A.M.O. de Retana, S. Pascual, J. Oyarzabal, Preparation of fluoroalkyl imines, amines, enamines, ketones, a-amino carbonyls, and a-amino acids from primary enamine phosphonates, J. Org.Chem., 2004, 69, 8767.

53. F. Palacios, J. Oyarzabal, A.M.O. de Retana, "one pot" synthesis of polysubstituted pyridines from metallated alkylphosphonates, nitriles and,(3-unsaturated ketones, Tetrahedron Lett., 1996, 37, 4577.

54. A.W. Johnson, W.C. Kaska, K.A.O. Starzewski, D.A. Dixon, in Ylides and Imines of Phosphorus-, John Wiley & Sons: New York, 1993, 307.

55. A.S. Demir, A novel synthesis of optically active a-amino acids, Pure Appl. Chem., 1997,69, 105.

56. A.S. Demir, O. Sesenoglu, Z. Gercek-Arkin, An asymmetric synthesis of both enantiomers of 2,2,2-trifluoro-l-furan-2-yl-ethylamine and 3,3,3-trifluoroalanine from 2,2,2-trifluoro-l-furan-2-yl-ethanone, Tetrahedron: Asymmetry, 2001,12, 2309.

57. A. Giannis, T Kolter, Peptidomimetics for receptor ligands discovery, development, and medical perspectives, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1993, 32, 1244.

58. C. Toniolo, E. Benedetti, Structures of polypeptides from a-amino acids disubstituted at the a-carbon, Macromolecules, 1991, 24, 4004.

59. N. Sewald, W. Hollweck, K. Muetze, L. Seymour, S.N. Osipov, C. Schirlinger, K. Burger, B. Koksch, H.D. Jakubke, Peptides: Proceedings of the 23rd European Peptide Symposium, N.L.S. Maia, (Ed.), ESCOMScience Publishers, Leiden, 1995, 27.

60. V.P. Kukliar, Fluorine-containing amino acids, J. Fluorine Chem., 1994, 69, 199.

61. B. Koksch, N. Sewald, H.-J. Hofmann, K. Burger, H.-D. Jakubke, Proteolytically stable peptides by incorporation of a-Tfm amino acids, J. Peptide Sci,. 1997, 3, 157.

62. K.Burger, W.Holweck, Synthesis of N-alkyl a-trifluoromethyl a-amino acids and incorporation into peptides, Synlett, 1994, 751.

63. N.Sewald, W.Holweck, К. Mutze, С. Schierlinger, L.C. Seymour, K. Gaa, K. Burger, B. Kokseh, H.-D. Jakubke, Peptide modification by introduction of cc-trifluoromethyl substituted amino acids, Amino Acids, 1995, 8, 187.

64. C. Schierlinger, K.Burger, Peptide modification by introduction of a-trifluoromethyl a-amino acids via 4-trifluoromethyl-l,3-oxazolidin-2,5-diones, Tetrahedron Lett., 1992, 33, 193.

65. A. Dal Pozzo, L. Muzi, M. Noroni, R. Rondanin, R. de Castiglione, P. Bravo, M. Zanda, Synthesis of RGD analoges containing a-Tfm-Arginine as potential fibrinogen receptor antagonists, Tetrahedron, 1998, 54, 6019.

66. K. Burger, K. Mutze, W. Hollweck, B. Koksch, Incorporation of a-trifluoromethyl substituted a-amino acids into C- and N-terminal position of peptide mimetics using multicomponent reactions, Tetrahedron, 1998, 54, 5915.

67. I.Ugi, S. Lohberger, R.Karl, The Passerini and Ugi reactions, in Comprehensive Organic Chemistry Selectivity for Synthesis Efficiency, vol.2, Pergamon, Oxford, 1991, 1083.

68. K. Mutze, Synthese a-trifluomethyl-substituierter a-aminosauren und ihre verwendung fur die peptidmodifikation, PhD thesis, Technical University Munich, 1993.

