Амиды и гидразиды 2-пирролидонкарбоновых и –уксусных кислот: синтез, строение и реакции гидразидов с карбонильными соединениями тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Городничева Наталья Валерьевна

• Городничева Наталья Валерьевна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Городничева Наталья Валерьевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

.1 Способы получения гидразидов пирролидонкарбоновых кислот

.1.1 Синтез гидразидов 2-пирролидон-3-карбоновых кислот

.1.2 Синтез гидразидов 2-пирролидон-4-карбоновых кислот

.1.3 Синтез гидразидов 2-пирролидон-5-карбоновых кислот

.1.4 Синтез гидразидов 2-пирролидон-1-илуксусной кислоты

.2 Химические превращения гидразидов пирролидонкарбоновых кислот:

реакции с карбонильными соединениями

.2.1 Реакции гидразидов 2-пирролидон-3-карбоновых кислот

.2.2 Реакции гидразидов 2-пирролидон-4-карбоновых кислот

.2.3 Реакции гидразидов 2-пирролидон-5-карбоновых кислот

ГЛАВА 2 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1 Синтез и строение исходных соединений

2.1.1 Метил-4-гет(арил)-2-пирролидон-3-, -3,5,5-трикарбоксилаты и этил-2-[4-гет(арил)-2-пирролидон-1-ил]ацетаты

2.1.2 Метил-4-гет(арил)-2-пирролидон-5-карбоксилаты

2.2 Взаимодействие эфиров 4-гет(арил)-2-пирролидонкарбоновых и -1-уксусных кислот с ^-нуклеофилами

2.2.1 Реакции эфиров 4-гет(арил)-2-пирролидон-3(5)- и -3,5,5-трикарбоновых кислот с аммиаком

2.2.2 Реакции метил-4-гет(арил)-2-пирролидон-3(5)-карбоксилатов и этил-2-[4-гет(арил)-2-пирролидон-1-ил]ацетатов с гидразином и фенилгидразином

2.3 Реакции гидразидов 4-арил-2-пирролидон-3(5)-карбоновых и -1-уксусных кислот с карбонильными соединениями

2.3.1 Реакции гидразидов 4-арил-2-пирролидон-3(5)-карбоновых и -1-уксусных кислот с ароматическими альдегидами

2.3.2 Реакции 4-арил-2-пирролидон-3(5)-, 4-арил-5-спиро[пиразолидин-3,5-дион-4-ил]-2-пирролидон-3-карбо- и 2-[4-арил-2-пирролидон-1-ил]ацетогидразидов с ацетоном

2.3.3 Реакции 4-арил-2-пирролидон-3(5)-карбо- и 2-[4-арил-2-пирролидон-1-ил]-ацетогидразидов с ацетофеноном

2.3.4 Реакции 4-гет(арил)-2-пирролидон-3(5)-карбо- и 2-[4-арил-2-пирролидон-

1-ил]ацетогидразидов с ацетилацетоном

2.4 Фармакологическая активность представителей ряда синтезированных

веществ

ГЛАВА 3 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1 Условия физико-химических исследований

3.2 Очистка растворителей и полученных продуктов

3.3 Синтез исходных соединений

3.3.1 Синтез метил-4-гет(арил)-2-пирролидон-3-карбоксилатов

3.3.2 Синтез триметил-1 -ацетил-4-гет(арил)-2-пирролидон-3,5,5-трикарбокси-латов

3.3.3 Синтез метил-4-гет(арил)-2-пирролидон-5-карбоксилатов

3.3.4 Синтез этил-2-[4-гет(арил)-2-пирролидон-1-ил]ацетатов

3.3.5 Синтез гидрохлоридов диметил-3-гет(арил)глутаматов

3.4 Синтез 4-гет(арил)-2-пирролидон-3(5)- и -3,5,5-трикарбоксамидов

3.4.1 Синтез 4-гет(арил)-2-пирролидон-3-карбоксамидов

3.4.2 Синтез 4-гет(арил)-2-пирролидон-3,5,5-трикарбоксамидов

3.4.3 Синтез 4-арил-2-пирролидон-5-карбоксамидов

3.5 Синтез 4-гет(арил)-2-пирролидон-3(5)-карбо- и 2-[4-гет(арил)-2-пирролидон-1-ил]ацетогидразидов

3.5.1 Синтез 4-гет(арил)-2-пирролидон-3-карбогидразидов

3.5.2 Синтез #-фенил-4-гет(арил)-2-пирролидон-3-карбогидразидов

3.5.3 Синтез #-[4-гет(арил)-2-пирролидон-3-карбонил]-4-гет(арил)-2-пирролидон-3-карбогидразидов

3.5.4 Синтез 4-гет(арил)-5-спиро [пиразолидин-3,5-дион-4-ил] -2-пирролидон-3-карбогидразидов

3.5.5 Синтез 4-гет(арил)-2-пирролидон-5-карбогидразидов

3.5.6 Синтез 2-[4-гет(арил)-2-пирролидон-1-ил]ацетогидразидов

3.5.7 Синтез 2-[4-арил-2-пирролидон-1-ил]-#-фенилацетогидразидов

3.6 Синтез #'-[(Е)-гет(арил)метилиден]-4-арил-2-пирролидон-3(5)-карбо-гидразидов и 2-[4-арил-2-пирролидон-1-ил]-#-[(£')-гет(арил)метилиден]-

ацетогидразидов

3.6.1 Синтез Л^-[(Е)-гет(арил)метилиден]-4-арил-2-пирролидон-3-карбо-гидразидов

3.6.2 Синтез ^-[(£)-гет(арил)метилиден]-4-арил-2-пирролидон-5-карбо-гидразидов

3.6.3 Синтез 2-[4-арил-2-пирролидон-1-ил]-#-[(£)-гет(арил)метилиден]-ацетогидразидов

3.7 Синтез #-изопропилиден-4-арил-2-пирролидон-3(5)-карбогидразидов и 2-[4-арил-2-пирролидон-1-ил]-#-изопропилиденацетогидразидов

3.7.1 Синтез #-изопропилиден-4-арил-2-пирролидон-3-карбогидразидов

3.7.2 Синтез #-изопропилиден-4-арил-5-спиро[пиразолидин-3,5-дион-4-ил]-2-пирролидон-3-карбогидразидов

3.7.3 Синтез #-изопропилиден-4-арил-2-пирролидон-5-карбогидразидов

3.7.4 Синтез 2-[4-арил-2-пирролидон-1-ил]-#-изопропилиденацето-гидразидов

3.8 Синтез #-[(7£)-1-фенилэтилиден]-4-арил-2-пирролидон-3(5)-карбо-гидразидов и 2-[4-арил-2-пирролидон-1-ил]-#-[(7£)-1-фенилэтилиден]-ацетогидразидов

3.8.1 Синтез #-[(7£)-1-фенилэтилиден]-4-арил-2-пирролидон-3-карбо-гидразидов

3.8.2 Синтез #-[(7£)-1-фенилэтилиден]-4-арил-2-пирролидон-5-карбо-гидразидов

3.8.3 Синтез 2-[4-арил-2-пирролидон-1 -ил]-#- [(1Е)-1 -фенилэтилиден]-ацетогидразидов

3.9 Синтез 3(5)-[3,5-диметил-1Я-пиразол-1-карбонил]-4-гет(арил)-2-пирро-лидонов и 1-[2-(3,5-диметил-1Я-пиразол-1-ил)-2-оксоэтил]-4-арил-2-пирро-лидонов

3.9.1 Синтез изопропил-4-арил-2-пирролидон-3-карбоксилатов

3.9.2 Синтез 3 - [3,5-диметил- 1Я-пиразол-1 -карбонил] -4-гет(арил)-2-пирро-лидонов

3.9.3 Синтез 5-[3,5-диметил-1Я-пиразол-1-карбонил]-4-гет(арил)-2-пирро-лидонов

3.9.4 Синтез 1-[2-(3,5-диметил-1Я-пиразол-1-ил)-2-оксоэтил]-4-арил-2-пирро-

лидонов

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Амиды и гидразиды 2-пирролидонкарбоновых и –уксусных кислот: синтез, строение и реакции гидразидов с карбонильными соединениями»

Актуальность темы

Поиск новых малотоксичных высокоэффективных лекарственных средств является актуальной проблемой современной органической и фармацевтической химии. Одной из главных стратегий синтеза новых биологически активных субстанций по-прежнему остаётся принцип модификации структуры известных природных и синтетических лекарственных препаратов.

В этом отношении большой интерес представляют структурные аналоги 2-пирролидона, функциональная роль которого в деятельности центральной нервной системы (ЦНС) и мозговом кровообращении хорошо изучена [1-4].

Среди производных 2-пирролидона выявлено значительное число веществ с ценными фармакологическими свойствами: психотропными, антигипертензив-ными и др. [4-10]. Следует отметить, что пирролидоновый цикл является ключевой фармакофорной группой в структуре широко используемых в медицинской практике ноотропных препаратов - рацетамов [11], первым представителем которых является #-карбамоилметил-2-пирролидон (пирацетам) [4, 12, 13]. Хорошо изучены и фармакологические свойства фенильного аналога пирацетама - карфедона или фенотропила (разработчик РГПУ им. А. И. Герцена) [5, 14]. Эти представители рацетамов рассматриваются как модельные структуры, на основе модификации которых успешно развивается поиск новых веществ -субстанций с различной фармакологической активностью.

