Синтез новых производных 6-метилурацила, обладающих фармакологической активностью тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Чернышенко, Юлия Николаевна

• Чернышенко, Юлия Николаевна
• кандидат химических наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат химических наук Чернышенко, Юлия Николаевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1.1. Синтез ациклических аналогов пиримидиновых нуклеозидов.

1.1.1. Аллилоксиалкилпроизводные урацила.

1.1.2. Фенилоксиалкилпроизводные урацила.".

1.1.3. Алкоксиалкилпроизводные урацила.

1.1.4. Аминопроизводные урацила.

1.1.5. Алкилпроизводные урацила.

1.1.6. Алкенилпроизводные урацила.

1.1.7. Карбамоилпроизводные урацила.

1.2. Синтез циклических аналогов пиримидиновых нуклеозидов.

1.3. Синтез ониевых пиримидинсодержащих структур.

1.4. Другие производные урацила.

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

2.1. Синтез ациклических нуклеозидов производных урацила.

2.2. Ацилирование производных 6-метилурацила.

2.3. Аминопроизводные 6-метилурацила.

2.3.1. Синтез и реакции 5-амино-6-метилурацила.

2.3.2. Синтез 5-аминопроизводных 6-метилурацила.

2.4. Реакция Манниха 6-метилурацила и его производных.

2.5. Комплексные соединения производных 6-метилурацила с поли функциональными карбоновыми кислотами.

2.6. Исследование влияния структуры урацила на антиокислительную активность.

2.7. Исследование биологической активности синтезированных соединений.

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез новых производных 6-метилурацила, обладающих фармакологической активностью»

Проблема фармакологической защиты организма от экстремальных факторов физической, химической и биологической природы выдвинулась в число актуальных задач современной медицины. В значительной степени это обусловлено ускорением темпа жизни и усложнением профессиональной деятельности, которые определили целесообразность разработки и применения препаратов, обладающих широким спектром фармакологической активности, в частности, антиокислительной и антигипоксической. Установлено, что в число таких средств входят некоторые производные урацила с поливалентным действием на организм. К ним относятся 6-метилурацил, 5-гидрокси-6-метилурацил и некоторые их структурные аналоги, являющиеся известными иммуностимулирующими препаратами. В связи с этим поиск новых производных урацила, обладающих высокой биологической активностью, является актуальным.

Настоящая работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Института органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук по темам «Разработка новых методов направленной гетероциклизации алкенилариламинов» (№ гос. регистрации 01.20.00 13597), «Разработка методов синтеза новых биологически активных азотсодержащих гетероциклических соединений» (№ гос. регистрации 0120.06 01533).

Целью диссертационной работы является синтез новых производных 6-метилурацила, обладающих фармакологической активностью.

Впервые получены комплексные соединения производных 6-метилура-цила с янтарной, фумаровой, лимонной и аскорбиновой кислотами, обладающие высокой антигипоксической активностью. Спектрофотометрически-ми методами определен их состав. Установлено влияние положения и природы заместителя в молекуле урацила на антиокислительную активность в модельной реакции радикально-цепного окисления изопропилового спирта.

В результате исследований осуществлен синтез ациклических нуклеозидов взаимодействием производных урацила с этиленхлоргидрином, и установлено строение и соотношение продуктов этих реакций в зависимости от структуры исходного пиримидинового основания. Проведена С-5- и N-3-функционализация 6-метилурацила с получением амино- и аминометилиро-ванных производных. В ряду синтезированных производных 6-метилурацила выявлены вещества, обладающие антиокислительной, антигипоксической и гепатопротекторной активностью.

Автор выражает глубокую признательность доктору химических наук, профессору Абдрахманову Илъдусу Бариевичу за постоянное внимание, консультации и неоценимую помощь при выполнении работы.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Чернышенко, Юлия Николаевна

выводы

1. Осуществлен синтез ациклических нуклеозидов взаимодействием производных урацила с этиленхлоргидрином, и установлено строение и соотношение продуктов этих реакций в зависимости от структуры исходного пири-мидинового основания.

2. Проведена С-5- и N-3-функционализация 6-метилурацила с получением амино- и аминометилированных производных.

3. Синтезирован ряд комплексных соединений производных 6-метилурацила и полифункциональных карбоновых кислот, обладающих высокой антигипоксической активностью. Спектрофотометрическими методами определен их состав.

4. Изучена антиокислительная активность производных урацила в модельной реакции радикально-цепного окисления изопропилового спирта и установлено, что антиокислительная активность зависит от положения и природы заместителя в молекуле урацила.

5. В ряду синтезированных производных 6-метилурацила выявлены вещества, обладающие антиокислительной, антигипоксической и гепатопротек-торной активностью.

