Синтез и исследование свойств димерных аналогов инозитсодержащих фосфолипидов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.10, кандидат химических наук Баранова, Елена Олеговна

• Баранова, Елена Олеговна
• кандидат химических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат химических наук Баранова, Елена Олеговна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. Полианионные ингибиторы адсорбции ВИЧ

1.1. Агенты, препятствующие взаимодействию гликопротеина gpl20 с СБ4-рецептором

1.2. Агенты, препятствующие слиянию вируса с клеткой через прямое воздействие на

§р

1.3. Ингибиторы хемокиновых рецепторов

2. Современные методы создания фосфодиэфирных связей в ряду природных фосфоэфиров

2.1. Н-фосфонатный метод

2.2. Амидофосфитный метод 40 ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ

1. Синтез ключевых синтонов для получения димерных аналогов инозитсодержащих соединений

1.1. Синтез частично замещенных производных мио-инозита и идита

1.2. Синтез Н-фосфонатных производных замещенных мио-инозита и идита

2. Синтез фосфо- и Н-фосфонатдиэфирных димерных производных мио-инозита

3. Синтез различных анионных производных димерных инозитсодержащих фосфолипидов

3.1. Синтез незамещенных димерных полиолов

3.2. Синтез карбоксиметильных соединений

3.3. Синтез сульфосодержащих димерных фосфолипидов

3.4. Синтез фосфатного производного димерного фосфолипида

3.5. Синтез конъюгата аминокислоты и димерного аналога инозитсодержащего фосфолипида

4. Исследование свойств димерных аналогов инозитсодержащих фосфолипидов

4.1. Изучение противовирусной активности

4.2. Использование димерных инозитсодержащих фосфолипидов для приготовления липосомальных препаратов

4.3. Влияние на компоненты крови

4.3.1. Исследование влияния соединений 10, 11 и 18 на систему комплемента

4.3.2. Реакция гемагглютинации

4.3.3. Реакция торможения гемагглютинации 71 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 73 ВЫВОДЫ 91 СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВИЧ - вирус иммунодефицита человека, ВПГ - вирус простого герпеса,

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография,

ДИПАТ - диизопропиламмонийтетразолид,

ДМФА - 1Ч,]\1-диметилформамид,

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота,

ПКМК - периферические кровяные мононуклеарные клетки,

СПИД - синдром приобретенного иммунодефицита,

ТСХ - тонкослойная хроматография,

ТЦИД - тканевая цитопатическая инфекционная доза,

ФМК — фосформолибденовая кислота,

ЦМВ - цитомегаловирус,

ЦПД - цитопатическое действие,

ЯМР — ядерный магнитный резонанс,

Ас - ацетил,

Аг - арил,

AZT - З'-азидо-З'-дезокситимидин,

BSTFA - бис(триметилсилил)трифторацетамид, lBu - трет-бутип,

Bz - бензоил,

Bzl - бензил,

CCR5 - хемокиновый рецептор макрофаготропных штаммов ВИЧ, CD4 - клеточный рецептор, СЕ - цианэтил,

CXCR4 - хемокиновый рецептор Т-тропных штаммов ВИЧ,

DAB - диаминобутан,

DIBAL-H - диизобутилалюминий гидрид,

DMF - Ы,ТЧ-диметилформамид,

DS - декстрансульфат,

Et - этил,

FDA - Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (США),

GalCer - галактозилцерамид, gp - гликопротеин,

GSL - гликосфинголипид,

HAART — высокоэффективная антиретровирусная терапия, HIV — вирус иммунодефицита человека,

IC50 — средняя эффективная концентрация: концен трация, которая уменьшает на 50% индуцируемый вирусом цитопатический эффект, Im - имидазол, mCPBА - .w-хлорнадбензойная кислота,

Me - метил,

MOM - метоксиметил,

МТ-4 — Т-лимфоидные клетки человека,

NPC1 - 5,5-диметил-2-оксо-2-хлор-1,3,2-диоксофосфоринан,

РАМАМ - полиамидоамин,

Piv — пивалоил,

РМВ - п-метоксибензил, pTS А - и-толуолсульфокислота,

PS-ON - олигонуклеотидтиофосфат,

Рг - изопропил,

Ру — пиридин, rgp — рекомбинантный гликопротеин,

SCOS - сульфатированное производное хитоолигосахарида,

TBAF - фторид тетрабутиламмония,

TBDPS - т/?ет-бутилдифенилсилил,

TEA - триэтиламин,

TES — триэтилсилил,

TFA - трифто'руксусная кислота,

TMS - триметилсилил,

VBS - вероналовый буферный раствор,

ХЕРА - о-ксилилсн-Ы^-диэтиламидофосфит.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и исследование свойств димерных аналогов инозитсодержащих фосфолипидов»

