Синтез новых производных мио-инозита и других полиолов с целью поиска соединений с антивирусной активностью тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.10, кандидат химических наук Тучная, Ольга Анатольевна

• Тучная, Ольга Анатольевна
• кандидат химических наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат химических наук Тучная, Ольга Анатольевна

Введение

1. Литературный обзор

1.1. Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ

1.2. Синтетические подходы к структурной модификации нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ

1.2.1. Подход к созданию prodrug на основе нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ

1.2.1.1. Липофильные производные анти-ВИЧ-активных нуклеозидов с гидрофобными соединениями

1.2.1.2. Пролекарственные производные анти-ВИЧ-активных нуклеозидов с активными транспортными системами

1.2.1.3. Липофильные анти-ВИЧ-активные пронуклеотидные производные

1.2.2. Подход к созданию double drug на основе нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ с использованием комбинированной антивирусной терапии

1.2.2.1. Комбинированные системы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы и протеазы ВИЧ

1.2.2.2. Комбинированные системы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ с полисахаридами

1.2.2.3. Комбинированные системы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ с пептидами

1.2.2.4. Комбинированные системы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ с бицикламами

1.3. Полианионные соединения - ингибиторы вирусной адсорбции

1.3.1. Сульфатированные полисахариды

1.3.2. Синтетические полианионные производные полисахаридов

1.3.3. Полианионные соединения белковой природы

1.3.4. Полианионные ПАВ

1.3.5. Поликарбоксилатные аналоги козалана

1.4. Подходы к синтезу фосфоэфирных производных мио-инозита

1.4.1. Н-фосфонатный метод 44 1.4.1.1.Использование Н-фосфонатного метода для синтеза инозитсодержащих фосфолипидов

1.4.2. Амидофосфитный метод

1.4.2.1.Использование амидофосфитного метода для синтеза фосфоэфирных производных мио-инозита

2. Результаты и их обсуждение

2.1. Синтез исходных соединений для конструирования новых веществ с потенциальной антивирусной активностью

2.1.1. Разработка метода синтеза производных частично замещенного фосфатидилинозита

2.1.2. Синтез липофильных а, ш - диольных соединений

2.2. Синтез липофильных, в том числе инозитсодержащих, производных анти-ВИЧ-активных нуклеозидов

2.2.1. Синтез конъюгатов анти-ВИЧ-активных нуклеозидов и фосфатидилинозита

2.2.2. Синтез конъюгатов антивирусных нуклеозидов с липофильными а, ю - диольными соединениями

2.3. Синтез новых полианионных соединений с целью поиска эффективных ингибиторов вирусной адсорбции

2.3.1. Синтез димерного аналога фосфатидилинозита

2.3.2. Синтез различных полианионных производных на основе а, ю - диольных соединений и димерного аналога фосфатидилинозита

2.3.2.1. Синтез сульфатных производных

2.3.2.2. Синтез фосфатных производных

2.3.2.3. Синтез карбоксиметильных производных

3. Экспериментальная часть 77 Выводы 91 Список литературы 92 Благодарности

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Ас - ацетил

AZT - Зч-азидо-Зч-дезокситимидин Bzl - бензил

СС50 - средняя цитотоксическая концентрация: концентрация, вызывающая гибель 50% клеток

CCR5 - хемокиновый рецептор макрофаготропных штаммов ВИЧ

СЕМУТК" - СЕМ-клетки, обедненные тимидинкиназой

CXCR4 - хемокиновый рецептор Т-тропных штаммов ВИЧ d4T - 2\ Зч-дидегидро-2\Зч-дидезокситимидин

DCC - Г^ЬГ-дициклогексилкарбодиимид ddC - 2\34-дидезоксицитидин ddl - 2\Зч-дидезоксиинозин

DibAl-H - диизобутилалюмогидрид

DMAP - 4-диметиламинопиридин

DMSO - диметилсульфоксид

DS - степень сульфатирования

ЕС50 - средняя эффективная концентрация: концентрация, которая уменьшает на 50% индуцируемый вирусом цитопатический эффект Et - этил

HIV - вирус иммунодефицита человека

HCMV - цитомегаловирус человека

HAS - человеческий сывороточный альбумин

HSV - простой вирус герпеса

1ш - имидазол

Рг- изопропил

UAIH4 - литийалюмогидрид m-CPB А - .ие/яа-хлорнадбензойная кислота

Pal - пальмитоил

Piv - пивапоил p-TSA - иара-толуолсульфокислота RSV - респираторно-синциальный вирус SFV - лесной вирус Semliki SI - индекс селективности (СС50 / ЕС50) Succ - сукцинил lBu - mpem-бутил

TEAB - триэтиламмоний-бикарбонатный буфер Thy - тимин

TPS - 2,4, 6 - триизопропилбензосульфохлорид

VS V - везикулярный вирус стоматита

ХЕРА - 2-диэтиламино-5,6-бензо-1,3,2-Диоксафосфепан

ВИЧ - вирус иммунодефицита человека

ГФИ - гликозилфосфатидилинозит

ГЭБ - гематоэнцефалический барьер

ДМФА - М,М-диметилформамид

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ИАДРЭП - ионизация при атмосферном давлении распылением в электрическом поле

