Синтез новых потенциально биологически активных производных фосфорилуксусных кислот тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Крутов Иван Алексеевич

• Крутов Иван Алексеевич
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Крутов Иван Алексеевич

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. Литературный обзор

1.1 Фосфорилированные карбоновые кислоты и их производные

1.2 Гидразиды и гидразоны фосфорилированных карбоновых кислот

1.3 Аммонийные соли фосфорилированных карбоновых кислот

1.4 Другие азот содержащие производные фосфорилированных карбоновых кислот

Глава 2. Обсуждение результатов

2.1 Синтез N-замещенных аммонийных солей (2-этокси-2-оксоэтил)арилфосфиновых кислот

2.2 Синтез и свойства 5-[(дифенилфосфорил)метил]-2,4-дигидро-3Я-1,2,4-триазол-3-тионов

2.2.1 Синтез 2-[(дифенилфосфорил)ацетил]гидразинкарботиоамидов

2.2.2 Синтез 5-[(дифенилфосфорил)метил]-2,4-дигидро-3Я-1,2,4-триазол-3-тионов

2.2.3 S-функционализация 1,2,4-триазол-3-тионов

2.2.4 N-функционализация 1,2,4триазол-3-тионов

2.2.4.1 Аминометилирование 1.2.4-триазол-3-тионов по реакции Манниха

2.2.4.2 Присоединение этилакрилата к 1,2,4-триазол-3-тионам по реакции Михаэля

2.3 Компьютерный прогноз потенциальной биологической активности соединений с использованием программы PASS

2.4 Фармакологические исследования некоторых N-замещенных аммонийных солей (2-этокси-2-оксоэтил)арилфосфиновых кислот, тиосемикарбазидов дифенилфосфорилуксусной кислоты и 5-[(дифенилфосфорил)метил]-2,4-дигидро-3Я-1,2,4-триазол-3-тионов

Глава 3. Экспериментальная часть

^тез (2-этокси-2-оксоэтил)арилфосфиновых кислот. Общая методика

Общая методика синтеза N-замещенных аммонийных солей (2-этокси-2-оксоэтил)арилфосфинатов с использованием диэтиламина в качестве акцептора хлористого водорода (Способ 1)

Общая методика синтеза N-замещенных аммонийных солей (2-этокси-2-оксоэтил)арилфосфинатов с использованием сухого аммиака в качестве акцептора хлористого водорода (Способ 2)

Синтез 2-[(дифенилфосфорил)ацетил]гидразинкарботиоамидов

Синтез 5-[(дифенилфосфорил)метил]-2,4-дигидро-3Я-1,2,4-триазол-3-тионов. Общая методика

Б-алкилирование 5-[(дифенилфосфорил)метил]-2,4-дигидро-3Я-1,2,4-триазол-3-тионов. Общая методика

Гидразинолиз этил-{5-[(дифенилфосфорил)метил]-4Я-1,2,4-триазол-3-ил}сульфанилацетатов. Общая методика

Аминометилирование морфолином 5-[(дифенилфосфорил)метил]-2,4-дигидро-3Я-1,2,4-триазол-3-тионов. Общая методика

Присоединение этилакрилата к 5-[(дифенилфосфорил)метил]-2,4-дигидро-3Я-1,2,4-триазол-3-тионам по Михаэлю. Общая методика

Гидразинолиз этил 3-{3-[(дифенилфосфорил)метил]-5-сульфанилиден-4,5-дигидро-1Я-1,2,4-триазол-1-ил} пропионатов. Общая методика

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Список условных сокращений

Список литературы

ПРИЛОЖЕНИЯ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез новых потенциально биологически активных производных фосфорилуксусных кислот»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Потребность в высокоэффективных лекарственных нейротропных препаратах, обладающих минимумом побочных эффектов, постоянно растёт. С точки зрения органического синтеза одним из подходов к созданию подобных препаратов является синтез структур, имеющих в своём составе несколько различных фармакофорных групп. Часто для этой цели используют модификацию уже известных лекарственных препаратов.

Одним из направлений разработки нейротропных препаратов являются исследования в области фосфорорганических соединений, не обладающих антихолинэстеразным действием. К таким соединениям, в частности, относятся гидразиды фосфорилированных карбоновых кислот. Проведённый анализ литературных данных показал многообразие нейротропных эффектов производных фосфорилированных карбоновых кислот (ФКК). Гидразид дифенилфосфорилуксуной кислоты (Фосеназид) и гидразид 2-хлорэтокси-4'-диметиламинофенилфосфорилуксусной кислоты (препарат КАПАХ) были одними из первых представителей серии гидразидов, детально изученных в клинических экспериментах. Фосеназид рекомендован для широкого клинического применения в качестве транквилизатора и антиалкогольного средства и, как дополнительно показано в клинике, обладает ноотропным и антидепрессивными действиями. Изучение фармакологического действия КАПАХа показало уникальное сочетание ноотропных свойств и выраженной антидепрессивной активности в широком диапазоне доз. Ряд аммонийных солей на основе ФКК проявляет нейротропную активность сравнимую с КАПАХом. В связи с этим актуальной задачей является создание полифункциональных производных ФКК, содержащих в своём составе дополнительные фармакофорные группы. Введение в структуру ФКК аминокислотного и триазолтионного фрагментов позволит объединить их

биологически активные свойства, что может привести к синтетическому эффекту.

Степень разработанности темы исследования. На сегодняшний день имеется большое число публикаций, посвящённых синтезу и изучению биологической активности различных производных гидразидов фосфорилкарбоновых кислот.

Проведённый анализ литературных данных показал многообразие нейротропных эффектов производных ФКК. Так, ряд аммонийных солей на основе ФКК проявляет нейротропную активность сравнимую с КАПАХом. Среди других азотсодержащих производных ФКК особый интерес представляют производные, в структуре которых присутствует фармакофорный гетероциклический триазольный фрагмент. В литературе исследования в данной области ограничиваются единичными работами.

Таким образом, целесообразность и перспективность изучения солей ФКК, особенно содержащих в своём составе производные аминокислот, а также триазольный цикл, определяет актуальность данной работы.

Целью диссертационной работы является синтез новых производных фосфорилукусуных кислот, обладающих потенциальной биологической активностью, установление структуры и исследование свойств полученных соединений.

Для достижения цели поставлены следующие задачи:

- разработка простых и эффективных методов синтеза аммонийных солей на основе эфиров а-аминокислот и структурных аналогов КАПАХа (гидразид 2-хлорэтокси-4'-диметиламинофенилфосфорилуксусной кислоты) - (2-этокси-2-оксоэтил)арилфосфиновых кислот;

- синтез структур, содержащих фосфорильный, триазолтионный и гидразидный фрагменты на основе Фосеназида (гидразид дифенилфосфорилуксуной кислоты);

- изучение возможности N и S- функционализации триазолтионнного цикла;

- установление структуры полученных соединений с помощью различных физико-химических методов исследования.

Научная новизна работы. Синтезированы и охарактеризованы новые аммонийные соли, в которых в качестве катиона выступают протонированные эфиры а-аминокислот, а в качестве аниона - анион (2-этокси-2-оксоэтил)арилфосфиновых кислот.

Реакцией Фосеназида с тиоцианатом калия и аллил- и фенилизотиоцианатами получены ранее неизвестные тиосемикарбазиды дифенилфосфорилуксусной кислоты (ТДФУК). Рентгеноструктурное исследование показало способность ТФУК образовывать различные кристаллические модификации в зависимости от растворителя, а также участвовать в полиморфных превращениях.

Гетероциклизацией ТФУК были получены соответствующие 1,2,4-триазол-3-тионы. Методами ЯМР- и ИК- спектроскопии показано, что в растворе ДМСО они существуют преимущественно в тионной форме. В твёрдом состоянии замещённые по 4№атому триазолтионы в отличие от не замещённого триазолтиона представляют собой смесь двух таутомерных форм: триазолтионной и триазолтиольной.

Изучена S- и N функционализация триазолтионов. S-функционализация осуществлена алкилированием этилбромацетатом, N функционализация аминометилированием 1,2,4-триазол-3-тионов по Манниху и присоединением этилакрилата по Михаэлю. Обнаружено, что присоединение по Михаэлю протекает либо по либо по S- атому в зависимости от строения триазольного цикла.

Теоретическая и практическая значимость. Разработан удобный способ получения аммонийных солей, в которых в качестве катиона выступают протонированные эфиры а-аминокислот, а в качестве аниона депротонированные (2-этокси-2-оксоэтил)арилфосфиновые кислоты.

Предложены методы синтеза ТДФУК и их соответствующих триазолтионов. Показана способность ТДФУК участвовать в полиморфных

превращениях. Реализована модификация триазолтионов по атомам серы и азота.

Произведён анализ токсичности и нейроптропной активности некоторых представителей ряда солей, ТДФУК и триазолтионов. Установлено, что они относятся к третьему классу опасности по ГОСТ 12.1.007-76 (ЛД50 полученных соединений порядка 300-3050 мг/кг). По результатам фармакологических испытаний обнаружено стимулирующее действие на когнитивные способности в дозировках 1/50 и 1/100 ЛД50.

Методы исследования. В работе использованы современные физические методы: ИК, ЯМР 1Н, 31Р, 13С-спектроскопия, элементный и рентгеноструктурный анализы.

Степень достоверности результатов. Научные положения и выводы, сформулированные в диссертации, логичны и обоснованы экспериментальными данными. Достоверность результатов подтверждается использованием современных физико-химических методов исследования.

На защиту выносятся следующие положения:

1. Методы синтеза солей эфиров а-аминокислот и (2-этокси-2-оксоэтиларил)фосфиновых кислот;

2. Методы синтеза новых производных гидразида дифенилфосфорил уксусной кислоты (Фосеназида) - тиосемикарбазидов и соответствующих 1,2,4-триазол-3-тионов;

3. Методы S- и N- функционализации фосфорилированных 1,2,4-триазол-3-тионов: S-алкилированием этилбромацетатом, N-аминометилированием морфолином по Манниху, N- и S- присоединением этилакрилата по Михаэлю.

4. Влияние строения триазолтионного цикла на направление реакции присоединения этилакрилата по Михаэлю.