В настоящее время для лечения пациентов, инфицированных ВИЧ, одобрены 27 противовирусных препаратов [1], некоторые из них могут также использоваться для лечения инфекций таких вирусов, как вирусы гепатита В, гриппа, простого герпеса, цитомегаловирус. Применение антиретровирусной терапии привело к значительным успехам в улучшении и продлении жизни ВИЧ-инфицированных пациентов. Однако, необходимость непрерывного применения терапевтических препаратов и связанные с этим токсичность и возникновение резистентности требует разработки новых агентов с новыми механизмами действия [2, 3]. Большинство из применяемых анти-ВИЧ-агентов нацелены на вирусные ферменты: обратную транскриптазу и протеазу, однако они не способны предотвращать проникновение вируса в клетку, что повышает внимание к первым стадиям жизненного цикла ВИЧ, процессам адсорбции и слияния мембран [4].

Одним из дополнительных преимуществ ингибиторов проникновения является возможность их совместного использования с другими агентами. Важно, что многие ингибиторы проникновения вируса в клетку замедляют общую скорость внедрения ВИЧ, что делает вирус более чувствительным к другим ингибиторам [5].

Препараты, способные блокировать проникновение ВИЧ в клетку, известные под общим названием "ингибиторы внедрения", представляют собой группу агентов с различными механизмами действия, что отражает многоступенчатый процесс проникновения ВИЧ в клетку-мишень: присоединение к поверхности клетки-хозяина и связывания с С04-рецептором, взаимодействие с корецепторами и слияние мембран [6]. Таким образом, возможна разработка препаратов, нацеленных на различные функциональные компоненты: два вирусных гликопротеина, gp 120 и gp41, соответствующий клеточный рецептор CD4 и корецепторы CCR5 и CXCR4. Вмешательство в функционирование любого из этих компонентов будет препятствовать проникновению ВИЧ в клетку и эффективно блокировать репликацию и распространение вируса. На сегодняшний день для лечения ВИЧ-инфицированных пациентов из данной группы ингибиторов были одобрены только препараты, которые блокируют связывание с CCR5 (Маравирок) и слияние мембран (Энфувиртид), хотя разрабатываются ингибиторы других мишеней проникновения вируса в клетку [7, 8].

Ранее было показано, что репликация ВИЧ in vitro ингибируется полианионами, как полимерной природы, так и низкомолекулярными, которые способны вмешиваться во взаимодействие вирусного gpl20 и клеточного рецептора [9]. Однако полимерные агенты обладают таким недостатком, как низкая биодоступность, связанная с большим молекулярным весом и высокими отрицательными зарядами, легкость деградации in vivo, антикоагулянтные свойства. Поэтому актуален поиск низкомолекулярных полианионных агентов, содержащих в структуре гидрофобные фрагменты, что позволит таким соединениям лучше проникать через биологические барьеры и при этом проявлять высокую противовирусную активность.

Инозитсодержащие фосфолипиды являются биологически активными соединениями, широко распространенными в природе. Их участие в метаболических процессах, проявление антигенных свойств и ключевая роль в фосфоинозитидном цикле обусловливают внимание к подобным фосфолипидам и их аналогам как основе для создания фармакологически активных веществ [10, 11]. Возможность селективного введения функциональных групп в кольцо лшо-инозита делает эти фосфолипиды перспективными соединениями для поиска веществ с противовирусной активностью.

Цель работы заключалась в разработке путей синтеза новых димерных аналогов инозитсодержащих фосфолипидов как потенциальных ингибиторов вирусной адсорбции и исследовании их свойств. Были поставлены следующие задачи:

- Синтез ключевых синтонов для получения димерных аналогов инозитсодержащих фосфолипидов.

Разработка методов и осуществление синтеза фосфорсодержащих димерных производных лшо-инозита, получение на их основе полианионных фосфолипидов.

- Исследование противовирусных свойств полученных соединений и их влияния на компоненты крови. Получение липосом на основе незамещенных димерных полиолов.

Научная новизна. Разработана стратегия и метод синтеза димерных инозитсодержащих фосфолипидов с применением Н-фосфонатного подхода. Осуществлен синтез новых димерных производных лшо-инозита с различным количеством и региорасположением отрицательно заряженных групп (фосфатных, сульфатных, карбоксиметильных) направленным введением анионных заместителей путем селективного блокирования-деблокирования гидроксильных групп циклитных колец лшо-инозита. Впервые получен аналог инозитсодержащих фосфолипидов, модифицированный по фосфорному центру остатком аминокислоты.