Вместе с тем, известно, что в структуре молекул ряда болеутоляющих, жаропонижающих, антибактериальных и др. лекарственных средств присутствуют алкил(арил)иденовый фрагмент и пиразольный цикл [4, 15-19].

Поэтому целенаправленный синтез и изучение биологической активности соединений, содержащих пирролидоновый цикл, в составе которых наряду с гетарильными заместителями присутствуют карбамоильные или гидразидные функции, алкил(арил)иденовые фрагменты и пиразольный фармакофорный гетероцикл, представляется крайне актуальным и перспективным направлением в

органической и фармацевтической химии.

Одним из эффективных методов синтеза подобных соединений может быть путь, базирующийся на реакциях аммонолиза и гидразинолиза эфиров пирролидон-3(5)-карбоновых, -3,5,5-трикарбоновых и -1-уксусных кислот, а также на взаимодействии пирролидонкарбогидразидов с карбонильными соединениями.

Степень разработанности темы

На кафедре органической химии РГПУ им. А. И. Герцена в течение многих лет успешно ведутся научно-исследовательские работы по поиску перспективных биологически активных соединений в ряду производных 2-пирролидона. Получен ряд гет(арил)содержащих аналогов пирацетама, обладающих различными типами биологической активности. Среди них, фенильный аналог - карфедон (фенотропил) помимо ноотропных свойств проявляет ярко выраженную антигипертензивную активность. 4-(и-Метоксифенил)пирацетам обладает антидепрессивным, анксиоли-тическим и ноотропным действием. Модификацией ацетамидного остатка молекулы карфедона получен фенилгидразид 2-[4-фенил-2-пирролидон-1-ил]уксус-ной кислоты, проявляющий ноотропную, анксиолитическую и антидепрессивную активность.

Цели и задачи работы

Цель диссертационного исследования: изучение взаимодействия эфиров 4-гет(арил)-2-пирролидон-3(5)-карбоновых, -3,5,5-трикарбоновых и -1-уксусных кислот с аммиаком, гидразином и фенилгидразином; исследование реакций гидразидов 2-пирролидон-3(5)-карбоновых и -1-уксусных кислот с карбонильными соединениями, направленных на синтез новых аналогов пирацетама.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Осуществить синтез исходных эфиров 4-гет(арил)-2-пирролидон-3(5)-кар-боновых, -3,5,5-трикарбоновых и -1-уксусных кислот.

2. Изучить взаимодействие эфиров 4-гет(арил)-2-пирролидон-3(5)-карбо-

новых, -3,5,5-трикарбоновых и -1-уксусных кислот с ^-нуклеофилами (аммиак, гидразин и фенилгидразин); выявить основные закономерности протекания этих реакций.

3. Изучить реакции 4-гет(арил)-2-пирролидон-3(5)-карбо-, 4-арил-5-спи-ро[пиразолидин-3,5-дион-4-ил]-2-пирролидон-3-карбо- и 2-[4-арил-2-пирролидон-

1-ил]ацетогидразидов с карбонильными соединениями на примере ароматических альдегидов, ацетона, ацетофенона и ацетилацетона.

4. Определить наиболее эффективные направления синтеза новых перспективных аналогов пирацетама, содержащих в молекуле фармакофорные лактамный и пиразольный гетероциклы, гетарильные заместители, амидную, гидразидную функции или алкил(арил)иденовые фрагменты.

5. Исследовать строение синтезированных веществ современными физико-химическими методами.

Научная новизна

Впервые систематически исследованы реакции диастереооднородных эфиров 4-гет(арил)-2-пирролидон-3-, -5-карбоновых, -3,5,5-трикарбоновых и -1-уксусных кислот с ^-нуклеофилами (аммиаком, гидразином и фенилгидразином).

Установлено, что эфиры 4-гет(арил)-2-пирролидон-3-карбоновых (за исключением индолсодержащих) и -3,5,5-трикарбоновых кислот с аммиаком в водном растворе образуют соответствующие амиды; аммонолиз эфиров пироГлу и 4-(индол-3-ил)-2-пирролидон-3-карбоксилатов эффективно протекает в спиртовом растворе газообразным аммиаком.

Впервые систематически исследовано взаимодействие эфиров 4 -гет(арил)-

2-пирролидон-3(5)-карбоновых, -3,5,5-трикарбоновых и -1-уксусных кислот с гидразином и фенилгидразином. Показано, что 4-гет(арил)-2-пирролидон-3(5)-кар-боксилаты и -1-ацетаты с гидразином в однотипных условиях легко образуют соответствующие карбогидразиды. Гидразинолиз 4-гет(арил)-2-пирролидон-3,5,5-трикарбоксилатов приводит к 4-гет(арил)-5-спиро[пиразолидин-3,5-дион-4-ил]-2-пирролидон-3-карбогидразидам. 4-Гет(арил)-2-пирролидон-1-ацетаты с фенил-

гидразином взаимодействуют в мягких условиях (18-20°^, метил-4-гет(арил)-2-пирролидон-3-карбоксилаты - в более жёстких (170°О, а эфиры пироГлу инертны к фенилгидразину.

Впервые изучены реакции синтезированных 4-гет(арил)-2-пирролидон-3(5)-карбо-, 4-арил-5-спиро[пиразолидин-3,5-дион-4-ил]-2-пирролидон-3-карбо- и 2-[4-арил-2-пирролидон-1-ил]ацетогидразидов с ароматическими альдегидами, ацетоном, ацетофеноном и ацетилацетоном. Получены серии ранее неизвестных замещённых 2-пирролидона, содержащих #-гет(арил)метилиден-, ^-изопро-пилиден-, #-(1-фенилэтилиден)-карбо(ацето)гидразидные фрагменты или пиразольный цикл (реакции с ацетилацетоном).

Разработаны эффективные удобные методы получения новых замещённых 2-пирролидона, содержащих гетарильные заместители, карбамоильную или гидразидную функции, алкил(арил)иденовый фрагменты, а также пиразольный цикл.

Теоретическая и практическая значимость

Расширены теоретические представления о химическом поведении эфиров 2-пирролидон-3(5)-карбоновых, -3,5,5-трикарбоновых и -1-уксусных кислот, как перспективных субстратов в реакциях с ^-нуклеофилами (аммиаком, гидразин-гидратом и фенилгидразином) в целенаправленном синтезе новых производных 2-пирролидона - аналогов синтетических потенциально биологически активных соединений, содержащих несколько типов фармакофорных групп.

Представлен анализ строения новых амидов, гидразидов 2-пирролидон-карбоновых и -1-уксусных кислот, а также полученных на их основе соединений, содержащих алкил(арил)иденовый фрагмент или пиразольный цикл с использо -ванием данных спектральных (ИК, ЯМР 1Н, 13С{1Н}, 1Н-13С HMQC, 1Н-13С HMBC) методов и РСА; систематизированный набор физико-химических характеристик вносит вклад в изучение строения замещённых 2-пирролидонов, гидразидов и алкил(арил)иденовых структур.

Разработаны эффективные препаративно удобные и доступные для масшта-

бирования методы синтеза новых производных 2-пирролидона, в составе которых наряду с гетарильными заместителями присутствуют карбамоильные или карбогидразидные функции, алкил(арил)иденовые фрагменты и пиразольный фармакофорный цикл.

Первичные фармакологические испытания ряда синтезированных соединений на животных позволили выявить среди полученных производных 2-пирролидона перспективные фармакологически активные вещества, которые рекомендованы фармакологами для дальнейшего углублённого изучения.

Методология и методы исследования

Изучение взаимодействия эфиров 4-гет(арил)-2-пирролидон-3(5)-карбо-новых, -3,5,5-трикарбоновых и -1-уксусных кислот с аммиаком, гидразином и фенилгидразином, а также исследование реакций 2-пирролидон-3(5)-карбо- и -1-ацетогидразидов с карбонильными соединениями, направленных на синтез новых аналогов пирацетама, базируется на основных принципах химической модификации классических методов тонкого органического синтеза с учётом свойств изучаемых объектов и реагентов.

Для характеристики строения впервые полученных в ходе выполнения

1 1 ^ 1

работы соединений использовались методы спектроскопии: ИК, ЯМР H, С{ Н} спектроскопия с применением 1H-13C HMBC, 1H-13C HMQC, 1H-1H COSY, 1H-1H NOESY экспериментов. Методом РСА изучены молекулярные структуры представителей синтезированных соединений.

Положения, выносимые на защиту:

1. Общие закономерности реакций эфиров (4^*,5^*)-4-гет(арил)пироГлу, (ЗЛ>*,45'*)-4-гет(арил)-2-пирролидон-3-, -3,5,5-трикарбоновых и -1-уксусных кислот с N-нуклеофилами (аммиак, гидразин-гидрат, фенилгидразин), а также пирролидонкарбогидразидов с карбонильными соединениями.

2. Анализ строения синтезированных рядов соединений на основе данных

1 1 ^ 1

ИК, ЯМР Н, С{ Н} спектроскопии с применением 2D экспериментов и метода РСА.