69. A.V. Gulevich, N.E. Shevchenko, E.S. Balenkova, G.-V. Roschenthaler, V.G. Nenajdenko, The First example of an Ugi reaction with CF3-carbonyl compounds: Synthesis of a-Tfm amino acid derivatives, Angew. Chem.,(submitted).

70. A.V. Gulevich, N.E. Shevchenko, E.S. Balenkova, G.-V. Roschenthaler, V.G. Nenajdenko, Synthesis of polyfluorosubstituted proline, homoproline and their dipeptides, Org. Lett.,(submitted).

71. M. Ueki, N. Nishigaki, H. Aoki, T. Tsurusaki, T. Katoh, One-pot deprotection and coupling of peptides by the Fmoc strategy, Chem.Lett., 1993, 721.

72. A. Dal Pozzo, M. Ni, L. Muzi, A. Caporale, R. de Castiglione, B. Kaptein, Q.B. Broxterman, F. Formaggio, Amino acid bromides: Their N-protection and use in the synthesis of peptides with extremely difficult sequences, J. Org.Chem., 2002, 67, 1180.

73. S. Thust, B. Koksch, Protease-Catalyzed Peptide Synthesis for the site-specific incorporation of a-fluoroalkyl amino acids into peptides, J. Org.Chem., 2003, 68, 2290.

74. S. Thust, B. Koksch, Discovery of carboxypeptidase Y as a catalyst for the incorporation of sterically demanding a-fluoroalkyl amino acids into peptides, Tetrahedron Lett., 2004, 45, 1163.

75. H.K.W. Kallwass, C. Yee, T.A. Blythe, T.J. McNabb, E.E. Rogers, S.L. Shames, Enzymes for the resolution of a-tertiary-substituted carboxylic acid esters, Bioorg. Med. Chem., 1994,2, 557.

76. B. Koksch, P.J.L.M. Quaedflieg, T. Michel, K. Burger, Q.B. Broxterman, H.E. Schoemaker, Enzymatic resolution of Ca-fluoroalkyl substituted amino acids, Tetrahedron: Asymmetry, 2004,15, 1401.

77. N.M. Shaw, A.B. Naughton, The substrate specificity of the heat-stable stereospecific amidase from Klebsiella oxytoca, Tetrahedron, 2004, 60,141.

78. C.J. Cunliffe, T.J. Franklin, N.J. Hales, G.B. Hill, Novel inhibitors of prolyl 4-hydroxylase. 3. Inhibition by the substrate analog N-oxaloglycine and its derivatives, J. Med. Chem., 1992, 35, 2652.

79. J. Myllyharju, K.I. Kivirikko, Collagens and collagen-related diseases, Ann. Med. (Basingstoke, UK), 2001, 33, 7.

80. D.R. Mole, I. Schlemminger, L.A. McNeill, K.S. Hewitson, C.W. Pugh, P.J. Ratclife and C.J. Schofield, 2-Oxoglutarate analogue inhibitors of hif prolyl hydroxylase, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2003, 13, 2677.

81. B. Oberg, Antiviral effects of phosphonoformate (pfa, foscarnet sodium), Pharmacol. Ther., 1989, 40,213.

82. C.G. Ferguson and G.R.J. Thatcher, A simple synthesis of phosphonoformamides, Synlett, 1998,1325.

83. S.N. Osipov, A.S. Golubev, N. Sewald, T. Michel, A.F. Kolomiets, A.V. Fokin, K. Burger, A New strategy for the synthesis of a-difluoromethyl-substituted a-hydroxy and a-amino acids, J. Org. Chem., 1996, 61, 7521.

84. L.J. Bellamy, The infrared spectra of complex molecules, Wiley, New York, 1975.

85. A. Hassner, C.S. Bunnel, K. Haltiwanger, Chemistry of small rings. Synthesis and structure of stable metal-coordinated 1-azirines, J. Org. Chem., 1978, 43, 57.