В ходе работы получено 27 новых соединений. Структуру полученных димерных фосфолипидов доказывали с помощью физико-химических, хроматографических и спектральных методов.

Практическая ценность. Разработан наиболее эффективный путь создания фосфодиэфирной связи в ряду димерных инозитсодержащих фосфолипидов с использованием Н-фосфонатного подхода - с первоначальным получением фосфорсодержащих тетраэфирных производных альдитов и последующей их конденсации с пентазамещенными соединениями лшо-инозита.

Исследование противовирусных свойств полианионных димерных фосфолипидов выявило соединения, обладающие высокой ингибирующей активностью. Дальнейшее изучение их медико-биологических свойств позволит разработать препараты с высокой эффективностью терапевтического действия и пониженным побочным влиянием на организм.

Проведена оценка влияния димерных инозитсодержащих фосфолипидов и их предшественников на систему комплемента и их действия на эритроциты. Последующее изучение свойств данных фосфолипидов открывает перспективные направления синтеза новых соединений, обладающих иммуномодулирующими эффектами.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертации по теме «Биоорганическая химия», Баранова, Елена Олеговна

выводы

1. Осуществлен синтез Н-фосфонатов замещенных производных лшо-инозита и тетразамещенных эфиров идита - ключевых интермедиатов для получения димерных аналогов анионных фосфолипидов.

2. Исследованы различные подходы к получению димерных аналогов инозитсодержащих фосфолипидов с использованием Н-фосфонатного метода. Установлено, что наиболее эффективным является использование подхода, основанного на первоначальном получении фосфорсодержащих производных альдитов и последующей их конденсации с пентазамещенными производными мио-инозита. С помощью данной стратегии осуществлен синтез замещенных димерных аналогов инозитсодержащих фосфолипидов с высокими выходами.

3. Разработаны методы получения различных полиольных димеров, их сульфатных, фосфатных и карбоксиметильных производных, а также димерного аналога анионного фосфолипида, модифицированного по фосфорной группе остатком аминокислоты.

4. Проведены исследования противовирусных свойств синтезированных соединений в условиях in vitro и определены их ингибирующие концентрации в отношении штамма ВИЧ-1899А- Изучено влияние некоторых соединений на активность системы комплемента и их действие на эритроциты. На основе димерных незамещенных полиолов получены смешанные липосомы с различным соотношением фосфатидилхолин-димер, определены их размеры и устойчивость.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Баранова, Елена Олеговна, 2011 год

1. http://www.hivandhepatitis.corn/hivandaids/hivtreat.html

2. V. Briz, Е. Poveda, V. Soriano. HIV entry inhibitors: mechanisms of action and resistance pathways. // J. Antimicrob. Chemother. — 2006. — V. 57. P. 619-627.

3. S. Pohlmann, J.D. Reeves. Cellular entry of HIV: evaluation of therapeutic targets. // Curr. Pharm. Des. 2006. - V. 12. - P. 1963-1973.

4. J. Steijovski, M.J. Churchill, S.L. Wesselingh et. al. HIV-1 entry inhibitors: classes, applications and factors affecting potency. // Curr. HIV Res. 2006. -V. 4, No. 4. - P. 387-400.

5. J.C. Tilton, and R.W. Doms. Entry inhibitors in the treatment of HIV-1 infection. // Antiviral Res. 2010. - V. 85. - P. 91-100.

6. J.T. Leonard, K. Roy. The HIV entry inhibitors revisited. // Curr. Med.f Chem. 2006. -V. 13.-P. 911-934.

7. E. De Clercq. Anti-HIV drugs: 25 compounds approved within 25 years after the discovery of HIV. // In. J. Antimicrob. Agents. 2009. - V. 33. - P. 307-320.

8. S. Liu, S. Wu, S. Jiang. HIV entry inhibitors targeting gp41: from polypeptides to small-molecule compounds. // Curr. Pharm. Des. 2007. - V. 13. - P. 143-162.

9. S. Rusconi, A. Scozzafava, A. Mastrolorenzo et. al. An update in the development of HIV entry inhibitors. // Curr. Top. Med. Chem. 2007. - V. 7. - P. 1273-1289.

10. Y. Watanabe, H. Ishikawa. Synthesis of dipalmitoyl-phosphatidylinositol 5-phosphate and its modified biological tools. // Tetrahedron Lett. 2000. - V. 41. - P. 8509-8512.