ПАВ - поверхностно-активные вещества

СПИД - синдром приобретенного иммунодефицита

ТГФ - тетрагидрофуран

ТСХ - тонкослойная хроматография

ЯМР - ядерно-магнитный резонанс

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез новых производных мио-инозита и других полиолов с целью поиска соединений с антивирусной активностью»

Расширение знаний по молекулярной биологии различных вирусных инфекций и постоянный поиск эффективной химиотерапии для их лечения позволяют находить новые подходы к созданию лекарственных препаратов с высокой антивирусной активностью, действие которых направлено на специфические и критические процессы жизненного цикла вирусов, а также к улучшению фармакологических свойств применяемых в медицинской практике соединений.

Так, превращение неприродных нуклеозидов, таких как азидотимидин (AZT), 2\3Ч-дидезоксиинозин (ddl), 2\Зч-дидегидро-2ч,Зч-дидезокситимидин (d4T) и др., являющихся по механизму действия ингибиторами обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), в их липофильные производные позволяет преодолеть недостатки данных нуклеозидов, связанные с их высокой токсичностью и слабой способностью к преодолению клеточных мембран и гематоэнцефалического барьера.

Наряду с работами в области противовирусных соединений нуклеозидной природы в последние годы широко развиваются исследования различных по структуре полианионсодержащих веществ (сульфатов полисахаридов, поликарбоксилатов козалана, производных дистамицина и др.), выступающих в качестве ингибиторов адсорбции вирусной частицы на клеточной поверхности. Но такие соединения обладают рядом фармакокинетических и токсикологических недостатков, которые ставят под угрозу их клиническое использование. Поэтому необходим постоянный поиск новых полианионных соединений с целью получения препаратов с высокой антивирусной активностью и с улучшенными свойствами к биотранспорту.

Создание лекарственных препаратов на основе природного шестиатомного циклического спирта мио-инозита представляется перспективным направлением в конструировании и модификации фармакологически активных соединений. Интерес к химии производных лшо-инозита обуславливается их высокой биологической активностью. Установлено, что 1,4,5-трифосфат-.ш-лшо-инозита, являясь вторичным мессенджером, обеспечивает передачу и усиление клеточного сигнала в процессе высвобождения кальция из внутриклеточных источников. Известно также, что и сам мио-инозит обладает витаминной активностью и оказывает гиполипидемическое, липотропное, противоопухолевое действие. Кроме того, фосфоинозитиды являются минорными компонентами клеточных мембран и принимают активное участие в процессах клеточной регуляции. Поэтому, можно ожидать, что создание на их основе липофильных производных антивирусных нуклеозидов позволит улучшать фармакокинетические свойства, проницаемость через биологические мембраны, пролонгировать действие и способствовать направленному транспорту нуклеозидов в клетки-мишени.

Кроме того, молекула мио-инозита, в состав которой входят шесть гидроксильных групп, является удобной матрицей для введения различных ионогенных группировок при создании новых противовирусных полианионных соединений. При этом лшо-инозит может снижать отрицательное побочное воздействие препарата на организм, не изменяя его терапевтических свойств.

Таким образом, создание новых фармакологически активных соединений с улучшенным спектром терапевтического действия, в том числе и на основе лшо-инозита, является актуальным направлением биоорганической и медицинской химии.

В связи с этим целью работы явилось исследование путей синтеза новых соединений нуклеозидной и ненуклеозидной природы на основе гидрофобных полиольных, в том числе инозитсодержащих, молекулярных транспортных систем с целью поиска препаратов с потенциальной противовирусной активностью.

1. ЛИТЕРАТУРНЫМ ОБЗОР

Заключение диссертации по теме «Биоорганическая химия», Тучная, Ольга Анатольевна

выводы

1. С использованием Н-фосфонатного подхода разработан упрощенный и эффективный метод синтеза замещенного фосфатидилинозита, а именно 2,3(1),5,б(4)-ди-0-изопропилиден-1(3)-0-(гас-дипальмитоилглицерофосфо)-.ш-лшо-инозита. Применение данного метода фосфорилирования позволило сократить число синтетических стадий при получении подобных глицерофосфолипидов.

2. Исследованы различные подходы к синтезу липофильных фосфатидилинозитсодержащих производных антивирусных нуклеозидов (d4T и AZT). Осуществлен синтез конъюгатов d4T, AZT и фосфатидилинозита, при этом установлено, что взаимодействие сукцинильного производного фосфоинозитида и нуклеозида является предпочтительным. Осуществлен синтез конъюгата AZT и фосфатидилинозита, содержащий в своей структуре два остатка активного фармакофора.