86. T. Ye, M.A. McKervey, Organic synthesis with a-diazocarbonyl compounds, Chem. Rev., 1994, 94,1091.

87. M.P. Doyle, D.C. Forbes, Recent advances in asymmetric catalytic carbine transformations, Chem. Rev., 1998, 98, 911.

88. P.A. Bartlett, A. Otake, Fluoroalkenes as peptide isosteres: Ground state analog inhibitors of thermolysin, J. Org. Chem., 1995, 60, 3107.

89. L.J.Mathias, W.D. Fuller, D. Nissen, M. Goodmann, Polydepsipeptides. Synthesis of sequential polymers containing varying ratios of L-AIanine and L-Lactic acid, Macromolecules, 1978,11, 534.

90. G. Shi, Y. Xu, Ethyl 3-trifluoro-2-diazo-propionate as a potentially useful CF3-containing building block: preparation and Rh(OAc)2.2-catalysed reaction with nitriles, J. Chem. Commun., 1989, 607.

91. G. Shi, Z. Cao, W. Cai, Rhodium-mediated insertion of CF3-substituted carbenoid into OH: An efficient method for the synthesis of a-trifluoromethylated alkoxy- and aryloxyacetic acid derivatives, Tetrahedron, 1995, 51, 5011.

92. S. N. Osipov, N. Sewald, A. F. Kolomiets, A. V. Fokin and K. Burger, Synthesis of a-trifluoromethyl substituted a-amino acid derivatives from methyl 3,3,3-trifluoro-2-diazopropionate, Tetrahedron Lett., 1996, 37, 615.

93. S.C. Field, Synthesis of natural products containing a C-P bond, Tetrahedron, 1999, 55, 12237.

94. F. Heaney, in A.R. Katritzky, O. Meth-Kohn, C.W. Rees, Elsevier Science, (Eds.), Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Vol. 4;, Oxford UK, 1995 Chap. 4, 10.

95. F.R. Atherton, C.H. Hassall, R.W. Lambert, Synthesis and structure-activity relationships of antibacterial phosphonopeptides incorporating (l-aminoethyl)phosphonic acid and (aminomethyl)phosphonic acid, J. Med.Chem., 1986, 29, 29.

96. P. Kafarski, B. Lejcazk, Biological activity of aminophosphonic acids, Phosphorus, Sulfur Silicon Relat. Elem., 1991, 63, 193.

97. J. Bird, R.C. De Mello, H.P. Harper, D.J. Hunter, E.H. Karran, E.R. Markwell, A.J. Miles-Williams, S.S. Rahman, R.W. Ward, Synthesis of novel N-phosphonoalkyl dipeptide inhibitors of human collagenase, J. Med. Chem., 1994, 37, 158.

98. D.A. McLeod, R.I. Brinkworth, J.A. Ashley, K.D. Janda, P. Wirsching, Phosphonamidates and phosphonamidate esters as HIV-1 protease inhibitors, Bioorg. MedChem. Lett., 1991,1, 653.

99. J. Grembecka, A. Mucha, T. Cierpicki, P. Kafarski, The most potent organophosphorus inhibitors of Leucine aminopeptidase. Structure-based design, chemistry, and activity, J. Med. Chem., 2003, 46, 2641.

100. S.N. Osipov, A.S. Golubev, N. Sewald, A.F. Kolomiets, A.V. Fokin, K. Burger, Methyl 3,3-difluoro-2-hydroxyacrylate a new metastable enol, Synlett, 1995, 1269. •

101. S.N. Osipov, O.I. Artyushin, A.F. Kolomiets, New a-trifluoromethyl-substituted a-amino phosphonates, Mendeleev Commun. 2000, 5, 192.

102. N.M. Kobel'kova, S.N. Osipov, A.F. Kolomiets, Aza Diels-Alder reactions of methyl trifluoropyruvate sulfonyl- and phosphorylimines with 1,3-dienes, Russ.Chem. Bull,. 2002, 7, 1298.