11. E. De Clercq. New approaches toward anti-HIV chemotherapy. // J. Med. Chem. -2005.-V. 48, No. 5.-P. 1297-1313.

12. J. A. Este, A. Telenti. HIV entry inhibitors. // Lancet. 2007. - V. 370, No. 9581. -P. 81-87.

13. H. J.-P. Ryser, R. Fluckiger. Progress in targeting HIV-1 entry. // Drug Discov. Today. -2005.-V. 10,No. 16.-P. 1085-1094.

14. C.S. Adamson, E.O. Freed. Novel approaches to inhibiting HIV-1 replication. // Antiviral. Res. 2010. - V. 85. - P. 119-141.

15. S. Orsega. Treatment of adult HIV infection: antiretroviral update and overview. // JNP. -2007.-V. 3,No. 10.-P. 612-624.

16. J.A. Turpin. The next generation og HIV/AIDS drug: novel and developmental antiHIV drugs and targets. // Expert Rev. Anti Infect. Ther. 2003. - V. 1, No. 1. - P. 97-128.

17. K. Vermeire, D. Schols, T.W. Bell. Inhibitors of HIV infection via the cellular CD4 receptor. // Curr. Med. Chem. 2006. - V. 13. - P. 731 -743.

18. O.A. Тучная, O.B. Горлачук, B.A. Лившиц, и др. Синтез анионных производных мио-инозита и других полиолов и исследование их антивирусной активности. // Хим,-фарм. журн. -2008. V. 42, No. 1. - Р. 65-71.

19. J. Lopez-Aldeguer, К. Aguirrebangoa, J.R. Arribas et. al. New targets and new drugs in the treatment of HIV. // Enferm. Infecc. Microbiol. Clin. 2005. - V. 23, No. 2. - P. 33-40.

20. E. De Clercq. Toward improved anty-HIV chemotherapy: therapeutic strategies for intervention with HIV infection. // J. Med. Chem. 1995. -V. 8, No. 14. - P. 2491-2517.

21. K.E. Gantlett, J.N. Weber, Q.J. Sattentau. Synergistic inhibition of HIV-1 infection by combinations of soluble polyanions with other potential microbicides. // Antiviral Res. — 2007. — V. 75.-P. 188-197.

22. S.M. Wolinsky, R.S. Veazey, K.J. Kunstman et. al. Effect of a CCR5 inhibitor on viral loads in macaques dual-infected with R5 and X4 primate immunodeficiency viruses. // Virology. -2004. V. 328.-P. 19-29.

23. S. Liu, H. Lu, Q. Zhao et. al. Theaflavin derivatives in black tea and catechin derivatives in green tea inhibit HIV-1 entry by targeting gp41. // Biochim. Biophys. Acta. 2005. -V. 1723.-P. 270-281.

24. H. Haim, Z. Si, N. Madani et. al. Soluble CD4 and CD4-mimetic compounds inhibit HIV-1 infection by induction of a short-lived activated state. // PLoS Pathog. 2009. - V. 5, No. 4.-P. 1-13.

25. J. A. Este. Virus entry as a target for anti-HIV intervention. // Curr. Med. Chem. — 2003.-V. 10.-P. 1617-1632.

26. M. Witvrouw, E. De Clercq. Sulfated polysaccharides extracted from sea algae as potential antiviral drugs. // Gen. Pharmacol. 1997. - V. 29, No. 4. - P. 497-511.

27. T. Ghosh, K. Chattopadhyay, M. Marschall et. al. Focus on antivirally active sulfated polysaccharides: from structure-activity analysis to clinical evaluation. // Glycobiology. 2009. -V. 19, No. 1.-P. 2-15.

28. E. De Clerq. New developments in anti-HIV chemoterapy. // Curr. Med. Chem. 2001. -V. 8.-P. 1543-1572.

29. R.D. Kensinger, B.J. Catalone, F.C. Krebs et. al. Novel polysulfated galactose-derivatized dendrimers as binding antagonists of human immunodeficiency virus type 1 infection. //Antimicrob. Agents Chemother. 2004. - V. 48, No. 5. - P. 1614-1623.

30. M. Witvrow, J. Desmyter, E. De Clercq. Polysulfates as inhibitors of HIV and other enveloped viruses. //Antivir. Chem. Chemother. 1994. -V. 5, No. 6. - P. 345-359.

31. I. Wijesekara, R. Pangestuti, S.-K. Kim. Biological activities and potential health benefits of sulfated polysaccharides derived from marine algae. // Carbohydr. Polym. 2011. -V. 84, No. l.-P. 14-21.

