Синтез, химические свойства и биологическая активность гетероциклических аналогов 5,12-нафтаценхинона тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, доктор химических наук Щекотихин, Андрей Егорович

• Щекотихин, Андрей Егорович
• доктор химических наук
• 2009

Оглавление диссертации доктор химических наук Щекотихин, Андрей Егорович

ВВЕДЕНИЕ.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. СИНТЕЗ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ АНАЛОГОВ

5,12-НАФТАЦЕНХИНОНА.

1.1 Производные с пятичленным гетероциклом, содержащим один гетероатом.

1.2. Производные с пятичленным гетероциклом, содержащим два и более гетероатома.

1.3. Производные с шестичленным гетероциклом, содержащим один гетероатом.

1.4. Производные с шестичленным гетероциклом содержащим два гетероатома.

2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТАТОВ.

2.1. Синтез производных нафто[2,3-/]индол-5,10-диона.

2.1.1. Синтез производных 4,11-диметоксинафто[2,3-/|индол-5,10-диона.

2.1.2. Синтез гидроксинафто[2,3-/|индол-5Д0-дионов.

2.1.3. Синтез аминонафто[2,3-/]индол-5,10-дионов.

2.2. Синтез производных антра[2,3-£]фуран-5,10-диона.

2.3. Синтез производных антра[2,3-6]тиофен-5,10-диона.

2.4. Синтез производных нафто[2,3-/]индазол-5,10-диона.

2.5. Синтез 4,11-диметоксиантра[2,3-с/]изоксазол-5,10-диона.

2.6. Синтез производных антра[2,3-с/]изотиазол-5,10-диона.

2.7. Синтез производных антра[2,3-с/]имидазол-5,10-диона.

2.8. Синтез производных антра[2,3-й(][1,2,3]триазол-5,10-диона.

2.9. Синтез производных нафто[2,3-^]хиноксалин-6,11-диона.

2.10. Синтез этилового эфира 5,12-диметоксинафто[2,3-^]хромен-2,6,11-трион-3-карбоновой кислоты.

2.11. Синтез 5,12-дигидроксинафто[2,3-£]хиназолин-4,6,11-триона.

2.12. Изучение свойств гетероциклических аналогов 5,12-нафтаценхинона. 199 2.12.1. Спектральные свойства гетаренантрахинонов.

2.12.2. Биологические свойства гетаренантрахинонов.

2.12.2.1. Антипролиферативная активность нафто[2,3-/]индол-5,10-дионов, содержащих фармакофорные группы в положении 1.

2.12.2.2. Антипролиферативная активность нафто[2,3-/]индол-5,10-дионов, содержащих фармакофорные группы в положении 3.

2.12.2.3. Антипролиферативная активность нафто[2,3-/]индол-5,10-дионов, содержащих фармакофорные группы в положениях 4, 11.

2.12.2.4. Антипролиферативная активность прочих гетаренантрахинонов.

2.12.2.5. Изучение способности гетаренантрахинонов ингибировать активность топоизомеразы 1.

2.12.2.6. Изучение способности гетероциклических аналогов 5,12-нафтаценхинона ингибировать активность теломеразы.

2.12.2.7. Изучение способности гетероциклических аналогов 5,12-нафтаценхинона ингибировать активность протеинкиназ.

2.12.2.8. Противовирусная активность нафто[2,3-/]индол-5,10-дионов.

3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез, химические свойства и биологическая активность гетероциклических аналогов 5,12-нафтаценхинона»

Актуальность темы. Актуальной проблемой современной органической химии является разработка методологии синтеза полигетероароматических систем, перспективных для создания химиотерапевтических препаратов нового поколения. Современный подход к созданию противоопухолевых средств базируется на мишень-специфическом дизайне препаратов, основанном на идентификации молекулярных мишеней, важных для опухолевого роста, и целенаправленном поиске ингибиторов этих мишеней.

Выделенные из некоторых штаммов микроорганизмов производные 5,12-нафтаценхинона и его гликозиды (антрациклиновые антибиотики), а также ряд их синтетических аналогов обладают высокой биологической активностью. Антрациклиновые антибиотики нашли широкое применение в онкологической практике. Наиболее интересными из них являются рубомицин (1), доксорубицин (2), открытый Г.Ф. Гаузе карминомицин (3), и полусинтетичесий антибиотик идарубицин (4) [1]. Доксорубицин (адриамицин, ADR, 2), введенный в клиническую практику около 40 лет назад, используется и в современной полихимиотерапии для лечения широкого спектра онкологических заболеваний.

МеО

О ОН С02Ме Et

ОН

1 Y= Н, Z=OMe Рубомицин;

2 Y= ОН, Z=OMe Доксорубицин;

3 Y= Н, Z=OH Карминомицин;

4 Y=Z=H Идарубицин.

ОН О ОН Me Тетраценомицин (5)

ОН О ОН ОН Сайнтопин (7)

ОН О ОН ОН Ангидромэггимицин (6)

О ОН

Эти антибиотики содержат в своей структуре нафтаценхиноновый Введение, обзор литературы и обсуждение результатов имеют независимые нумерации химических соединений и схем. фрагмент, способный интеркалировать между парами нуклеотидов клеточной ДНК, вызывая нарушения её матричных функций и ингибирование ряда ферментов (прежде всего топоизомеразы II - топо II), участвующих в процессах репликации и транскрипции, что во многом обусловливает их противоопухолевую активность.

В культурах продуцентов, помимо гликозидных компонентов-антибиотического комплекса, часто обнаруживаются как свободные агликоны, 'являющиеся производными 7,8,9,10-тетрагидро-5,12-нафтаценхинона, так и их дегидрированые производные - 5,12-нафтаценхиноны. Несмотря на то, что аминосахар играет важную роль в связывании антрациклинов с ДНК, агликоны в ряде случаев также обладают высокой биологической активностью. Так, антибиотики тетраценомицин (5) [2] и ангидромэггимицин (6) [3], выделенные из культур актиномицетов рода Streptomyces, обладают заметной противоопухолевой активностью. Антибиотик сайнтопин (UCT-1003, 7), выделенный.из Paecilomyces sp. SPC-J37803, способен ингибировать активность как топо II, так и топо I [4] и подавлять рост опухолевых клеток. Еще более активен выделенный из культуры актиномицета антибиотик UCE6 (8), хромофорная часть которого близка по структуре к сайнтопину [5]. В отличие от других антибиотиков антрациклинового ряда его основной клеточной мишенью является топо I [6]. Позднее из культуры продуцента Phoma Sp. BAUA2861 были выделены цитотоксические гетероциклические аналоги сайнтопина -топопироны [7]. Клеточными мишенями этих антибиотиков также являются топо II и топо I, причем, топопирон В (9) по способности ингибировать топо I близок к препарату сравнения камптотецину (СРТ, 10). он о он о

Топопирон В(9)

Камптотецин (10)

Аметантрон (11) Y=H Митоксантрон (12) Y=OH

Наряду с ценными свойствами антрациклины имеют ряд недостатков, основными из которых являются высокая кардиотоксичность, сравнительно низкий терапевтический индекс, иммунодепрессивное действие и развитие множественной лекарственной устойчивости (МЛУ) в опухолевых клетках [8]. В связи с этим ведутся исследования по химической модификации природных антибиотиков и синтезу новых препаратов с улучшенными химиотерапевтическими свойствами. К настоящему времени выделено, синтезировано и изучено значительное количество разнообразных производных природных, синтетических и полусинтетических антрациклинов и их аналогов.

В результате обширных исследований в ряду антрахинона были обнаружены противоопухолевые аминоалкиламиноантрахиноны - препараты аметантрон (11) и митоксантрон (12) [9]. Митоксантрон (12) в тестах in vitro и in vivo более активен, чем антрациклины, а при его клиническом использовании выявлено, что он менее кардиотоксичен, чем доксорубицин (2) [10]. Исследование аметантрона (11) показало, что при высоком уровне противоопухолевой активности и отсутствии кардиотоксичности этот препарат в противоположность антрациклинам не только не генерирует супероксид-радикала и не вызывает окисление липидов, но и обладает антиоксидантными свойствами [11].

Поиски противоопухолевых препаратов проводились и в ряду синтетических гидрокси- и аминопроизводных 5,12-нафтаценхинона [12-14], однако эти пионерские исследования велись до открытия противоопухолевых аминоалкиламиноантрахинонов, что объясняет низкую биологическую активность синтезированных соединений.

Впоследствии изыскания противоопухолевых препаратов проводились и в ряду гетероциклических антрахинонов. Так, группой А.Р. Krapcho синтезирован ряд гетероциклических аналогов аметантрона. Оказалось, что производные с тиофеновым (13) [15] и пиридиновым (пиксантрон, 14) [16] ядрами более Н

13

14 Пиксантрон

15 Лозоксантрон активны в отношении ряда опухолей, чем аметантрон, в то время как производные с другими гетероциклами значительно менее активны. Некоторые тетрагетероциклические аналоги аминоалкиламиноантрахинонов, например, пиразолантроны [17] и пиразолакридины [18] превосходят по противоопухолевой активности доксорубицин. В ряду аминоалкиламинопиразолоантронов, относящихся к хромофор-модифицированным производным противоопухолевых аминоалкиламиноантрахинонов, наибольшую активность проявили моксантразол и лозоксантрон (15) [19]. Модификация в хромофоре хинонового цикла в квазииминохиноновую систему приводит к подавлению их окислительно-восстановительного цикла и способности генерировать свободные радикалы антрахинон-содержащими противоопухолевыми препаратами, что значительно уменьшает их кардиотоксичность. Клинические .испытания пиксантрона, моксантразола и лозоксантрона выявили их высокую эффективность в отношении ряда онкологических заболеваний при практически полном отсутствии кардиотоксического действия [20].