Апробация работы и публикации. Материалы диссертации докладывались и обсуждались на XV международной научной конференции "High-Tech in Chemical Engineering - 2014" (Звенигород, 2014),

Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Энергосберегающие и инновационные технологии в топливно -энергетическом комплексе» (Казань, 2014), VI международной научно-практической конференции «21 century: fundamental science and technology VI» (North Charleston, 2015), 21 международной конференции по химии фосфора (Казань, 2016), Международной конференции «Современные решения научных и производственных задач в химии и нефтехимии» (Казань, 2016), на ХХ Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Екатеринбург, 2016), на Международном юбилейном конгрессе, посвящённого 60-летию Иркутского института химии им. А.Е. Фаворского СО РАН «Фаворский—2017» (Иркутск, 2017), на XX Молодёжной школе-конференции по органической химии (Казань, 2017), на XIX Международной научно-практической конференции имени профессора Л.П. Кулёва студентов и молодых учёных «Химия и химическая технология в XXI веке» (Томск, 2018), 22 международной конференции по химии фосфора (Будапешт, 2018).

Публикации. Основное содержание диссертации изложено в 19 научных публикациях, в том числе 5 статьях в изданиях, рекомендованных ВАК для размещения материалов диссертаций и 14 тезисах докладов.

Работа выполнена на кафедре Органической химии федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Казанский национальный исследовательский технологический университет» (ФГБОУ ВО «КНИТУ»).

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 138 страницах, содержит 25 рисунков, 51 схему, 10 таблиц, 1 приложение и состоит из введения, трёх глав, заключения и списка литературы, включающего 146 наименований. В первой главе приведён литературный обзор, в котором изложены методы получения различных производных фосфорилированных карбоновых кислот и сведения об их практическом применении. Во второй главе представлены результаты собственных исследований, посвящённых синтезу и свойствам ранее неизвестных N-

замещённых аммонийных солей (2-этокси-2-оксоэтил)арилфосфиновых кислот и полифункциональных структур, содержащих фосфорильный, триазолтионный и гидразидный фрагменты. Третья глава содержит экспериментальные данные проведённых исследований.

Личный вклад автора заключается в участии, в постановке цели и задач исследования, анализе литературных данных по теме диссертации. Экспериментальные данные, приведённые в диссертационной работе, получены автором лично и при его непосредственном участии.

Автор выражает благодарность и признательность своему научному руководителю д.х.н., доценту Гавриловой Е.Л. за чуткое руководство и всестороннюю поддержку и к.х.н. доценту Бурангуловой Р.Н. за помощь в постановке экспериментов и регистрации ИК-спектров. Выражаю благодарность коллективу лаборатории спектроскопии ЯМР ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН за помощь в проведении ЯМР-экспериментов, сотрудникам лаборатории дифракционных методов за проведение рентгеноструктурного анализа: д.х.н., в.н.с. Губайдуллину А.Т. и к.х.н., м.н.с. Самигуллиной А.И.. Автор благодарит всех сотрудников лаборатории ЭОС ИОФХ им. А.Е. Арбузова ФИЦ КазНЦ РАН за помощь и участие при обсуждении работы. Выражаю благодарность д.м.н., профессору КГМУ Семиной И.И. и аспирантам Никитину Д.О и Плотниковой А.В. за проведение фармакологических исследований. Также, выражаю благодарность студентам Валиевой А.А., Корнилову С.С. и Габдрахмановой Д.Ф. за участие в экспериментальной работе.

Глава 1. Литературный обзор 1.1 Фосфорилированные карбоновые кислоты и их производные

Фосфорилированные карбоновые кислоты (ФКК) привлекают внимание исследователей разнообразием путей химических превращений и выявленной высокой биологической активностью. Являясь аналогами биогенных веществ, многие представители фосфорилкарбоновых кислот в настоящее время известны как эффективные пестициды и лекарственные средства [1-4].

Значительный вклад в развитие химии ФКК и расширение перспектив их практического использования внесли работы заслуженного деятеля науки и техники РСФСР и ТАССР профессора кафедры органической химии КХТИ А.И. Разумова в соавторстве с учениками и сотрудниками. Наибольшее количество публикаций, посвящённых этому направлению пришлось на 7090 годы прошлого столетия. В 1997 году в Журнале общей химии был опубликован обзор [5] авторов Р.И. Тарасовой и В.В. Москвы, в котором обобщены исследования в этой области, выполненные на кафедре органической химии КХТИ.

Как уже отмечалось выше, ФКК обладают широкими возможностями функционализации.

Так, для получения гомологов ФКК 1 разработаны реакции алкилирования её эфиров по активной метиленовой группе при атоме фосфора [6-13]. Показано, что активность эфиров в реакциях алкилирования снижается при замене в фосфорильном фрагменте алкоксильных заместителей на алкильные и арильные [9] (Схема 1).

Я2 ОЯэ

+ На1—Я4

Ш, Я2 = Агу1, А1коху, А1ку1 Яз, Я4 = А1ку1

Использование в этих реакциях эфиров галогенкарбоновых кислот как алкилирующих агентов привело к синтезу эфиров фосфорилированных янтарной 2а и глутаровой 2Ь кислот (Схема 2).

R2

ORз

О:

/ Rl

OR4

Ц + На1-(СН2)п^

O

Rl, R2 = Агу1 А1коху Rз, R4 = А1ку1

Схема 2

R2

/ '1

О'з

О

(СШ)пС(О)ОК4

2а (п=1) ; 2Ь (п=2)

Фосфорилированные производные глутаровой кислоты 2 Ь-с с хорошим выходом получаются также в реакции присоединения эфиров фосфорилкарбоновых кислот к эфиру или нитрилу акриловой кислоты (Схема 3).

/ '1

'2

О'з

О,

О

+ И2С=>

X

'1, '2 = Агу1 А1коху, А1ку1 Из, '4 = А1ку1

°У

'1

X

'2 О'З

О

2Ь (Х= С(О)О'4) ; 2с (Х= СМ Схема 3

Описан синтез эфиров фосфорилуксусных кислот взаимодействием Р-замещённых 1,3,2-оксазафосфинанов алкилбромацетатами по схеме реакции Арбузова [14] (Схема 4).

(ФУК) 3 с

р

С

Шл \

Р—ОЯ2

+

г

Бг

О

ОЯэ

3

Ял, Я2, Яз = А1ку1

-Я,Бг

О

"Шл V.

-ОЯэ

О 4

Бг

л о

^у/

ОЯ^

О

ОЯэ

Схема 4

5

Авторы обнаружили, что наряду с основным направлением течения реакции наблюдается раскрытие 1,3,2-оксазафосфинанового цикла. Соотношение выходов циклических 4 и ациклических 5 продуктов реакции зависит от структуры заместителя в алкоксильной группе при атоме фосфора. Преобладание циклических продуктов 4 наблюдалось при Я2= СНз, в то время как ациклические продукты 5 доминировали в случае С2Н5.

Эфиры (фосфиноксидметил)малоновой кислоты 6 получены по методу конденсации в тройной системе «эфир Р (III) - параформ - малоновый эфир» [15] (Схема 5).

__С(О)ОЕ1 ^С(О)ОЕ1

Ме2РОЕ1 + (СН2=О)х + Н2С^ ( ) -Ме2(О)РСН2СН^ ' '

2 2 2 ^ С(О)ОЕ1 2( ) 2 С(О)ОЕ1

6

Схема 5

Интересный тип производных, содержащих при атоме фосфора две

карбэтоксиметильные группы 7, получен при окислении

алкилди(карбэтоксиметил)фосфинов 8, ранее описанных И.Ф. Луценко с сотрудниками [16] (Схема 6).

Я = А1ку1

8

яр;

ХШС(0)0Е1 чС№С(0)0Е1

[О]

яр:

О

,сШС(0)0Е1 Х№С(0)0Е1

Схема 6

7

Эфиры уксусных кислот с P=C-связью 9 синтезированы взаимодействием эфиров моногалогенуксусных кислот с трифенилфосфином с последующим отщеплением галогеноводорода [17] (Схема 7).

/ \ / \ - ННа1 / У™,

ОЯ На1 ОЯ РРИз ОЯ ррь

Я = А1ку1 На1 9

Схема 7

Синтезированные эфиры 9 использовались в синтезе амидов замещённых пировиноградных кислот по схеме реакции Виттига [18].

Взаимодействием фосфитов 10 с акрилатами получен ряд фосфорилированных эфиров 11 [19, 20]. Реакция проводилась с применением вспомогательного реагента - фенилселенилхлорида [19], либо в среде ксилола в присутствии триэтиламина в качестве катализатора [20] (Схема 8).

(ЕЮ)2РОШ +

Я1, Я2 = А1ку1 10

шС^

ОЯ2

РИЭеО! или Б1зМ

О

ЕЮ^ \

ОЕг

О

ОЯ2

Взаимодействием диэтоксифосфорилуксусной кислоты 12 с тионилхлоридом и сульфурилхлоридом получен её хлорангидрид 13. Последний в результате реакций со спиртами и металлорганическими соединениями преобразовывался в эфир 14 [20], либо в Р-кетофосфонат 15 [21], соответственно (Схема 9).

о „ . ^р

/

ЕЮ

0Ег 0

80С12 или 802С12

о ^ . ^р

/

ЕЮ

ОБ* 0

Я 12

Я

13

Я=И ; Я = 0СИ2СБ3 , А= СР3СИ20И (14);

Я= СН , СН) , БС^И^ , С1; Я|=СИз, , 1-С3И7, н-С^И^;

В= Я^Х или Я= СиЫ (15)

С1

А или В

0 ^ . ^р

/

ЕЮ

0Ег

0

Я

14,15

Схема 9

Дифосфорилированные производные малоновой кислоты 16 получены взаимодействием этил(диэтоксифосфорил)ацетата с формалином и диэтиламином по схеме реакции Манниха с последующим превращением продукта реакции [22] (Схема 10).

0

II

0 (ЕЮ)2РСИ2С(0)0Е1 2(ЕЮ)2РСИ2С(0)0Е1 + Е12МИ + СИ20 -СИ2

(ЕЮ)2РСИ2С(0)0Е1

0

16

Схема 10

Реакцией циклического сульфата 17 с трет-бутил(диметокси-фосфорил)ацетатом в присутствии гидрида натрия получен эфир 1 -(диметокси-фосфорил)циклопропанкарбоновой кислоты 18 [23] (Схема 11).

о.

о.

о

Г \

,Н

■Ые

+

(ЫеО)2РСИ2СОБи4 ^аИ

У21 2 „ о о

о

17

о

(ОЫеу

О8О,

г-БиО(О)С Ые И

Ыа+

№И

О

(ОЫе^Р^^^^ОБОз г-БиО(О)С Ые Н

•2№+

Ые И'

е С

_С(О)ОБи-1 Р(ОЫе)

О

18

Схема 11

Конечный продукт 18 выделялся в виде смеси диастереомеров с соотношением 97:3. Такое избирательное протекание реакции обусловлено пространственной конфигурацией промежуточного продукта, образующегося на стадии межмолекулярной циклизации. Синтезированный эфир 18 в результате ряда взаимодействий был преобразован в энантиомерно чистую (-)-(1R,2R)-1-амино-2-метилциклопропанфосфоновую кислоту 19 (Схема 12).