3. Методы синтеза новых представителей 2-пирролидона, в составе которых наряду с гетарильными заместителями присутствуют карбамоильные или карбо-гидразидные функции, алкил(арил)иденовые фрагменты и пиразольный фармако -форный цикл.

Степень достоверности

Достоверность полученных результатов определяется хорошей воспроизводимостью экспериментальных данных, согласованностью с известными литературными аналогиями в сочетании с применением современных физико-химических методов исследования строения полученных соединений, что является неотъемлемой частью любого экспериментального исследования в органической химии.

Апробация результатов

Результаты диссертационной работы представлены на международных и всероссийских конференциях: I и II Междисциплинарных Симпозиумах по Медицинской, Органической и Биологической Химии Мед0ргБиоХим-2014, 2015 (МОБИ-Хим2014, 2015) (Крым, пос. Новый Свет, 2014, 2015); на XIX молодёжной конференции-школе по органической химии «0ргХим-2016» (Санкт-Петербург, пос. Репино, 2016); ХХ Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Екатеринбург, 2016); III и IV Междисциплинарных Симпозиумах по Медицинской, Органической и Биологической Химии и Фармацевтике (Крым, пос. Новый Свет, 2017, 2018); VIII Научно-технической конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Неделя науки-2018» (Санкт-Петербург, 2018); V и VI Междисциплинарных конференциях «Молекулярные и биологические аспекты химии, фармацевтики и фармакологии» (Крым, г. Судак, 2019, Нижний Новгород, 2020).

Публикации. По теме диссертационного исследования опубликовано 8 оригинальных статей в центральных Российских реферируемых журналах, рекомендованных ВАК, и 10 сообщений в виде материалов конференций.

Работа выполнена при финансовой поддержке Министерства образования и

науки РФ в рамках базовой части государственного задания (№ гос. регистрации

114061970005) и Правительства Санкт-Петербурга (грант 2.5/07-06/039).

* * *

Фармакологические испытания представителей синтезированных рядов производных 2-пирролидона проведены на кафедре фармакологии и биофармации Волгоградского медицинского университета под руководством заведующего кафедрой чл.-корр. РАН, профессора И. Н. Тюренкова.

Рентгеноструктурные исследования выполнены совместно с д.х.н. профессором И. А. Литвиновым, (Лаборатория дифракционных методов исследования коллективного спектро-аналитического Центра изучения строения, состава и свойств веществ федерального Института органической и физической химии им. А. Е. Арбузова Казанского научного центра РАН), за что автор выражает им глубокую благодарность.

* * *

Следует отметить, что в литературе для соединений ряда 2-пирролидона используются, главным образом, два типа номенклатур. Например, в соответствии с номенклатурой IUPAC [20] для ключевого объекта настоящего исследования используются названия 3-метоксикарбонил-2-пирролидон и метил-2-оксопирро-лидин-3-карбоксилат. В этой связи, в обсуждении собственных результатов для единообразия в номенклатуре все функционализированные пирролидонсодер-жащие соединения названы как производные 2-пирролидона.

Ниже приведены представители основных типов полученных соединений с их названиями по номенклатуре IUPAC, а также выделены курсивом обобщенные названия основных групп синтезированных в работе веществ.

Я ЧСООСИ

3

N Ю И

Метил-(3^ *, 45*)-2-оксо-4-гет(арил)пирролидин-3-кар-боксилат

Метил-(3^*,45'*)-4-гет(арил)-2-пирролидон-3-карбок-силат

Пирролидонкарбоксилат

я чсоосн,

' ш

* ш

н3соос

нсоос N

^снз

я

Н3сООс к н

я

о

к

соос2н5

я сож2

он

я сот2

+ ш

н2Кос>С X

н2шс N

2н

о

я

н2Шс ^ н

о

я

сомнмн

С

N

н

■2

о

Триметил-(3Я*,45'*)-1-ацетил-5-оксо-3-гет(арил)пир-ролидин-2,2,4-трикарбоксилат

Триметил-(3Я *, 4Б*)-1 -ацетил-4-гет(арил)-2-пирроли-

дон-3,5,5-трикарбоксилат

2-Пирролидон-3,5,5-трикарбоксилат, триэфир

Метил-(2Я *, 3Я *)-5-оксо-3 -гет(арил)пирролидин-2-кар-боксилат

Метил-(4Я *, 5Я *)-4-гет(арил)-2-пирролидон-5-карбок-силат

Эфир пироГлу

Этил-2- [4-гет(арил)-2-пирролидон-1 -ил]ацетат Этиловый эфир 2-[4-гет(арил)-2-пиролидон-1-ил]-уксусной кислоты 2-Пирролидон-1-уксусный эфир

(35'*,45'*)-2-оксо-4-гет(арил)пирролидин-3-карбок-самид

(35'*,45'*)-4-гет(арил)-2-пирролидон-3-карбоксамид 2-Пирролидон-3-карбоксамид

(35'*,45'*)-5-оксо-3-гет(арил)пирролидин-2,2,4-трикар-боксамид

(35'*,45'*)-4-гет(арил)-2-пирролидон-3,5,5-трикар-боксамид

2-Пирролидон-3,5,5-трикарбоксамид

(2Я *, 3Я *)-5-оксо-3-арилпирролидин-2-карбоксамид (4Я *, 5Я *)-4-арил-2-пирролидон-5-карбоксамид

Амид пироГлу

(3Я*,45'*)-2-оксо-4-гет(арил)пирролидин-3-карбогид-разид

(3Я*,45'*)-4-гет(арил)-2-пирролидон-3-карбогидразид 2-Пирролидон-3-карбогидразид

R

CONHNHC H

с

N

H

6H5

O

R

CONHNHOC R O

H

С

N H

H

R

к

CONHNH

-2

R

к

CONHNHC6H5

R JCONHN=CHR'

✓ m

+ ш

N H

(3R*,4S*)-2-оксо-N'-фенил-4-гет(арил)пирролидин-3 -карбогидразид

(3R*,4S*)-N-фенил-4-гет(арил)-2-пирролидон-3-карбо-гидразид

Фенuлгuдразuд

#'-[4-гет(арил)-2-оксопирролидин-3-карбонил]-2-оксо-4-гет(арил)пирролидин-3-карбогидразид #'-[4-гет(арил)-2-пирролидон-3-карбонил]-4-гет(арил)-2-пирролидон-3 -карбогидразид 1,2-Дuацuлгuдразuн

(3R*,4S*)-5-спиро[пиразолидин-3,5-дион-4-ил]-2-оксо-

4-гет(арил)пирролидин-3-карбогидразид

(3R *, 45*)-4-гет(арил)-5-спиро [пиразолидин-3,5-дион-

4-ил]-2-пирролидон-3-карбогидразид

(2R*,3R*)-5-оксо-3-гет(арил)пирролидин-2-карбогид-разид

(4R *, 5R *)-4-гет(арил)-2-пирролидон-5-карбогидразид

Г^раз^ шроГлу

2- [2-оксо-4-гет(арил)пирролидин-1 -ил]ацетогидразид 2- [4-гет(арил)-2-пирролидон-1 -ил]ацетогидразид

2-Пuрролuдон-1-ацетогuдразuд

2- [2-оксо-4-арилпирролидин-1 -ил]-#-фенилацетогид-разид

2- [4-арил-2-пирролидон-1 -ил]-#-фенилацетогидразид

2-Пuрролuдон-1-ацетофенuлгuдразuд

(3R*,4S*)-2-оксо-N-[(JË,)-гет(арил)метилиден]-4-гет-

(арил)пирролидин-3-карбогидразид

(3R *, 4S*)-N'- [(Ё)-гет(арил)метилиден]-4-арил-2-пирро-

лидон-3-карбогидразид

N'-Гет(арuл)метuлuденкарбогuдразuд

R'HC=NHNOC

R

Ху

H

R

к

CONHN=CHR'

(2R *, 3R *)-5-оксо-#-[(Ё')-гет(арил)метилиден]-3-арил-пирролидин-2-карбогидразид

(4R *, 5R *)-N'- [(Ё)-гет(арил)метилиден]-4-арил-2-пирро-O лидон-5-карбогидразид

Ы'-Гет(арил)метилидентрбогидразид

2-(2-оксо-4-арилпирролидин-1 -ил)-#-[(£)-гет(арил)-метилиден]-ацетогидразид

2- [4-арил-2-пирролидон-1 -ил]-#- [(Ё)-гет(арил)мети-лиден]ацетогидразид

Ы'-Гет(арил)метилиденацетогидразид

R

N H

R

CONHN=C(CH3)2

O

I -N O

CONHN=C(CH3)2

O

R

(H3C)2C=NHNOC N

H

R

N k

O

(3R *, 45'*)-2-оксо-#'-(пропан-2-илиден)-4-гет(арил)пир-ролидин-3 -карбогидразид

(3R*,4S'*)-N-изопропилиден-4-aрил-2-пирролидон-3-карбогидразид

N'-Изопропилиденкарбогидразид

(3R*,4S'*)-5-спиро[пирaзолидин-3,5-дион-4-ил]-2-оксо-#'-(пропан-2-илиден)-4-гет(арил)пирролидин-3-карбо-гидразид