32. M. Leuscher-Mattli. Algae, a possible source for new drugs in the treatment of HIV and other viral diseases. // Curr. Med. Chem. 2003. -V. 2. - P. 219-225.

33. T.-S. Vo, S.-K. Kim. Potential anti-HIV agents from marine resources: an overview. // Mar. Drugs.-2010.-V. 8, No. 12. P. 2871-2892.

34. T. Yamada, A. Ogamo, T. Saito et. al. Preparation of O-acylated low-molecular-weight carrageenans with potent anti-HIV activity and low anticoagulant effect. // Carbohydr. Polym. -2000.-V. 41,No. 2.-P. 115-120.

35. E.B. Damonte, M.C. Matulewicz, A. S. Cerezo. Sulfated Seaweed Polysaccharides as Antiviral Agents. // Curr. Med. Chem. 2004. - V. 11. - P. 2399-2419.

36. L.-A. Tziveleka, C. Vagias, V. Roussis Natural Products with Anti-HIV Activity from Marine Organisms. // Curr. Top. Med. Chem. 2003. - V. 3. - P. 1512-1535.

37. M. Artan, F. Karadeniz, M.Z. Karagozlu et. al. Anti-HIV-1 activity of low molecular weight sulfated chitooligosaccharides. // Carbohydr. Res. 2010. - V. 345. - P. 656-662.

38. M. Liiscer-Mattli. Polyanions a lost chance in the fight against HIV and other virus diseases? //Antivir. Chem. Chemother. - 2000. - V. 11, No. 4. - P. 249-259.

39. S. Rusconi, M. Moonis, D. R Merrill. Naphtalene sulfonate polymers with CD4-blocking and anti-human immunodeficiency virus type 1 activities. // Antimicrob. Agents Chemother. 1996. -V. 40, No. 1. - P. 234-236.

40. J. Rojo, R. Delgardo. Glycodendritic structures: promising new antiviral drugs. // J. Antimicrob. Chemother. 2004. - V. 54. - P. 579-581.

41. A. N. Vzorov, D. W. Dixon, J. S. Trommel et. al. Inactivation of human immunodeficiency virus tupe 1 by porphyrins. // Antimicrob. Agents Chemother. 2002. - V. 46, No. 12.-P. 3917-3925.

42. J. Dairou, C. Vever-Bizet, D. Braulta Interaction of sulfonated anionic porphyrins with HIV glycoprotein gpl20: photodamages revealed by inhibition of antibody binding to V3 and C5 domains. // Antiviral Res. 2004. - V. 61. - P. 37-47.

43. S. Bour, R. Geleziunas, M. A. Wainberg. The human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) CD4 receptor and its central role in promotion of HIV-1 infection. // Microbiol. Rew.1995.-V. 59, No. 1.-P. 63-93.

44. Q. Yang, A. G. Stephen, J. W. Adelsberger et. al. Discovery of small-molecule human immunodeficiency virus type 1 entry inhibitors that target the gpl20-binding domain of CD4. // J. Virol. -2005.-V. 79,No. 10.-P. 6122-6133.

45. C. Udata, J. Patel, D. Pal et. al. Enhanced transport of a novel anti-HIV agent-cosalane and its congeners across human intestinal epithelial (Caco-2) cell monolayers. // Int. J. Parm. -2003.-V. 250.-P. 157-168.

46. S. Venkatesh, J. Li, Y. Xu et al. Intrinsic solubility estimation and pH-solubility behavior of cosalane (NSC 658586), an extremely hydrophobic diprotic acid. // Pharm. Res. —1996.-V. 13, No. 10.-P. 1453-1459.

47. A. Casimiro-Garcia, E. De Clercq, C. Pannecouque et. al. Synthesis and anti-HIV activity of cosalane analogues incorporating nitrogen in the linker chain. // Bioorg. Med. Chcm. -2000.- V. 8.-P. 191-200.

48. M. Cushman, W.M. Golebiewski, Y. Pommier et. al. Cosalane analogues with enhanced potencies as inhibitors of HIV-1 protease and integrase. // J. Med. Chem. — 1995. V. 38. - P. 443-452.

49. G.C. Paul, E. De Clercq, C. Pannecouque et.al. Identification of optimal anion spacing for anti-HIV activity in a series of cosalane tatracarboxylates. // Bioorg. Med. Chem.- Lett. -2000.-V. 10.-P. 2149-2152.

50. M. Cushman, S. Insaf, G. Paul et. al. Extension of the polyanionic pharmacophore as a strategy for increasing anti-HIV potency. // J. Med. Chem. 1999. -V. 42. - P. 1767-1777.