Изыскания более доступных и эффективных противоопухолевых препаратов с пониженной кардиотоксичностью привели к появлению антрациклинов и их аналогов нового поколения. Однако, для всех препаратов этого класса, разрешенных для клинического использования, характерна низкая активность в отношении опухолевых клеток с МЛУ, что зачастую значительно ограничивает их терапевтический потенциал [21]. Известно, что экспрессия АТР-зависимых кассетных трансмембранных транспортеров (ABC-транспортеры), например Р-гликопротеина (P-gp), и инактивация р53-опосредованного пути программируемой гибели клеток (апоптоза) являются наиболее распространенными механизмами развития МЛУ опухолевых клеток при химиотерапии [22, 23]. Поэтому при поиске новых противоопухолевых средств особенно важен отбор препаратов, активных в отношении клеточных линий,с генетически детерминированными механизмами МЛУ.

Несомненно конденсированные системы, в которых антрахиноновый фрагмент аннелирован с гетероциклами, перспективны для дальнейшего изыскания новых химиотерапевтических средств, поскольку гетероциклы традиционно считаются в медицинской химии "привилегированными структурами". Как уже отмечалось выше, среди антрахинонов и их гетероциклических аналогов обнаружено большое число соединений с противоопухолевой активностью, однако в ряду линейных гетаренантрахинонов целенаправленного поиска биологически активных соединений практически не проводилось. Аннелирование гетероциклического ядра с антрахиноновым хромофором может существенно повлиять на свойства соединений и прежде всего на биологическую активность. Как в случае антрациклиновых антибиотиков, кольцо (А), конденсированное с антрахиноновым остатком, может играть важную роль в придании оптимального для взаимодействия с ДНК расположения фармакофорной группы (остатка аминосахара даунозамина) и непосредственно участвовать во взаимодействии антибиотика с клеточными мишенями (например, топо II [24]). При этом для поиска цитотоксических препаратов наиболее перспективны гетероциклические аналоги 5,12-нафтаценхинонов, имеющие линейное строение и содержащие электронодонорные заместители в бензольном кольце, аннелированном с хиноновым фрагментом (16). Электронодонорные заместители (например, гидроксигруппы) в ие/ш-положениях к карбонильным группам в хромофорной части антрациклиновых антибиотиков (5,12-нафтаценхинонов) за счет возникающих при этом внутримолекулярных водородных связей вызывают эффективное распределение электронной плотности, увеличивающее сродство соединения к ДНК [25]. Гетероциклический фрагмент, связанный с антрахиноном, может влиять на распределение зарядов в хромофоре и соответственно на стэкинг-взаимодействия при связывании препаратов с ДНК. Кроме того, особенности реакционной способности гетероцикла можно использовать для введения в хромофорную систему фармакофорных групп, необходимых для связывания препарата с клеточными мишенями.

О R1 о R* 16 R\R2 (ЭД)=ОН; OR'; NRR".

Линейные гетаренантрахиноны. перспективны для использования^не только в области медицины, но и в других областях химии и химической.технологии. Как показывает анализ данных литературы, большое число из синтезированных к настоящему времени гетероциклических аналогов 5,12-нафтаценхинона запатентованы в качестве красителей для различных материалов. Развитие технологий в последние годы открыло новые области применения' таких соединений. Так, к гетероциклическим аналогам 5,12-нафтаценхинона относятся* некоторые дихроичные красители, используемые в жидкокристаллических дисплеях, флуоресцентные и лазерные красители, красители для" струйных принтеров, а их фотохромные производные перспективны для» создания средств записи, хранения и воспроизведения информации и использования в нанотехно л огии.

Аннелирование антрахинонового хромофора с гетареном может существенно влиять на спектральные и фотохимические свойства подобных, соединений. Производные 9,10-антрахинона, содержащие амино- или. гидроксигруппы, обладают флуоресцентными свойствами [26], однако, интенсивность их флуоресценции невысока. Аннелирование антрахинонового ядра с гетероциклом существенно изменяет спектральные свойства. Так, для некоторых линейных гетаренантрахинонов отмечена интенсивная флуоресценция и хемилюминесценция. Флуоресцентные гетероциклические аналоги 5,12-нафтаценхинона перспективны для использования в области лазерной технологии, а также и в новых областях практического применения, например, в качестве меток при изучении биохимических объектов [27], и для-'создании средств записи, хранения и воспроизведения информации [28]. При* этом следует отметить, что для использования в качестве люминесцентных меток, например, при изучении биохимических объектов целесообразно использование флуорофоров с большими значениями. Стоксова сдвига, поскольку флуоресценция таких соединений практически не гасится биомолекулами, а детекция таких меток проводится, как правило, в диапазоне длин волн, где флуоресценция биомолекул практически не регистрируется [29].

Среди гетаренантрахинонов запатентовано большое число красителей с различными функциональными свойствами, однако изучения взаимосвязи между структурой и спектральными свойствами соединений не проводилось. Таким образом, в ряду гетероциклических аналогов 5,12-нафтаценхинона представляется целесообразным не только поиск биологически активных производных, но и изучение связи между структурой и свойствами синтезируемых соединений.

В соответствии с актуальностью выбранной научной темы диссертационная работа направлена на комплексное исследование гетероциклических аналогов 5,12-нафтаценхинона, включающее прежде всего разработку методов их синтеза, изучение физических, химических свойств и оценку биологической активности производных этого ряда. Отдельные разделы диссертации выполнены в соответствии с планами научно-исследовательских работ (НИР) на 2003-2007 гг и 2008-2012 гг ГУ НИИ по изысканию новых антибиотиков им. Г.Ф: Гаузе РАМН по теме "Направленный синтез препаратов нового поколения на основе антибиотиков и других природных соединений, воздействующих на опухолевые' и бактериальные клетки с различным типом резистентности к существующим лекарственным средствам" (номер государственной регистрации 0120.0 508503).

Цель работы - разработка методологии синтеза биологически активных гетероциклических аналогов 5,12-нафтаценхинона, содержащих электронодонорные заместители в яе/ш-положениях. Достижение поставленной цели включало решение ряда задач:

- разработку препаративных схем синтеза ранее неизвестных производных гетероциклических аналогов 5,12-нафтаценхинона, содержащих электронодонорные заместители в «(^-положениях хинонового ядра;

- идентификацию, установление структуры, изучение химических, физических и спектральных свойств гетероциклических аналогов 5,12-нафтаценхинона;

- выявление взаимосвязи между строением и спектральными свойствами гетероциклических аналогов 5,12-нафтаценхинона;

- разработку методов модификации производных гетероциклических аналогов 5,12-нафтаценхинона с целью получения потенциальных химиотерапевтических препаратов; и

- оценку биологической активности и, в первую очередь, антипролиферативных свойств линейных гетаренантрахинонов;

- поиск препаратов, активных в отношении опухолевых клеток с МЛУ;

- оценку влияния фармакофорных групп и гетероциклического ядра на антипролиферативную активность соединений, в том числе, на активность в отношении линий опухолевых клеток с генетически детерминированными механизмами МЛУ;

- выявление молекулярных мишеней, связанных со способностью гетероциклических аналогов 5,12-нафтаценхинона ингибировать опухолевый рост.

Научная новизна. Разработаны оригинальные схемы синтеза новых аналогов 5,12-нафтаценхинона, относящихся к 11 классам гетероциклических соединений, содержащих электронодонорные заместители в ле/зи-положениях хинонового фрагмента. Описано свыше 350 новых гидрокси-, алкокси-, аминопроизводных нафто[2,3-/]индол-5,10-диона, антра[2,3-й]фуран-5,10-диона, антра[2,3-6]тиофен-5,10-диона, нафто[2,3-/]индазол-5,10-диона, антра[2,3-с/]изоксазол-5,10-диона, антра[2,3-йГ]изотиазол-5,10-диона, антра[2,3-с/]имидазол-5,10-диона, антра[2,3-яГ][1,2,3]триазол-5,10-диона, нафто[2,3-^]хиноксалин-6,11-диона, нафто[2,3-£]хромен-2,6,11-триона, нафто[2,3-^]хиназолин-4,6,11-триона.

Для ряда представителей гетероциклических аналогов 5,12-нафтаценхинона исследованы химические свойства и разработаны методы их модификации с целью синтеза соединений с заранее заданными свойствами. Установлено, что в линейных гетаренантрахинонах за счет электронного влияния хинонового и гетероциклического фрагментов заместители в ие/ш-положениях активированы для нуклеофильного замещения, что позволяет обменивать даже "плохие" уходящие группы (например, гидрокси- и алкоксигруппы) на остатки аминов. Это свойство гетаренантрахинонов было положено в основу при разработке методологии синтеза линейных тетрациклических гетероциклических аналогов противоопухолевого препарата аметантрона с различной структурой аннелированного гетероцикла и боковых аминогрупп.

Впервые синтезированы фотохромные феноксипроизводные антра[2,3-&]фуран-5,10-диона и показано, что их фотоиндуцируемые ана-хиноидные формы нестабильны и превращаются в соответствующие флуоресцирующие гидроксипроизводные.