(3R*,4S'*)-N-изопропилиден-4-aрил-5-спиро[пирaзо-лидин-3,5-дион-4-ил]-2-пирролидон-3-карбогидразид

(2R*,3R*)-5-оксо-3-aрил-N-(пропaн-2-илиден)пирро-^ лидин-2-карбогидразид

/ N. (4R*,5R*)-N-изопропилиден-4-aрил-2-пирролидон-5-карбогидразид

N'-Изопропилиденкарбогидразид

2-(2-оксо-4-арилпирролидин-1 -ил)-#'-(пропан-2-или-ден)ацетогидразид

2- [4-арил-2-пирролидон-1 -ил]-#-изопропилиденацето-гидразид

N'-Изопропилиденацетогидразид

CONHN=C(CH3)2

/Ch3

R iCONHN=Q Я_/ \

С.Хз

CH3

c6h5

N H

(3R *, 4S*)-2-окœ-N,- [(1E)-1 -фенилэтилиден]-4-гет-

(арил)пирролидин-3-карбогидразид

(3R *, 4S*)-N'- [(1E)-1 -фенилэтилиден]-4-арил-2-пирро-

лидон-3-карбогидразид

N'-Фенилэтилиденкарбогидразид

H3C,

yC=NHNOC

c6h5

N H

R

N к

CONHN=C

R (2R*,3R*)-5-оксо-N-[(1E)-1-фенилэтилиден]-3-арил-

\—. пирролидин-2-карбогидразид ^J^ /^o (4R*,5R*)-N-[(1E)-1-фенилэтилиден]-4-арил-2-пирро-лидон-5-карбогидразид

N'-Фенилэтилиденкарбогидразид

2-(2-оксо-4-арилпирролидин-1 -ил)-Ж-[(1£)-1 -фенил-этилиден]ацетогидразид

2- [4-арил-2-пирролидон-1 -ил]-Ж- [(1E)-1 -фенилэтили-ден]ацетогидразид

N'-Фенилэтилиденацетогидразид

/

CH

\

c6h5

R

N H

O

V^0

N

R

(3R *,4S*)-3-(3,5-диметил-1Я-пиразол-1 -карбонил)-4-гет(арил)пирролидин-2-он

(3R*,4S*)-3-[3,5-диметил-1Я-пиразол-1-карбонил]-4-гет(арил)-2-пирролидон

3-Пиразолилкарбонил-2-пирролидон

(4R *,5R *)-5-(3,5-диметил-1Я-пиразол-1 -карбонил)-

4-гет(арил)пирролидин-2-он

(4R*,5R*)-5-[3,5 - диметил-1Я-пиразол-1 -карбонил] -

4-гет(арил)-2-пирролидон

5-Пиразолилкарбонил-2-пирролидон

1-[2-(3,5-диметил-1Я-пиразол-1-ил)-2-оксоэтил]-4-арил-пирролидин-2-он

1-[2-(3,5-диметил-1Я-пиразол-1-ил)-2-оксоэтил]-4-арил-2-пирролидон

1-Пиразолилкарбонилметил-2-пирролидон

ГЛАВА 1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР Синтез и химические превращения гидразидов пирролидонкарбоновых кислот

Повышенное внимание к химии 2-пирролидона и его производных связано с обнаружением в этом ряду биологически активных соединений, а также веществ, обладающих ценными практически полезными свойствами. Изучению реакционной способности 2-пирролидона посвящено значительное число оригинальных публикаций, причём довольно большой объём примеров связан с разработкой на их основе методов синтеза известных природных и синтетических биологически активных веществ и лекарственных препаратов.

Вместе с тем, необходимо отметить, что представленные в литературе сведения по синтезу гидразидов 2-пирролидонкарбоновых и -1-уксусных кислот и изучению их реакционной способности во взаимодействии с карбонильными соединениями разрознены, носят ограниченный характер и касаются, в основном, незамещённых по атому углерода лактамов.

В связи с этим настоящий литературный обзор, посвящён обобщению, систематизации и анализу литературных сведений по методам синтеза и химии 2-пирролидон-3(4,5)-карбо- и -1-ацетогидразидов. Особое внимание в обзоре уделено исследованиям их реакционной способности во взаимодействии с карбонильными соединениями, направленным, в основном, на поиск удобных методов получения аналогов природных и синтетических биологически активных субстанций. Описанные в литературе примеры синтеза гидразидов пирролидон-карбоновых кислот и их химического поведения в реакциях с карбонильными соединениями условно систематизированы нами по положению гидразидного фрагмента в пирролидоновом цикле.

1.1 Способы получения гидразидов пирролидонкарбоновых кислот 1.1.1 Синтез гидразидов 2-пирролидон-3-карбоновых кислот

Изучая реакции ^-замещённых азиридинов с малоновым эфиром, Stamm H. [21] ещё в 1969 году осуществил синтез 3-этоксикарбонил-3-этил(фенил)-1-

алкил(арил)-2-пирролидонов и путём взаимодействия их с гидразин-гидратом в этаноле или моноэтиловом эфире этиленгликоля при нагревании реакционной массы до температуры кипения в течение 46-48 часов получил с хорошим выходом (65-76 %) 3-алкил(арил)-1-фенилэтил-2-пирролидон-3-карбогидразиды (схема 1.1).

К'СН(СООС2И5)2 ЫИ/ЫТ, ксилол

N

I

СН2СН2С6Н5

Я

I .СООС2Н5

!—Г НИН^О

I V____кипячение, 46-48 ч.

Ч /^О -'

N О

I

СН2СН2С6Н5

Я

_I____СО1ЫНЫН2

I

СН2СН2С6Н5

Я = С2^ С6Н5-

Схема 1.1 - Синтез 3-алкил(арил)-1-фенилэтил-2-пирролидон-3-карбогидразидов

В статье [21] приведены сведения, что некоторые синтезированные вещества в опытах на животных проявили умеренную спазмолитическую активность и незначительное седативное действие.

Известен [22] способ получения 1-бензил-2-пирролидон-3-карбогидразида. Он основан на реакции соответствующего пирролидонкарбоксилата с десятикратным избытком гидразин-гидрата при кипячении реакционной массы в метаноле в течение 2 часов. При этом целевой гидразид выделялся почти с количественным выходом (99 %) (схема 1.2).

СООСН3

Н9ИН2'Н2О

N

I

СН2С6Н5

СН3ОН, кипячение, 2 ч.

СОННЫЙ

2

I

СН2С6Н5

Схема 1.2 - Синтез 1-бензил-2-пирролидон-3-карбогидразида

Авторы статьи [22] считают, что они разрабо- ЫН2

тали коммерчески доступный и технологически удобный способ получения гидразида 1-бензил-2-пир-ролидон-3-карбогидразида - исходного вещества для синтеза 1 -бензил-3-аминопирролидина - важного

N

С6Н5

1-Бензил-3-аминопирролидин

структурного фрагмента рецепторных лигандов центральной нервной системы (ЦНС), хинолиновых антибактериальных средств и противоопухолевых субстанций.

Современный оригинальный способ получения 4-фенил-2-пирролидон-3-кар-богидразида приведён в патентной литературе [23]. Например, реакция пирроли-донкарбоксилата с гидразин-гидратом в растворе этанола под действием микроволнового излучения при температуре 120°С в течение 20 минут завершалась образо -ванием целевого гидразида с выходом 56 % (схема 1.3).

С6Н5 СООС2Н5 С6Н5 СОКНКН2

V С2Н5ОН, MW, 120оС, 20 мин. \

ЧЛ* -- Ч^о

НН Схема 1.3 - Синтез 4-фенил-2-пирролидон-3-карбогидразида

СОЯ,

В описании патента приведены сведения, что синтезиро- |

я1 |1а

ванные этими методами гидразиды, а также родственные им N—

структуры общей формулы (I) проявляют активность в отношении (Ч^^^о

ангиотензиновых рецепторов тромбина (PAR-2). Они могут быть I

я2

использованы в качестве субстанций для изготовления лекарст- Формула (I) венных препаратов для лечения и профилактики заболеваний и расстройств, связанных с аномальной активностью рецептора PAR-2 [23].

Позднее в аналогичных условиях (микроволновое излучение) Seitzberg J. G. с соавторами [24] осуществили синтез 4-арил-2-пирролидон-3-карбогидразидов, в том числе, и содержащих заместитель у атома азота лактамного цикла. Так, взаимодействием этил-4-арил-2-пирролидон-3-карбоксилатов с избытком гидразин-гидрата (для R = С6Н5: 1:5; для R = 3-ВгС6Н4: 1:10) в этаноле под действием микроволнового излучения при температуре 120°С в течение 20 минут им удалось получить соответствующие гидразиды с более высокими выходами (до 73 %) (схема 1.4).

Я СООС2Н5 Я СОМНЫН2

\-/ Н2ККН2-Н2О \-/

\ СоНЮН, MW, 120оС, 20 мин. \

-- Ч^О

НН Я = СбН5, 3-ВгСбН4.