117

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Чернышенко, Юлия Николаевна, 2008 год

1. Гиллер С.А., Жук Р.А., Лидак М.Ю. Аналоги пиримидиннуклеозидов. 1. м'-(а-Фуранидильные)производные природных пиримидиновых оснований и их антиметаболитов // ДАН. 1967. - т. 176. - С. 332.

2. Преображенская М.Н. Развитие исследований по созданию новых противоопухолевых препаратов // ХГС. 1985. - № 1. - С. 18-31.

3. Гаевый М.Д., Галенко-Ярошевский П.А., Петров В.И. Фармакотерапия с основами клинической фармакологии // Под ред. В.И. Петрова. Волгоград. - 1996. - 451с.

4. Лазарев Н.В., Фелистович Г.И. Пентоксил и его применение при аллейкиях // Ленинград. 1954.

5. Кривоногов В.П. Разработка технологичных методов синтеза сераоргани-ческих и гетероциклических соединений и поиск путей их практического применения // Дисс. . д.х.н. Уфа. - 1996. - 320 с.

6. Петров В.И., Озеров А.А., Новиков М.С., Паннекуик К., Бальзарини Я., Де Клерк Э. 9-(2-Арилоксиэтил)производные аденина новый класс противовирусных агентов ненуклеозидной природы // ХГС. - 2003. - № 9. - С. 1389-1397.

7. Mai A., Artico M., Sbardella G., Massa S., Loi A.G., Tramontano E., Scano P., La Coila P. Synthesis and Anti-HIV-1 Activity of Thio Analogues of Dihydroalkoxybenzyloxopyrimidines // J. Med. Chem. 1995. - V. 38. - P. 3258-3263.

8. Новиков M.C., Озеров А.А., Орлова Ю.А., Букхайт Р.У. Синтез и противовирусные свойства 1-{2-(фенокси)этокси.метил}производных урацила // ХГС. 2005. - № 5. - С. 726-731.

9. Ewing D.F., Gla<?on V., Mackenzie G., Len С. Asymmetric synthesis of both enantiomers of two acyclic nucleoside analogues related to d4T and acyclovir // Tetrahedron Lett. 2002. - V. 43. - P. 989-991.

10. Alksnis E., Korneeva D., Lulevics E. Adenine and uracil derivatives with anti-tubercular activity // Chem. Heterocyclic Compounds. 2001. - V. 37. - № 6. -P. 743-746.

11. Benhida R., Aubertin A.-M., Grierson D.S., Monneret C. A convenient synthesis of l-ethoxymethyl-5-nitro-6-substituted uracils // Tetrahedron Lett. 1996. -V. 37.-P. 1031-1034.

12. Goudgaon N.M., Schinazi R.F. Activity of acyclic 6-(phenylselenyl)pyrimidi-ne nucleosides against human immunodeficiency viruses in primary limphocytes // J. Med. Chem. 1991. - V. 34. - P. 3305-3309.

13. Mazumder G., De M., Mukhopadhyay A., Das A.K., Mazumder S.K., Bertolasi V., Schinazi R.F. l-(Ethoxymethyl)-6-(phenylselenyl)-5-ethyl uracil: a nucleoside analog // J. of Chem. Crystallography. 1999. - V. 29. - № 7. - P. 837839.

14. Alahiane A., Rochdi A., Taourirte M., Redwane N., Sebti S., Lazrek H.B. Natural phosphates as Lewis acid catalyst: a simple and convenient method for acyclonucleoside synthesis // Tetrahedron Lett. 2001. - V. 42. - P. 3579-3581.

15. Guillarme S., Legoupy S., Bourgougnon N., Aubertin A.-M., Huet F. Synthesis of new acyclonucleosides comprising unexpected regioisomers in the case of pyrines // Tetrahedron. 2003. - V. 59. - P. 9635-9639.

16. Abrams H.M., Ho L., Chu S.H. Synthesis of pyrimidine acyclonucleosides // J. Heterocyclic Chem. 1981. - V. 18. - P. 947-950.

17. Pontikis R., Benhida R., Aubertin A.-M., Grierson D.S., Monneret C. Synthesis and anti-HIV activity of novel N-lside chain-modified analogs of l-2-(hydro-xyethoxy)methyl.-6-(phenylthio)thymine // J. Med. Chem. 1997. - V. 40. - P. 1845-1854.

18. Nakagawa I., Aki K., Plata T. Synthesis of 5'-alkylthio-5'-deoxynucleosides from nucleosides in a one-pot reaction // J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. 1983. -P. 1315-1318.

19. Pan B.-C., Chen Z.-H., Piras G., Dutschman G.E., Rowe E.C., Cheng Y.-C., Chu S.-H. Synthesis and anti-HIV-1 activities of 6-arylthio and 6-arylseleno-acyclonucleosides // J. Heterocyclic Chem. 1994. -V. 31. - P. 177-185.