Показано влияние гетероцикла и хромофорных групп на спектральные свойства гетероциклических аналогов 5,12-нафтаценхинона. В этом ряду соединений обнаружена зависимость между частотой длинноволновых полос в электронных спектрах поглощения (ЭСП) и величиной Стоксова сдвига спектров флуоресценции.

Обнаружено свыше 150 производных, ингибирующих рост опухолевых клеток или репликацию вирусов. Выявлены препараты, способные преодолевать МЛУ в опухолевых клетках с клинически значимыми генетически детерминированными механизмами резистентности: с экспрессией ABC-транспортеров и с делецией гена супрессора р53, причем, ряд веществ оказался способен преодолевать оба эти механизма. На основании проведенных биохимических исследований отобраны соединения с улучшенными химиотерапевтическими свойствами (по сравнению с известными противоопухолевыми препаратами) для углубленного предклинического изучения.

Для ряда производных показано, что их антипролиферативная активность связана со способностью ингибировать ферменты, участвующие в полинуклео-тидном обмене, важные для клеточного деления и экспрессированные в ряде опухолевых клеток: топоизомеразу I и теломеразу, митотические протеинкиназы.

Практическая значимость диссертационной работы состоит прежде всего в том, что разработаны схемы целенаправленного синтеза новых поликонденсированных гетероциклических соединений, обладающих биологической активностью. Кроме того, изучены химические свойства некоторых производных и найдены методы их трансформации, причем, ряд из них оказался универсальным для аналогов 5,12-нафтаценхинона, различающихся гетероциклическим фрагментом, что дает возможность использовать их в дальнейшем для модификации новых гетаренантрахинонов. Полученный в работе экспериментальный материал по спектральным свойствам соединений применим для идентификации родственных структур, а также при составлении справочных изданий и программ прогноза спектров поликонденсированных гетероциклических веществ. Обнаруженная- взаимосвязь между структурой гетероциклических аналогов 5,12-нафтаценхинона, ЭСП и. спектрами флуоресценции необходима для, прогноза спектральных свойств соединений этого ряда и может использоваться для целенаправленного синтеза красителей с заданными свойствами, применимых в различных областях химической технологии- Некоторые из описанных производных и схемы их получения пригодны для промышленного синтеза красителей с различными функциональными свойствами.

Большинство протестированных соединений обладает высокой антипролиферативной активностью, причем, ряд из них способен преодолевать МЛУ опухолевых клеток. Отобраны производные для- предклинического изучения с целью создания препарата нового поколения с улучшенными химиотерапевтическими свойствами. Выявленные структурные особенности фармакофорных групп, важные для преодоления' резистентности опухолевых клеток, применимы для модификации других типов ДНК-специфичных лигандов-с целью повышения их активности в отношении опухолей с МЛУ. Разработанные методы или описанные полупродукты пригодны для синтеза- или модификации других классов биологически активных веществ.

Личный вклад автора. В диссертационной работе обсуждены и обобщены результаты, полученные лично автором или в соавторстве, составившие новое научное направление в химии биологически активных гетероциклических производных антрахинона. При этом автор определял как цель и задачи научного направления исследований, так и разрабатывал методы их решения, проводил описание и интерпретацию результатов, формулировал выводы. Диссертация обобщает результаты многолетних теоретических и прикладных работ, проведенных соискателем и соавторами, включая экспериментальные данные ряда кандидатских диссертаций.

Автор выражает глубокую признательность своим научным консультантам: проф. Преображенской М.Н. (ГУ НИИНА им. Г.Ф. Гаузе) и проф. Буянову В.Н. (РХТУ им. Д.И. Менделеева), а также всем сотрудникам, принимавшим участие в проведении исследований: с.н.с. Лузикову Ю:Н., Деженковой Л.Г. (ГУ НИИНА); проф. Травеню В.Ф., доц. Баберкиной Е.П., доц. Макарову И.Г., Синкевичу Ю.Б., Шевцовой Е.К. (РХТУ); д.б.н. Штилю А.А., Глазуновой В.А., (РОНЦ им. Н.Н. Блохина); с.н.с. Турчину К.Ф., с.н.с. Анисимовой О.С. (ЦХЛС-ВБИХФИ); проф. Барачевскому В.А. (Центр Фото-химии РАН); prof. Balzarini J. (Rega Institute for Medical Recerch, Leuven, Belgium); prof. Huang H. - S. (Institute of Pharmacy, Taipei, Taiwan); Dr. Narayanan V., Dr. Sausville E.A. (NCI, Bethesda, USA); Dr. Kubbutat M.H.G. (ProQinase GmbH, Freiburg, Germany).

Отдельные этапы работы были выполнены при финансовой поддержке грантов РФФИ: 03-03-32090-а, 06-03-32233-а, 08-04- 12005-офи и совместным грантом РФФИ и Национального Научного Совета Тайваня 07-03-92000-ННСа.

Апробация работы. Отдельные результаты работы доложены и обсуждены на ряде конференций, включая IX, XI-XIV, XVI, XX, XXI Конференции молодых ученых по химии и химической технологии МКХТ (Москва, 1995, 1997-2000, 2002, 2006, 2007); XXXII, XXXIII, XXXV, XXXVI, XXXVIII Научные конференции факультета физико-математических и естественных наук РУДН (Москва, 1996, 1997, 1999, 2000, 2002); 11 FECHEM Конференции "Гетероциклические соединения в биоорганической химии" (Ситжес, Испания, 2002); III-VII Всероссийские конференции "Отечественные противоопухолевые препараты" (20042008), XXI Европейский коллоквиум по гетроциклической химии (Сопрон, Венгрия, 2004); 3, 5, 6 Международные симпозиумы "Мишень-специфическая противоопухолевая химиотерапия" ТАТ (Амстердам, Нидерланды, 2005, 2007; Бетезда, США, 2008); Международную конференцию по химии гетероциклических соединений, посвященную 90-летию со дня рождения А.Н. Коста (Москва, 2005); Международный симпозиум "Успехи органической химии" (Судак, Крым, 2006); IX Научную школу-конференцию по органической химии (Москва, 2006); XVIII Менделеевский съезд по общей и прикладной химии (Москва, 2007), Научую конференцию "Органическая химия для медицины" (г. Черноголовка, 2008).

Публикации. Результаты работы представлены более чем в 50 публикациях, включая свыше 20 статей в журналах, рекомендуемых ВАК для публикации основных результатов докторской диссертации.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Щекотихин, Андрей Егорович

ВЫВОДЫ

1. Разработано новое научное направление в синтетической химии антрахинона — комплексное исследование гетероциклических аналогов 5,12-нафтаценхинона, включающее разработку схем синтеза, методов трансформации, изучение реакционной способности, биологической активности и спектральных свойств.

2. Найдены схемы синтеза производных новых линейных гетаренантрахинонов -нафто[2,3:/]индазол-5,10-диона и нафто[2,3-£]хромен-2,6,11-триона. Разработаны методы трансформации ангулярных 3-ацилантра[1,2-6]фуран-2,6,11-трионов в линейные антра[2,3-6]фуран-5,10-дионы.

3. Предложены препаративные схемы получения новых производных гетероциклических аналогов 5,12-нафтаценхинона, содержащих электронодонорные заместители в «е/ш-положениях хинонового фрагмента: нафто[2,3-/]индол-5,10-диона, антра[2,3-6]фуран-5,10-диона, антра[2,3-6]тиофен-5,10-диона, антра[2,3-й?]изоксазол-5,10-диона, антра[2,3-аГ]изотиазол-5,10-диона, антра[2,3-й?]имидазол-5,10-диона, антра[2,3-аГ][1,2,3]триазол-5,10-диона, нафто[2,3-£]хиноксалин-6,11-диона, нафто[2,3^]хиназолин-4,6,11-триона.

4. Разработаны схемы синтеза ряда ранее неизвестных иери-замещеных антрахинонов, являющихся ключевыми полупродуктами для аннелирования широкого спектра гетероциклов: 2-метил-1,4-диметокси-З-нитроантрахинона, 1,4-диметокси-2-формил-3-хлорантрахинона, 3-гидрокси-1,4-диметокси-2-формилантрахинона, 1,4-диметокси-3-хлор-2-цианоантрахинона, 3-гидрокси-1,4-диметокси-2-цианоантрахинона, 2,3-диамино-1,4-дигидроксиантрахинона, 2,3-диамино-1,4-диметоксиантрахинона и др.

5. Выявлено, что производные нафто[2,3-/]индол-5,10-диона вступают в реакции замещения со слабыми электрофилами, реакции алкилирования, гликозилирования, а также реакции дезалкилирования алкокси- и алкиламиногрупп под действием мягких кислот Льюиса. Таким образом, в нафто[2,3-/]индол-5,10-дионах гетероцикл сохраняет присущую индолу реакционную способность.

Установлено, что производные антра[2,3-6]фуран-5,10-диона и антра[2,3-6]-тиофен-5,10-диона не вступают в аналогичные реакции электрофильного замещения, что свидетельствует о существенном электроноакцепторном влиянии хинонового фрагмента, приводящем к снижению электронной плотности в гетероциклическом ядре и уменьшению его реакционной способности.