Схема 1.4 - Синтез 4-арил-2-пирролидон-3-карбогидразидов

Наличие заместителей у атома азота пирролидонового цикла, по мнению авторов статьи [24], должно придавать биологическую активность целевым веществам. В связи с этим, они осуществили синтез исходного этил-1-(2-метил-проп-1-енил)-4-фенил-2-пирролидон-3-карбоксилата путём взаимодействия этил-4-фенил-2-пирролидон-3-карбоксилата с эквимольным количеством изо-бутираль-дегида в присутствии и-толуолсульфокислоты (ПТСК) и MgSO4 в безводном толуоле под действием микроволнового излучения (160°С, 15 минут) [24]. Затем пирролидонкарбоксилат вводили в реакцию с избытком гидразин-гидрата в условиях аналогичных для ^-незамещённых эфиров: в этаноле под действием микроволнового излучения (120°С, 20 минут) и целевой гидразид выделяли с хорошим выходом (61 %) (схема 1.5).

СН СООСН СН СООСН тт „А СН C°NИNИ2

Полученные 2-пирролидон-3-карбогидразиды были использованы в качестве прекурсоров в синтезе соответствующих гидразонов - аналогов агониста рецептора PAR-2 [24].

Разрабатывая методы синтеза фторированного аналога агониста рецептора PAR-2, Cosimi E. с соавторами [25] осуществили энантиоселективный синтез (3^,4^)-3-фтор-4-фенил-2-пирролидон-3-карбогидразида.

Метод основан на реакции восстановления (2^,3^)-метил-2-фтор-2-[(4-меток-сифенилтио)карбонил]-4-нитро-3-фенилбутаноата в растворе уксусной кислоты в присутствии цинкового порошка и при комнатной температуре. Авторы

отмечают, что соотвествующий (3£',4К)-метил-3-фтор-4-фенил-2-пирролидон-3-кар-боксилат выделялся с выходом до 85 % и высокой степенью оптической чистоты. Гидролиз пирролидонкарбоксилата в присутствии гидроксида натрия в метаноле

Схема 1.5 - Синтез 1-(2-метилпроп-1-енил)-4-фенил-2-пирролидон-

3-карбогидразида

при комнатной температуре в течение 3 часов привёл к выделению пирролидонкарбоновой кислоты (выход 95 %). Последующий процесс её активации с использованием Д#-дициклогексилкарбодиимида (ДЦК) и ^-гидрокси-сукцинимида (NHS), а затем реакции NHS-эфира пирролидонкарбоновой кислоты с гидразин-гидратом в растворе тетрагидрофурана (ТГФ) позволили авторам работы [25] получить (35,,4К)-3-фтор-4-фенил-2-пирролидон-3-карбогидразид с хорошим выходом (62 %) (схема 1.6).

СбН F kCOOCH Zn, ch3cooh, c6H^^COOCH3

3 10% Tici3 7—г h2o (OH-)

rt, 3 ч. CH3OH, It, 3 ч.

o2N—' >=O , -

F

4-CH3OC6H4-S

N H

O

c6h5 F

у уCOOH

CX

N H

O

c6h5 F

1. NHS/ДЦК, ТГФ;

2. H2NNH2-H2O

^ 5 CONHNH2

CX

N H

O

NHS - ^-Гидроксисукцинимид.

Схема 1.6 - Энантиоселективный синтез (35',4^)-3-фтор-4-фенил-2-пирролидон-3 -карбогидразида

Синтезированный карбогидразид они использовали для синтеза соответствующего гидразона - целевого фторированного аналога агониста рецептора PAR-2 AC-264613 [25].

1.1.2 Синтез гидразидов 2-пирролидон-4-карбоновых кислот

Гидразиды 1-арил-2-пирролидон-4-карбоновых кислот

Ещё в 1958 году Lipp M. с соавторами [26], проводя исследования реакционной способности ароматических аминов при взаимодействии с итаконовой кислотой или её эфирами, разработал способы получения производных ^-замещенных 2-пирролидон-4-карбоновых кислот: эфиров, гидразидов и ^-арилметилиденкарбогидразидов. Например, сплавлением на масляной бане эквимольных количеств 3-аминофенола и итаконовой кислоты при температуре 150°С в течение 25 минут они получили 1-(3-гидроксифенил)-2-пир-ролидон-4-карбоновую кислоту (схема 1.7). По аналогичной методике были

синтезированы и другие 1-арилсодержащие 2-пирролидон-4-карбоновые кислоты.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Городничева Наталья Валерьевна, 2021 год

■О -

N..

CH3

conhnh2 tonhn=c'

110, 112, 113 А: 175, 176 QH5

Б: 177

R = C6H5 (110, 175), 4-ClC6H4 (112, 176), 4-CH3OC6H4 (113, 177). Схема 2.23 - Синтез ^-фенилэтилиденацетогидразидов

Все синтезированные соединения (169-177) - это устойчивые кристаллические вещества с чёткими температурами плавления. Строение веществ (169-177)

1 13 1

подтверждено методами ИК, ЯМР Н, С{ Н} спектроскопии с привлечением 1Н-13С HMQC, 1Н-13С НМВС и 1Н-1Н КОЕБУ экспериментов [107, 110].

Строение

Ы'-[(1Е)-1-фенилэтилиден]-4-арил-2-пирролидон-3(5)-карбо- и 2-[4-арил-2-пирролидон-1-ил]-Ы'-[(1Е)-1-фенилэтилиден]ацетогидразидов

В ИК спектрах Л-фенилэтилиден-3(5)-карбогидразидов (169-174) и Л-фени-лэтилиденацетогидразидов (175-177) присутствуют полосы валентных колебаний

всех функциональных групп (таблицы 41-43).

1 1 ^ 1

Спектры ЯМР 1Н и 13С{1Н} соединений (169-177) (таблицы 41-46) содержат удвоенный набор сигналов протонов и атомов углерода всех структурных фрагментов, что указывает на существование этих соединений в растворе дмсо-й^, как и в случае .У-гет(арил)метилиденкарбо- (122-145) и -ацетогидразидов (146-157),

п 1

в виде смеси 2'- и Е-конформеров. Отметим, что в спектрах ЯМР С{ Н} соединений (169-177) (таблицы 44-46) в растворе ДМСО-<^ присутствуют удвоенные сигналы атомов углерода С=0 групп гидразидного фрагмента, значения химических сдвигов которых характерны для 2'- и Е-конформеров. Например, в спектре ЯМР 13С{1Н} (таблица 44) (3Я*45*)-Л-[(1Е)-1-фенилэтилиден]-4-фенил-2-пирро-лидон-3-карбогидразида (169) сигнал при 165.70 м.д. следует отнести к карбонильному атому углерода С12 2-конформера, а при 172.33 м.д. - к Е'-изомеру, что хорошо согласуется со значениями, приведенными для .У-гет(арил)метилиденкарбо-

(122-145) и -ацетогидразидов (146-157).

1 ^ В спектре ЯМР Н соединения (169) (рисунок 57) протоны лактама С Н 2'-

[3.85 м.д. (334 10.3 Гц)] и Е-конформеров [4.66 м.д. (334 10.5 Гц)] проявляются в

виде дублетов, а протоны

С4Н 2'- и Е'-конформеров при наложении друг на друга,

образуют мультиплет (3.96-4.06 м.д.). В слабом поле находятся синглетные

1 1 ^ сигналы протонов N Н (8.12 м.д., 2'; 8.01 м.д., Е') лактама и N Н (10.58 м.д., 2';

10.75 м.д., Ег) карбогидразидного фрагмента, а также мультиплетные сигналы фенильных заместителей (7.15-7.77 м.д., 2'; 7.15-7.68 м.д., Е) Синглетные сигналы протонов группы СН3 (2.21 м.д., 2'; 2.18 м.д., Ег) резонируют в сильном поле.

Таблица 41 - Температуры плавления, выходы и спектральные характеристики #'-[(7Е)-1-фенилэтилиден]-4-арил-2-пирролидон-3-карбогидразидов (169-171)

№ соед. Я Т пл., °С Выход, % ИК спектр, V, см-1, КВг 2/Е Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д., ДМСО-^

С=О, С=К КН Я (С6Н5) К1Н С3Н С4Н С5Н', С5Н'' №н СН3

169 СбИз 199201 81 1721, 1686, 1651 3224, 3184, 3026 2'Е 7.15-7.41 (7.15-7.77) 8.12 3.85 3.96-4.06 3.19-3.26, 3.63-3.70 10.58 2.21

3/34 10.3 Гц

ЕЕ 7.15-7.41 (7.15-7.68) 8.01 4.66 3.96-4.06 3.26-3.37, 3.61-3.68 10.75 2.18

3/34 10.5 Гц

170 4-С1-СбН4 183185 89 1719, 1673, 1649 3419, 3200, 3028 2'Е 7.28-7.40 (7.28-7.76) 8.13 3.82 3.95-4.05 3.18-3.25, 3.60-3.68 10.58 2.21

3/34 10.3 Гц

ЕЕ 7.28-7.40 (7.28-7.66) 8.01 4.61 3.95-4.05 3.25-3.32, 3.60-3.68 10.75 2.18

3/34 10.5 Гц

171 4-СНзО-СбН4 185187 73 1731, 1676, 1646 3343, 3248, 3055 2'Е 6.82-7.26; 3.68 (ОСН3) (7.30-7.78) 8.09 3.81 3.91-4.01 3.15-3.22, 3.59-3.66 10.57 2.21