20. Danel K., Larsen E., Pedersen E.B. An easy synthesis of 5,5'-disubstituted acy-clouridine derivatives // Synthesis. 1995. - P. 934-936.

21. Danel K., Larsen E., Pedersen E.B., Vestergaard B.F., Nielsen C. Synthesis and potent anti-HIV-1 activity of novel 6-benzyluracil analogues of 1-(2-hydroxy-ethoxy)methyl.-6-(phenylthio)thymine // J. Med. Chem. 1996. - V. 39. - P. 2427-2431.

22. Tietze L.F., Krach Т., Beller M., Arlt M. 1,4-Disila6.radialene: aktivierung-sparameter der sessel-twist-inversion und analytische enantiomerentennung der twist-konformeren//Chem. Ber. 1991. - V. 124.-P. 2019-2024.

23. Miyasaka Т., Tanaka H., Baba M., Hayakana H., Walker R.T., Balzarini J., De Clerq E. A novel head for specific anti-HIV-1 agents: l-2-(hydroxyethoxy)-me-thyl.-6-(phenylthio)thymine // J. Med. Chem. 1989. - V. 32. - P. 2507-2509.

24. Ogilvie K.K., Hamilton R.G., Gillen M.F., Radatus B.K. Uracil analogues of the acyclonucleoside 9[2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)ethoxy.methyl]guanine (BIOLF-62) // Can. J. Chem. 1984. -V. 62. - P. 16-21.

25. Хутова Б.М., Ключко C.B., Приказчикова Л.П. Амидоалкилирование пи-римидиновых оснований нуклеиновых кислот // ХГС. 1991. - № 4. - С.512.515.

26. Лулле И.Ж., Каган Т.И., Паэгле Р.А., Лидак М.Ю. Синтез М-(урацилил-1-алкил)полиметилендиаминов // ХГС. 1983. - № 11, - С. 1540-1544.

27. Лулле И.Ж., Паэгле Р.А., Лидак М.Ю., Кришане В.Э. Ацилирование по-лиметилендиаминов 3-(урацилил-1)пропионовой кислотой // ХГС. 1983. -№ 11. -С. 1545-1547.

28. Bhat S. Synthesis and antiviral activity of acyclic nucleoside analogues of 6-methyluracil and 4-alkylamino-6-methyl-2(lH)-pyrimidinones // Collect. Czech. Chem. Commun.- 1993.-V. 58.-P. 683-690.

29. Grandjean P., Benhaddou R., Granet R., Krausz P. An unexpected result in the alkylation of thymine // Tetrahedron Lett. 1997. - V. 38. - P. 6185-6188.

30. Brown D.T., Eisinger J., Leonard N.J. Synthetic spectroscopic models related to coenzymes and base pairs. II. Evidence for intramolecular base-base interaction in dinucleotide analogs // JACS. 1968. - V. 90. - P. 7302-7323.

31. Hoffer M. a-Thymidin // Chem. Ber. 1960. - V. 93. - P. 2777-2781.

32. Thibon J., Latxague L., Deleris G. Synthesis of silicon analogues of acyclonu-cleotides incorporable in oligonucleotide solid-phase synthesis // J. Org. Chem. 1997. - V. 62. - P. 4635-4642.

33. Cruickshank K.A., Лиспу J., Reese C.B. The benzoilation of uracil and thymine // Tetrahedron Lett. 1984. - V. 25. - P. 681-684.

34. Petersen A.B., Petersen M.A., Henriksen U., Hammerum S. Acyclic, achiral enamide nucleoside analogues. The importance of the C=C bond in the analogue for its ability to mimic natural nucleosides // Org. Biomol. Chem. 2003. - V. l.-P. 3293-3296.

35. Guillarme S., Legoupy S., Aubertin A.-M., Olicard C., Bourgougnon N., Huet F. Rapid access to acyclic nucleosides via conjugate addition // Tetrahedron. — 2003.-V. 59.-P. 2177-2184.

36. Chu C.K., Cutler S.J. Chemistry and antiviral activities of acyclonucleosides // J. Heterocyclic Chem. 1986. - V. 23. - P. 289-319.

37. Seita Т., Kinoshita M., Imoto M, Synthesis of some substituted nucleoside analogs // Bull. Chem. Soc. (Japan). 1973. - V. 46. - P. 1572-1573.

38. Kundu N. G., Schmitz S.A. N-Alkylated derivatives of 5-fluorouracil // J. Pharm. Sci. 1982. -V. 71. - № 8. - P. 935-938.

39. Felczak K., Kulkowski Т., Vilpo J.A., Giziewicz A., Shugar D. Synthesis and biological properties of 6-substituted 5-fluorouridines // Nucleosides & Nucleotides. 1987. - V. 6 (1&2). - P. 257-260.