51. K.C. Santhosh, G.C. Paul, E. De Clerq et. al. Correlation of anti-HIV activity with anion spacing in a series of cosalane analogues with extended polycarboxylate pharmacophores. // J. Med. Chem. 2001. -V. 44. - P. 703-714.

52. K.C. Santosh, E. De Clercq, C. Pannecouque et. al. Anti-HIV activity of a series of cosalane amino acid conjugates. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000. - V. 10. - P. 2505-2508.

53. R.F. Keyes, W.M. Golebiewski, M. Cushman. Correlation of anti-HIV potency with lipophylicity in a series of cosalane analogs having normal alkenyl and phosphodiester chains as cholestane replacements. // J. Med. Chem. 1996. - V. 39. - P. 508-514

54. M. Zaitseva, K. Peden, H. Golding. HIV coreceptors: role of structure, posttranslation modifications, and internalization in viral-cell fusion and as target for entry inhibitors. // Biochim. Biophys. Acta-2003.-V. 1614. -P/51-61.

55. S. Jiang, A.K. Debnath. A salt bridge between an N-terminal coiled coil of gp41 and an antiviral agent targeted to. the gp41 core is important for anti-HIV-1 activity. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000. - V. 270, No. 1. - P. 153-157.

56. M. Armand-Ugon, I. Clotet-Codina, C. Tintori et. al. The anti-HIV activity of ADS-J1 targets the HIV-1 gpl20.//Virology.-2005.-V. 343.-P.'141-149.

57. S. Liu, S. Lu, S. Jiang. HIV entry inhibitors targeting gp41: from polypeptides to small-molecule compounds. // Curr. Pharm. Des. — 2007. — V. 13. — P. 143-162.

58. K. Liu, H. Lu, L. Hou et. al. Design, synthesis, and biological evaluation of N-carboxyphenylpyrrole derivatives as potent HIV fusion inhibitors targeting gp41. // J. Med. Chem. 2008. -V. 51, No. 24. - P. 7843-7854.

59. Y. Wang, H. Lu, Q. Zhu et. al. Structure-based design, synthesis and biological evaluation of new N-carboxyphenylpyrrole derivatives as HIV fusion inhibitors targeting gp41. // Bioorg. Med. Chem. 2010. -V. 20. - P. 189-192.

60. A. Vaillant, J.-M. Juteau, H. Lu et al. Phosphorothioate oligonucleotides inhibit human immunodeficiency virus type 1 fusion by blocking gp41 core formation. // Antimicrob. Agents Chemother.-2006.-V. 50,No. 4.-P. 1393-1401.

61. O.M.Z. Howard, T. Korte, N.I. Tarasova et. al. Small molecule inhibitor of HIV-1 ccll fusion blocks chemokine receptor-mediated function. // J. Leukoc. Biol. — 1998. — V. 64. — P. 6-13.

62. J.J. Hale, R.J. Budhu, S.G. Mills et.al. 1,3,4-Trisubstituted pyrrolidine CCR5 receptor antagonists. Part 3: polar functionality and its effect on anti-HIV-1 activity. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002. - V. 12, No. 20. - P. 2997-3000.

63. C.L. Lynch, C.A. Willoughby, J.J. Hale et. al. 1,3,4-Trisubstituted pyrrolidine CCR5 receptor antagonists: modifications of the arylpropylpiperidine side chains. // Biorg. Med. Chem. Lett.-2003.-V. 13,No. l.-P. 119-123.

64. A. Mastrolorenzo, A. Maresca, S. Rusconi et. al. Update on the Development of HIV Entry Inhibitors. // Future HIV Ther. 2008. - V. 2, No. 5. - P. 479-507.

65. C. Watson, S. Jenkinson, W. Kazmierski et. al The CCR5 receptor-based mechanism of action of 873140, a potent allosteric noncompetitive HIV entry inhibitor. // Mol. Pharmacol. — 2005.-V. 67,No. 4.-P. 1268-1282.

66. T. Wang, Y. Duan. Binding modes of CCR5-targeting HIV entry inhibitors: partial and full antagonists. // J. Mol. Graph. Model. 2008. -V. 26, No. 8. - P. 1287-1295.

67. N.K. Kamisetty, S.P. Pack, M. Nonogawa et. al. Synthesis and application of new amine-modified oligonucleotides using H-phosphonate chemistry. // Nucleic Acids Symp. Ser. № 50. -2006.-V. 50, No. l.-P. 171-172.

68. K. Pongracz, S. M. Gryaznov. a-Oligideoxyribonucleotide N3'—>P5' phosphoramidates: synthesis and duplex formation. // Nucleic Asids Res. 1998. - V. 26, No. 4. -P. 1099-1106.