6. Показано, что в линейных гетаренантрахинонах за счет электронного влияния хинонового и гетероциклического фрагментов алкокси-, гидроксигруппы или галогены в яе/щ-положепиях хинонового ядра активированы для атаки нуклеофильными агентами, что позволяет использовать реакции замещения в препаративных целях.

7. Разработана методология синтеза линейных гетероциклических аналогов противоопухолевого препарата аметантрона, пригодная для получения производных с различной структурой аннелированного гетероциклического ядра, эффективность которой подтверждена её успешным применением для синтеза серии препаратов с пиррольным, фурановым, тиофеновым, пиразольным, изотиазольным, имидазольным, триазольным, пиразиновым ядрами с различной структурой боковых аминогрупп и заместителей в гетероциклическом ядре.

8. Найдено более 150 гетаренантрахинонов, способных в тестах in vitro в микромолярном и субмикромолярном диапазоне концентраций ингибировать пролиферацию клеток опухолей человека и мыши или репликацию патогенных ДНК- или РНК-вирусов.

9. Обнаружен ряд гетаренантрахинонов, способных преодолевать множественную лекарственную устойчивость опухолевых клеток с клинически значимыми генетически детерминированными механизмами резистентности: экспрессией трансмембранного транспортера P-gp и делецией гена супрессора р53. Впервые найдены химиотерапевтические препараты, способные преодолевать оба механизма лекарственной устойчивости опухолей и таким образом, класс гетероциклических аналогов 5,12-нафтаценхинона является новым перспективным направлением в поиске противоопухолевых препаратов с улучшенными химиотерапевтическими свойствами.

10.Выявлено, что молекулярными мишенями, связанными с антипролифера-тивными свойствами гетаренантрахинонов, являются ферменты нуклеинового обмена (топоизомераза I и теломераза) и ряд митотических протеинкиназ.

И.Предложены схемы синтеза фотохромных феноксиантра[2,3-6]фуран-5,10-дионов и изучены их фотохимические свойства. Впервые для фотохромов этого типа методами ЯМР зарегистрировано образование фотоиндуцируемых оно-хиноидных форм и показано, что они гидролитически нестабильны и превращаются в флуоресцирующие гидроксиантра[2,3-6]фуран-5,10-дионы.

12.Показано, что большинство линейных гетаренантрахинонов обладает флуоресценцией. В этом ряду соединений обнаружена линейная корреляция между частотой длинноволновых максимумов в спектрах поглощения и Стоксовым сдвигом спектров флуоресценции, с уменьшением частоты длинноволнового поглощения пропорционально снижаются безызлучательные потери энергии возбужденного состояния, характеризуемые величиной Стоксова сдвига.

Список литературы диссертационного исследования доктор химических наук Щекотихин, Андрей Егорович, 2009 год

1. Гаузе Г.Ф, Дудник Ю.В. // Противоопухолевые антибиотики. М.: Медицина, 1987.-С. 18-48.

2. Anderson M.G, Khoo C.L.Y, Ricards R.G. Oxidation processes in the biosynthesis of the tetracenomycin and ellomycin antibiotics. // J. Antibiot. (Tokyo). 1989. -Vol. 42, № 3. - P. 468.

3. Paney R, Toussaint M, Mc Guire J, Thome M.C. Maggiemycin and anhydromaggiemycin — two novel anthracycline antitumor antibiotics // J. Antibiot. (Tokyo). 1989. - Vol. 42, № 11. - p. 1567.

4. Yamashita Y, Kawada S, Fujii N, Nakano H. Induction of mammalian DNA topoisomerase I and II mediated DNA cleavage by saintopin, a new antitumor agent from fungus //Biochem. 1991. - Vol. 30. - P. 5838-5845.

5. Fujii N, Yamashita Y, Chiba S, Uosaki Y, Saitoh Y, Tuji Y, Nakano H. UCE6, a new antitumor antibiotic with topoisomerase I mediated DNA cleavage activity, from actinomycetes // J. Antibiot. (Tokyo). 1993. - Vol. 46. - P. 1173-1174.

6. Fujii N, Yamashita Y, Mizukami T, Nakano H. Correlation between the formation of cleavable complex with topoisomerase I and growth-inhibitory activity for saintopin-type antibiotics // Mol. Pharmacol. 1997. - Vol. 51. - P. 269-276.

7. Khan Q.A, Elban M.A, Hecht S.M. The topopyrones poison human DNA topoisomerases I and II // J. Amer. Chem. Soc. -2008. Vol. 130, № 39. - P. 12888.

8. Weiss R.B. The anthracyclines. Will we ever find a better doxorubicin? // Semin. Oncol. - 1992. - Vol. 19. - P. 670.

9. Переводчикова Н.И. Противоопухолевая химиотерапия. Спр. М, 1996. - С. 32.

10. Novak R.F, Kharash E.D, Frank P, Runge-Morris M. Anthracycline and anthracendione based anticancer agents. / Lown, J.W. (Ed.)/ Bioactive molecules. - Elsevier Science Publishers B.V, 1988. - Vol. 6. - P. 519.

11. Muller W, Glugel R, Stein C. Basische di- und trihydroxyanthrachinon derivateals modell verbindungen der anthracycin antibiotica 11 Jastus Liebigs Ann. Chem. -1971. - Vol. 754. - S. 15.

12. Finkelstein J., Romano J.A. Synthesis of potential anticancer agents. 5,12-naphtacenquinones // J. Med. Chem. 1970. - Vol. 13. - P. 568-570.

13. Double J.C., Brown T.R. The interaction of aminoalkylaminoanthraquinones with deoxyribonucleic acid // J. Pharm. Pharmacol. 1975. - Vol. 27, № 7. - P. 502.

14. Krapcho A.P., Petry M.L., Hacker M.P. Heterosubstituted anthracene-9,10-dione analogues. The synthesis and antitumor evaluation of 5,8-bis(amino-alkyl)amino.naphto[2,3-b]thiophene-4,9-diones // J. Med. Chem. 1990. - Vol. 33, №9.-P. 2651-2655.

15. Denny W.A. Emerging DNA topisomerase inhibitors as anticancer drugs // Expert Opin. Emerg. Drugs. 2004. - Vol. 9. - P. 110.

16. Gogas H., Mansi J.L. The anthrapyrazoles // Cancer Treat. Rev. 1995. - Vol. 21. -P. 541.

17. Sebolt J.S., Scavone S.V., Pinter C.D. Pyrazoloacridines, a new class of anticancer agents with selectivity against solid tumors in vitro 11 Cancer Res. 1987. - Vol. 47. - P. 4299.

18. Manci J.L., Smith I.E., Button D. et al. A phase II study of anthrapyrazole CI-941. A highly active new drug against advanced breast cancer. // Proc. Amer. Soc. Clin. Oncol. 1990. - Vol. 9. - Abst. 325.

19. Erlichman C. Anthrapyrazole antitumor agents // Cancer Res. 1991. - Vol. 51, № 23.-P. 6317.

20. Gottesman M.M., Ambudkar S.V. Overview. ABC-transporters and human disease // J. Bioenerg. Biomembr. 2001. - Vol. 33. - P. 453.

21. Wang Q., Beck W.T. Transcriptional suppression of multidrug resistance-associated protein (MRP) gene expression by wild-type p53 // Cancer Res. 1998. - Vol. 58, № 24. - P. 5762.

22. Zunino F, Capranico G. DNA topoisomerase II as the primary target of anti-tumor anthracyclines // Anti Cancer Drug Design. - 1990. - Vol. 5. - P. 307.

23. Jeziorek D, Dyl D, Liwo A, et. al. A theoretical study of the mechanism of oxygen binding by model anthraquinones. II. Quantum mechanical evaluation of the oxygen-binding sites of 1,4-hydroquinone // Anti - Cancer Drug Design. - 1993; -Vol. 8.-P. 223.

24. Красовицкий Б.М, Болотин Б.М. Органические люминофоры. М.: Химия, 1984.-С.136.

25. Hangland R.P. Handbook of fluorescent probes and research chemicals / Sixth Ed. Molecular Probes, 1996. - P. 545.

26. Irie M. Diarylethenes for memories and switches // Chem. Rev. 2000: - Vol. 100. -P. 1685.

27. Patony G, Salon J, Sowell J, Strekowski L. Noncovalent labeling of biomolecules with red and near-infrared dyes // Molecules. 2004. - Voll 9. - P. 41.

28. Шварцберг M.C, Мороз A.A, Пискунов A.B, Будзинская И.А. Гетероциклизация о-аминоацетиленил антрахинонов // Изв. Академии Наук. Сер. Хим. 1987.-т. 11. - С. 2517-2523.

29. Воробьева С.Л, Буянов В.Н, Левина И.И, Суворов Н.Н. Нафтоиндолы. 1. Синтез нафто2,3-е.индол-5,10-диона и нафто[2,3-^индол-5,10-диона // ХГС. -1989. -№ 1. С. 69-73.

30. Воробьева С.Л, Буянов В.Н, Суворов Н.Н. Дегидрирование некоторых производных индолина в индолы // ХГС. 1991. - № 5. - С. 636-637.

31. Воробьева С.Л. Буянов В.Н. Левина И.И, Суворов Н.Н. Нафтоиндолы. 2. Производные нафто2,3-е.индол-5,10-диона и нафто[2,3-^индол-5,10-диона // ХГС. 1989. - № 6. - С. 783-786.