40. Крюков И.Е. Синтез и свойства 6-арилиденпроизводных 1,3-диметилура-цила//Дисс. . к.х.н. Волгоград. - 1999. - 143 с.

41. Сивкова Г.А. Синтез биологически активных соединений и экстрагентов на основе пиримидина и его производных // Дисс. . к.х.н. Уфа. - 2003. -136 с.

42. Zhou R., Fan Ch., Zhao R. Synthesis and antitumor activity of 5-fluorouracil containing amino acid derivatives // Gaodeng Xuexino Xuebao. 1986. - V. 7(6). - P. 508-512. (C.A. 107:97081 r).

43. Ozawa S., Katayama H. Preparation of fluorouracil derivatives as neoplasm inhibitors and platelet aggregation inhibitors // Eur. Pat. Appl. EP 222,155.1987. (С.А. 107:115603u).

44. Koroniak H., Karwatka P., Pluskova D., Fiedorov P., Jankowski A. Synthesis of some 5-perfluoroalkenyl derivatives of uracil // J. of Fluorine Chem. 1995. -V. 71.-P. 135-137.

45. Сое P.L., Harnden R., Jones A.S., Noble S.A., Walker R.T. Synthesis and antiviral properties of some 2-deoxy-5-(fluoroalkenyl)uridines // J. Med. Chem. -1982.-V. 25.-P. 1329-1334.

46. HirotaK., Iwami F., Senda S., Maki Y. Synthesis aricl property of 5-(2,2-di-flu-orovinyl)uracil derivatives // Heterocycles. 1984. - V. 21. - № 2. - P. 667668.

47. Bergstrom D., Romo E., Shum P. Fluorine substituted analogs of nucleosides and nucleotides // Nucleosides & Nucleotides. 1987. - V. 6 (1&2). - P. 53-63.

48. Barr P., Jones A., Verhelst G., Walker R.T. Synthesis of some 5-halogenovinyl derivatives of uracil and their conversion into 2'-deoxyribonucleosides // J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. 1980. -V. 36. - P. 1665-1670.

49. Kim M.-S., Gokel G.W. A molecular box, based on bibrocchial lariat ethers having adenine and thymine side arms, that self-assembles in water // J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1987. - P. 1686-1688.

50. Ciapetti P., Taddei M. A simple preparation ofN-vinyl derivatives of DNA nu-cleobases//Tetrahedron. 1998.-V. 54.-P. 11305-11310.

51. Lenzi A., Reginato G., Taddei M. Synthesis of N-Boc-a-amino acids with nu-cleobase residues as building block for the preparation of chiral PNA (peptidicnucleic acids)//TetrahedronLett. 1995.-V. 36.-P. 1713-1716.

52. Goux C., Sigismondi S., Sinou D., Perez M., Moreno-Manas M., Peixats R., Villaroya M. // Tetrahedron. 1996. - V. 52. - P. 9521-9534.

53. Amblard F., Nolan S.P., Gillaizeau I., Agrofoglio L.A. A new route to acyclic nucleosides via palladium-mediated allylic alkylation and cross-metathesis // Tetrahedron Lett. 2003. - V. 44. - P. 9177-9180.

54. Pedersen D.S., Boesen Т., Eldrup A.B., Kiaer В., Madsen C., Henriksen U., Dahl O. //J.Chem. Soc. Perkin Trans. I. -2001. P. 1656.

55. Saneyoshi H., Watanabe S. Synthetic nucleosides and nucleotides. XXVIII. Synthesis of 5-alkylcytidines from 5-alkylbarbituric acids // Chem. Pharm. Bull. 1988. - V. 36. - P. 2673-2678.

56. Kundy N.G., Das В., Spears C.P., Majumdar A., Kang S.-I. Synthesis and biological activities of novel 5-(2-acylethynyl)uracils // J. Med. Chem. 1990. - V. 33.-P. 1975-1979.

57. Soai K., Yokoyama S., Hochida k. Reduction of symmetric and mixed anhydrides of carboxylic acids by sodium borohydride with dropwise addition of methanol // Synthesis. 1987. - P. 647-648.

58. Iwasaki ML, Kobayashi Y., Li J.-P., Matsuzaka H., Ishii Y., Hidai M. Palladium-catalyzed cyclocarbonylation of 3-(heteroaryl)allyl acetates // J. Org. Chem. 1991.-V. 56.-P. 1922-1927.

59. Moreno-Manas M., Pleixats R., Villarroya M. Palladium-catalyzed allylation of pyrimidine-2,4-diones (uracils) and of 6-membered ambident sulfur nucleo-philes // Tetrahedron. 1993. - V. 49. - P. 1457-1464.

60. Hubert C., Alexandre C., Aubertin A.-M., Huet F. An efficient synthesis of di-enic nucleoside analogues via a Mitsunobu reaction // Tetrahedron. 2003. - V. 59.-P. 3127-3130.