103. L. Ingrassia, M. Mulliez, Expedient synthesis of perhaloaldehyde ALacyl hemiaminals, Synthesis, 1999, 1731.

104. P. De Medina, L.S. Ingrassia, M.E. Mulliez, Synthesis of the first stable phosphonamide transition state analogue, J. Org. Chem., 2003, 68, 8424.

105. G. Shi, Y. Xu, M. Xu, A convenient synthesis of 5-ethoxy-4-(trifluoromethyl)-2-oxazolecarboxylic acid and related trifluoromethyl substituted heterocyclic compounds, J. Fluorine Chem., 1991, 52, 149.

106. B. Jiang, Z. Zhang, Z. Luo, High diastereoselectivity in intermolecular carbonyl ylide cycloaddition with aryl aldehyde using methyl diazo(trifluoromethyl)acetate, Org. Lett., 2002, 4, 2453.

107. P. Mueller, S. Grass, S.P. Shahi, G. Bernardinelli, Rh(II)-Catalyzed asymmetric carbene transfer with ethyl 3,3,3-trifluoro-2-diazopropionate, Tetrahedron, 2004, 60, 4755.

108. S. Zhu, C. Xing, S. Zhu, Stereoselective preparation of trifluoromethyl containing 1,4-oxathiolane derivatives through ring expansion reaction of 1,3-oxathiolanes, Tetrahedron, 2006, 62, 829.

109. H.C. Kolb, M.G. Finn, K.B. Sharpless, Click Chemistry: Diverse chemical function from a few good reactions, Angew. Chem. Int. Ed., 2001, 40, 2004.131.132.133.134.135.136.137.

110. C.W. Tornoe, С. Christensen, M. Meldal, Peptidotriazoles on solid phase: 1,2,3.-triazoles by regiospecific copper(I)-catalyzed 1,3-dipolar cycloadditions of terminal alkynesto azides, J. Org. Chem., 2002, 67, 3057.

111. V.V. Rostovtsev, L.G. Green, V.V. Fokin, K.B. Sharpless, A Stepwise Huisgen cycloaddition process: Copper(I)-catalyzed regioselective "ligation" of azides and terminal alkynes, Angew. Chem. Int. Ed., 2002, 41, 2596.

112. N.A. Al-Masoudi, Y.A. Al-Soud, A. Abdul-Zahra, N- and C-acyclic thionuleoside analogues of 1,2,3-triazole, Heteroatom Chem., 2004,15, 380.

113. R.L. Weller, S.R. Rajski, DNA methyltransferase-moderated click chemistry, Org. Lett., 2005, 7,2141.

114. J.P. Krise, V.J. Stella, Prodrugs of phosphates, phosphonates, and phosphinates, Adv. Drug Delivery Rev., 1996,19, 287.

115. V.D. Bock, H. Hiemstra, J. Van Maarseveen, Cu'-catalyzed alkyne-azide «click» cyckoadditions from a mechanistic and synthetic perspective, Eur. J. Org. Chem., 2006,

116. V. Lee, L. Mitchell, S.-J. Huang, V.V. Fokin, K.B. Sharpless, C.-H. Wong, A Potent and highly selective inhibitor of Human a-l,3-fucosyltransferase via click chemistry, J. Am. Chem. Soc., 2003,125, 9588.

117. P. Appukkuttan, W. Dehaen, V.V. Fokin, E. van der Eycken, Preparation of 5-hydroxy-l-alkenyboronates from 1-alkynylboronates, Cp2ZrCl2/2EtMgBr, and aldehydes, Org. Lett., 2004, 6, 4223.

118. A.K. Feldman, B. Colasson, V.V. Fokin, One-pot synthesis of 1,4-disubstituted 1,2,3-triazoles from in situ generated azides, Org. Lett., 2004, 6, 3897.

119. B.И. Лосилкина, В.И. Соколов, Асимметрический синтез и реакции тройной связи пропаргилглицина предшественника N-замещенного триазолилаланина, Докл. АН

120. СССР, Сер. хим., 1991, 320, 2, 339.