32. Воробьева С.Л. Буянов В.Н. Левина И.И, Суворов Н.Н. Нафтоиндолы. Взаимодействие нафто2,3-е.индол-5,10-диона и нафто[2,3-^индол-5,10-диона с хлорсульфоновой кислотой и сульфурилхлоридом // ЖВХО им. Д.И. Менделеева. 1989. - т. 34, № 1. - С. 129-130.

33. Суворов Н.Н, Преображенская М.Н. Синтез ^(О-р-тетрацетилглюкопи-ранозил)индола // ЖОХ. 1960. - т. 30, № 7. - С. 2434-2435.

34. Воробьева С.Л., Буянов В.П., Левина И.И., Вигдорчик М. М:, Суворов Ы.Н. Нафтоиндолы. 4. Синтез гликозидов нафто 2,3-е.индолин-5,1 0-диона и нафто[2,3-Аиндолин-55Ю-диона //ЖОрХ. 1991. - т. 27, № 4. - С. 762-765:

35. Nakada M. Photochromic optical recording material, optical recording/readout apparatus and method for multilayer recording disk//JP 09106034.

36. Liu G.-B., Mori H., Katsumura S. Generation of the furan analogue of ortho-quinodimethane by 1,4-elimination of 3-acetoxymethyl-2-tributylstannyl-methylfuran// Chem. Commun. (Cambridge). 1996. - Vol. 19. - P. 2251-2252.

37. Мороз A.A., Галевская Т.П., Шварцберг M;C. Ацетиленовая конденсация как метод введения углеродных заместителей в оксиантрахиноны // ЖВХО им. Д.И. Менделеева. 1987. - т. 32, № 6; -С.711-712.

38. Mavoungou-Gomes L., Cabares J. 2-Acetonyl-5-benzylfuran, an: intermediate in the synthesis of heteropolycyclic systems // Comptes Rendus des Seances de l'Academie des Sciences, Ser. C. Sciences. Chimiques.- 1978. Vol.287, №3.- P:73".

39. Mavoungou-Gomes L., Cabares J. Preparation of 5-alkyl- and 5-arylalkyl-2-methylbenzofuran-6,7-dicarboxylic acids. Conversion of 5-arylalkylbenzofuran anhydrides to new heterocycles // Bull. Soc. Chim. Fr. 1986: - Vol. 3. - P. 401-412.

40. O'Malley G.J., Cava M.P. Synthetic applications of dimethyl(methylthio)sulfonium fluoroborate. sulfenyletherification and sulfenyllactonization //Tetrahedron Lett. -1985. - Vol. 26, № 50. - P. 6159-6162.

41. Mann J., Holland H.J., Lewis T. Oycloaddition reactions of polysubstituted furans with oxyallyl carbocations // Tetrahedron. 1987. - Vol. 43. - P. 2533.

42. A1 Hariri M., Pautet F., Pillion H. Generation and 4+2. cycloadditions of dimethyl 4,5-bis(bromomethylene)furandioate, a fiiran analog of o-quinodimethane // Synth. Lett.- 1994. Vol. 6. - P. 459-460.

43. A1 Hariri M., Pautet F., Fillion H., etl al. Cycloaddition of a furan analogue of o-quinodimethane with quinines and their bromo derivaties // Tetrahedron. 1995.

44. Vol. 51, № 35. P. 9595-9602.

45. Горелик M. В., Мишина Е. В. Взаимодействие 2,3-дихлор- и 2-хлор-1,4-диоксиантрахинонов с карбанионами // ЖОрХ.-1983.- т. 19, №10.- С.2185-2190.

46. Горелик М.В, Мишина Е.В. Производные антра2,3-Ь.фуран-5,10-диона, в качестве дисперстные красители для полиэфирного волокона и способ их получения // SU 973577.

47. Горелик М.В, Мишина Е.В. Взаимодействие борных комплексов 1,4-диамино- и 1-амино-4-оксиантрахинонов с анионами СН-кислот // ЖОрХ. -1983. т. 19, № 10. - С. 2177-2184.

48. Townsend С.А, Davis S.G, Koreeda М, Hulin В, A cationic model of the chain-branching step in aflatoxin biosynthesis // J. Org. Chem. 1985. - Vol. 50, № 25. -C. 5428-5430.

49. Allevi P, Anastasia M, Ciuffreda P, et. al. A simple transformation of carminic acid into kermesic acid // J. Org. Chem. 1987. - Vol. 52, № 24. - P. 5469-5472.

50. Van den Berg K.J, Van Leusen A.M. Formation and 4 + 2. cycloaddition reactions of 2,3-dimethylene-2,3-dihydrothiophene // Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas. 1993. - Vol. 112, № 1. - P. 7-14.

51. De la Cruz P, Martin N, Miguel F, et. al. Novel 7i-extended thiophene-fused electron acceptors for organic metals // J. Org. Chem.- 1992. P.57, №23. - P. 6192.

52. Chaloner L.M, Crew A.P.A, O'Neill P. M, Storr R.C, Yelland M. Heterocyclic fused 2,5-dihydrothiophene S,S-dioxides as precursors to heterocyclic o-quinodimethanes //Tetrahedron. 1992. - Vol. 48, № 37. - P. 8101-8116.

53. Fischer-Reimann E. Preparation of benzf.indolediones and analogs as photochromic compounds // EP 592366.

54. Haddadin M.J, Samaha M.S., Hajj-Ubayd A.B. Preparation of some naphtho2,3-f.isoindoles // Heterocycles. 1992. - Vol. 33, № 2. - P. 541-544.

55. Villessot D, Lepage Y. Reactivity of peri(5,8)-dihydroxynaphtho2,3-c.furan-4,9-diols; application to the synthesis of new quinones // J. Chem. Res. Synopses. -1978. Vol. 12. - P. 464-465.

56. Peyrot M, Villessot D, Lepage Y. 2,5-Diphenyl 3,4-thiophenedicarboxaldehyde and some of its derivatives // Comptes Rendus des Seances de l'Academie des Sciences, Ser. C. Sciences. Chimiques. 1976. - Vol. 282, № 13. p. 607-609.

57. Brown W, Ruske M, Verfahren zur herstellung von l,4-diaminoanthrachinon-2,3-dinitril // DE 1108704.

58. BASF AG. Production of chloroanthaquinone-2,3-dicarboxilic acid anhydrides // GP 1444114.

59. Laucius J.F, Spek S.B. l,4-Diamino-2,3-anthraquinone-dicarboximides // US 2628963.

60. Degen H, Lange A, Gruettner M.S., Reichelt H. Blue dye mixtures of high brilliance//US 5382263.

61. Niess R. Schaeffer K. Preparation of anthraquinoid disperse dyes // US 4491666.

62. Aftergut S, Cole H. Dichroic liquid crystal compositions containing anthra-quinone-based dyes // US 4624532.

63. Putzig D.E. Blue disperse l,4-diaminoanthraquinone-2,3-dicarboximide dies // US 3835154.

64. Cole J.H.S, Aftergut, S. Improved dichroic liquid crystal compositions containinganthraquinone-based dyes // GB 2085909.

65. Akamatsu T.A., Yamada E.T., Korenaga H.T. Verfahren zur herstellung von anthrachinon-dispersionsfarbstoffen und deren verwendung // DE 1266425.

66. Otsuka T.A., Sasabe S.I., Nakagava H.N. Verfahren zur herstellung von 1,4-diaminoanthrachinonderivativen // DE 2016794.

67. Laucius J.F., Spek S.B. l,4-Diamino-2,3-anthraquinone-dicarboximides // US 2753356.

68. Brown H.A., Huffman W.A. Helichromic compounds and displays // US 4394070.

69. Cambie R.C., Larsen D.S., Rutledge P.S., Woodgate P.D. Experiments directed towards the synthesis of anthracyclinones. XIII. Ozonolyses of antrafiirans // Austral. J. Chem. 1987. - Vol. 40, № 1. - P. 215-222.

70. Birch A.M., Mercer A.J.H., Greenhalgh C.W. The use of quinizarin diboroacetate as a dipolarophile in the synthesis of fused tetracyclic isoxazoles and pyrazoles // Heterocycles. 1979. - Vol. 12, № 6. - P. 757-760.

71. Hagen H., Fleig H. 1,2-Benzisothiazoles // DE 2503699.

72. Markert J., Hagen H. New synthesis with elemental sulfur. Preparation of 1,2-benzisothiazoles and some secondary reactions // Liebigs Ann. Chem. 1980. - Bd. 5. - S. 768-778.

73. Hagen H., Markert J., Ziegler H. 1,2-Benzisothiazoles // EP 39795.

74. Кучеров Ф.А., Злотин С.Г. Синтез линейных и ангулярных антрахинонизо-тиазол-3-онов, их S-оксидов и S,S-ahokchaob // Изв. Академии Наук. Сер. Хим.-2001.-С. 1580-1584.

75. Стеценко А.В., Коринко В.А. Цианиновые красители из 1,2-диметилантрахиноно2',3'-5,4.имидазола // Укр. Хим. Ж. 1964. - т. 30, № 9. - С. 944-948.

76. Михновская Н.Д, Стецеико А.В. Антимикробные свойства некоторых производных имидазола// Мжробюлогичнш Ж. 1967. - т. 29, № 3. - С. 242-246.