3Е4 10.4 Гц

ЕЕ 6.77-7.28; 3.64 (ОСН3) (7.30-7.70) 7.98 4.62 3.91-4.01 3.22-3.29, 3.56-3.66 10.74 2.18

3/34 10.0 Гц

Н

169-171

Таблица 42 - Температуры плавления, выходы и спектральные характеристики НзС^^ ^ ^

#'-[(7Е)-1-фенилэтилиден]-4-арил-2-пирролидон-5-карбогидразидов (172-174) /С ^Н№С N4 0

С6Н5 Н

172-174

№ соед. Я Т пл., °С Выход, % ИК спектр, V, см-1, КВг 2/Е Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д., ДМСО-^

С=О, С=К КН Я (С6Н5) К1Н С3Н', С3Н'' С4Н С5Н №н СН3

172 СбН5 233235 80 1695, 1668 3471, 3247, 3085 2'Е 7.03-7.44 (7.03-7.63) 7.99 2.32, 2.73 3.90-3.98 4.61 9.98 1.83

15.9 Гц, 3Уэ'4 8.5 Гц, 3/э"4 11.9 Гц, /45 8.2 Гц

ЕЕ 7.03-7.44 (7.03-7.77) 7.88 2.45, 2.56 3.95-4.05 5.37 10.30 1.87

2/3'3" 16.4 Гц, / 8.2 Гц, 3/3"4 8.9 Гц, 3/45 8.2 Гц

173 4-С1-СбН4 225227 89 1683, 1674 3449, 3199, 3085 2'Е 7.22-7.32 (7.30-7.64) 8.01 2.34, 2.69 3.95-4.03 4.60 10.07 1.89

2/3'3'' 16.0 Гц, 3/3'4 8.6 Гц, 3/3''4 11.4 Гц, 3/45 8.1 Гц

ЕЕ 7.02-7.14 (7.37-7.78) 7.90 2.41, 2.59 4.03-4.13 5.35 10.35 1.91

2/3'3- 16.4 Гц, / 8.0 Гц, 3/3"4 8.9 Гц, 3/45 8.1 Гц

174 4-СН3О-С6Н4 203205 84 1700, 1666 3435, 3213, 3086 2'Е 6.75-7.18; 3.60 (ОСН3) (7.30-7.64) 7.96 2.29, 2.67 3.83-3.91 4.55 9.96 1.86

2/3'3'' 15.8 Гц, 3/зч 8.5 Гц, 3/3''4 11.8 Гц, 3/45 8.1 Гц

ЕЕ 6.58-7.00; 3.59 (ОСН3) (7.37-7.78) 7.85 2.39, 2.55 3.91-3.98 5.32 10.31 1.91

2/3'3'' 16.3 Гц, 3/3'4 8.0 Гц, 3/3"4 8.9 Гц, 3/45 8.0 Гц

ю о

Таблица 43 - Температуры плавления, выходы и спектральные характеристики ^^^О

I сн

2-[4-арил-2-пирролидон-1-ил]-#-[(^Е)-1-фенилэтилиден]ацетогидразидов (175-177) 14 15_1б/ 3

175-177

№ соед. Я Т пл., °С Выход, % ИК спектр, V, см-1, КВг 2/Е Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д., ДМСО-^

С=О, С=К КН Я (С6Н5) С3Н', С3Н'' С4Н С5Н', С5Н'' С12Н2 К14Н СНз

175 СбИз 193195 69 1692, 1674 3446, 3194, 3086 2'Е 7.18-7.35 (7.34-7.79) 2.37, 2.72 3.543.65 3.40-3.47, 3.77-3.84 4.07, 4.16 10.55 2.25

>3'3" 16.6 Гц, ъЕ'4 8.6 Гц, >3»4 9.0 Гц 2Jl2'12'' 16.5 Гц

Е'Е 2.38, 2.72 3.543.65 4.41-4.48 10.79 2.22

2/з'3" 16.6 Гц, >з'4 8.3 Гц, >3»4 9.0 Гц

176 4-С1-СбН4 165166 71 1690, 1672 3436, 3190, 3085 2'Е 7.32-7.45 (7.32-7.90) 2.35, 2.73 3.553.66 3.37-3.42, 3.77-3.84 4.07, 4.16 >12'12" 16.5 Гц 10.54 2.24

Е'Е >3'3" 16.6 Гц, %4 8.0 Гц, >з"4 9.1 Гц 4.40-4.48 10.77 2.21

177 4-СН3О-С6Н4 158160 65 1695 3436, 3211, 3087 2'Е 6.82-7.26; 3.69 (ОСН3) (7.33-7.91) 2.34, 2.68 3.473.58 3.37-3.43, 3.74-3.80 4.07, 4.16 ^12'12'' 16.8 Гц 10.54 2.25

Е'Е >зз" 16.5 Гц, %4 8.5 Гц, >3»4 9.0 Гц 4.40-4.49 10.78 2.22

2 о 6

1-5 1 Х5 1

Таблица 44 - Характеристики спектров ЯМР С{ Н} 1ч"-0

н

#'-[(7Е)-1-фенилэтилиден]-4-арил-2-пирролидон-3-карбогидразидов (169-171) 169 171

/СНз 12 13 14 15/

я лсочш=с

4 3 \ С6Н5

№ соед. Я 2/Е Спектр ЯМР 13С{1Н}, 5, м.д., ДМ [СО-^б

С2 С3 С4 С5 С12 С15 СН3 /'чК /"^С Н С , С 6 5

169 С6Н5 2'Е 173.36 54.17 43.80 47.38 165.70 152.74 14.75 126.65, 126.87, 127.47, 127.80, 128.84, 129.09, 129.15, 129.53, 129.86, 138.54, 138.64, 141.25, 141.34

Е'Е 173.24 52.17 44.83 47.44 172.33 148.21 14.26

170 4-С1-С6Н4 2'Е 173.19 54.06 43.20 47.16 165.47 152.84 14.72 126.66, 126.87, 128.82, 129.01, 129.06, 129.54, 129.76, 129.87, 132.07, 138.52, 138.61, 140.31, 140.35

Е'Е 173.03 52.29 44.28 47.25 172.16 148.37 14.27

171 4-СН3О-С6Н4 2'Е 173.46 54.46 43.22 47.58 165.79 152.66 14.74 55.53 (ОСН3) [2'Е], 55.60 (ОСН3) [Е'Е], 114.45, 114.52, 126.66, 126.86, 128.83, 129.52, 129.85, 133.06, 133.13, 138.55, 138.65, 158.72, 158.75

Е'Е 173.33 52.44 44.23 47.67 172.39 148.13 14.24

я

1-5 1

Таблица 45 - Характеристики спектров ЯМР С{ Н}

#-[(7Е)-1-фенилэтилиден]-4-арил-2-пирролидон-5-карбогидразидов (172-174)

НзС

С6Н5

\15 14 13 12

С=ШШС'

/4 3

К)

0

7

N

н

172-174

о

№ соед. Я 2/Е Спектр ЯМР 13С{1Н}, 5, м.д., ДМ [СО-^б

С2 С3 С4 С5 С12 С15 СН3 /'чК Н С , С 6 5

172 С6Н5 2'Е 177.69 34.56 44.25 59.68 167.38 153.43 14.26 126.57, 126.80, 127.34, 127.43, 128.20, 128.30, 128.54, 128.78, 128.95, 129.61, 129.89, 138.29, 138.41, 139.85

Е'Е 177.20 36.81 43.55 58.42 172.43 148.86 13.79

173 4-С1-С6Н4 2'Е 177.44 34.63 43.47 59.57 167.32 153.68 14.31 126.57, 126.82, 128.15, 128.46, 128.79, 128.97, 129.67, 129.93, 130.13, 130.44, 131.97, 132.08, 137.49, 138.31, 139.05

Е'Е 176.95 36.80 42.80 58.51 172.25 149.07 13.79

174 4-СН3О-С6Н4 2'Е 177.73 34.88 43.56 59.82 167.51 153.33 14.26 55.52 (ОСН3) [2'Е], 55.46 (ОСН3) [Е'Е], 113.57, 113.94, 126.55, 126.81, 127.01, 128.79, 128.96, 129.29, 129.59, 129.87, 130.12, 130.30, 131.83, 138.36, 138.45, 158.60, 158.73

Е'Е 177.21 37.08 42.77 58.66 172.45 148.80 13.79

я

/Л

N

11 1

Таблица 46 - Характеристики спектров ЯМР С{ Н} ^

2-[4-арил-2-пирролидон-1-ил]-#'-[(7Е)-1-фенилэтилиден]ацетогидразидов (175-177) |12 сн

кч13 14 15 16/

Г 3

сокш=с'

175-177 \6н5

№ соед. Я 2/Е Спектр ЯМР 13С{1Н}, 5, м.д., ДМСО-^

С2 С3 С4 С5 С12 С13 С16 СНз СЯ, СЯ'

175 С6Н5 2'Е 174.04 38.79 37.16 54.95 44.55 165.31 152.55 14.74 126.58, 126.85, 127.18, 127.48, 128.86, 128.92, 129.14, 129.68, 138.50, 143.66

Е'Е 170.54 148.70 14.04

176 4-С1-С6Н4 2'Е 173.85 38.68 36.50 54.74 44.53 165.28 152.61 14.73 126.58, 126.85, 128.91, 129.04, 129.42, 129.67, 131.73, 138.50, 142.79

Е'Е 170.51 148.75 14.03

177 4-СН3О-С6Н4 2'Е 174.12 38.96 36.52 55.19 44.53 165.32 152.53 14.72 55.57 (ОСНз), 114.49, 126.57, 126.85, 128.48, 128.85, 128.91, 129.66, 135.44, 138.51, 158.52

Е'Е 170.54 148.68 14.02

2

0

8

f\

12 13 14 15/

.CONHN=C4

CH,

Г4 3>

f5i2J

n h

C6H5

o

СбН5

n13hz'

U

n13h£

ch3z

СНзЕ'

C'HiE'

N'He'

N'Hz

CeHsE'

C5H2Z'

c3hz c4h

c3he'

X

f r t 1 l | > r t r i > » » i I » » > t t r 1 > т I t > i 1 t t t т > | > r 1 1 i » i 1 1 I i

10.0 8.0 6.0 4.0 5, М.Д.