3. Предложено использовать гидрофобные а,а)-диольные соединения в качестве молекулярных транспортных систем для доставки двух остатков антивирусных нуклеозидов в клетки-мишени. Получены новые конъюгаты d4T и AZT с 2,3,4,5-тетра-0-бензил-0,Ь-идитом и 1,12-додекандиолом. С использованием Н-фосфонатного метода фосфорилирования синтезирован бисфосфодиэфир 2,3,4,5-тетра-0-бензил-0,Ь-идита и AZT.

4. Разработан метод синтеза димерного аналога фосфатидилинозита, в котором два циклитных кольца лшо-инозита связаны фосфодиэфирными связями с липофильным шестиатомным фрагментом.

5. Осуществлен синтез различных сульфатных, фосфатных и карбоксиметильных производных на основе диольных соединений с целью поиска эффективных ингибиторов вирусной адсорбции.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Тучная, Ольга Анатольевна, 2005 год

1. Е. De ClercqvAntivirals and antiviral strategies.// Microbiology, 2004, v. 2, p. 704-720.

2. P. Huang, D. Farquhar, W. Plunkett .Selective action of 3v-azido-3v-deoxythymidine 5V-triphosphate on viral revers transcriptases and human DNA polymerases. // J. Biol. Chem., 1990, v. 264, p. 11914-11918.

3. D. M. Huryn, M. Okabe AIDS-driven nucleoside chemistry. // Chem. Rev., 1992, v. 92, p. 1745-1768.

4. E.T. Hall, J.-P. Yan, P. Melancon, R.D. Kuchta^ 34-Azido-34-deoxythymidine potently inhibits protein glycosylation. // J. Biol. Chem., 1994, v. 269, p. 14355-14358.

5. E. De Clercq Toward improved anti-HIV chemotherapy: therapeutic strategies for intervention with HIV infections. // J. Med. Chem., 1995, v.38, iss. 14, p. 2491-2517.

6. B. Macchi, A. Mastino Pharmacological and biological aspects of basic research on nucleoside-based reverse transcriptase inhibitors.// Pharmacol.Res., 2002, v. 46, № 6, p. 473482.

7. N. Sluis-Cremer, D. Arion, M.A. Parniak. Molecular mechanisms of HIV-l resistance to nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs).// CMLS, Cell.Mol.Life Sci., 2000, v. 57, p. 1408-1422.

8. M. H. St. Clair, J.L. Martin, G. Tudor-Williams, M.C. Bach, C.L. Vavro, D.M.King, P. Kellam, S.D. Kemp, B.A. Larder Resistance to ddl and sensitivity to AZT induced by a mutation in HIV-l reverse transcriptase. // Science, 1991, v. 253, p. 1557-1559.

9. S.F. Lacey, B.A. Larder Novel mutation (V75T) in human immunodeficiency virus type 1 reverse transcriptase confers resistance to 2\34-didehydro-2\34-dideoxythymidine in cell culture. // Antimicrob. Agents Chemother., 1994, v. 38, p. 1428-1432.

10. K. Parang, L.I. Wiebe, E.E. Knaus Novel approaches for designing 5v-0-ester prodrugs of 3N-azido-2\3N-dideoxythymidine (AZT).// Curr.Med.Chem., 2000, v. 7, p. 995-1039.

11. J. Zemlicka Lipophilic phosphoramidates as antiviral pronucleotides.// Biochim.Biophys.Acta, 2002, v. 1587, p. 276-286.

12. T. Kawaguchi, K. Ishikawa, T. Seki, K. Juni Ester prodrugs of Zidovudine.// J. Pharm. Sci., 1990, v. 79, p. 531-533.

13. Т. Seki, Т. Kawaguchi, К. Juni Enhanced delivery of Zidovudine through rat and human skin via ester prodrugs.// Pharm. Res., 1990, v. 7, p. 948-952.

14. T. Kawaguchi, T. Endoh, T. Seki, K. Juni Plasma concentration of Zidovudine in rats via oral administration of its ester prodrugs. // J. Pharm. Sci., 1991, v. 80, p. 404-405.

15. K. Parang, L.I. Wiebe, E.E.Knaus In vitro anti-hepatitis В virus activities of 54-0 myristoyl analogue derivatives of 3N-fluoro-2\3v-dideoxythymidine (FLT) and 34-azido-2\3v-dideoxythymidine (AZT). // J. Pharm. Pharm. Sci., 1998, v. 1, p. 108-114.

16. D.F. Horrobin, J.C.M. Stewart, M.D. Winther Preparation of fatty acid derivatives of nucleosides or acylic nucleosides as antiviral agents: EP 393920,1990.

17. M.B. Yatvin, M.H. Stowell Covalent polar lipid conjugates with antimicrobial and antineoplastic drugs for targeting to biological protected sites: WO 0033883,2000.

18. E.JI. Водовозова, Ю.Б. Павлова, M.A. Полушкина, A.A. Ржанинова, M.M. Гараев, Ю.Г. Молотковский Новые фосфолипиды ингибиторы репродукции вируса иммунодефицита человека. Синтез и антивирусная активность. // Биоорган, химия, 1996, т. 22, № 6, с. 451-457.