77. CIBA Ltd. Vat dyes of the anthraquinone series // GB 787311.

78. Grelat M, Jenny W. Vat dyes of the anthraquinone series // US 2815347.

79. Holbro T, Kern W, Sutter P. Anthraquinone vat dyestuffs // US 2459941.

80. Cassella Farbwerke Mainkur A.-G. Anthraquinone vat dyes // US 3384638.

81. Горелик М.В, Гвон Х.И, Ломзакова В.И. Хиноны. XXX. Взаимодействие 1,2-диаминоантрахинона и 2,3-диаминоантрахинона с кетонами и свойства антрахинонимидазолинов // ЖОрХ. 1976. - т. 12. - С. 177.

82. Лоскутов В .А, Константинова А.В, Фокин Е.П. Реакция о-диаминоантрахинонов с кетонами // ХГС. 1975. - № 12. - С. 65-73.

83. Лоскутов В.А, Константинова А.В, Фокин Е.П. Реакция о-диаминоантра-хинонов с малоновым эфиром // ХГС. 1978. - № 7. - С. 965-968.

84. Лоскутов В.А, Константинова А.В, Фокин, Е.П. Реакция о-диамино-антрахинонов с ацетоуксусном эфиром и кротоновой кислотой // ХГС. 1982. -№8.-С. 1107-1112.

85. Эфрос Л.С, Порай-Кошиц Б.А, Фарбенштейн С.Г. Производные имидазола. XI. Конденсация фталевого ангидрида с производными бензимидазола // ЖОХ. 1953. - т. 23. - С. 1691-1696.

86. Irving F. New Vat Dyestuff// GB 611786.

87. Schmidt-Nickels W. Fluorescent vat dyestuffs // US 2683717.

88. Badische Anilin- & Soda Fabrik. Improvements in the production of vat dyestuffs of the anthraquinone series // GB 709596.

89. Jutz E. (Badische Anilin- & Soda Fabrik).Verfahren zur herstellung von kupenfarbstoffen der anthrachinonreihe // DE 936589.

90. Zerweck W, Honold E. Verfahren zur herstellung von kupenfarbstoffen // DE 821252.

91. Baumann F, Bien H.S. Verfahren zur herstellung von kupenfarbstoffen // DE 1056306.

92. Holbro T, Sutter P, Kern W. (CIBA Ltd). Vat dyes from benzanthronedicarboxylic acids // US 2494811.

93. Hida M. Anthraquinone azole vat dyes. II. Synthesis of anthraoxazoledione vat dyes // Yuki Gosei Kagaku Kyokaishi. 1962. - Vol. 20. - P. 343-347. Chem. Abstr. - 1962. - Vol. 58. - Abstr. 600d-h.

94. UenoR., Kitayama M., Minami K., et.al. Preparation of naphthol derivatives and metal complexes // EP 1283205.

95. Seha Z., Weis C.D. A simple method for the preparation of benzoxazoles // Helv. Chim. Acta. 1980. - Vol. 63, № 2. - P. 413-419.

96. Hopff H., Hug H. Verfahren zur herstellung von kupenfarbstoffen // DE 1063730.

97. Scha Z., Wei C.D. Eine einfache methode zur herstellung von benzoxazolen // Helv. Chim. Acta. 1980. Vol. 63, № 2. - P. 413-419.

98. Badische Anilin- & Soda-Fabrik. Improvements in the production of 1-aminoanthraquinone-2-carboxylic acid amides // GB 731008.

99. Ebel F., Randebrock R. Production of l-aminoanthraquinone-2-carboxylic acid amides//US 2717898.

100. Robson A.C., Slinger F.H. Soluble leuco salts // GB 633492.

101. Robson A.C., Slinger F.H. Dyes // US 2553475.

102. Coffey S., Fairweather D.A.W., Hathway D.E. (Imperial Chemical Industries Ltd). Leuco sulfuric esters of anthraquinone dyes // GB 633481.

103. Mehta D.S., Mehta H.U., Mehta P.C. Absorption spectra of selected leuco-vat dye mixtures in solution// Colourage. 1984. - Vol 31, № 13. - P. 15-21.

104. Hida M. Anthraquinone azole vat dyes. III. Synthesis of red anthraxquinon azole vat dyes // Yuki Gosei Kagaku Kyokaishi. 1962. - Vol. 20. - P. 348-353. Chem. Abstr. - 1962. - Vol. 58. - Abstr. 600h

105. Agarwal S.C., Jaeger H.; Podder N.G., Mollet H. (CIBA ltd). Liquid dye preparations // EP 56991.

106. Koike S., Tomita Y. (Canon K.). Inks for ink-jet printing and ink-jet printing therewith//JP 63139961.

107. Edwards D.W., Gorondy E.J. Magnetic printing process // US 4117498.

108. Mitsui Toatsu Chemicals Inc. Polarizing films // JP 60125804.

109. Mehta D.S., Mehta H.U., Mehta P. C. Absorption spectra of selected vat dyemixtures on cellophane // Ind. J. Textile Res. 1986. - Vol. 11, № 3. - P. 156-159.

110. Раданов C.H, Павлов П.В. Использование текстильных красителей в качестве флуорохромов для обнаружения сперматозоидов // Суд. Мед. Экспертиза. - 1976. - т. 19, № 1. - С. 34-37.

111. CIBA Ltd. Sulfonated vat dyes // BE 621287.

112. Holbro T, Kern W. (CIBA Ltd). Vat dyes from l-amino-4-cyanoanthraquinone-2-carboxylic acid //US 2538313.

113. CIBA Ltd. Vat dyes // GB 630375.

114. Schuhmacher A. (BASF A.G). Oxazoloanthraquinone dyes // DE 2259329.

115. Schroeder H.E, Deinet J.E.I. (Du Pont). Azo dyes of the thiophanthraquinone series//US 2559673.

116. Schroeder H.E, Deinet J.E.I. (Du Pont). Dyes of the thiophanthraquinone series // US 2559674.

117. Demler W.R. Unsymmetrical bis(anthraquinone-azole)-azobiphenyl yellow vat dyes // US 3367928.

118. Sasa T, Fujii F, Aoki R. Vat dyes containing oxazole rings // JP 39002642.

119. Geigy J.R. Improvements relating to anthraquinone vat dyestuffs and their use // GB 853969.

120. Титков B.A, Плетнев И.Д. Зелёный кубовый краситель триазинового ряда // SU 132740.1301.G. Farbenindustrie AG. Produits de condensation azotes // FR 761685.

121. Hida M, Kato S, Maezawa M. Synthesis of 2-amino-3-chloroanthraquinone // Kogyo Kagaku Zasshi. 1958. - Vol. 61. - P. 1268-1271. Chem. Abstr. - 1962. -Vol. 56. - Abstr. 428c-f.

122. Neeff R. (Bayer A.G.). Certain substituted bis-antraquinonyl bisanthraquinonyl-bibenzothiazole and -bibenzoxazole dyes and process // US 2868799.

123. Hida M. Anthraquinone azole vat dyes. I. Resonance effect of anthraquinone oxazole rings // Yuki Gosei Kagaku Kyokaishi. 1962. - Vol. 20. - P. 266-271. Chem. Abstr. - 1963. - Vol. 58. - Abstr. 600b-d

124. Belshaw P. L, Heslop R.N, Howard H.T, et.al. New Vat Dyestuffs of the Anthraquinone Series // GB 737586.

125. Weissauer H. (Badische Anilin- & Soda Fabrik). La presente invention concerne de nouveaux colorants anthraquinoniques renfermant des groupes phenylpyrimidine, leur preparation et leur utilisation en tant que colorants de cuve // FR 2035072.

126. Weissauer H. (Badische Anilin- & Soda-Fabrik). La presente invention concerne de nouveaux colorants anthraquinoniques contenant des groupes 1,2,4-thiodiazol, leur preparation et leur utilisation comme colorants de cuve // FR 2031420.

127. Weber K., Jost M. Anthraquinonyl vat dyestuffs // US 3304311.

128. Moergeli E. (CIBA Ltd). Anthraquinone vat dyestuffs // US 2957884.

129. Braun W., Ruppel W. (Badische Anilin- & Soda-Fabrik). New vat dyestuffs of the anthraquinone series // US 2905691.

130. Badische Anilin- & Soda-Fabrik. New vat dyestuffs of the Anthraquinone series // GB 825033.

131. CIBA Ltd. New vat dyestuffs and process for their manufacture // GB 979773.

132. Kurt W. (CIBA Ltd). Dibenzanthrone and isodibenzanthrone having sulfatoxyalkyl sulfonamide groups //US 3187021.

133. Weissauer H. (Badische Anilin & Soda-Fab.). Anthrapyrimidines // GB 1061117.

134. Moran J.J., Stonehill H.I. Fading and tendering activity in anthraquinonoid vat-dyes. I. Electronic absorption spectra of dye solutions // J. Chem. Soc. 1957. - P. 765.

135. Moran J.J., Stonehill H.I. Fading and tendering activity in anthraquinonoid vat dyes. II. Fluorescence, absorption spectra, and stability to light of dyed films // J. Chem. Soc. 1957. - P. 779-788

136. Hida M. Anthraquinone azole vat dyes. IV. Syntheses and the properties of the blue anthraquinone azole vat dyes // Yuki Gosei Kagaku Kyokaishi. 1962. - Vol. 20. - P. 473-477. Chem. Abstr. - 1962. - 57. - Abstr. 16790c-d

137. Weidinger H., Kranz J. 2-Imino-3-amino-1,4-benzoxazines // BE 635138.

138. Weidinger H., Kranz J. Syntheses with imido acid esters. IV. Syntheses with oxaldiimido acid dialkyl esters // Chem. Ber. 1964. - Bd. 97, № 6. - P. 1599-1608.