61. Pontikis R., Monneret C. Synthesis of deoxy analogs of HEPT involving a palladium (0) catalyzed coupling // Tetrahedron Lett. 1994. - V. 35. - P. 43514354.

62. Holy A. Aliphatic analogues of nucleosides, nucleotides, and oligonucleotides // Collect. Czech. Chem. Commun. 1975. - V. 40. - P. 187-192.

63. Spychala J. Synthesis of N-substituted thymine thioacetamides. A novel approach to site selective acylation of diaminoalkanes // Tetrahedron. 2000. V. 56.-P. 7981-7986.

64. Ozaki S., Watanabe Y., Ogasawara Т., Ahmad S., Hoshi A., Iigo M. Synthesis and antitumor activities of 5-fluorouracil derivatives // Nucleosides & Nucleotides. 1987. - V. 6 (1&2). - P. 249-256.

65. Jamamoto J., Shimokawa Т., Iwai H. Prepation on testing of l-carbamoyl-5-fluorouracil derivatives as neoplasm inhibitors // Eur. Pat. Appl. EP 264,080. -1988 (C.A. 109: 734468 u).

66. Baranova Ju.G., Kushko M.T., Patrakova G.G., Kakatseva N.M. Method of . producing 1,3-di-o-toluoylfluorouracil // USSR. SV 1,490,118. - 1989, from otkrytiya Isobret. 1989. - (24). - 114. (C.A. 111:232855w).

67. Ozaki S., Watanabe J., Nagase Т., Ike I., Mori H. 5-Fluorouracil derivatives. XI. Synthesis of l-hexylcarbamoyl-5-fluorouracil metabolites // Chem. Pharm. Bull. 1986. - V. 34. - № 2. - P. 893-896. (C.A. 106:66979g). ;

68. Wakabayashi K., Toshio O., Katayama H. l-(Aminomethyl)-carbamoyl.-5-fluorouracil derivatives // Jpn Kokai Tokyo Koho Jp 61,204,171, [89,204,171]. -1986. (C.A. 106:33106z).

69. Joshizawa R., Kawashima M., lano H. Preparation of l-carbamoyl-5-fluoro-uracil derivatives as neoplasm inhibitors // Eur. Pat. Appl. EP 240,352. 1987. (C.A. 108:112481n).

70. Zhao I., Liu S., Wang H. Synthesis of l-hexylcarbamoyl-5-fluorouracil // Shandong Yike Daxue Xuebao. 1986. - V. 24 (1). - P. 32-34. (C.A. 108:21831k).

71. Andreoli R., Lioveras P., Cilera D.X. 2,4-Dioxopyrimidine derivatives // Span.

72. ES 523,519. 1984. (C.A. 103:123513x).

73. Suzuki M., Saito H., Ikegawa T. 5-Fluorouracil derivatives and antitumor agents // Jpn Kokai Tokyo Koho, 60,199,888 85,199,888. 1985. (C.A. 104:10968 lq).

74. Thoyoshimo S., Kurono M., Unno K., Ishihara Т., Jamamoto A. Organosilicon compounds as antitumor agents // Jpn Kokai Tokyo Koho, 62,10,094 87,10,094. 1985. (C.A. 106:156667r).

75. Ewing D.F., Gla<?on V., Mackenzie G., Postel D., Len C. Synthesis of acyclic bis-vinyl pyrimidines: a general route to d4T via metathesis // Tetrahedron. -2003.-V. 59.-P. 941-945.

76. Каулиня JI. Т., Ягупольский Л.М., Кондратенко Н.В., Вечирко Е.П., Бер-зиня А.Э., Силиня В.Н., Лиепиныи Э.Э., Лидак М.Ю., Жук Р.А. Аналоги пиримидиннуклеозидов. 17. Синтез 1-5(2)-фторметилтетрагидрофурил-2.-урацилов // ХГС. 1982. - № 2. - С. 256-259.

77. Nishyama S., Ueki S., Watanabe Т., Yamamura S., Kato K., Takita T. Synthesis of 2,2'-&w-hydroxymethylcyclopropyl adenine and uracil, novel carbocyclic nucleosides //Tetrahedron Lett. 1991. -V. 32. - P. 2141-2142.

78. Harnden M.R., Jarvest R.L. Synthesis of pyrrolidin-l-yl analogues of pyrimi-dine dideoxynucleosides // Tetrahedron Lett. 1991. - V. 32. - P. 3863-3866.

79. Joros M.F., Noble S.A., Robertson C.A., Storer R. Tetrahydrothiophene nucleosides as potential anti-HIV agents // Tetrahedron Lett. 1991. - V. 32. - P. 247-250.