Ые КИ2

Р(ОН)2 О

19

Схема 12

Эфиры ФКК являются исходным реагентом для синтеза соответствующих кислот 20 методом щелочного или кислого гидролиза. Ранее кислый гидролиз эфиров фосфорилкарбоновых кислот был детально изучен А.И. Разумовым с сотрудниками, позднее был разработан также щелочной гидролиз этих эфиров [24] (Схема 13). В отличие от кислого гидролиза, требующего для своего завершения нагревания в течение 17 ч, щелочной гидролиз эфиров дифенилфосфорилуксусной кислоты завершался в течение 30-40 мин в водном растворе эквимольного количества щелочи.

КОИ НС1

ЯМСИСОС^ -ЯЯ'РСИгСОК -Я1Я2РСИ2СОИ

О О -С2И5ОИ О О -КС1 О О

20

Я1, Я2 = А1ку1, Агу1, А1коху

Схема 13

Гидролизом диэфиров 21 синтезированы двухосновные фосфорилуксусные кислоты 22 [24] (Схема 14).

.ОЯ2 КаОИ ^ОКа ИС1 .ОН

ЯлР(О)^ -^ ЯР(О)С -^ ВДОК

ХШС(О)ОЯз СШС(О)ОКа СШС(О)ОИ

Я = А1ку1, Агу1 22

Я2, Яз = А1ку1 21

Схема 14

Одним из методов синтеза ^содержащих производных ФКК является взаимодействие хлорангидридов соответствующих кислот с аминами. Исходные хлорангидриды 23 могут быть получены взаимодействием фосфорилуксусных кислот 20 с трихлоридом фосфора [25]. Для получения хлорангидридов 23 также может быть использован оксалилхлорид [26]. Полученные хлорангидриды 23 в дальнейшем вовлекались во взаимодействие с различными аминами в присутствии триэтиламина [25], с образованием соответствующих амидов 24 (Схема 15).

РС1з(а) / (С2(О)С12) (Ь) КИ2Яз

Я1Я2РСИ2С(О)ОИ -^ Я1Я2РСИ2С(О)С1 -- Я^ЖОДМЖз

II II ЕШ |

О О 3 О

Я1Д2, Яз = А1ку1, Агу1

20 23 24

1.2 Гидразиды и гидразоны фосфорилированных карбоновых кислот

Разработанный в школе Разумова А.И. синтез азотсодержащих производных ФКК типа 24-27 основан на реакциях эфиров ФКК [27-36] с соединениями, в структуру которых входит первичная аминогруппа [37-41] (схема 16).

-(^(СИ2)пС(0)КИАг

(^(СИ2)пС00К

®= в>-

Я2 II 0

ШД2 = А1ку1, Агу1, А1коху

1ЧИ20И

24

(^(СИ2)пС(0)КИ0И

25

(^(СИ2)пС(0)КИМИ2

МИ2МИС(0)Я

26

(^(СИ2)пС(0)]Ж]ЧИС(0)Е

п=1

27

Схема 16

Синтез и реакционная способность гидразидов фосфорилированных карбоновых кислот 26 были систематически изучены в работах А.И. Разумова, Р.Л. Яфаровой, Р.К. Исмагилова [37, 40-43]. Авторы показали, что условия проведения реакций эфиров ФКК с гидразинами и выходы целевых продуктов зависят от структуры исходных фосфорилацетатов. Наличие в молекуле эфира ФКК заместителей при углероде, непосредственно связанном с фосфорильной и карбонильной группами, создаёт пространственные препятствия течению гидразинолиза. При взаимодействии эфира дифенилфосфорилфенилуксусной кислоты с гидразином выделить целевой продукт не удалось. При этом в жёстких условиях реакции наблюдается разрыв связи между фосфорильным и метиновым фрагментами, что приводит к образованию гидразида дифенилфосфиновой кислоты и К'К'-бисфенилацетилгидразина [43].

К середине 60-х годов 20-го столетия наиболее известное биологическое действие фосфорорганических соединений определялось их способностью

угнетать активность холинэстеразы [44]. В работах школы А.И. Разумова обнаружены новые классы фосфорорганических соединений, биологическая активность которых не связана с антихолинэстеразным действием. Показано, например, что эфиры диаллилфосфиновой кислоты, проявляя довольно высокий спазмолитический эффект, обладают нулевой или слабой антихолинэстеразной активностью [45]. К ряду фосфорорганических соединений с неантихолинэстеразными свойствами относятся также гидразиды ФКК. Существенно, что отсутствие ингибирующего влияния гидразидов фосфорилированных карбоновых кислот на активность холинэстеразы сочетается с выраженным действием их на центральную нервную систему [40, 46, 47]. Эти два факта были ключевыми для проведения систематических фармакологических исследований и целенаправленного поиска новых лекарственных препаратов в указанном классе соединений. На ранних этапах исследований найдена спазмолитическая активность дифениламида диэтилфосфорилуксусной кислоты [8], ряд изоникотиноилгидразидов ФУК обнаружил бактерицидное действие на микобактерии туберкулёза [30], антидотные свойства в отношении фосфорорганических ядов проявили гидроксамовые кислоты [41] и гидразиды ФКК [40].

Различные производные гидразидов дифенифосфорилуксусной кислоты (ГДФУК) (Схема 17) были испытаны на широкий спектр биологической активности.

В серии 26 прослежено влияние природы заместителей у фосфора на токсичность. Показано, что токсичность данного типа соединений увеличивается в ряду Et ^^г <4-FPh ~ Ph< 4^^.

Л.

В

о о

„Шг

:ЫН

26 а-е

Л = В = 4-ХРЬ; Х=н (а) Л = В = 4-ХРЬ; Х=Б (Ь) Л = В = 4-ХРЬ; Х=С1 ( с) Л = ОСН2СН2С1; В = 4-ХРЬ Х=Ме 2К (а) Л = ОСН2СН2С1; В = 4-ХРЬ Х= С1 ( е)

О о

I Х^

В

27

Л = В = РЬ, я = ИНз , Я1 = СН(СбНзВг2ОН)Р(О)РЬ2

V/0

/

В

О

Л. //

В

О О

„,:ЫН КН ^я

Я1

Шг

КН2

28 а,Ь

Л = В = РЬ, Я = ьРг, Я1 = Н (а)

О 29 а,Ь

Л = В = РЬ п=1 (а)

Л = С1СН2СН2О , В = 4-Ме2КРЬ , Я = ьРг, Я1 = Н (Ь) Л = В = РЬ п= 2 (Ь)

К/

В

О О

Я

30

Л = В = РЬ, Я = С6Н3ВГ2ОН

Схема 17

Удлинение остова молекулы на одну метиленовую группу, т.е. переход от производных уксусной кислоты к пропионовой, практически не сказывается на величине летальной дозы. Практическим нетоксичными были многие ацетилгидразиды 27 и гидразоны 30 [47-50], что можно объяснить введением заместителей в гидразидный фрагмент. Токсические свойства соединений серии 28 в значительной степени зависят от структуры фосфорильного фрагмента и снижаются при переходе от окисей фосфинов к фосфинатам и далее к фосфонатам [40, 47, 51]. Интересно, что в серии 29 с

введением второго гидразидного фрагмента острая токсичность соединений резко снижалась [35, 36, 48].

По результатам испытаний в сериях соединений 26-30 проведён анализ зависимости структура-биологическая активность. Незамещённые гидразиды ФУК (серия 26) с тремя связями Р-С наряду с ростом токсичности проявляют тенденцию к увеличению угнетающего влияния на центральную нервную систему. При этом зависимость выраженности эффекта от природы заместителей у фосфора в ряду Et <^1 ~ Bu- ~4-FPh <Ph <4-CIPh практически совпадает с аналогичным рядом при изучении острой токсичности [47, 52, 53]. Однако для гидразидов 26, различающихся структурой фосфорильной группы, симбатность изменения токсичности и угнетающего действия нарушается. Так, введение к атому фосфора одной хлорэтоксильной группы вместо арильного заместителя (соединения 26 ^е) приводит к усилению нейротропных эффектов при одновременном снижении токсичности. Замена второго арильного заместителя на хлорэтоксильный вызывает дальнейшее падение токсичности, но при этом нейротропная активность также снижается [51, 52]. По сравнению с ГДФУК неожиданно меньшая нейротропная активность или её полное отсутствие обнаружена у соответствующих гомологов уксусной кислоты, а также у бисгидразидов 27 а,Ь - производных метилмалоновой, янтарной и глутаровой кислот [42, 45, 48, 49]. В рядах соединений 27, 28, 30, содержащих в гидразидном фрагменте заместители, нейротропное действие было также менее выраженным, хотя отдельные представители и проявили эффекты, близкие к таковым незамещённых гидразидов [45, 49, 50, 54-56]. С другой стороны, по результатам испытаний противоаритмической активности, ацилированые гидразиды проявляют более выраженный эффект, по сравнению с соединениями, имеющими незамещённую гидразидную группу [57]. Как показано в работе [52], высокая нейротропная активность и многообразие эффектов незамещённых гидразидов ФУК 26 и ослабление активности в сериях 27-30 дают основание предполагать, что ответственными за

проявления нейротропного действия в равной степени являются фосфорильная и незамещенная гидразидная группы. Оптимальные эффекты наблюдаются у производных уксусной кислоты, содержащих арильный и алкоксильный заместители у атома фосфора.

В ряду соединений серии 26 впервые обнаружено ноотропное действие. Угнетающее действие ГДФУК 26 а (препарат Фосеназид) на центральную нервную систему животных впервые изучено в работах Г.Ф. Ржевской [47]. Комплекс фармакологических тестов ГДФУК [47-49] и его клинические испытания характеризуют Фосеназид как «дневной» транквилизатор с выраженной вегетотропной активностью и противоэпилептическим действием. Препарат действует успокаивающе на центральную нервную систему, устраняя тревогу, внутреннее напряжение. Углубленное изучение Фосеназида показало его специфическую антиалкогольную активность. Препарат не потенцирует действия этанола, при этом он снимает симптоматику алкогольной абстиненции и одновременно предупреждает патологическое влечение к алкоголю [58]. Наряду с психотропным действием Фосеназид обладает способностью улучшать процессы обучения и память, а также проявляет положительные эффекты в клинике сердечно-сосудистых заболеваний. При изучении механизма биологического действия Фосеназида обнаружена его способность корригировать нарушенные функции клеточных мембран при патологических воздействиях, выявлены его антиоксидантные свойства и показано отсутствие влияния на активность синаптической ацетилхолинэстеразы. Изучены генотоксические свойства Фосеназида и его метаболитов [59], а также их взаимодействие с рядом биосубстратов, которые экспериментально подтвердили отсутствие мутагенных эффектов препарата и его метаболитов. Кроме того в 26 серии помимо соединения 26 а обнаружены близкие по активности аналоги - гидразиды ди(4-фтор)- и ди(4-хлор)фенилфосфорилуксусной кислоты [60].