19. К.Y. Hostetler, L.M. Stuhmiller, H.B.M. Lenting, H. van den Bosch, D.D. Richman Synthesis and antiretroviral activity of phosphplipid analogs of azidothymidine and other antiviral nucleosides. //J. Biol. Chem., 1990, v. 265, iss. 11, p. 6112-6117.

20. S.K. Agganval, S.R. Gogu, S.R.S. Rangan, K.C. Agrawal Synthesis and biological evaluation of prodrugs of zidovudine.// J.Med.Chem., 1990, v. 33, p.1505-1510.

21. D.M. Mastrianni, N.M. Tung, D.G. Tenen Acute myelogenous leukemia: current treatment and future directions. // Am. J. Med., 1992, v.92, p. 286-295.

22. J.M. Bailey, K.A. Nelson, M. Lightfoote, R.A. Mook Antiviral action and tissue uptake of AZT-sterol dicarboxylates.// Biochem.Soc.Trans., 1998, v. 26, p. S390.

23. K. Agrawal AZT analogs for treatment of retrovirus infections: WO 9004969,1990.

24. B.M. Tadayoni, P.M. Friden, L.R. Walus, G.F. Musso Synthesis, in vitro kinetics and in vivo studies on protein conjugates of AZT: Evaluation as a transport system to increase brain delivery.// Bioconjugate Chem., 1993, v. 4, p. 139-145.

25. P.M. Friden, L. Walus, G. Musso, M. Taylor, B. Malfroy, R. Starzyk Anti-transferrin receptor antibody and antibody-drug conjugates cross the blood-brain barrier.// Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 1991, v. 88, p. 4771-4775.

26. S. Pochet, V. Kansal, F. Destouesse, S.R. Sarfati Alkylglycoside carbonates of 3N-azido-3v-deoxythymidine.// Tetrahedron Lett., 1990, v. 31, № 42, p. 6021-6024.

27. R.J. Jones, N. Bischofberger Minireview: nucleotide prodrugs. // Antiviral Res., 1995, v.27, p. 1-17.

28. C. Meier, M. Lorey, E. De Clerq, J. Balzarini cryc/oSal-2\34-dideoxy-2\3N-didehydrothymidine monophosphate (cyc/oSal-d4TMP): synthesis and antiviral evaluation of a new d4TMP delivery system. // J. Med. Chem., 1998, v. 41, p. 1417-1427.

29. D. Bonnaffe, B. Dupraz, J. Ughetto-Monfrin, A. Namane, Т.Н. Dinh Synthesis of acyl pyrophosphates. Application to the synthesis of nucleotide lipophilic prodrugs.// Tetrahedron Lett., 1995, v. 36, № 4, p. 531-534.

30. D. Bonnaffe, B. Dupraz, J. Ughetto-Monfrin, A. Namane, Y. Henin, Т.Н. Dinh Potential lipophilic nucleotide prodrugs: synthesis, hydrolysis and antiretroviral activity of AZT and d4T acyl nucleotides.// J.Org.Chem., 1996, v. 61, p. 895-902.

31. N. Mourier, C. Trabaud, J.C. Graciet, V. Simon, V. Niddam, P. Faury, A.S. Charvet, J.-C. Chermann, J.L. Kraus Peptide-nucleoside conjugates: synthesis and anti-HIV activities.// Nucleosides & Nucleotides, 1995, v. 14, №6, p. 1393-1402.

32. Y. Gao, K. Katsuraya, Y. Kaneko, T. Mimura, H. Nakashima, T. Uryu Synthesis of azidothymidine-bound curdlan sulfate with anti-human immunodeficiency virus activity in vitro.ll Polymer Journal, 1998, v. 30, p. 31-36.

33. В.В. Ряховский, С.И. Малекин, В.М. Носова, А.В. Кисин, Ю.Л. Кругляк, В.К. Курочкин Коньюгаты 2',3'-дидегидро-3'-дезокситимидина с тимогеном. Синтез, анти-вич-активность. // Биоорган, химия, 1999, т. 25, № 7, с. 499-504.

34. J. Dessolin, P. Galea, P. Vlieghe, J.-C. Chermann, J.-L. Kraus New bicyclam-AZT conjugates: design, synthesis, anti-HIV evaluation, and their interaction with CXCR-4 coreceptor. //J. Med. Chem., 1999, v. 42, p. 229-241.

35. T. Uchiyama, H. Yoshino, M. Takemoto, K. Achiwa Synthesis of the 2\3V-dideoxynucleosides derivatives of the specific binding peptide part of CD4.// Chem. Pharm. Bull., 1991, v. 39, p. 3091-3093.

36. M. Luscher-Mattli Polianions a lost chance in the fight against HIV and other virus diseases?// Antiviral Chem. Chemother., 2000, v. 11, p. 249-259.