69. C.B. Reese, Q. Song. The H-phosphonate approach to the synthesis of oligonucleotides and their phosphorothioate analogues in solution. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. — 1999. V. 11. -P. 1477-1486.

70. Lindh, J. Strawinski. A general method for the synthesis of glycerophospholipids and their analogues via H-phosphonate intermediates. // J. Org. Chem. 1988. - V. 54. - P. 1338-1342.

71. D.V. Yashunsky, A.V. Nikolaev. Hydrogenphosphonate synthesis of sugar phosphomonoesters. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2000. - V. 8. - P. 1195-1198.

72. R.H. Michell. Inositol lipids and phosphates. // Curr. Opin. Cell Biol. 1989. - V. 1. -P. 201-205.

73. G.D. Ainge, J. Hudson, D.S. Larsen et. al. Phosphatidylinositol mannosides: synthesis and suppression of allergic airway disease. // Bioorg. Med. Chem. 2006. - V. 14.- P. 5632-5642.

74. P. Somasundar, D.R. Riggs, B.J. Jackson et. al. Inositol hexaphosphate (IP6): a novel treatment for pancreatic cancer. // J. Surg. Res. 2005. - V. 126. - P. 199-203.

75. X. Liu, E.C. Moody, S.S. Hecht et al. Deoxygenated phosphorotioate inositol phosphate analogs: synthesis, phosphatase stability, and binding affinity. // Bioorg. Med. Chem. -2008. V. 16.-P. 3419-3427.

76. C.N. Borissov, Т.К. Smith, M.A.J. Ferguson et. al. Synthesis of 3'-, 4'- and 6'-deoxy and other analogues of D-glucosaminylphosphatydilinositol. // Tetrahedron Lett. 2000. - V. 42. -P. 121-123.

77. C.B. Reese. The chemical synthesis of oligo- and poly-nucleotides: a personal commentary. // Tetrahedron. 2002. - V. 58. - P. 8893-8920.

78. C.B. Reese. Oligo- and poly-nucleotides: 50 years of chemical synthesis. // Org. Biomol. Chem. 2006. -V. 3. - P. 3851-3868.

79. А.Ю. Замятина, A.C. Бушнев, В.И. Швец. Фосфиттриэфирный и Н-фосфонатный методы в синтезах фосфолипидов. // Биоорган, химия. — 1994. — Т. 20, No. 12. — С. 1253-1296.

80. Y. Watanabe. Selective reactions and total synthesis of inositol phosphates. // Studies in Natural Products Chemistry. 1996. - V. 18. - P. 391-456.

81. J. Stawinski, A. Kraszewski. How to get the most out of two phosphorus chemistries. Studies on H-phosphonates. // Acc. Chem. Res. 2002. - V. 35, No. 11. - P. 952-960.

82. M.V. de Almedia, J. Cleophax, A. Gateau-Olesker et al. Synthesis of deoxy phosphatidylinositol analogues and phosphonate isosters of Ins(l,4,5)P3. // Tetrahedron. — 1999. -V. 55.-P. 12997-13010.

83. N.N. Dioubankova, A.D. Malakhov, D.A. Stetsenko et al. Phosphoramidites and solid supports based on N-substituted 2,4-dihydroxybutyramides: universal reagents for synthesis of modified oligonucleotides. // Tetrahedron. 2006. —V. 62. - P. 6762-6773.

84. A.M. Sorensen, K.E. Nielsen, B. Vogg et al. Synthesis and NMR-studies of dinucleotides with conformationally restricted cyclic phosphotriester linkages. // Tetrahedron. — 2001.-V. 57.-P. 10191-10201.

85. A. Ohkubo, Y. Noma, H. Taguchi et. al. Development of an N-unprotected phosphoramidite method for the chemical synthesis of aminoacylated RNAs. // Nucleic Acids Symp. Ser. № 51. 2007. -V. 5, No. 1. - P. 1-2.

86. F. Bergmann, E. Kueng, P. Iaiza et. al. Allyl as internucleotide protecting group in DNA synthesis to be cleaved off by ammonia. // Tetrahedron. 1995. - V. 51, No. 25. - P. 6971-6976.

87. A. Sakakura, Y. Hayakawa. A novel synthesis of oligonucleotide-peptide conjugates with a base-labile phosphate linker between the two components according to the allyl-protected phosphoramidite strategy. // Tetrahedron. 2000. - V. 56. - P. 4427-4435.