Наиболее активный гидразид 2-хлорэтокси-4'-диметиламино-фенилфосфорилуксусной кислоты (препарат КАПАХ) и его аналоги

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Крутов Иван Алексеевич, 2018 год

Список литературы

1. Кухарь, В. П. Асимметрический синтез фтор-и фосфорсодержащих аналогов аминокислот / В. П. Кухарь, Н. Ю. Свистунова, В. А. Солоденко, В. А. Солошонок // Успехи химии. - 1993. - Т. 62. - № 3. - С. 284-302.

2. Андронова, И.Г. Фосфорсодержащие аминокарбоновые кислоты. VII. Асимметрический синтез фосфоновых аминокарбоновых кислот/ И.Г. Андронова, В.И Малеев, В.В. Рагулин, М.М. Ильин, Е.Н. Цветков, Ю.Н. Белоконь // ЖОХ. -1996. - Т. 66. - № 7. - С. 1096-1099.

3. Benveniste, М. Structure-activity analysis of binding kinetics for NMDA receptor competitive antagonists: the influence of conformational restriction/ M. Benveniste, M. L. Mayer // British journal of pharmacology -1991. - Т. 104. - № 1. - Р. 207-221.

4. Юделевич, В.И. Фосфорорганические лекарственные препараты/

B.И. Юделевич, Е.В. Комаров, Б.И. Ионин //Хим.-Фарм. Ж. - 1985. - №. 6. -

C. 668-685.

5. Тарасова, Р.И. Биологически активные производные фосфорилированных карбоновых кислот / Р.И. Тарасова, В.В. Москва// ЖОХ. - 1997. - Т. 67 .- № 9. - С. 1483-1496

6. Лиорбер, В.Г. Исследования в ряду производных фосфиновых и фосфинистых кислот. XXI. Реакции перегруппировки эфиров аллилфосфинистой кислоты / Б.Г. Лиорбер, А.И. Разумов // ЖОХ. - 1964. -Т. 34. - № 6. - С. 1855-1859.

7. Забусова, Н.Г. Синтез окисей диалкилкарбэтоксиметилфосфина и их омыление / Н.Г. Забусова, А.И. Разумов // Труды Казанского химико-технологического института. - 1964. - Т. 33. - С. 161-166.

8.Разумов, А.И. Некоторые свойства эфиров диалкил (арил)фосфинилкарбоновых кислот и синтезы на их основе / А.И. Разумов, Н.Г. Забусова, О.А. Мухачева, Р.Л. Позняк, Т.А. Тарзиволова, С.А.

Горькова // Химия и применение фосфорорганических соединений: труды III конференции. - М.: Наука, 1972. - С. 503-507.

9. Разумов, А.И. Исследование в ряду производных фосфиновых и фосфинистых кислот. О подвижности водородных атомов метиленовой группы в эфирах фосфорилированной уксусной кислоты / А.И. Разумов, Н.Г. Забусова, Т.А. Тарзиволова // ЖОХ. - 1969. - Т. 38. - №10. - С. 22402244.

10. Исмагилов, Р.К. Синтез эфиров а-дифенил(диизопропил)фосфинил-Р-фенилпропионовой кислоты / Р.К. Исмагилов, А.И. Разумов, Т.А. Безбородова // ЖОХ. - 1982. - Т. 52. - № 1. -С. 211-212.

11. Разумов, А.И. Исследование в ряду производных фосфиновых и фосфинистых кислот. Окиси метил(арил)бис(карбидгидразино-метил)фосфинов и их некоторые свойства / А.И. Разумов, Р.К. Исмагилов, Р.Л. Яфарова // ЖОХ. - 1972. - Т. 42. - № 6. - С. 1248-1249.

12. Исмагилов, Р.К. Исследование в ряду производных фосфиновых и фосфинистых кислот. Синтез и свойства некоторых замещенных дигидразидов фосфорилированных двухосновных кислот / Р.К. Исмагилов, А.И. Разумов, Р.Л. Яфарова // ЖОХ. - 1976. - Т. 46. - № 8. -С. 1698-1700.

13. Шипов, А.Е. Перегруппировка Арбузова в ряду 1,3,2-оксаза-фосфинанов / А.Е. Шипов, Г.К. Генкина, П.В. Петровский, Т.А. Мастрюкова. // Изв. АН. Сер. Хим. - 2004. - № 9. - С. 1915-1918.

14. Разумов, А.И. Производные в ряду фосфиновых и фосфинистых кислот LXXV. Синтез и некоторые свойства эфиров и гидразидов фосфинилметилмалоновых кислот. // А.И. Разумов, Р.Л. Яфарова, Р.К Исмагилов. // ЖОХ. 1971 - Т.41 - № 5. С. - 1022-1024.

15. Луценко, И.Ф. Конденсация диалкилфосфиновых эфиров с диэтилмалонатом / М.В. Проскурнина, З.С. Новикова, И.Ф. Луценко // Докл. АН СССР. Сер. Хим. - 1964. - Т. 159. - № 1. - С. 58-61.

16. Луценко, И.Ф. Производные карбоксиметилфосфоновых кислот / М.В. Проскурнина, З.С. Новикова, И.Ф. Луценко // Докл. АН СССР. Сер. Хим. - 1964. - Т. 159. - № 3. - С. 619-621.

17. Козьминых, В.О. Амиды и гидразиды ацилпировиноградных кислот. XII. Реакция амидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот с эфирами трифенилфосфоранилиденуксусных кислот / В.О. Козьминых,

B.И. Гончаров, Е.Н. Козьминых // ЖОХ. - 2006. - Т. 76. - № 7. - С. 10881094.

18. Isler, O. Synthesen in der Carotinoid-Reihe. 10. Anwendung der Wittig-Reaktion zur Synthese von Estern des Bixins und Crocetins / O. Isler, H. Gutmann, M. Montavon, R. Ruegg, G. Ryser, P. Zeller // Helv. Chim. Acta. -1957. - Vol. 40. - № 139. - P. 1242-1249.

19. Lopin, С. Phosphonyl, phosphonothioyl, phosphonodithioyl, and phosphonotrithioyl radicals: generation and study of their addition onto alkenes /

C. Lopin, G. Gouhier, A. Gautier, S.R. Piettre // J. Org. Chem. - 2003. - Vol. 68. - P. 9916-9923.

20. Birnbaum, J.C. Synthesis of carbamoylphosphonate silanes for the selective sequestration of actinides / J.C. Birnbaum, B. Busche, Y. Lin, W.J. Shaw, G.E. Fryxell // Chem. Commun. - 2002. - P. 1374-1375.

21. Coutrot, Р. A facile and general, one-pot synthesis of 2-oxoalkane phosphonates from diethylphosphonocarboxylic acid chlorides and organometallic reagents / P. Coutrot, A. Ghribi // Synthesis. - 1986. - № 8. - P. 661-664.

22. Яркевич, А.Н. Синтез и экстракционные свойства диалкиламинометил-замещенных диалкиламидов дифенилфосфинилуксусной кислоты / А.Н. Яркевич, А.Н. Туранов, А.В. Харитонов // ЖОХ. - 2005. - Т. 75. - № 7. - С. 1111-1117.

23. Hercouet, А. Asymmetric synthesis of a phosphonic analogue of (-)-allo-norcoronamicacid / A. Hercouet, M. LeCorre, B. Carboni // Tet. Lett. -2000. - Vol. 41. - P. 197-199.

24. Тарасова, Р.И. Синтез и свойства биологически активных N-замещенных фосфорилацетатов аммония. / Р.И. Тарасова, О.В. Воскресенская, И.И. Семина, В.В. Mосква // ЖОХ. - 1998. - Т. 68. - № 8. -С. 1275-1280.

25. Aртюшин, О.И. Mоно и бис[Ы-арил(бензил)]амиды фосфорилуксусных кислот. «One-pot^-способ получения и экстракция актиноидов из азотнокислых растворов / О.И. Aртюшин, Е.В. Шарова, И.Л. Одинец, K.A. Лысенко, Д.Г. Голованов, ТА. Mастрюкова, ГА. Прибылова, И.Г. Тананаев, Г.В. Mясоедова // Изв. ДН. Сер. Хим. - 200б. - № 8. - С. 1387-1394.

26. Devaux, J.F. Studies toward anasymmetric synthesis of CP-2б3,114 and CP-225,917 / J.F. Devaux, S.V. O'Neil, N .Guillo, L.A. Paquette // Collect. Czech. Chem. Commun. - 2000. - Vol. б5. - P. 490-510.

27. Aрбузов, A.E. О таутомерных превращениях в области некоторых фосфорорганических соединений / A.E. Aрбузов, A.И. Разумов // ЖОХ. - 1934. - Т. 4. № 6. - С. 834-841.

28. Разумов, A.H О механизме реакции эфиров трехвалентного фосфора с эфирами галоидзамещенных кислот / A.R Разумов, Н.Г. Забусова // ЖОХ. - 19б3. - Т.32. № 8. - С. 2688-2б91.

29. Забусова, Н.Г. Исследование в ряду производных фосфинистых и фосфиновых кислот XXIX. Синтез окисей диалкилкарбоэтоксиметилфосфина и их омыление. // Н.Г. Забусова, A.R Разумов //Труды ^ТИ. ^ань. 1964. -Т.33. - С.161-1бб.

30. Разумов, A.R Некоторые свойства эфиров диалкил-(арил)-фосфинилкарбоновых кислот и синтезы на их основе // A.R Разумов, Н.Г. Забусова, ОА. Mухачева, Р.Л. Позняк, ТА. Тарзиволова, СА. Горькова // Труды III конференции Химия и применение фосфорорганических соединений. M: Наука. - 19б7. - С.503-507.

31. Разумов, А.И. О подвижности водородных атомов метиленовой группы в эфирах фосфорилированной уксусной кислоты / А.И. Разумов, Н.Г. Забусова, Т.А. Тарзиволова // ЖОХ. -1968.- Т.39. № 10. С.2240-2244.

32. Разумов, А.И. Синтез эфиров а-дифенил(диизопропил)фосфинил-Р-фенилпропионовых кислот / А.И. Разумов, Р.К. Исмагилов, Т.А. Безбородова // ЖОХ. -1982. -Т.52. №1. -С.211-212.