80. Bamford M.J., Humber D.C., Storer R. Synthesis of (±)-2'-oxacarbocyclic-2',3'-dideoxynucleosides as potential anti-HIV agents // Tetrahedron Lett. -1991.-V. 32.-P. 271-274.

81. Huryn D.M., Sluboski B.S., Tam S.Y., Todaro L.J., Weigele M. Synthesis of iso-DDA, member of a novel class of anti-HIV agents // Tetrahedron Lett. -1989. V. 30. - P. 6259-6262.

82. Norlek D.W., Spanton S., Broder S., Mitsuya H. (i)-Dioxolane-T. A new 2',3'-dideoxynucleoside prototype with in vitro activity against HIV // Tetrahedron1.tt. 1989. - V. 30. - P. 6263-6266.

83. Gi H.-J., Xiang Y., Schinazi R.F., Zhao K. Synthesis of dihydroisoxazole nucleoside and nucleotide analogs // J. Org. Chem. 1997. - V. 62. - P. 88-92.

84. Frieden M., Giraud M., Reese C.B., Song Q. Synthesis of \-cis-3-(hydroxymethyl)cyclobutyl.uracil, -thymine and -cytosine // J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. 1998. - P. 2827-2832.

85. Levin S., Sterin M., Magora A., Popescu A. Resolution of enantiomers of uridine analogs, potential antiviral agents // J. of chromatography (A). 1996. -V. 752.-P. 131-146.

86. Patrick T.B., Ye W. Fluorinated intermediates in the synthesis of p-2-fluorodideoxynucleosides // J. Fluor. Chem. 1998. - V. 90. - P. 53-55.

87. Lee M., Lee D., Zhao Y., Newton M.G., Chun M.W., Chu C.K. Enantioselec-tive synthesis of cyclopropyl carbocyclic a-nucleosides // Tetrahedron Lett. -1995.-V. 36.-P. 3499-3502.

88. Egron D., Perigaud C., Gosselin G., Aubertin A.-M., Faraj A., Seloudne M., Postel D., Len C. l,3-Dihydrobenzoc.furan nucleoside analogues: additional studies of thymine derivative // Bioorg. & Med. Chem. Lett. 2003. - V. 131.-P. 4473-4475.

89. Cech D., Herrmann G., Staske R. Synthese und biochemische aktivitat per-fluoralkylierter derivate des 5'-desoxy-5'-fluor- und 2',5'-didesoxy-5'-fluoruri-dins // J. F. Prakt. Chemie. 1979. - V. 321. - № 3. - P. 448-494.

90. Зобов В.В., Аслямова А.А., Березинский Л.А., Резник B.C., Акамсин

91. В.Д., Галяметдинова И.В., Гиниятуллин Р.Х., Нафикова А.А., Латыпов Ш.К. Синтез и биологическая активность некоторых моно- бис-со-аммониоалкилурацилбромидов // Хим.-фарм. ж. 2005. — Т. 39. - № 5. - С. 15-19.

92. Вайнилавичюс П., Седерявичюс В., Моцискит Г. Превращение метиловых эфиров (6-метил-2-метилтио-4-пиримидинилокси)- и (3,4-дигидро-6-метил-2-метилтио-4-оксо-3-пиримидинил)уксусных кислот // ХГС. 1992. -№ 12. - С. 1665-1659.

93. Kobayashi Y., Yamamoto К., Asai Т., Nakano М., Kumadaki I. Trifluoro-methylation of pyrimidine- and purine-nucleoside with trifluoromethylcopper complex // J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. 1979. - V. 35. - P. 2755-2761.

94. Ryan K.J., Acton E.M., Goodman L. Chemical synthesis of 2'-deoxy-5-(trifluoromethyl)uridine and the a-anomer // Chem. Ber. 1960. - V. 31. - № 93.-P. 1181-1184.

95. Saito I., Shinmura Т., Matsuura T. A simple synthesis of fluorescent uridines by photochemical method // Tetrahedron Lett. 1980. -V. 21. -P. 2831-2836.

96. Мышкин B.A. Коррекция перекисного окисления липидов при экспериментальных интоксикациях различными химическими веществами // Ав-тореф. дисс. .д.м.н. Челябинск. - 1998. - 47 с.

97. Мышкин В.А., Бакиров А.Б. Оксиметилурацил (очерки экспериментальной фармакологии) // Уфа. 2001. - 218 с.

98. Попов В.В., Витвицкая А.С., Воротникова Л.Ф. Получение метилураци-ла в непрерывном реакторе // Хим.-фарм. ж. 1987. - №3. - С. 359-362.

99. Кривоногов В.П., Козлова Г.Г., Белая Е.А., Спирихин Л.В., Абдрахманов И.Б. Алкилирование производных пиримидина сложными эфирами хло-руксусной кислоты // ЖОХ. 2004. - Т. 74. - Вып. 5 - С. 830-834.