88. T.S. Elliot, J. Nemeth, S.A. Swain et. al. A synthesis of dioctanoyl phosphatidylinositol. // Tetrahedron: Asymmetry. 2009. - V. 20, No. 24. - P. 2809-2813

89. U.M. Krishna, M.U. Ahmad, I. Ahmad. Phosphoramidite approach for the synthesis of cardiolipin. // Tetrahedron Lett. 2004. - V. 45. - P. 2077-2079.

90. M. Lalanne, A. Paci, K. Andrieux et. al. Synthesis and biological evaluation of two glicerolipidic prodrugs of didanosine for direct lymphatic delivery against HIV. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007. - V. 17. - P. 2237-2240.

91. M.A. Russell, A.P. Laws, J.H. Atherton et. al. The mechanism of the phosphoramidite synthesis of polynucleotides. // Org. Biomol. Chem. 2008. - V. 6. - P. 3270-3275.

92. J.E. Browne, M.J. Driver, J.C. Russell et al. Preparation of phospholipid analogues using the phosphoramidite route. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2000. — V. 5. - P. 653-657.

93. H. Zhang, Y. Xu, N. Markadieu et. al. Synthesis and biological activity of phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphorothioate. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008. - V. 18. -P. 762-766.

94. Y. Watanabe. Synthetic strategies based on phosphite chemistry aiming at efficient synthesis of inositol phospholipids. // J. Synth. Org. Chem., Jpn. 2000. - V. 58, No. 11. - P. 1057-1065.

95. S. Ozaki, Y. Kondo, N. Shiotani et. al. Synthesis and some properties of D-myo-inositol l,4,5-tris(dihydrogen phosphate). // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1992. - V. 6. - P. 729-737.

96. Y. Watanabe, H. Munetsugu, M. Hayashi. Comparison of cyclic and acyclic phosphites by selective phosphorylation. Synthesis of phosphatidylinositol 4-phosphate. // Chem. Lett. 2002. -V. 31, No. 3. - P. 292-293.

97. M.Y.K. Leung, F.S. Cohen. Increasing hydrophobicity of residues in an anti-HIV-1 Env peptide synergistically improves potency. // Biophys. J. — 2011. —V. 100. — P. 1960-1968.

98. J. Gigg, R. Gogg, S. Payen et al. (±)-l,2:4,5-Di-0-isopropilidene-myo-inositol. // Carbohydr. Res. 1985. -V. 142, No. 1. - P. 132-134.

99. T. Praven, M.S. Shashidhar. Convenient synthesis of 4,6-di-O-benzoyl-myo-inositol and wyo-inositol 1,3,5-orthoesters. // Carbohydr. Res. 2001. -V. 330. - P. 409-411.

100. В.И. Швец, Р.П. Евстигнеева. О номенклатуре и изображении рацемических асимметрично замещенных производных мио-инозита. // Журн. орган, химии. 1972. — Т. 8, No. 7. - С. 550-552.

101. ИЗ. Б.А. Клящицкий, В.И. Швец, Н.А. Преображенский. О номенклатуре оптически активных производных асимметрично замещенного .ш/о-инозита. // Журн. орган, химии. -1969.-Т. 5, No. 1.-С. 192-193.

102. Е.М. Орехова, И.Н. Грачева, Б.А. Клящицкий и др. Синтез и некоторые свойства функционализированных производных адипинового диальдегида и тетразамещенных мио-инозитов. // Журн. орган, химии. 1993. - Т. 29, No. 11. - С. 1754-1757.

103. О.А. Тучная, С.Н. Елизарова, С.А. Шарикова и др. Синтез конъюгатов анти-ВИЧ-активных нуклеозидов с липофильными диольными соединениями. // Хим.-фарм. журн. 2006. - Т. 40, No. 5. - С. 95-99.

104. P. Westerduin, Н.А.М. Willems, С. A. A. van Boeckel. Synthesis of analogues of myoinositol 1,4,5-triphosphate that contain sulfonamide, sulfate, methylphosphonate, and carboxymethyl groups. // Carbohydr. Res. 1992. -V. 234. - P. 131-140.

105. Ю.Э. Андия-Правдивый, С.В. Буреева, А.П. Каплун и др. Синтез и антигемолитическая активность дисульфатов бис-фенолов и ряда дикарбоновых кислот. // Хим.-фарм. журн. -2004. Т. 38, No. 3. - С. 9-12.

106. Н.С. Шастина, Л.И. Эйнисман, И.И. Каширичева и др. Исследования в области производных асимметрично замещенного лшо-инозита. XXXVII Синтез производных гликозилфосфатидилинозита. // Биоорган, химия. 1995. - Т. 21, No. 8. - С. 641-650.