33. Разумов, А.И. Синтез нитрилов м-диалкил(дифенил)фосфинилметилбензойных кислот/ А.И. Разумов, Р.К. Исмагилов, Р.Л. Яфарова, Н.Г. Забусова // ЖОХ. - 1982. - Т.52. №1. - С. 212-213.

34. Разумов, А.И. Синтез и свойства эфиров пирокатехинфосфонуксусных кислот/ А.И. Разумов, Р.К. Исмагилов, В.В. Зыкова, Н.А. Ниязов // ЖОХ. - 1983. - Т.53. № 9. - С. 2000-2003.

35. Исмагилов, Р.К. Эфиры и гидразиды фосфорилированных янтарной и глутаровой кислот/ Р.К. Исмагилов, Р.Л. Яфарова, А.И. Разумов // ЖОХ. - 1971. - Т.41. № 6. - С. 1239-1241.

36. Исмагилов, Р.К. О взаимодействии хлоругольного эфира с калий-производным дифенилфосфонилуксусного эфира/ Р.К. Исмагилов, Р.Л. Яфарова, А.И. Разумов // ЖОХ. - 1972. - Т.42. №9. - С. 2113.

37. Разумов, А.И. Синтез и некоторые свойства эфиров и гидразидов фосфинилметилмалоновых кислот/ А.И. Разумов, Р.Л. Яфарова, Р.К. Исмагилов // ЖОХ. - 1971. - Т.41. №5. - С. 1022-1024.

38. Разумов, А.И. Окиси метил(арил)бис(карбгидразинометил)фосфинов и их некоторые свойства/ А.И. Разумов, Р.К. Исмагилов, Р.Л. Яфарова // ЖОХ. - 1972. - Т.42. № 6. -С. 1248-1249.

39. Разумов, А.И. Синтез и свойства некоторых замещенных дигидразидов фосфорилированных двухосновных кислот/ А.И. Разумов, Р.Л. Яфарова, Р.К. Исмагилов // ЖОХ. - 1976. - Т.46. № 8. - С. 1698-1700.

40. Разумов, А.И. Синтез гидразидов фосфорилированных карбоновых кислот/ А.И. Разумов, К.Б. Брудная, М.Г. Берим, Р.И. Слепова, Ш.З. Туктарова, Г.Ф. Ржевская // ЖОХ. - 1967. - Т. 37. № 2. - С. 421-424.

41. Мухачева, О.А. Фосфорилированные гидроксамовые кислоты/ О.А. Мухачева, С.А. Горькова, В.Г. Николаева, А.И. Разумов // ЖОХ. -1970. - Т. 40. № 9. - С. 2004-2009.

42. Разумов, А.И. Синтез и некоторые превращения диазидов фосфорилированных двухосновных кислот/ А.И. Разумов, Р.К. Исмагилов, Р.Л. Яфарова, Т.А. Тарзиволова // ЖОХ. - 1977. - Т.47. № 1. - С. 41-43.

43. Исмагилов, Р.К. О взаимодействии гидразина с эфирами фосфорилированных фенилкарбоновых кислот/ Р.К. Исмагилов, А.И. Разумов, Т.А. Безбородова // ЖОХ. - 1982. - №Т.52. № 6. - С. 1436-1437.

44. О'Брайн, Р. Токсичные эфиры кислот фосфора /Р. О'Брайн. - М.: Мир, 1964. - 631 с.

45. Разумов, А.И. Исследование в ряду производных фосфинистых и фосфиновых кислот XXXVII. Новые фосфорорганические соединения спазмолитического действия. // А.И. Разумов, Б.Г. Лиорбер // Труды Казанского химико-технологического института. Казань, 1965. - №. 34. С. 262-269.

46. Яфарова, Р.Л. Гидразиды фосфорилированных карбоновых кислот (синтез, строение, таутомерия и химические превращения): дис. ... канд. хим. наук: 02.00.03 / Римма Лутфулловна Яфарова. - Казань., 1968. -149 с.

47. Ржевская, Г.Ф. Фармакологические свойства фосфорилированных ацеталей, альдегидов и гидразидов: дис. ... докт. мед. наук: 14.00.25 / Галина Федоровна Ржевская. - Казань., 1973. - 221 с.

48. Исмагилов, Р.К. Дигидразиды фосфорилированных двухосновных кислот (синтез, строение, таутомерия, химические превращения): дис. ... канд. хим. наук: 02.00.03 / Равиль Кутдусович Исмагилов. - Казань., 1975. - 158 с.

49. Журавлева, Г.Г. Синтез и биологическая активность гидразидов фосфорилированных карбоновых кислот / Журавлева Г.Г., Исмагилов Р.К., Колла В.Е. // Хим.-фарм. ж. 1978. - Т. 12. - № 4. С. 79-83.

50. Тарасова, Р.И. Синтез и исследование нейротропной активности в ряду дифенилфосфорилацетилгидразонов / Р.И. Тарасова, И.И. Семина, Л.П. Сырнева, И.Г. Мартынова, В.В. Зеленцов, И.В. Заиконникова, В.В. Москва // Рукопись деп. В ОНИИТЭ-хим 15.11.85, № 1109-хп.

51. International Patent PCT/IB 94/00009 Hydrazides of phosphorylated carboxylic acids having therapeutic activity / R.I. Tarasova, V.A. Pavlov, V.V. Moskva, I.I. Semina; заявитель и патентообладатель Kazan State Technological University; заявл. 10.01.1994; опубл. 13.07.1995 (WO 95/18810). - 29 с.: ил.

52. Tarasova, R.I. The First Nootrops Among Non-Anticholinesterase Organophosphorus Compounds. Study of Structure-Neurotropic Activity Relationships of Nitrogen-Containing Phosphorylacetic Acid Derivatives / R.I. Tarasova, 1.1. Semina, O.V. Voskresenskaja, A.E. Bucharaeva, V.A. Pavlov, V.V. Moskva // Phosphorus, sulfur and silicon and the related elements. - 1996. - Т. 109. - №. 1-4. - P. 373-376.

53. Исмагилов, Р.К. Синтез и биологическая активность эфиров и гидразидов фосфорилированных фенилуксусных кислот / Р.К. Исмагилов, А.И. Разумов, Г.Г. Журавлева, В.В. Зыкова, РЛ. Яфарова, Т.А. Безбородова. // Хим.-фарм. ж. -1982. - Т. 16. - № 3. - С. 296-300.

54. Исмагилов, Р.К. Синетз и свойства производных а-дифенилфосфинил-Р-(3,4-диметоксифенил)пропионовой кислоты // Р. К. Исмагилов, В. В. Москва //ЖОХ. - 1996. - Т. 66. № 3. - С. 453-454.

55. Патент 2051921 Российская Федерация, МПК7 C07F9/53, A61K31/66. Np-дифенилфосфинилацетил, ^-2-гидрокси(2-натрокси)-3,5-дибромфенилметилиденгидразины, проявляющие нейротропную активность / Э.И. Хайрутдинова, Р.И. Тарасова, В.А. Москва, И.В. Заиконникова, В.В. Рожанец, P.P. Мухамедиева, А.З. Байчурина; заявитель

и патентообладатель Казанский химико-технологический институт; заявл. 14.04.1992; опубл. 10.01.1996, Бюл. № 1 (I ч.). - 7 с.: ил.

56. Патент 2051920 Российская Федерация, МПК7 C07F9/53, A61K31/66. Noi-дифенилфосфинилацетил, ^-дифенилфосфинил-(2-гидрокси-3,5-дибром)фенилметилсемикарбазид, проявляющий нейротропную активность, и способ его получения / Э.И. Хайрутдинова, Р.И. Тарасова, В.А. Москва, И.В. Заиконникова, В.В. Рожанец, P.P. Мухамедиева, А.З. Байчурина; заявитель и патентообладатель Казанский химико-технологический институт; заявл. 14.04.1992; опубл. 10.01.1996, Бюл. № 1 (I ч.). - 15 с.: ил.

57. Тарасова, Р.И. Синтез и фармакологические свойства фосфорилацетгидразонов и фосфорилацетгидразинов / Р.И. Тарасова, О.В. Воскресенская, И.И. Семина, Т.В. Курмышева, В.П. Балашов, В.В. Москва // Хим-Фарм. Ж., - 2002, - Т.36 - № 6. - С.17-20

58. Патент 2062099 Российская Федерация, МПК7 C07F9/53, A61K31/66. Фосфабензид (фосеназид) и его аналоги / Р.И. Тарасова, Н.А. Блюхерова, О.М. Калина, Г.Ф. Ржевская; заявитель и патентообладатель Казанский химико-технологический институт; заявл. 14.04.1992; опубл. 20.06.1996, Бюл. № 17 (II ч.). - 13 с.: ил.

59. Illnskaja, O.N. Interaction of phosphabenzid and its drivatives with cell components: study in vitro and in vivo / O.N. Illnskaja, G.G. Trubnikova, О.В. Ivanchenko, D.B. Bagautdinova, R.I. Tarasova, V.V. Moskva, D.A. Valimuchametova // Abstracts of XI International Conference on Chemistry of Phosphorus Compounds. Kazan, 1996. P. 240.

60. Cемина, И.И. Синтез и нейротропная активность диарилфосфорилацетгидразидов / И.И. Семина, Л.П. Сырнева, Р.И. Тарасова, И.В. Заиконникова, В.В. Москва // Хим.-фарм. ж. - 1991. - Т. 25. № 5. - С. 45-48.

61. Сёмина, И.И. Механизмы ноотропной активности гидразидов фосфорилированных карбоновых кислот: дис. ... док. мед. наук: 14.00.25 / Ирина Ивановна Семина. - Казань., 2000. - 329 с.

62. Трубникова, Г.Г. Изыскание и изучение новых фармакологических средств / Г.Г. Трубникова, Р.И. Тарасова, Д.Б. Багаутдинова, Р.Р. Шагидуллин // Тезисы докладов Российской научной конференции - М.- 1996 -. С.134.

63. Патент 2141961 Российская Федерация, МПК7 C07F9/53, A61K31/66, A61K31/675. Эфиры фосфиновых кислот или их физиологически приемлемые соли, фармацевтическая композиция на их основе и способ коррекции нарушений обменных процессов мозга / Р.И. Тарасова И.И. Семина; В.А. Павлов; В.В. Москва; заявитель и патентообладатель Казанский государственный технологический университет, Казанский государственный медицинский университет; заявл. 11.01.1994; опубл. 27.11.1999. Бюл. № 33 (II ч.). - 25 с.: ил.