100. Кривоногов В.П., Толстиков Г.А., Муринов Ю.И., Спирихин Л.В., Фа-тыхов А.А., Абдрахманов И.Б. Алкилирование 6-метилурацила и его производных // ЖПХ. 1997. - Т. 70. - Вып. 2. - С. 315-320.

101. Петрова М.А. Синтез и исследование структуры p-D-ксилофуранозилпи-римидиновых нуклеозидов // Автореф. дисс. . к.х.н. Уфа. - 1999. - 18 с.

102. Ким Д.Г., Пряхина O.B. Синтез, строение и свойства N-, О-, S-винильных производных азинов (обзор) // ХГС. 1996. - №8. - С. 10261037.

103. Заиконникова И.В., Абдрахманова Н.Г., Эвранова Г.Б., Милославский Я.М., Берлин Л.Б., Горбунов С.М., Попова Я.Г., Андрушко Н.А., Смирнова

104. С.В., Сулейманова Ф.А., Садыков З.С., Иванов Б.Е., Резник B.C., Пашку-ров Н.Г., Голощанов Н.Н., Рутман Г.И. // А.с. 1685454 (1991). СССР. Б.И. 1991, №39.

105. Иванов С.П. Изучение кето-енольного равновесия некоторых производных урацила в водных растворах // Автореф. дисс. . к.х.н. Уфа. - 2003. -22 с.

106. Лазарева Д.Н., Алехин Е.К., Плечев В.В., Тимербулатов В.М., Плечева Д.В. Иммурег // Баш. гос. мед. университет, НПО «Башбиомед». 2004. -104 с.

107. Senda S., Hirota К., Banno К. Pyrimidine derivatives and related compounds. 15. Synthesis and analgetic and antiinflammatory activities of 1,3-substituted 5-amino-6-methyluracil derivatives // J. Med. Chem. 1972. - V. 15. - №5. - P. 471-476.

108. Общая органическая химия // Под. ред. Бартона и У.Д. Оллиса. // Т. 8. Азотсодержащие гетероциклы // Под. ред. П.Г. Сэммса. Пер. с англ. // Под. ред. Н.К. Кочеткова. // М.: Химия. - 1985. - 752 с.

109. Наметкин С.С. Гетероциклические соединения // М.: Наука. 1981. -356 с.

110. Иванов А.В., Симонян А.Р., Беланов Е.Ф., Александрова Л.А. Новые 5-замещенные производные 2'-дезоксиуридина: синтез и антивирусная активность // Биоорг. химия. 2005. - Т. 31. - С. 616-622.

111. Мустафин А.Г. Синтез и исследование p-D-ксилофуранозилнуклеозидов и N-, С-гликозидов биологически активных соединений // Автореф. дисс . Д.Х.Н.-Уфа.- 1999.-47 с.

112. Завьялов С.И., Ежова Г.И., Кравченко Н.Е., Куликова Л.Б., Дорофеева

113. О.В., Румянцева Е.Е., Завозин А.Г. Природные урацилы: методы синтеза и химические свойства (обзор) // Хим.-фарм. ж. — 2003. №7. - С. 3-6.

114. Жук Р.А., Лудзиша А.С., Костяновский Р.Г. Аналоги пиримидиннуклео-зидов. 20. Аминометилирование 5-фторурацила и тимина // ХГС. 1987. -№1. — С.90-93.

115. Полевая О.Ю., Данилова Н.П., Рубцова Е.Р., Ковалев И.Е. Синтез и характеристика конъюгированных антигенов кофеин-белок // Хим.-фарм. ж. 1977.-№4.-С. 3-9.

116. Астахова А.В., Демина Н.Б. Современные технологии лекарственных форм: получение, исследование и применение комплексов включения лекарственных веществ с циклодекстринами (обзор) // Хим.-фарм. ж. 2004. -№2. - С. 46-49.

117. Толстиков Г.А., Мышкин В.А., Балтина Л.А., Муринов Ю.И., Срубилин Д.В., Вакарица А.Ф., Алехин Е.К. Антидотная и антирадикальная активность комплексов p-глицирризиновой кислоты с производными пиримидина // Хим.-фарм. ж. 1996. - №5. - С. 36-38.

118. Терехова И.В., Лаптев П.В., Куликов О.В. Термодинамика комплексо-образования а-циклодекстрина с основаниями нуклеиновых кислот и их производными // Коорд. химия. 2003. - Т. 29. - №1. - С. 78-80.

119. ИК спектроскопия молекулярных кристаллов с водородными связями / Бабков Л.М., Пучковская Г.А., Макаренко С.П., Гаврилко Т.А. // Киев: Наук. Думка. 1989. - 160 с.

120. Булатов М.И., Калинкин И.П. Практическое руководство по фотометрическим методам анализа // Л.: Химия. 1986. - 432 с.