139. Baumgarte U., Keuser U. Sodium borohydride in vat dyeing // Melliand Textilberichte. 1966. - Bd. 47, № 3. - P. 286-294.

140. Senner P., Schirm J. Possibilities of applying vat dyes and reducing agents inhigh-temperature // Textil-Praxis. 1966. - Vol. 21, № 1. - P. 21-23.

141. Eilingsfeld H, Moebius L. Synthesis and reactions of mercaptoformamide chlorides // Chem. Ber. 1965. - Bd. 98, № 4. - P. 1293-1307.

142. Reck S, Friedrichsen W. Synthesis and reactions of a novel furo3,4-d.oxazole // J. Org. Chem. 1998. - Vol. 63, № 22. - P. 7680-7686.

143. Gonsalves R.P, Kothare A.N, Nadkarny V.V. Preferential acylation of the 2-hydroxyl group in 3-nitroalizarin // J. Indian Chem. Soc.-1950.- Vol.27.- P.527-530.

144. Okubu I, Tsujimoto M. Novel anthraquino3,2-d.oxazole dyes and coloring agents//US 3892734.

145. Ohsawa K, Ishibuchi M, Tsujimoto M, Ohkubo I. Dyeing or printing of synthetic fabrics // JP 50121580.

146. Mitsui Toatsu Chemicals. Liquid crystal color display devices // JP 55155083.

147. Nishizawa T, Yamada Y, Fujio J, Hosonuma S. Colored polarizing film and method of making same // US 4842781.

148. Yamada Y, Nishizawa T, Mikoda T, et. al. Dichroic dye and liquid crystalline composition for color display // US 4552684.

149. Tsujimoto M, Ohkubo I. Anthraquinooxazole dyes // JP 48077176.

150. Nakamura K, Fujio J, Hosonuma M, et. al. Dichroic dyes and polarizing films // JP 61285259.

151. Misawa T, Ogiso A, Imai R, Ito N. Uniaxially aligned polyethylene naphthalate polarizer films // JP 05011110.

152. Japanese Research Institute for Photosensitizing Dyes Co. Anthraquinone dyes for liquid crystals // JP57190048.

153. Sharp Corp. Liquid crystal composition // JP 59056475.

154. Ooi T, Misawa T, Ito N. Heat-shielding polarizer sheets // JP 07072332.

155. CIBA Ltd. Verfahren zur Herstellung eines Kupenfarbstoffes // CH 252073.

156. Bergmann U, Hoch H, Reinhold K. Process and alkyl benzoate solvents for the preparation of (benzoylamino)anthraquinone compounds // EP 653416.

157. Jenny W, Hari I. Vat dyes containing allyl groups // US 3242176.

158. CIBA Ltd. Dyes for cellulose // GB 940173.

159. CIBA Ltd. Vat dyes // GB 989747.

160. Jenny W., Hari S.3 Seitz K. Dyes containing a 2-chloro-6-benzothiazolyl group // US 3530110.

161. CIBA Ltd. Vat dyes // GB 977807.

162. Braun W.3 Trauth O. Vat dyes of the anthraquinone series // DE 1046803.

163. CIBA Ltd. Vat dyes // GB 991625.

164. Saftien K., Anton E. Vat dyes // DE 9230281

165. CIBA Ltd. Water-soluble vat dyes // GB 969596.

166. CIBA Ltd. (Phosphatobenzamido)anthraquinone dyes // GB 1021194.

167. Wick A. Vat dyes // DE 1265896.

168. Staeuble M., Weber K. Vat dyes // US 3515732.

169. CIBA Ltd. Vat dyes containing chlorinated ' or sulfated N-ethylsulfonamide groups // GB 923740.

170. CIBA Ltd. Vat dyes // GB 962353.

171. CIBA Ltd. (l-Anthraquinonyl)carbamoyl group-containing dyes // BE 631054.

172. CIBA Ltd. Vat dyes // GB 991026.

173. Joyce A.W., Leavitt J.J. Dyes from (chlorocarbonylphenyl)dichlorotriazines // US 3055895.

174. Joyce A.W., Leavitt J.J. Azo dyes from chlorocarbonyl aryl dichlorotriazines // US 3770717.

175. Joyce A.W., Leavitt J.J. Vat dyes from chlorocarbonyl aryl dichlorotriazines // US 3509143.

176. Joyce A.W., Leavitt J.J. Dichlorotriazino substituted phthalocyanine dyes // US 3507864.

177. American Cyanamid Co. Triazine vat dyes // GB 691506.

178. Murayama Т., Maeda S., Fukabori C., Nagao T. Metal chelate compound and erasable optical recording medium prepared therefrom // US 5298608.

179. Jouve K., Pautet F., Domard M., Fillion H. Generation of a thiazole o-quinodi-methane from an imino derivative and its intermolecular Diels-Alder trapping with alkynes or quinones // Chem. Pharm. Bull. 1999. - Vol. 47, №8. - P. 1064-1067.

180. Hariri M. A., Jouve K., Pautet F., et. al. Generation and trapping of 4-methylene-5-(bromomethylene)-4,5-dihydrothiazole with dienophiles // J. Org. Chem. 1997.1. Vol. 62, № 2. P. 405-410.

181. Jouve K, Pautet F, Domard M, Fillion H. Generation and Diels-Alder trapping of 4,5-bis(bromomethylene)-4,5-dihydrothiazole //Eur. J. Org. Chem. 1998. - Vol. 9. - P. 2047-2050.

182. Zuloaga F, Domard M, Pautet F, Fillion H, Tapia R. Diels-Alder reactions of a thiazole o-quinodimethane with 2- and 3-bromo-5-hydroxynaphthoquinones. A theoretical study // Tetrahedron. 2000. - Vol. 56, № 12. - P. 1701-1706.

183. Reck S, Nather C, Friedrichsen W. Synthesis and reactions of a novel furo3,4-d.thiazole // Heterocycles. 1998. - Vol. 48, № 5. - P. 853-860.

184. Waldmann H, Hindenburg K.-G. Ang- and lin-anthraquinonetriazole // Ber. -1938. -Bd.71. S.371-372

185. Fuji Photo Film Co, Ltd. Photosensitive imaging compositions // US 4356255.

186. Горелик М.В, Ломзакова В.И. Хиноны. XXIX. Антра2,3-с.[1,2,5]окса-, -тио-, и селенадиазол-5,10-дионы и их аминирование // ХГС. 1974. - № 9. - С. 1275-1279.

187. Горелик М.В. Антрахинонфуроксаны // ЖВХО им. Д.И. Менделеева. 1969.- т. 14, № 4. С. 476-477.

188. Kunz М.А, Koberle К, Kochendoerfer G. Halogenated pyridinoanthraquinones //DE 565968.

189. Marschalk M.C. Action de l'hydroxylamine sur la quinizarine et ses derives en milieu alcalin // Bull. Chim. Soc. Fr. 1937. - Vol. 5, № 4. - P. 629.

190. Desai N.B, Ramanathan V, Venkataraman K. Raney nickel reductions. VII. Synthesis of 1-azanaphthacene // J. Scientific & Industrial Res. 1956. - Vol. 15B. -P. 279-285.

191. Chauhan S.M.S, Gupta M, Nizar P. N.H. Synthesis of 2- and 4-substituted 5,12-dihydroxy-6,11-dioxo-l-azanaphthacenes from 2-aminoquinizarine // J. Het. Chem.- 1991.-Vol. 28, №4.-P. 1161-1162.

192. Шварцберг M.C, Пискунов А.В, Мжельская М.А, Мороз А.А. Циклизация вицинальных 1-амино-2-ацилвинил-замещенных производных ароматических аминов // Изв. Ак. Наук. Сер. Хим. 1993. - т. 8. - С. 1423-1429.

193. Govaerts Т.С, Vogels I.A, Compernolle F, Hoornaert G.J. Generation of 5,6dimethylene-2(lH)-pyridinones from 3,4-b. sulfolene pyridinones and application in Diels-Alder reactions // Tetrahedron. 2004. - Vol. 60, № 2. - P. 429-439.

194. Kulkarni Т., Mitscher L.A., Shen L.L., Telikepalli H., Wei D. Topoisomerase II inhibitors. Synthetic hybridization of 4-quinolones and anthracyclines // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997. - Vol. 7, № 9. - P. 1097-1100.

195. Nizar P. N.H., Chauhan S.M.S. Use of 5,8-dimethoxyquinolines in the synthesis of novel 5,12-dihydroxy-6,l 1-dioxo-l-azanaphthacenes // Org. Prepar. Procedures. Intern. 1989. - Vol. 21, № 2. - P. 243-245.

196. Соколюк H.T., Писулина Л.П. Синтез и фотохромизм пери-феноксипроиз-водных азанафтаценхинонов // Ж. Научн. и Прикладной Фотогр. 1998. - т.43, № 5. - С. 59-65.

197. Sokolyuk N.T., Pisulina L.P. Synthesis and photochromism of peri-phenoxysubstituted azanaphthacenequinones // Proceedings of SPIE-The International Society for Optical Engineering. 1998. - P. 3347.

198. Wiersum U.E., Eldred C.D., Vrijhof P., Van der Plas H.C. Preparative flash vacuum thermolysis. Synthesis of furo3,4-c.pyridine by retro Diels-Alder reaction // Tetrahedron Lett. 1977. - Vol. 20. - P. 1741-1742.