Рисунок 57 - Спектр ЯМР 1Н (ЗЛ^*)-#Ч(7£)-1-фенилэтилиден]-4-фенил-2-пирролидон-З-карбогидразида (169) в ДМСО-<^

Вместе с тем, в спектре ЯМР 1Н (4^*,5^*)-#'-[(7Е)-1-фенилэтилиден]-4-фе-нил-2-пирролидон-5-карбогидразида (172) (рисунок 58) метиновые протоны лактама С4Н (3.90-3.98 м.д., Z'; 3.95-4.05 м.д., E) образуют мультиплеты, а протоны С5Н [4.61 м.д. (J 8.2 Гц), Z'; 5.37 м.д. (J 8.2 Гц), E] - дублеты. В

слабом поле наблюдаются синглетные сигналы протонов N1H групп (7.99 м.д., Z';

1

7.88 м.д., Er) лактама и N H (9.98 м.д., Z'; 10.30 м.д., Er) карбогидразидного фрагмента. Протоны группы CH3 (1.83 м.д., Z'; 1.87 м.д., Er) этилиденового фрагмента наблюдаются в сильном поле.

Картина спектра ЯМР 1Н ацетогидразида (175) (рисунок 59) закономерно отличается от таковой для соединения (172). Например, сигналы протонов

-5 -5 Л

лактамного цикла С H2 [2.37 м.д. ( J3«4 8.6 Гц, J33« 16.6 Гц,), 2.72 м.д. ( J3»4 9.0 Гц, 2J3'3« 16.6 Гц), Z'; 2.38 м.д. (J 8.3 Гц, 16.6 Гц,), 2.72 м.д. (3J3-4 9.0 Гц, J3 3" 16.6 Гц), Er] Z'- и E'-конформеров образуют дублеты дублетов, а протоны C5H2 (3.40-3.47 м.д., 3.77-3.84 м.д., Z', E) и C4H (3.54-3.65 м.д., Z', E) - мультиплет.

19 9

Метиленовые протоны боковой цепи С H2 Z-конформера [4.07 м.д. ( J1212» 16.5 Гц),

л

4.16 м.д. ( J12'12" 16.5 Гц)] проявляются в виде дублетов, а E'-конформера -

Н3СЧ15 14 13 12 /54 32\

ли/ N О

С6Н5 Н

СбН5г'

СбН5Е'

№3Ш

иии

СбН5

/

С5Не'

С4НЕ'

С5Нг

С4Нг'

СНзЕ'

СНзг'

С3Н2Е'

С3Н22'

I_А_

ТТТ|ТТТТ»>ТТ>уТТТТТТТТТу1ТТТТТТТТ|ТТТТТТТТТу«Т

10.0 8.0 6.0 4.0 6, м.д.

Рисунок 58 - Спектр ЯМР 1Н (4Я*5Я*)-И'-[(1Е)-1-фенилэтилиден]-4-фенил-2-пирролидон-5-карбогидразида (172) в ДМСО-<^

О

13 14 15 16/'

•СONHN=Сч

СНз

С6Н5

№4НЕ'

№41Ь

О1

СбН5

Л

С5Н2

С12Н2Е'

С12н2г

СНзЕ'

СНзг

С3Н2Е'

С4Н

С3Нгг'

ш

Г > ? I > | > > I I I I 1 Г 1 | I » » > I 1 » » 1 | » Г 1 I I » > Т 1 | » Т > ! I I I 1 Т |

10.0 8.0 6.0 4.0 5, м.д.

Рисунок 59 - Спектр ЯМР 1Н 2-[4-фенил-2-пирролидон-1-ил]-#-[(1Е)-1-фенилэтилиден]ацетогидразида (175) в ДМСО-<^

в виде мультиплета (4.41-4.48 м.д.). В слабом поле находятся синглетные сигналы протонов К14Н карбогидразидного фрагмента 2'- (10.55 м.д.) и Е'- (10.79 м.д.) конформеров.

Необходимо отметить, что в спектрах ЯМР 1Н ^'-фенилэтилиденкарбо-гидразидов (169-174) величины КССВ протонов С3Н и С4Н (3/34 10.0-10.5 Гц) (соединения 169-171) и С4Н и С5Н (3/45 8.0-8.2 Гц) (соединения 172-174) свидетельствуют об их транс- и цис-расположении соответственно и относительной конфигурации хиральных центров 3Я и 48 для веществ (169-171) и 4Я и 5Я -соединений (172-174).

Сравнение значений интегральных интенсивностей сигналов протонов в спектрах ЯМР 1Н соединений (169, 172, 175) свидетельствует, что в растворе ДМСО-^б 2'- и Е'-конформеры в смеси находятся в соотношении 2' : Е' = 1.3 : 1 (169), 1 : 2 (172), 1 : 3 (175). Аналогичная картина спектров ЯМР 1Н характерна для всех соединений (169-177), что с большой долей вероятности, подтверждает их существование в растворе ДМСО-^6 в виде смеси 2'- и Е'-конформеров в разном соотношении: 2' : Е' = 1.3 : 1 (169-171), 1 : 2 (172-174), 1 : 3 (175-177).

Правильность интерпретации спектров ЯМР Н и С{ Н} соединений (16911Л 1 1

177) подтверждена результатами экспериментов Н- С НЫрС, Н- С НМВС и 1Н-1Н КОЕБУ,

выполненными для всех синтезированных соединений. Например,

1 1 ^

в спектре

1Н-13С НЫОС соединения (169) (рисунок 60) наблюдаются кросс-пики

3 3

между протонами С Н (3.85 м.д., 2'; 4.66 м.д., Ег) и атомами С (54.17 м.д., 2'; 52.17 м.д., Е) С4Н (3.96-4.06 м.д., 2', Е') и атомами С4 (43.80 м.д., 2'; 44.83 м.д., Е) С5Н' (3.19-3.26 м.д., 2'; 3.26-3.37 м.д., Е) и С5Н'' (3.63-3.70 м.д., 2'; 3.61-3.68 м.д., Е) и атомами С5 (47.38 м.д., 2'; 47.44 м.д., Е) Аналогичная корреляция наблюдается

и в спектрах 1Н-13С НЫОС соединений (170-174).

1 1 ^

Вместе с тем, в спектре Н- С НЫрС соединения (175) (рисунок 61) помимо кросс-пиков между протонами С3Н (2.37 м.д., 2'; 2.38 м.д., Е) и С3Н'' (2.72 м.д., 2', Е), С4Н (3.54-3.65 м.д., 2', Е), С5Н' (3.40-3.47 м.д., 2', Е) и С5Н'' (3.77-3.84 м.д., 2', Е) и

атомами С3 (38.79 м.д., 2', Е), С4 (37.16 м.д., 2', Е), С5 (54.95 м.д., 2', Е) лактамного

12

цикла, наблюдается взаимосвязь между протонами С Н (4.07 м.д., 2'; 4.41-4.48 м.д., Е),

1 1

Рисунок 60 - Фрагмент спектра Н- С НЫрС

(ЗЕ*,45'*)-#'-[(1Е)-1-фенилэтилиден]-4-фенил-2-пирролидон-3-карбогидразида (169) в ДМСО-<^

60.0 о=

5, ■ м.д.

40.0 Ч

50.0 -

60.0 -

С12Н"В' С12Н'е'

С12Н^ С5Н" С4Н , С5Н'

Н"

С12Н"г'

С3Н'е/С3

С4Н/С4

С3П7/С

С3Н"/С3

о

С12Н 'е'/С12

С12Н7'/С12

С5Н"/С5 С5Н'/С

^ О

3

1213 14 15 16/СН •СONHN=Сч

С6Н5

с4

с5

1Н|1П|1||||||1||ПМ|||ПМН11|1М1|||1||П1111111|11111111||1|1111111|ММ|1М||1М'ММ||||1|11|||]М1|М|||1 м гтгттрттттт

4.5 4.0 3.5 3.0

2.5 . 0 0.5 5, м.д.

1 1 ^

Рисунок 61 - Фрагмент спектра Н- С НЫрС 2-[4-фенил-2-пирролидон-1-ил]-#-[(1Е)-1-фенилэтилиден]ацетогидразида (175) в ДМСО-<^

С12Н" (4.16 м.д., 2'; 4.41-4.48 м.д., Е) и атомом С12 (44.55 м.д., 2', Е) боковой цепи.