37. Y. Gao, K. Katsuraya, Y. Kaneko, T. Mimura, H. Nakashima and T. Uryu Synthesis, enzymatic hydrolysis and anti-HIV activity of AZT-spacer-curdlan sulfates.// Macromolecules, 1999, v. 32, p. 8319-8324.

38. Y. Gao, K. Katsuraya,' Y. Kaneko, T. Mimura, H. Nakashima and T. Uryu Synthesis of azidothymidine-bound sulfated alkyl oligosaccharides and their inhibitory effects on AIDS virus infection in vitro J I Polymer Journal, 1998, v. 30, p. 243-248.

39. K. Katsuraya, H. Nakashima, N. Yamomoto, T. Uryu. Synthesis of sulfated oligosaccharide glycosides having high anti-HIV activity and the relationship between activity and chemical structure// Carbohydr. Res., 1999, v.315, p.234-242.

40. J.S. McDougal, M.S.Kennedy, J.M. Sligh, S.P. Cort, A. Mawle, J.K.A. Nicholson Binding of HTLV-III/LAV to T4+ T cells by a complex of the 110K viral protein and the T4 molecule.// Science, 1986, v. 231, p. 382-385.

41. E. De Clercq, N.Yamamoto, J. Balzarini, R. Pauwels, M. Witvrouw, G. Henson, M. Abrams Highly potent and selective inhibition of human immunodeficiency virus by the bicyclam derivative JM 3100. // Antimicrob. Agents Chemother., 1994, v. 38, p. 668-674.

42. D. Schols, J.A. Este, G. Henson, E. De Clerq Bicyclams, a class of potent anti-HIV agents, are targeted at the HIV coreceptor fusin/CXCR-4.// Antiviral Res., 1997, v. 35, p. 147-156.

43. J.-M. Daoudi, J. Greiner, A.-M. Aubertin, P. Vierling New bicyclam-GalCer analogue conjugates: senthesis and in vitro anti-HTV activity. // Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004, v. 14, p. 495-498.

44. M. Witvrouw, E. De Clercq Sulfated polysaccharides extracted from sea algae as potent antiviral drugs.// Gen. Pharmacol., 1997, v. 29, p. 497-511.

45. D.C. Chan, P.S. Kim HIV entry and its inhibition.// Cell, 1998, v. 93, p. 681-684.

46. E. De Clercq New developments in anti-HTV chemotherapy.// Biochim. Biophys. Acta, 2002, v. 1587, p. 258-275.

47. M. Ito, M. Baba, A. Sato, R. Pauwels, E. De Clercq, S. Shigeta Inhibitory effect of dextran sulfate and heparin on the replication of human immunodeficiency virus (HTV) in vitro.// Antiviral Res., 1987, v. 7, p. 361-367.

48. K.J. Lorentsen, C.W. Hendrix, J.M. Collins, D.M. Kornhauser, B.G. Petty, R.W. Klecker, C. Flexner, R.H. Eckel, P.S. Leitman Dextran sulfate is poorly absorbed after oral administration.// Ann. Intern. Med., 1989, v. Ill, p. 561-566.

49. N.L. Hartmann, D.G. Johns, H. Mitsuya Pharmacokinetic analysis of dextran sulfate in rats as pertains to 1st clinical usefulness for therapy of HIV infection.// AIDS Res.Hum.Retroviruses, 1990, v. 6, p. 805-812.

50. R. Mehvar, T.L. Shepard Molecular-weight-dependent pharmacokinetics of fluorescein-Jabeled dextrans in rats.//J.Pharmaceut.Scien., 1992, v. 81, p. 908-912.

51. T. Uryu, N. Ikushima, K. Katsuraya, T. Shoji, N. Takahashi, T. Yoshida, K. Kannno, T. Murakami, H. Nakashima, N. Yamamoto. Novel chitin sulfates: specific anti-HIV-l agents// Biochem. Pharmacology, 1992, v.43, p.2385-2392.

52. D. Yang, Y. Ohta, Sh. Yamaguchi, Y. Tsukada, Y. Haraguchi, H. Hoshino, H. Amagai, I. Kobayashi. Sulfated colominic acid: an antiviral agent that inhibit the human -immunodeficiency virus type 1 in vitro// Antivir. Res., 1996, v.31, p.95-104.

53. A. Handa, H. Hoshimo, K. Nakajima, M. Adachi, K. Ikeda, K. Achiwa, T. Itoh, Y. Suzuki. Inhibition of infection with human immunodeficiency virus type 1 by sulfated gangliosides// Biochem. Biophis. Res. Commun, 1991, v.175, p.1-9.

54. J. Ni, S. Singh, L.-X. Wang Improved preparation of perallylated cyclodextrins: facile synthesis of cyclodextrin-based polycationic and polyanionic compounds.// Carb. Res., 2002, v. 337, p. 217-220.

55. J. Neyts, D. Reymen, D. Letourneur, J. Jozefonvicz, D. Schols, J. Este, G. Andre, P. McKenna, M. Wivrouw, S. IKEDA, J. Clements, E. De Clercq. Differential antiviral activity of derivatized dextrans// Biochem. Pharmacol., 1995, v.50, №6, p.743-751.