121. Sayle Т.Х.Т., Goodfellow J.M. // J. Chem. Soc. Faraday Trans. 1996. - V. 92.-P. 1353-1357.

122. Kwiatkowski J. S., Pullman B. Tautomerism and electronic structure of biological pyrimidines //Adv. Heterocycl. Chem. 1975. -V. 18. - P. 199-335.

123. Katrizky A.R., Lagowski J.M. Prototropic tautomerism of heteroaromatic compounds: II Six-membered rings // Adv. Heterocycl. Chem. 1963. -V. 1.1. P. 339-437.

124. Elguero J., Marzin C., Katrizky A.R., Linda P. The tautomerism of heterocy-cles // London: Academic Press. 1976.

125. Beak P., White J.M. Relative enthalpies of l,3-dimethyl-2,4-pyrimidinedione, 2,4-dimethoxypyrimidine and 4-methoxy-l-methyl-2-pyrimidinone: ensimation of the relative stabilities of two protomers of uracil // JACS. 1982. - V. 104. -P. 7073-7077.

126. Tsuchiya Y., Tamura Т., Fujii M., Ito M. Keto-enol tautomer of uracil and thymine // J. Phys. Chem. 1988. - V. 92. - P. 1760-1765.

127. Bodor N., Dewar M.J.S., Harget A.J. Ground states of conjugated molecules. XIX. Tautomerism of heteroaromatic hydroxy and amino derivatives and nucleotide bases // JACS. 1970. - V. 92. - P. 2929-2936.

128. Leszczansky J. Tautomerism of uracil: the final chapter? Fourth-order electron correlation contribution to the relative energies of tautomers // J. Phys. Chem. 1992. - V. 96. - P. 1649-1653.

129. Marino Т., Russo N./Toscano M. // Int. J. Quant. Chem. 1997. - V. 62. - P. 489-495.

130. Jensen F. Introduction to Computational Chemistry // Wiley: New York. -2001.

131. Koch W., Holthausen M.C. A Chemist's Guide to Density Functional Theory // Wiley-VCH: Verlag. -2001.

132. Scott A.P., Radom L. Harmonic vibrational frequencies: an evaluation of Har-tree-Fock, Moller-Plesset, quadratic configuration interaction, density functional theory, and semiempirical scale factor // J. Phys. Chem. 1996. - V. 100. - P. 16502-16513.

133. Granovsky A.A. http: // classic.chem.msu.su/gran/games/index.html

134. Schmidt M.W., Baldridge K.K., Boatz J.A., Elbert S.T., Gordon M.S., Jensen J.J., Koseki S., Matsunaga N., Nguyen K.A., Su S., Windus Т., Dupuis M., Montgomery J.A. // J. Comput. Chem. 1993. - V. 14. - P. 1347-1352.

135. Иванов С.П., Хурсан С.JI. Относительная стабильность кето-енольныхтаутомеров 5-гидрокси-6-метилурацила: неэмпирический расчет // ЖФХ. — 2004. Т. 78. - №7. - С. 1283-1288.

136. Ротинский В.А. Фенольные антиоксиданты. Реакционная способность и эффективность // М.: Наука. 1988. - 248 с.

137. Dobis Otto, Benson Sidney. Reactions of the ethyl radical with oxygen at mil-litor pressures at 243-3688 К and study of the C1"+H02', ethyl + H02*, and HO/+HO2* reactions // JACS. 1993. - V.l 15. - P. 8798-8809.

138. Герчиков А.Я., Гарифуллина Г.Г., Султанаева И.В., Кривоногов В.П., Мустафин А.Г., Абдрахманов И.Б. Ингибирование радикально-цепного окисления изопропилового спирта добавками некоторых урацилов // Хим.-фарм. ж. 2000. - Т.34. - №10. - С. 28-30.

139. Сафарова И.В. Урацилы как ингибиторы радикально-цепного окисления изопропилового спирта // Дис. . к.х.н. Уфа. — 2007.

140. Гордон А., Форд Р. Спутник химика // М. 1976. - 451 с.

141. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии // М. — Химия.- 1968.-455 с.

142. Резник B.C., Пашкуров Н.Г. Взаимодействие окси- и меркаптопирими-динов с этилен и пропиленхлоргидринами // Изв. АН СССР. Сер. хим. -1966. С. 1613-1617.

143. Денисов Е.Т., Соляников В.М. Механизм жидкофазного окисления изопропилового спирта // Нефтехимия. 1964. - Т.4. - №3. С.458-465.

144. Эмануэль Н. М., Денисов Е. Т., Майзус 3. К. Цепные реакции окисления углеводородов в жидкой фазе // М.: Наука. 1965. - 375 с.

145. Эмануэль Н.М., Гал Д. Окисление этилбензола // М.: Наука. 1984. -376 с.