64. Крутов, И.А. Превращения бис (2-хлорэтил)арилфосфонитов в присутствии эфиров галогенуксусных кислот. / И.А. Крутов, Р.Н. Бурангулова, Е.Л. Гаврилова, Р.И. Тарасова // ЖОрХ, - 2016 - Т.52 - № 3. -С. 344-349.

65. Tarasova, R.I. Biologicaly active nitrogen-contaning salts of phosphoryacetic acids / R.I. Tarasova, O.V. Voskresenskaja, G.V. Urmancheeva, I.I. Semina, V.V. Moskva // Abstracts of XI International conference on chemistry of phosphorus compounds. Kazan, 1996. P. 270.

66. Фаттахов, Ш.А. Направленный синтез N-содержащих производных фосфорилуксусных кислот, обладающих биологической активностью: дис. ... канд. хим. наук: 02.00.03 / Шамиль Айдарович Фаттахов. - Казань., 2010. -139 с.

67. Макарова, Е.Л. Компьютерный прогноз и экспериментальное обоснование поиска соединений с нейротропной активностью среди веществ, содержащих четырехкоординированный атом фосфора: дис. ...

канд. биол. наук: 14.03.06 / Елена Александровна Макарова. - Казань, 2015. - 141 с.

68. Аладжева, И.М. №(3-Фосфонопропил)замещенные а-аминокислоты и их фосфиноксидные аналоги / И.М. Аладжева, О.В. Быховская, П.В. Петровский, К.А. Лысенко, М.Ю. Антипин, Т.А. Мастрюкова // Изв. АН. Сер. Хим. - 2005. - №11. - С. 2551-2556

69. Kukhar, V.P. Aminophosphonic and aminophosphinic acids, chemistry and biological activity / V.P. Kukhar, H.R. Hudson. - New York: John Wiley & Sons, 2000. - 634 с.

70. Шипов, А.Э. Синтез и свойства 1,3,2-оксазафосфинановых аналогов производных фосфорилуксусной кислоты / А.Э. Шипов, Г.К. Генкина, П.В. Петровский, Т.А. Мастрюкова // Изв. АН. Сер. хим. - 2005. -№11. - С.2545-2550

71. Артюшин, О.И. Простой способ получения вторичных амидов фосфорилуксусных кислот и их применение для экстракции и сорбции актинидов из растворов азотной кислоты / О.И. Артюшин, Е.В. Шарова, И.Л. Одинец, С.В. Леневич, В.П. Моргалюк, И.Г. Тананаев, Г.В. Прибылова, Г.В. Мясоедова, Т.А. Мастрюкова, Б.Ф. Мясоедов // Изв. АН. Сер. Хим. - 2004. - №11. - С.2394-2402

72. Шарова, Е.В. Комплексообразование N-алкил^рил)- и N,N-диалкилкарбамоилметил-фосфиноксидовс f-элементами / Е.В. Шарова, О.И. Артюшин, Ю.В. Нелюбина, К.А. Лысенко, М.П. Пасечник, И.Л. Одинец // Изв. АН. Сер. Хим. - 2008. - №9. - С.1856-1862

73. Яркевич, А.Н. Синтез и экстракционные свойства диалкиламинометилзамещенных диалкиламидов дифенилфосфинилуксусной кислоты / А.Н. Яркевич, А.Н. Туранов, А.В. Харитонов // ЖОХ. - 2005. - Т.75. - № 7. - С.1111-1117

74. Позняк, Р.Л. Исследование в ряду производных фосфиновых и фосфнистых кислот XL. Синтез фосфорилированных гидразонов и 1,2,4-

оксодиазолов. / Р.Л. Позняк, А.И. Разумов // ЖОХ. - 1967. - Т. 37. - № 2. -С. 424-426.

75. Разумов, А.И. Синтез фосфорилированных пиразолидин-3,5-дионов / А.И. Разумов, Р.Л. Позняк // ЖОХ. - 1968. - Т. 38. - № 4. - С. 944945.

76. Разумов, А.И. Синтез и некоторые свойства фосфорилированных бис-1,3,4-оксодиазолов и бис-1,2,4-триазолов / А.И. Разумов, Р.К. Исмагилов, Р.Л. Яфарова, О.И. Лысоева // Химия и технология элементоорганических соединений и полимеров. Казань, - 1976. - Т. 5. - С. 3-7.

77. Liu, Fuqiang. Diethoxyphosphinyl acetic acid hydrazide: a uniquely versatile reagent for the preparation of fused [5,5]-, [5,6]-, and [5,7]-3-[(E)-2-(arylvinyl)]-1,2,4-triazoles / Liu Fuqiang, D.C. Palmer, K.L. Sorgi. // Tet.Lett. -2004. - V.45. - P.1877-1880

78. Boyd, E.A. Facile synthesis of functionalised phenylphosphinic acid derivatives / E.A. Boyd, M.E.K. Boyd, Jr V. M. Loh //Tet. Lett. - 1996. - Т. 37. -№. 10. - С. 1651-1654.

79. Ananda, К. Deprotonation of hydrochloride salts of amino acid esters and peptide esters using commercial zinc dust / K. Ananda, V.V. Suresh Babu //Chemical Biology & Drug Design. - 2001. - Т. 57. - №. 3. - С. 223-226.

80. Zee-Cheng, K.Y. Structural modificationof S-trityl-L-cysteine. Preparation of some S-(substituted trityl)-L-cysteines and dipeptides of S-trityl-L-cysteine / K.Y. Zee-Cheng, C.C. Cheng // Jour. Med. Œem. - 1972. - Т. 15. -№. 1. - С. 13-16.

81. Гетероциклические соединения т. 6 / под ред. Р. Эльдерфилда. -М.: Издательство иностранной литературы, 1960. - 612 с.

82. Gopalakrishnan, М. Unusual formation of N-hydroxy-3,3-dimethyl-2,6-diarylpiperidin-4-one and its thiosemicarbazide derivative-synthesis and antimicrobial activity / M. Gopalakrishnan, P. Sureshkumar, J. Thanusu, V. Kanagarajan // Pharm. Chem. J. - 2008 - T.42 - № 5. - Р.271-276.

83. Yogeeswari, P. Novel isatinyl thiosemicarbazones derivatives as potential molecule to combat HIV-TB co-infection / P. Yogeeswari, D. Banerjee, P. Bhat, A. Thomas, M. Srividya, D. Shriram // Eur. J. Med. Chem. - 2011- T.46 - P.106-121

84. Antibacterial activity of some 4-N-substituted thiosemicarbazidesand thiosemicarbazones./ Siddiqui N, Singh O.// Indian J. Pharm. Sci. 2003 - T. 65 - № 4 c. 423-425.

85. Chipeleme, A. Design, synthesis, and antimalarialactivity of structural chimeras of thiosemicarbazone and ferroquine analogues. / A. Chipeleme, J. Gut, B.P.J. Rosenthal, K. Chibale // Bioorg. Med. Chem. 2007 -T.17 - P. 6434-6438.

86. Shipman, Jr.C. Antiviral Activity of 2-Acetylpyridine Thiosemicarbazones Against Herpes Simplex Virus / Jr.C. Shipman, S.H. Smith, J.C. Drach, D.L. Klayman // Antimicrob. Agents. Chemother. 1981 - T. 19 - № 4. - P. 682-685.

87. Siwek, A. Antifungal effect of 4-arylthiosemicarbazides against Candida species. Search for molecular basis of antifungalactivity of thiosemicarbazide derivatives. / A. Siwek, J. Stefanska, K. Dzitko, A. Ruszezak // J. Mol. Model - 2012 - T.18 - P. 4159-4170.

88. Thomas, A.M. Synthesis, crystal structure andphoto-induced DNA cleavage activity of ternary copper(II) - thiosemicarbazonecomplexes having heterocyclic bases./ A.M. Thomas, A.D. Naik, M. Nethaji, A.R. Chakravarty // Inorg. Chim. Acta - 2004 - T.357 - P.2315-2323.

89. Beraldo, H. The wide pharmacological versatility of semicarbazones, thiosemicarbozones and their metal complexes. / H. Beraldo, D. Gambino // Mini. Rev. Med. Chem. - 2004 - T.4 - P. 31-39

90. Ferrari, M.B. Synthesis, characterization and biological activity of two new polymeric copper(II) complexes witha-ketoglutaric acid thiosemicarbazone / M.B. Ferrari, F. Bisceglie, G.G. Fava, G. Pelosi, P. Tarasconi , R. Albertini // J. Inorg. Biochem. 2002- T.89 - №1 c. 36-44.

91. Seleem, H.S. Structural diversity in copper(II) complexes of bis(thiosemicarbazone) and bis(semicarbazone) ligands/ H.S. Seleem , B.A. El-Shetary , S.M.E. Khalil, M. Mostafa, M. Shebl // J. Coord. Chem. - 2005 -T.58 - P.479-493.

92. Zamani, K. Microwave-assisted rapid synthesis of thiosemicarbazide derivatives./ K. Zamani, K. Faghihi, S. Bagheri , M. Kalhor //Indian J. Chem. - 2004 - T. 43B - P.2716-2718.

93. Singh, R.B. Analytical applications of thiosemicarbazones and semicarbazones: A review/ R.B. Singh, B.S. Garg, R.P. Singh, // Talanta, 1978 -T.25 - P. 619-632.

94. Garg, B.S. Analytical applications of thiosemicarbazones and semicarbazones / B. S. Garg, V.K. Jain // Microchemical journal 1988 - T.38 -№2 - P. 144-169.

95. Reis, C.M. Microwave-Assisted Synthesis of New N1,N4-Substituted Thiosemicarbazones. / C.M. Reis, D.S. Pereira, R. Oliveira, L.F. Kneipp // Molecules - 2011 - T.16 - №12 - P.10668-10684.

96. Cardiaa, M.C. Isonicotinoylhydrazothiazoles and isonicotinoyl -N4-substituted thiosemicarbazides: synthesis, characterization, and anti -mycobacterial activity / M.C. Cardiaa, S. Distinto, E. Maccioni, A. Plumitallo // J. Heterocycl. Chem. - 2006 - T.43 - P. 1337-1342.

97. Kûçûkgûzel, G. Synthesis and biologicalactivity of 4-thiazolidinones, thiosemicarbazides derived from diflunisal hydrazide / G. Kûçûkgûzel, A. Kocatepe, F. §ahin, M. Güllüce // Eur. J. Med. Chem. - 2006 -T.41 - P. 353-359.

98. Plech, T. Synthesis and antimicrobialactivity of thiosemicarbazides, s-triazoles and their Mannich bases bearing 3-chlorophenyl moiety / T. Plech , M. Wujec, A. Siwek , U. Kosikowska // Eur. J. Med. Chem. - 2011 - T. 46 - P. 241-248.