56. P.J. Swart, L. Beljars, M.E. Kuipers, C. Smit, P. Nieuwenhuis, K.F. Meier. Homing of negatively charged albumins to the lymphatic system// Biochem. Pharm., 1999, v.58, p. 14251435.

57. P. Schoen, J. Corver, K.F. Dirk, J. Wilschut, P.J. Swart. Inhibition of influenza virus fusion by polyanionic proteins// Biochem. Pharm., 1997, v.53, p. 995-1003.

58. A. Leydet, Ph. Barthelemy, B. Boyer, G. Lamaty, J.P. Roque Polianion inhibitors of human immunodeficiency virus and other viruses. 1. Polymerized anionic surfactants.// J.Med.Chem., 1995, v. 38, p. 2433-2440.

59. M. Cushman, Sh. Insaf, J.A. Ruell, C.A. Schacffer, W.G. Rice. Synthesis of a cosalane analog with an extended polyanionic pharmacophore conferring enhanced potency as an anti-HIV agent// Bioorg.Med.Chem.Let, 1998, v.8, p.833-836.

60. C. Schultz Prodrugs of biologically active phosphate esters.// Bioorg.Med.Chem., 2003, v. 11, p. 885-898.

61. Y. Watanabe Synthetic Strategies based on Phosphite Chemistry Aiming at Efficient Synthesis of Inositol Phospholipids. // J. Synth. Org. Chem., 2000, v. 58, № 11, p. 10571065.

62. M.J. Berridge, P. Lipp, M.D. Bootman The versatility and universality of calcium signalling.//Nature Rev.MoI.Cell Biol., 2000, v. 1, p. 11-21.

63. В.И. Швец, A.E. Степанов, B.H. Крылова, П.В. Гулак // лшо-Инозит и фосфоинозитиды. М., Наука, 1987, 248 с.

64. А.Ю. Замятина, А.С. Бушнев, В.И. Швец Фосфиттриэфирный и Н-фосфонатный методы в синтезах фосфолипидов.// Биоорган, химия., 1994, т.20, № 12, с. 1253-1296.

65. Da.-Sh. Wang, Ch.-Sh. Chen Synthesis and Biological Evalution of L-a-Phosphatidil-D-3-deoxy-3-heteromethyl-myo-inositols as Phosphoinositide 3-Kinase Inhibitors.// Bioorgan.Med.Chem., 2001, v. 9, p. 3165-3172.

66. L.W. Leung, C. Vilcheze, R. Bittman Synthesis of fluorescent phosphatidylinositols using a novel inositol H-phosphonate.// Tetrahedron Lett., 1998, v. 39, p. 2921-2924.

67. Lindh, J. Stawinski A general method for the synthesis of glycerophospholipids and their analogues via H-phosphonate intermediates. // J. Org. Chem., 1989, v. 54, p. 1338-1342.

68. M. Vieira de Almeida, J. Cleophax, A. Gateau-Olesker, G. Prestat, D. Dubreuil, S.D. Gero Synthesis of deoxyphosphatidylinositol analogues and phosphonate isosters of Ins(l,4,5)P3.// Tetrahedron, 1999, v. 55, p. 12997-13010.

69. C.N. Borissow, Т.К. Smith, M.A.J. Ferguson, J.S. Brimacombe Synthesis of 3'-, 4'- and 6'-deoxy and other analogues of D-dlucosaminylphosphatidylinositol.// Tetrahedron Lett., 2001, v. 42, p. 121-123. >

70. Н.С.Шастина, Л.И. Эйнисман, И.И. Каширичева, А.Е.Степанов, В.И. Швец. Исследования в области производных асимметрично замещённого мио-инозита. XXXVII Синтез производных гликозилфосфатидилинозита.// Биоорган. Химия, 1995, т.21, №8, с. 641-650.

71. V. Ozola, С.В. Reese, Q. Song Use of ammonium aryl H-phosphonates in the preparation of nucleoside H-phosphonate building blocks.// Tetrahedron Lett., 1996, v. 37, № 47, p. 8621-8624.

72. I. Kers, J. Stawinski Aryl H-phosphonates. 10. Synthesis of nucleoside phosphoramidate and nucleoside phosphoramidothioate analogues via H-phosphonamidate intermediates.// Tetrahedron, 1999, v. 55, p. 11579-11588.

73. D.V. Yashunsky, A.V. Nikolaev Hydrogenphosphonate synthesis of sugar phosphomonoesters.// J.Chem.Soc.Perkin Trans., 1,2000, p. 1195-1198.

74. G. Anilkumar, M.R. Gilbert, B.F.raser-Reid Regioselective mannosylation routes to the antigenic myo-inositol component of Mycobacterium tuberculosis.// Tetrahedron, 2000, v. 56, p. 1993-1997.