1 1 ^

Аналогичные корреляции проявляются и в спектрах 1Н-13С HMQC соединений (176, 177).

1 13

Таким образом, результаты эксперимента Н- С НМрС позволили подтвердить принадлежность протонов С3Н, С4Н и С5Н пирролидонового цикла к атомам углерода С3, С4 и С5 для соединений (169-177), а также принадлежность протонов

С12Н2 боковой цепи к атому С12 для ацетогидразидов (175-177).

12

Корректность отнесения сигналов карбонильных атомов углерода С2, С12 и атома С15, а также протонов групп ИИ лактамных циклов и арилиденового фрагмента для 2'- и Е'-конформеров соединений (169-177) подтверждена результатами эксперимента 1Н-13С НМВС. Например, в спектре 1Н-13С НМВС соединения (169) (рисунок 62) наблюдается взаимодействие между протонами С3Н (3.85 м.д., 2'; 4.66 м.д., Е') и атомами С4 (43.80 м.д., 2'; 44.83 м.д., Е) и С12 (165.70 м.д., 2'; 172.33 м.д., Е) протонами И1Н (8.12 м.д., 2'; 8.01 м.д., Е') и атомами С2 (173.36 м.д., 2'; 173.24 м.д., Е)

Е'

протонами И13Н (10.58 м.д., 2'; 10.75 м.д., Е) и атомами С12 (165.70 м.д., 2';

12

О

172.33 м.д., Е) и С15 (152.74 м.д., 2'; 148.21 м.д., Е)

Анализ спектров 1Н-13С НМВС соединений (175-177) позволил правильно

2 13

отнести сигналы атомов углерода С2, С13

групп С=О и С16 этилиденового фрагмента.

1 1 ^

Например, в спектре 1Н-13С НМВС соединения (175) (рисунок 63) наблюдается взаимо-

-5

действие между протонами С Н2 (2.37 м.д., 2.72 м.д., 2'; 2.38 м.д., 2.72 м.д., Ег) и атомами С2 (174.04 м.д., 2', Е'); С12Н2 (4.07 м.д., 4.16 м.д., 2'; 4.41-4.48 м.д., Е) и

13^.О

Н N15

атомами С13 (165.31 м.д., 2'; 170.54 м.д., Е); протоном И14Н (10.55 м.д., 2'; 10.79 м.д., Е)

14

и атомами С13 (165.31 м.д., 2'; 170.54 м.д., Е) и С16 (152.55 м.д., 2'; 148.70 м.д., Е).

16

1

0.4

0.1 44.0

5, м.д.

155.0 -

№3Не'

С3Нг

Г" _ !1

С3НЕ'

А

в№Не'/С15Е' 0№3Нг'/С15г'

С3НЕ'/С4Е' в С3Нг/С4г'

< ' 12 13 14 СН3

С4Е'

.CONНN=C.

N Н

О

170.0 -

№3Нг/С12^

С6Н5

С3Н7'/С12г-

Г

11.0

№Нг/С2г'

№Не/С2Е' О 9

у Т Т Т Т I Т Г 1 I Т I у т г т т т г

№3НЕ'/С12Е' «

®С3Не/С12Е'

С12г'

р;

С12Е' С2Е.

-с2?

8.0

■ I I I I | | I

4.0 6, м.д. 0 05

1тт 13/

Рисунок 62 - Фрагмент спектра 1Н-13С НМВС (3^*,45'*)-#'-[(7Е)-1-фенилэтилиден]-4-фенил-2-пирролидон-3-карбогидразида (169) в дмсо-й^

150.0 -

160.0 -

170.0 -

¡Ы'ЧЫС1^

13 14 15 16/

•CONНN=Cч

СНз

№4Нг/С13г'

C6Н5

С12Н2г/С13г'

I

|№4НЕ'/С'

С12Н2Е'/С13Е'А

С'3Е'

II И II II | I М I I I I М | I I I М I I I I | I М I II И 1 | И М Цуигтиртт1

10.0 8.0 6.0 4.0 _ 0 02

6, м.д.

1 1 ^

Рисунок 63 - Фрагмент спектра Н- С НМВС 2-[4-фенил-2-пирролидон-1-ил]-#-[(7Е)-1-фенилэтилиден]ацетогидразида (175) в ДМСО-<^

Я-л

1Чк Л

14,з

N

Е'

4 3\ 12Х О

N Н

О

N Н

О

Необходимо отметить, что в спектрах 1Н-1Н NOESY соединений (169-177) наблюдаются кросс-пики, обусловленные ядерным эффектом Оверхаузера, между протонами групп КИ и СН3 2'- и Е-конформеров карбогидразидного заместителя (рисунки 64, 65), что свидетельствует об их сближении в пространстве и косвенно указывает на их Е-конфигурацию (относительно связи С=К). Таким образом, наиболее вероятно, что все полученные У-фени-лэтилиденкарбо(ацето)гидразиды (169-177) в растворе ДМСО-<^ существуют в виде смеси 2'Е- и Е'Е-изомеров в разном соотношении.

Таким образом в результате проведенного исследования нами получены серии новых представителей У-[(7Е)-1-фенилэтилиден]-4-гет(арил)-2-пирролидон-3(5)-карбо- и 2-[4-арил-2-пирролидон-1-ил]-У-[(7Е)-1-фенилэтилиден]ацетогид-разидов - перспективных биологически активных веществ. Разработанные методы их получения препаративно удобны и отличаются высокой эффективностью.

40.01 0

5,

м.д. 2.2 —

10.6 —

А .

1

№31Ь

№3НЕ/СНзр

ЬРШ/СНзг'

12 13 14 IV'

.CONHN=Cч

СН

С6Н5

N Н

О

I Т Т [ Т Т Т Г Г » Т Т » | » т т|

10.8 10.6

СНзЕ'

СНзг'/№3Нг'

СНзЕ/№3НЕ'

| | | ( Т Т | ' М М I I I I Ч М 1 I м

22 ~ 0 0.5

5, м.д.

Рисунок 64 - Фрагмент спектра 1Н-1Н ЫОЕБУ (ЗЕ*,45'*)-У-[(7Е)-1-фенилэтилиден]-4-фенил-2-пирролидон-3-карбогидразида (169) в ДМСО-<^

У-[(7£)-1-фенилэтилиден]ацетогидразида (175) в ДМСО-<^

2.3.4 Реакции 4-гет(арил)-2-пирролидон-3(5)-карбо- и 2-[4-арил-2-пирролидон-1-ил]ацетогидразидов с ацетилацетоном

Синтез 3(5)-[3,5-диметил-1Н-пиразол-1-карбонил]-4-гет(арил)- и 1-[2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-2-оксоэтил]-4-арил-2-пирролидонов

Известно, что для формирования пиразольного гетероцикла широко используется метод, основанный на взаимодействии гидразинов, как бинуклеофилов, с 1,3-дикетонами [118, 119]. В связи с этим, реакции гидразидов пирролидонкарбоновых и -1-уксусных кислот с 2,4-пентандионом (ацетил-ацетоном) открывают широкие возможности для синтеза новых потенциально биологически активных производных 2-пирролидона, молекулы которых содержат в своем составе одновременно гетарильные заместители и два фармакофорных фрагмента - лактамный и пиразольный гетероциклы. Отметим, что в литературных источниках сведения о подобных реакциях ограничены и касаются в основном незначительного числа примеров реакций У-замещённых

2-пирролидон-4-карбогидразидов с ацетилацетоном [28, 32, 35, 51]. Примеры систематического изучения взаимодействия 4-гет(арил)-2-пирролидон-3(5)-карбо- и 2-[4-арил-2-пирролидон-1-ил]ацетогидразидов с ацетилацетоном в литературе отсутствуют.

В связи с этим, нами изучены реакции диастереооднородных (3Я*,45>*)-4-гет(арил)-2-пирролидон-3- (73-75, 80, 81), (4^*,5^*)-4-гет(арил)-2-пирролидон-5-карбогидразидов (104-109) и 2-[4-арил-2-пирролидон-1-ил]ацетогидразидов (110-113) с ацетилацетоном.

Поиск оптимальных условий проведения реакций гидразидов 4-гет(арил)-2-пирролидон-3- (73-75, 80, 81), -5-карбоновых (104-109) и -1-уксусных кислот (110-113) с ацетилацетоном осуществлялся по нескольким направлениям: температура реакции, подбор растворителя и времени выдержки реакционной массы, а также использование в качестве катализатора соляной или и-толуолсульфо-кислоты (ПТСК). Оказалось, что применение соляной кислоты в качестве катализатора в этих реакциях не приводит к синтезу целевых пиразолсодержащих 2-пирролидонов. Например, во всех случаях кипячение гидразидов (73-75) с ацетилацетоном в изопропаноле завершилось выделением изопропиловых эфиров соответствующих пирролидонкарбоновых кислот (178-180) (схема 2.24). Факт образования эфиров (178-180) можно объяснить, по-видимому, опережающим процессом гидролиза карбогидразидов в этих условиях и последующей этерификацией образующихся пирролидонкарбоновых кислот в среде изопро-панола.

O о