99. Majumdar, P. Acid Hydrazides, Potent Reagents for Synthesis of Oxygen-, Nitrogen-, and/or Sulfur-Containing Heterocyclic Rings/ P. Majumdar, A. Pati, M. Patra //. Chem. Rev. - 2014 - T.114 - №5 P. 2942-2977.

100. Dyusebaeva, M.A.Thiosemicarbazides of piperidylacetic acid in the synthesis of bisheterocyclic compounds / M.A. Dyusebaeva, S.N. Kalugin// Russ. J. Gen. Chem. - 2015. - T. 85. - № 7. P. 1775-1778.

101. Cardia, M.C. Isonicotinoylhydrazothiazoles and isonicotinoyl-N4-substituted thiosemicarbazides: Synthesis, characterization, and anti-mycobacterial activity. / M.C. Cardia, S. Distinto, E. Maccioni, A. Plumitallo, M.L. Sanna // J. Heterocyc. Chem. - 2006 - T. 43 - P. 1337

102. Nelo, R.R. Synthesis of 2-amino-5-substituted-1,3,4-oxadiazoles using 1,3-dibromo-5,5-dimethylhydantoin as oxidant./ R.R. Nelo, J. Balsells, K.B. Hansen/ Tet. Lett. - 2006. - T.47. - № 28 P. 4889-4891.

103. Kumar, R.S. Synthesis and anticoagulant activity of a new series of 1, 4-dihydropyridine derivatives / R.S. Kumar //Eur. J. Med. Chem. - 2011. - T. 46. - № 2. - P. 804-810.

104. Zhan, P. Functional roles of azoles motif in anti-HIV agents / P. Zhan, D. Li, X. Chen, X. Liu, E. De Clercq // Curr. Med. Chem. - 2011 - T.18 -P.29-46.

105. Kùçùkgùzel, §.G. Some 3-thioxo/alkylthio-1,2,4-triazoles with a substituted thiourea moiety as possible antimycobacterials / §.G. Kùçùkgùzel, S. Rollas, M. Kiraz // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001 - T.11 -P.1703-1707.

106. Kùçùkgùzel, Î. Synthesis of some novel thiourea derivatives obtained from 5-[(4-aminophenoxy)methyl]-4-alkyl/aryl-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazole-3-thiones and evaluation as antiviral/anti-HIV and antituberculosis agents /î. Kùçùkgùzel, E. Tatar, §.G. Kùçùkgùzel, S. Rollas, E. De Clercq, // Eur. J. Med. Chem - 2008 - T.43 - P.381-92.

107. Akhtar, T. Synthesis and anti-HIV activity of new chiral 1,2,4-triazoles and 1,3,4-thiadiazoles / T. Akhtar, S. Hameed, N.A. Al-Masoudi, K.M. Khan// Heteroatom Chem. - 2007 - T.18 - P.316-322.

108. Holla, S. Synthesis characterization and anticancer activity studies on some Mannich bases derived from 1,2,4-triazoles /S. Holla, B. Veerendra, M.K. Shivananda, B. Poojary// Eur. J. Med. Chem. - 2003 - T.38 - P.759-767.

109. Yang, J.G. New 3-[(4-hydroxy-6-methly-2(1H)-pyridinones)-3-yl]-4-substituted-(1H)-1,2,4-triazole-5-thiones: efficient synthesis, X-Ray crystallographic analysis, and antitumor activity / J.G. Yang, F.Y. Pan, // Lett. Org. Chem. 2007 - T.4 -c.137-141.

110. Mavrova, A.T. Synthesis, cytotoxicity and effects of some 1,2,4-triazole and 1,3,4-thiadiazole derivatives on immunocompetent cells / A.T. Mavrova, D. Wesselinova, Y.A. Tsenov, P. Denkova, // Eur. J. Med. Chem. -2009 - T.4 - P.463-69.

111. Li, Z. Synthesis of substituted-phenyl-1,2,4-triazol-3-thione analogues with modified D-glucopyranosyl residues and their antiproliferative activities / Z. Li, Z. Gu, K. Yin, R. Zhang, Q. Deng, J. Xiang // Eur. J. Med. Chem. - 2009 - T.44 - P.4716-4620.

112. Sunil, D. Synthesis, characterization and in vitro cytotoxic properties of some new Schiff and Mannich bases in Hep G2 cells / D. Sunil, A.M. Isloor, P. Shetty, B. Chandrakantha, K. Satyamoorthy // Med. Chem. Res. - 2010 - T.20 - P. 1024-1032.

113. El-Sayed, W.A. Anticancer and antimicrobial activities of some synthesized pyrazole and triazolederivatives / W.A. El-Sayed, E.M. Flefel, E.M.H. Morsy //Der. Pharma. Chemica. - 2012 - T.4 - P.23-32.

114. Ku§, C. Synthesis and antioxidant properties of some novel benzimidazole derivatives on lipid peroxidation in the rat liver / C. Ku§, G. Ayhan-Kilcigil, B. Can Eke, M. I§can //Arch. Pharm. Res. - 2004 - T.27 P.156-163.

115. Ayhan-Kilcigil, G. Synthesis, antioxidant and radical scavenging activities of novel benzimidazoles / G. Ayhan-Kilcigil, C. Ku§, T. Coban, B. Can-Eke, S. Ozbey, M. Iscan //J. Enzyme. Inhib. Med. Chem. - 2005 - T.20 P.503-514.

116. Khan, I. Synthesis, antioxidant activities and urease inhibition of some new 1,2,4-triazole and 1,3,4-thiadiazole derivatives / I. Khan, S. Ali, S. Hameed, N.H. Rama, M.T. Hussain, A. Wadood, R. Uddin, Z. UlHaq, A. Khan, S. Ali, M.I. Choudhary // Eur. J. Med. Chem. - 2010 - T.45 - P.5200-5207.

117. Hanif, M. Synthesis, urease inhibition, antioxidant and antibacterial studies of some 4-amino-5-aryl-3H-1,2,4-triazole-3-thiones and their 3,6-disubstituted 1,2,4-triazolo[3,4-b]1,3,4-thiadiazole derivatives / M. Hanif, M. Saleem, M.T. Hussain, N.H. Rama, S. Zaib, M.A.M. Aslam, P.G. Jones, J. Iqbal, J. Braz// Chem. Soc. - 2012 - T.23 - P.854-860.

118. Aswathanarayanappa, C. Synthesis and evaluation of antioxidant properties of novel 1,2,4-triazole-based schiff base heterocycles / C. Aswathanarayanappa, E. Bheemappa, Y.D. Bodke, P.S. Krishnegowda, S.P. Venkata, R.Ningegowda // Arch. Pharm. - 2013 - T.346 - P.922-930.

119. Koparir, M. Synthesis and biological activities of some novel aminomethyl derivatives of 4-substituted-5-(2-thienyl)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazole-3-thiones / M. Koparir, C. Orek, A.E. Parlak, A. Soylemez, P. Koparir, M. Karatepe, S.D. Dastan // Eur. J. Med. Chem. - 2013 - T.63 - P.340-346.

120. Koparir, M. Synthesis and biological activities of some novel aminomethyl derivatives of 5,5'-butane-1,4-diyl-bis[4-allyl-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazole-3-thiones / M. Koparir, C. Orek // Chem. Sci. Trans. - 2013 -T.2 - P.181-191.

121. Almasirad, A. Synthesis and anticonvulsant activity of new 2-substituted-5-[2-(2-fluorophenoxy)phenyl]-1,3,4-oxadiazoles and 1,2,4-triazoles / A. Almasirad, S.A. Tabatabai, M.Faizi, A. Kebriaeezadeh, N.

Mehrabi, A. Dalvandi, A. Shafiee // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2004 - T.14 -P.6057-6059.

122. Luszczki, J.J. Influence of 5-(3-chlorophenyl)-4-(4-methylphenyl)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazole-3-thione on the anticonvulsant action of 4 classical antiepileptic drugs in the mouse maximal electroshock-induced seizure model /J.J. Luszczki, T. Plech, M. Wujec // Pharmacol. Rep. - 2012 -T.64 - P.970-978.

123. Luszczki, J.J. Effect of 4-(4-bromophenyl)-5-(3-chlorophenyl)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazole-3-thione on the anticonvulsant action of different classical antiepileptic drugs in the mouse maximal electroshock-induced seizure model / J.J. Luszczki, T. Plech, M. Wujec // Eur. J. Pharmacol. - 2012 - T.690 -P.99-106.

124. Plech, T. Synthesis, characterization and preliminary anticonvulsant evaluation of some 4-alkyl-1,2,4-triazoles / T. Plech, J.J. Luszczki, M. Wujec, J. Flieger, M. Pizon // Eur. J. Med. Chem. - 2013 - T.60 - P.208-215.

125. Flieger, J. Analysis of new potential anticonvulsant compounds in mice brain tissue by SPE/HPLC/DAD / J. Flieger, M. Pizon, T. Plech, J.J. Luszczki // J. Chromatogr. B Analyt. Technol. Biomed. Life Sci. - 2012 -T.909 - P.26-33.

126. Plech, T. Studies on the anticonvulsant activity of 4-alkyl-1,2,4-triazole-3-thiones and their effect on GABAergic system / T. Plech, B. Kapron, J.J. Luszczki, A. Paneth, A. Siwek, M. Kolaczkowski, MZolnierek, G Nowak.// Eur. J. Med. Chem. - 2014 - T.86 - P.690-699.

127. T. Plech, T. Studies on the anticonvulsant activity and influence on GABA-ergic neurotransmission of 1,2,4-triazole-3-thione- based compounds / T. Plech, B. Kapron, J.J. Luszczki, M. Wujec, A. Paneth, A. Siwek, M. Kolaczkowski, M. Zolnierek, G. Nowak // Molecules. - 2014 -T.19. - C.11279-11299.

128. Kaur, H. Synthesis of some new triazolyl /oxadiazolyl/ thiadiazolylphenothiazines as anticonvulsant agents / H. Kaur, S. Kumar, S.

Lata, K.K. Saxena, A. Kumar // Eur. J. Med. Chem. - 2010 - Т.45 - Р.3080-3086.

129. Botros, S. Synthesis and anticonvulsant activity of new phenytoin derivatives / S. Botros, N.A. Khalil, B.H. Naguib, Y. El-Dash // Eur. J. Med. Chem. - 2013 - Т.60 - Р.57-63

130. Rostom, S.A. Azole antimicrobial pharmacophore-based tetrazoles: synthesis and biological evaluation as potential antimicrobial and anticonvulsant agents / S.A. Rostom, H.M. Ashour, H.A. El Razik, F. El Fattah Ael, N.N. El-Din // Bioorg. Med. Chem. - 2009 - Т.17 - Р.2410-2422.