75. J. Chen, A.A. Profit, G.D. Prestwich Synthesis of Photoactivatable l,2-0-Diacyl-^n-glycerol Derivatives of l-L-Phosphatidyl-D-nryo-inositol 4,5-Bisphosphate (PtdlnsPa) and 3,4,5-Trisphosphate (PtdInsP3).//J.Org. Chem., 1996, v. 61, p. 6305-6312.

76. Y. Watanabe, M. Nakatomi Synthesis of Р1(3,4,5)Рз with unsaturated and saturated fatty acid chains.// Tetrahedron, 1999, v. 55, p. 9743-9754.

77. M. Leuck, К. E. Vagle, J. S. Roach, A. Wolter A novel reagent for the chemical phosphorylation of oligonucleotides.//Tetrahedron Lett., 2004, v. 45, p. 321-324.

78. P.R.J. Gaffney, C.B. Reese Synthesis of naturally occurring phosphotidilinositol 3,4,5-trisphosphate PtdIns(3,4,5)P3. and its diastereoisomersio.// J.Chem.Soc.Perkin Trans., 1, 2001, p. 192-205.

79. J.R. Falck, U.M. Krishna, J.H. Capdevila A synthesis of L-a-phosphatidyl-D-myo-inositol 4,5-bisphosphate (4,5-PIP2) and glyceryl lipid analogs.// Tetrahedron Lett., 1999, v. 40, p. 8771-8774.

80. J.R. Falck, U.M. Krishna, K.K. Reddy, J.H. Capdevila, E.T. Ulug Concise synthesis of L-a-phosphatidyl-D-myo-inositol 3-phosphate (3-PIP), 5-phosphate (5-PIP), and 3,5-bisphosphate (3.5-PIP2).//Tetrahedron Lett., 2000, v. 41, p. 4271-4275.

81. K.K. Reddy, J. Rizo, J.R. Falck Concise Synthesis of L-a-Phosphatidyl-D-myo-inositol 3,4-Bisphosphate, An Intracellular Second Messenger.// Tetrahedron Lett., 1997, v. 38, № 27, p. 4729-4730.

82. G. Home, S. J. Mills, В. V. L. Potter First derivatives of wyo-inositol 1,4,6-trisphosphate modified at positions 2 and 3: structural analogues of D-wyo-inositol 1,4,5-trisphosphate.// Carbohydrate Res., 2004, v. 339, p. 51-65.

83. E. V. Lipovtsin, M. P. Koroteev, L. K. Vasyanina, E. E. Nifant'ev Directed phosphorylation of 2-C-hydroxymethyl-2,3:5,6-di-0-isopropylidene-D-mannofuranose. // Russ.Chem.Bull., Int.Ed., 2003, v. 52, № 9, p. 2070-2072.

84. Y. Watanabe, H. Munetsugu, M. Hayashi Comparison of Cyclic and Acyclic Phosphites by Selective Phosphorylation. Synthesis of Phosphatidylinositol 4-Phosphate. // Chem. Letters, 2002, p. 292-293.

85. Y. Watanabe, H. Hirofuji, S. Ozaki Synthesis of a phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate.//Tetrahedron Lett., 1994, v. 35, p. 123-124.

86. F. Han, M. Hayashi, Y. Watanabe Regioselective phosphorylation of vicinal 3,4-hydroxy myoinositol derivative promoted practical synthesis of D-Ptdlns(4,5)2 and D-Ins(l,4,5)P3.// Tetrahedron, 2003, v. 59, p. 7703-7711.

87. M. Jones, K.K. Rana, J.G. Wart, R.C. Young Improved synthesis of inositol phospholipid analogues.// Tetrahedron Lett., 1989, v. 30, No. 39, p. 5353-5356.

88. N. Moitessier, F. Chretien, Y. Chapleur, C. Humeau Synthesis and Biological Activities of Inositol 1,4,5-Trisphosphate Mimics Related to Xylopyranosides.// Tetrahedron Lett., 1995, v. 36, № 44, p. 8023-8026.

89. G.M. Salamonczyk, K.M. Pietrusiewicz Expedient Synthesis of D-myo-Inositol 1,4,5 -Trisphosphate and D-wyo-Inositol 1,4 Bisphoshate.// Tetrahedron Lett., 1991, v. 32, № 43, p. 6167-6170.

90. Y. Watanabe, H. Ishikawa Synthesis of dipalmitoyl-phosphatidylinositol 5-phosphate and its modified biological tools.//Tetrahedron Lett., 2000, v. 41, p. 8509-8512.

91. H. Sun, G.B. Reddy, C. George, E.J. Meuillet, M.Berggren, G. Powis, A.P. Kozikowski Synthesis and biological activity of 3-hydroxy(phosphono)methyl-bearing phosphatidylinositol ether lipid analogues.// Tetrahedron Lett., 2002, v. 43, p. 2835-2838.

92. A.M. Riley, V.L. Potter L-a-Phosphatidyl-D-myo-inositol 3,5-bisphosphate: total synthesis of a new inositol phospholipid via myo-inositol orthoacetate.// Tetrahedron Lett., 1998, v. 39, p. 6769-6772.