131. Ku?ukguzel, L. 3-(Arylalkylthio)-4-alkyl/aryl-5-(4-aminophenyl)-4H-1,2,4-triazole derivatives and their anticonvulsant activity / L. Ku?ukguzel, S.G. Ku?ukguzel, S. Rollas, G. Otuk-Sanis, O. Ozdemir, I. Bayrak, T. Altug, J.P. Stables // IL Farm. - 2004 - Т.59 - Р.893-901.

132. Патент US4775688A США 5-aryl-2,4-dialkyl-3#-1,2,4-triazole-3-thiones useful as antidepressants / J.M. Kane, F.P. Miller; заявитель и патентообладатель Merrell Dow Pharmaceuticals Inc., заявл. 15.05.1987, опубл. 4.10.1988. - 5 с.: ил.

133. Turan-Zitouni, G. The synthesis of some triazolylphenothiazine derivatives and their antidepressant and anxiolytic activities / G. Turan-Zitouni, Z.A. Kaplancikli, F.S. Kili?, K. Erol // Boll. Chim Farm. - 2002 -Т.141 - Р.192-196.

134. Kufukguzel, §.G. Recent advances bioactive 1, 2, 4-triazole-3-thiones / §.G. Kufukguzel, P. Qikla-Suzgun // Eur. J. Med. Chem. - 2015. - Т. 97. - Р.830-870.

135. Schenone, S. Synthesis and anti-inflammatory activity of esters derived from 5-aryl-1, 2-dihydro-2-(2-hydroxyethyl)-3H-1, 2, 4-triazole-3-thiones / Schenone S. //Il Farmaco. - 1998. - Т. 53. - №. 8-9. - Р. 590-593.

136. Штефан, Е.Д. Таутомерия гетероциклических тиолов. Пятичленные гетероциклы / Е.Д. Штефан, В.Ю. Введенский //Усп. Хим. -1996. - Т. 65. - №. 4. - С. 326-333.

137. Ржевский, А.А. Конденсация 5-(4-метилфенил)-2, 4-дигидро-3 Н-1, 2, 4-триазол-3-тиона с галогенуксусными кислотами / А.А. Ржевский // Изв. АН Серия хим. - 2012. - №. 11. - С. 2116-2116.

138. Mamolo, M.G Synthesis and antimycobacterial activity of 5-aryl-1-isonicotinoyl-3-(pyridin-2-yl)-4, 5-dihydro-1H-pyrazole derivatives / Mamolo M.G. // Il Farmaco. - 2001. - Т. 56. - №. 8. - Р. 593-599.

139. Amir, M. Synthesis and anti-inflammatory, analgesic, ulcerogenic and lipid peroxidation activities of some new 2-[(2, 6-dichloroanilino) phenyl] acetic acid derivatives/ M. Amir, K. Shikha. //Eur. J. Med. Chem. - 2004. - Т. 39. - №. 6. - Р. 535-545.

140. Habata, Y. Synthesis of Armed and Double-Armed Macrocyclic Ligands by the Mannich Reaction: A Short Review / Y. Habata, S. Alkabori, J.S. Bradsnow, R.M. Izart // Ind. Eng. Chem. Res. - 2000.- Т.39 - Р.3465.

141. Коптева, Н.И. Химия соединений с морфолиновым циклом / Н.И Коптева. - Воронеж: Изд-во ВГУ, 1991. - 140 с.

142. Little, R.D. The Intramolecular Michael Reaction / R.D. Little, M.R. Masjedizadeh, O. Wallquist, J.I. McLoughlin // Org. React. - 1995. - № 47. -Р.315-552.

143. Perlmutter, P. Conjugate addition reactions in organic synthesis. / P. Perlmutter. - Oxford: Elsevier, 2013. - 372 с.

144. Кочикян, Т.В. Конденсация 4,5-дизамещенных -1Н-1,2,4-триазол-3-тиолов с метилакрилатом и акрилонитрилом / Т.В. Кочикян, М.А. Самвелян, А.С. Галстян // Химический журнал Армении. - 2015. -Т.68. №.1 - С. 153-158.

145. Поройков, В.В Компьютерное предсказание биологической активности веществ: пределы возможного / В.В Поройков // Химия в России, 1999. - №2, С.8-12

146. Поройков, В.В. Компьютерный прогноз биологической активности химических соединений как основа для поиска и оптимизации базовых структур новых лекарств. / В.В. Поройков, Д.А. Филимонов. - В

сб.: Азотистые гетероциклы и алкалоиды. Т.1 М.: Иридиум - пресс, 2001. -С.123-129.

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение 1

Акт испытаний

В 2014-2018 гг. на базе Федерального государственного бюджетного учреждения высшего образования «Казанский государственный медицинский университет» Министерства Здравоохранения Российской Федерации были проведены исследования по изучению нейротропных свойств К-замещенных аммонийных солей (2-этокси-2-оксоэтил)арилфосфиновых кислот, тиосемикарбазидов

дифенилфосфорилуксусной кислоты и их циклических производных триазолтионов. Соединения для исследования были представлены аспирантом, м.н.с. кафедры органической химии ФГБОУ ВО «КНИТУ» Круговым И.А.

Условные обозначения соединений приведены в таблице.

Таблица. Условные обозначения исследуемых образцов

Исследуемое соединение Условное обозначение

1 2

2-этокси-2 -о ксоэта нам мо ниев ая соль (2-этокси-2-оксоэтил)фенилфосфиновой кислоты В-2

2-этокси-2-оксоэтанаммониевая соль (2-этокси-2-оксоэтил)(4-хлорфенил)фосфиновой кислоты в-з

5-|(дифенилфосфорил)метил]-2,4-дигидро-ЗН-1,2,4-триа зол-3-тион В-6

2-[(дифенилфосфорил)ацетил] гидразин-1 -карботиоамид В-7

2-[(дифенилфосфорил)ацетил]-Ы-фенилгидразин-1-карбо тиоамид В-8

5-[(дифенилфосфорил)метил]-4-фенил-2,4-дигидро-ЗН-1, 2,4-триазол-З-тион В-9

Фармакологические свойства соединений В-2 и В-3

С целью изучения исследуемых соединений на центральную нервную систему (ЦНС) было проведено исследование их влияния на ориентировочную и исследовательскую реакцию белых мышей. Метод ориентировочной реакции позволяет оценить наличие и выраженность угнетающего действия препаратов на ЦНС. Каждый эксперимент

проведен на 80 белых мышах массой 18-20 г. Тесты показали, что соединение В-2 в дозах 1/50 ЛД50 уменьшало исследовательскую активность животных на 30%, а двигательную на 21 %. Соль В-3, в свою очередь, в дозах 1/50 ЛД50 увеличивала исследовательскую активность на 12%, двигательная при этом оставалась на уровне контроля. При понижении дозировки в 2 раза (1/100 ЛД50), соединение В-2 увеличивало двигательную активность животных на 23%, а исследовательскую уменьшало на 10%. Соединение В-3 в этих же дозах увеличивало исследовательскую активность на 61 %, а двигательную на 34%.

Изучение влияния солей В-2 и В-3 на поведение мышей так же проводилось на модели «Приподнятый крестообразный лабиринт».

При испытании соединения В-2 в дозировках 1/50 ЛД50 и 1/100 ЛД50, уменьшалось время пребывания животных в закрытых рукавах лабиринта на 50% и 25% соответственно. При этом соль В-3 показывала результаты на уровне контроля при различных дозировках. Результаты экспериментов обрабатывали статистически с применением 1-критерия Стьюдента. Результаты:

Изучаемые соединения В-2 и В-3 характеризуются низкой токсичностью (ЛД50=2000 мг/кг и ЛД50 =3050 мг/кг соответственно).

Исследования показали, что соль В-2 снижает ориентировочную активность животного, при этом действие на двигательную активность неоднозначное. Так же данное соединение увеличивает время пребывания мыши в открытых рукавах в эксперименте «Приподнятый крестообразный лабиринт», что говорит о наличие некоторых анксиолитических свойствах у соли В-2.

Изучение соли В-3 показало, что соединение способно увеличивать ориентировочную активность у животного, при этом двигательная активность остается на уровне контроля (1/100 ЛД50).

Фармакологические свойства соединений В-6 - В-9

Исследование фармакологической активности четырех соединений (В-6 - В-9) показало, что все они являются малотоксичными - ЛД50 при внутрибрюшинном введении мышам находится в пределах от 300 до 800 мг/кг. Картина отравления токсическими дозами характеризуется выраженным угнетением и гибелью в течение 3-5 часов.

Исследование нейротропных свойств на поведенческих моделях в дозах, составляющих 1/50 и 1/100 от ЛД50 показало, что для большинства соединений в малых дозах характерно наличие стимулирующего действия на когнитивные функции - на модели «Открытое поле» (НПК Открытая Наука, Россия) вещества увеличивают количество заглядываний в отверстия, не повышая при этом двигательной активности. Наибольший эффект при этом был у соединений В-7 и В-8: при введении соединения В-8 в обеих исследованных дозах увеличивалось количество заглядываний в отверстия на 50% (р<0,05) по сравнению с контрольными животными, а при введении соединения В-7 -количество заглядываний, наоборот, уменьшалось на 60 и 25 % (р<0,05) по сравнению с контрольной группой.ледует также отметить и наличие некоторых анксиолитических свойств соединений. Были исследованы их эффекты на установках «крестообразный лабиринт» (НПК Открытая Наука, Россия)» и «темно-светлая камера» (НПК Открытая Наука, Россия)». Показано, что вещества увеличивали время пребьшания в открытых рукавах крестообразного лабиринта, уменьшая время пребьшания в закрытых рукавах, что свидетельствует о транквилизирующей активности соединений. Наибольший эффект отмечен у соединения В-8, который в обеих исследованных дозах увеличивал время пребывания в открытых рукавах в 3 ,5 и 12, 1 раз соответственно (р<0.05).

Наличие транквилизирующей активности было подтверждено на установке «Темно-светлая камера». Соединение В-8 увеличивало время пребывания в светлом отсеке в меньшей дозе на 45% (р<0,05). Кроме того,

хороший эффект был выявлен и у соединения В-7, которое увеличивал время пребывания в светлом отсеке на 76%.

Таким образом, исследуемые соединения обладают нейротропной активностью, причем активность проявляется в малых дозах.

Руководитель работ:

Доктор медицинских наук, профессор

Д.О. Никитин А.В. Никитина

И.И. Семина