93. K.K. Reddy, M. Saady, J.R. Falck Intracellular mediators: synthesis of L-a-phosphatidyl-D-myo-inositol 3,4,5-trisphosphate and glyceryl ether analogs.// J.Org.Chem., 1995, v. 60, p. 3385-3390.

94. O. Thum, J. Chen, G.D. Prestwich Synthesis of a photoaffinity analogue of phophatidylinositol 3,4-bisphosphate, an effector in the phosphoinositide 3-kinase signaling pathway.//Tetrahedron Lett., 1996, v. 37, № 50, p. 9017-9020.

95. S. Ozaki, Y. Kondo, N. Shiotani, T. Ogasawara, Y. Watanabe Synthesis and Some Properties of D-myo-Inositol l,4,5-Tris(dihydrogen phosphate).// J.Chem.Soc.Perkin Trans., 1,1992, p. 729-737.

96. К. Fukase, Y. Aoki, I. Kinoshita, Y. Suda, M. Kurosawa, U. Zahringer, E.T. Rietschel, S. Kusumoto Synthesis Route for 14C-labeling of a Bioactive Lipid A Analogue.// Tetrahedron Lett., 1995, v. 36, № 47, p. 8645-8648.

97. Y. Watanabe, Y. Komoda, K. Ebisuya, S. Ozaki An efficient phosphorylation method using a new phosphitylating agent, 2-diethylamino-l,3,2-benzodioxaphosphepane.// Tetrahedron Lett., 1990, v. 31, № 2, p. 255-256.

98. B.A. Klyashchitskii, V.I. Shvets, N.A. Preobrazhenskii On the nomenclature of asymmetrically substituted myoinositol derivatives with particular reference to phosphatidylinositols.//Chem.Phys.Lipids, 1969, v. 3, p. 393-400.

99. IUPAC-IUB Comission on Biochemical Nomenclature (CBN) // Eur.J.Biochem., 1967, v. 2, p. 127.

100. V.I. Shvets, B.A. Klyashchitskii, A.E. Stepanov, R.P. Evstigneeva Resolution of asymmetrically substituted myoinositols into optical antipodes.// Tetrahedron, 1973, v. 29, p. 331-340.

101. E.M. Орехова, И.Н. Грачева, Б.А. Клящицкий, A.E. Степанов, В.И. Швец Синтез и некоторые свойства функционализированных производных адипинового диальдегида из тетразамещенных лшо-инозитов.// ЖОХ, 1993, т. 29, № 11, с. 1754-1757.

102. Н. Mitsuya, S. Broder Strategies for antiviral therapy in AIDS.// Nature, 1987, v. 325, p. 773-778.

103. C. McGuigan, R.N. Pathirana, N. Mahmood, K.G. Devine, A.J. Hay Aryl phosphate derivatives of AZT retain activity against HIV1 in cell lines which are resistant to the action of AZT.// Antivir. Res., 1992, v. 17, № 4, p. 311-321.

104. M.J. Berrige Inositol triphosphate and diacylglycerol: two interacting second messendgers.// Ann.Rev.Biochem., 1987, v. 56, p. 159-193.

105. A.E. Степанов, В.И. Швец Синтез инозитсодержащих гликофосфолипидов.// Биоорган.химия, 1998, т. 24, с. 731-746.

106. P. Buchwald, N. Bodor Physicochemical aspects of the enzymatic hydrolysis of carboxylic esters.// Pharmazie, 2002, v. 57, № 2, p. 87-93.

107. N.M. Mahfouz, M.A. Hassan Synthesis, chemical and enzymatic hydrolysis, and bioavailability evaluation in rabbits of metronidazole amino acid ester prodrugs with enhanced water solubility.// J. Pharm. Pharmacol., 2001, v. 53, № 6, p. 841-848.

108. G.A. Bouzide, G. Sauve, J. Yelle Sevigny 1,2,5,6-tetra-O-benzyl-D-mannitol derivatives as novel HTV protease inhibitors. // Bioorg.Med.Chem.Lett., 2003, v. 13, № 20, p. 36013605.

109. Ю.Э. Андия-Правдивый, C.B. Буреева, А.П. Каплун, В.И. Швец Синтез и антигемолитическая активность дисульфатов бис-фенолов и ряда дикарбоновых кислот.// Хим.-фарм.жур., 2004, т. 38, № 3, с. 9-12.

110. J. Gigg, R. Gigg, S. Payne, R. Conant (±) 1,2:4,5-Di-O-isopropylidene-myo-inositol. // Garbhydr. Res., 1985, v. 142, № 1, p. 132-134.

111. Yu. Berezovskaya, M. Chudinov, Yu. Kirilova, N. Shastina, V. Shvets, A. Yurkevich Design of the new molecular transport systems for the nucleosides pharmacophores carrying. //Nucleosides nucleotides, 1998, v. 17, p. 2127-2133.

112. Beilstein. Berlin, 1944, v. 10, 696.1. БЛАГОДАРНОСТИ