199. Govaerts T.C., Vogels I.A., Compernolle F., Hoornaert G.J. Diels-Alder reactions of pyridinone o-quinodimethanes generated from substituted sulfolene3,4-c.pyridin-4(lH)-ones // Tetrahedron. 2003. - Vol. 59, № 29. - P. 5481-5494.

200. Croisy-Delcey M., Rautureau M., Huel C., Bisagni E. Synthesis of 1-functionalized 5-methylnaphtho2,3-g.isoquinoline-6,ll-quinones //J. Org. Chem. -1988. Vol. 53, № .22. - P. 5301-5304.

201. Tazi J., Soret J., Jeanteur P. Use of derivatives ellipticine and azaellipticine for the preparation of a drug used to treat genetic diseases resulting from the alteration of splicing processes // FR 2859475.

202. Mitscher L.A., Gill H., Filippi J.A., Wolgemuth R.L. Total chemical synthesisand antitumor evaluation of the 9-aza analog of N-(trifluoroacetyl)-4-demethoxydaunomycin // J. Med. Chem. 1986. - Vol. 29, № 7. - P. 1277-1281.

203. Awasthi V., Nizar P.N.H., Chauhan S.M.S. Synthesis of new 5,12-dihydroxy-6,1 l-dioxo-2-azanaphthacenes from 5,8-dimethoxy-2-tosyl-l,2-dihydroisoquino-lines // J. Ind. Chem. Soc. 1992. - Vol. 69, № 12. - P. 876-878.

204. Sharp Corp. Liquid crystal composition // JP 58225179.

205. Иванчикова И.Д., Шварцберг M.C. Синтез антратиопирантрионов гетеро-циклизацией кетоацетиленовых производных хлорантрахинонов // Изв. Ак. Наук. Сер. Хим. 2004. - С. 2205-2209.

206. Boddy I.K., Boniface P. J., Cambie R.C., et.al. Experiments directed towards the synthesis of anthracyclinones. XIII. Functionalization of hydroxyanthraquinones by reductive Claisen rearangments // Austral. J. Chem. 1984. - Vol. 37, № 7. - P.1511.

207. Attardo G., Xu Y.C., Lavallee J.F., et. al. Preparation of heteroanthracycline and anthracycline analogs // WO 9119725.

208. Attardo G., Kraus J. L.; Courchesne M., et. al. Preparation of heterocyclic anthracycline glycosides as antitumors // US 5593970.

209. Xu Y.C., Lebau E., Attardo G., Breining T. A facile synthesis of 3-substituted isothiochroman // Synthesis. 1994. - Vol. 4. - P. 363-365.

210. Van H.D. Т., Seguin E., Tellequin F., Koch M. Total synthesis of 7-hydroxy-oxa-anthracyclinon and glycoside derivatives // Heterocycles. - 1987. - Vol. 26, № 4.-P. 879.

211. Van H.D. Т., Tellequin F., Monneret C., Koch M. Chiral pool synthesis of 8-hydroxymethyl-9-oxa-anthracyclinones // Heterocycles.- 1987.- Vol.26, №2,- P.341.

212. Горелик M.B., Безрукова Т.Ф. Хиноны. XXVIII. Реакции нафто2,3-/.хинок-салин-7,12-дионов с бензолсульфиновой кислотой // ХГС. 1974. - № 9. - Р. 1271-1274.

213. Гальперн М.Г., Лукьянец Е.А. Синтез эфиров о-дикарбоновых кислот рядахиноксалина // ХГС. 1971. - № 2. - Р. 280-281.

214. Ishibashi S. Photoconductive layer and electrophotographic photoconductors therefrom//JP 01057265.

215. Clark M.C. Chemistry of indanthrone. XII. Properties of the dinaphthophenazine-iquinones and their N,N'-dihydroderivatives // J. Chem. Soc. Section C. (Organic). -1966. Vol. 22. - P. 2090-2095.

216. Gupta M, Nizar P. N.H, Chauhan S.M.S. Synthesis of 5,12-dihydroxy-6,ll-dioxo-2,3-diphenyl-l,4-diazanaphthacene by cyclocondensation // J. Ind. Chem. Soc. 1991. - Vol. 68, № 8. - P. 465-466.

217. Weidinger H, Kranz J. 2-Imino-3-amino-l,4-benzoxazines // BE 635138.

218. Weidinger H, Kranz J. Syntheses with imido acid esters. IV. Syntheses with oxaldiimido acid dialkyl esters // Chem. Berichte.- 1964.- Bd.97, №6.- S. 1599-1608.

219. Herrera A, Martinez R, Gonzalez B, et. al. An expeditious procedure for the generation of pyrimidine ortho-quinodimethanes // Tetrahedron Lett. 1997. - Vol. 38, №27.-P. 4873-4876.

220. Tome J.P.C, Tome A.C, Neves M.G.P, et. al. Novel porphyrin-quinazoline conjugates via the Diels-Alder reaction // Tetrahedron.- 2003. Vol. 59, № 40. - P., 7907.

221. Badische Anilin- & Soda Fabrik. Anthraquinone vat dyes // GB 719282.

222. CIBA Ltd. Quinazoline derivative // CH 257401.

223. Moergeli E, Sutter P, Kern W. Quinazoline dye intermediates // US 2530025.

224. CIBA Ltd. Vat dyes // GB 683334.

225. CIBA Ltd. Vat dye // CH 273956.

226. Ruske M. 2-Phenyl-4-chloro-6,7-phthaloylquinazoline // US 3694443.

227. CIBA Ltd. Vat dyes // CH 276921.

228. Sutter P, Kern W. Quinazoline derivative vat dyes // US 2583520.

229. Sutter P., Kern W. 7-Phthaloylquinazoline vat dyes // US 2525380.

230. CIBA Ltd. Vat dyes // CH 273621.

231. CIBA Ltd. Vat dyes // CH 270836.

232. Wunderlich K., Bien H.S., Baumann F. Benzanthraquinoneacridine vat dyes // US 3134781.

233. Javet M., Mueller C., Roulin A. Hair dyes containing vat dyes // WO 2005094762.

234. Докунихин H.C., Мостославская Е.И., Шалимова Г.В. Кубовые красители из З-амино-2-антрахинонкарбоновой кислоты и её галогенопроизводных // Ж. Прикл. Химии. 1970. - т. 43, № 7. - С. 1566-1570.

235. CIBA Ltd. Vat dyes // CH 274707.

236. CIBA Ltd. Vat dye // CH 272252.

237. CIBA Ltd. Anthraquinone vat dyes // GB 719670.

238. CIBA Ltd. Vat dyes // GB 1027565.

239. Seka R., Sedlatschek H., Preissecker H. Pyromellitic acid. Benzodiketo-hydrindene and benzodipyridazine derivatives // Monatshefte fuer Chemie. 1931. -Bd. 57. - S. 86-96.

240. Al-Saleh В., Abdelkhalik M.M., El-Apasery M.A., Elnagdi M.H. Studies with condensed thiophenes. Reactivity of condensed aminothiophenes toward carbon and nitrogen electrophiles // J. Chem. Research. - 2005. - № .1. - P. 23-26.

241. Waser M., Falk H. Condensed emodin derivatives and their applicability for the synthesis of a fused heterocyclic hypericin derivative // Eur. J. Org. Chem. 2006.1. Vol. 5. P. 1200-1206.

242. Uno H, Masumoto A, Honda E, et. al. Intramolecular aldol-type condensation between side chains of naphthoquinones biomimetic synthesis of 1,6- and 1,8-dihydroxyanthraquinones. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1.- 2001.- Vol.23.- P.3189.

243. Krohn K, Boeker N, Gauhier A, et. al. Highly substituted anthraquinones by anionic cyclization reactions // J. Prakt. Chemie. Chemiker-Zeitung. 1996. - Bd. 338, № 4.-S. 349-354.

244. Krohn K, Diederichs J, Riaz M. Synthesis of 2'-dealkylmumbaistatin // Tetrahedron. 2006. - Vol. 62, № 6. - P. 1223-1230.

245. Ayangar N.R. Anthraquinone and anthrone series. XXVIII. Nonidentity of 1,3,8-trihydroxy-7-hydroxymethylanthraquinone with versicolorin and a new synthesis of 3-hydroxymethylpurpurin // Ind. J. Chem. 1967. - Vol. 5, №11. - P. 530.

246. Raudnitz H. Uber den Hystazarinathylenather // J. Prakt. Chemie. 1929. - Bd. 123. - S. 284-288.

247. Shimizu Y, Ueno T. Electrochromic display devices // JP 61203194. *

248. Moriconi E.J, O'Connor W.F, Taranko L.B. Ozonolysis of polycyclic aromatics. V. Naphthacene and 5,12-naphthacenequinone // Arch. Biochem. Biophys. 1959. -Vol. 83.-P. 283-290.

249. Kotha, S, Ganesh, T, Ghosh, A. K. Diels-Alder approach to tetralin-based constrained a-amino acid derivatives // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000. - Vol. 10, № 15.-P. 1755-1757.

250. Shundberg R.J. Indoles. Academic Press, 1996. - P. 122.

251. Coleman K.G, Lyssikatos M, Yang B.Y. Chemical inhibitors of cyclin dependent kinases // Annual Reports in Medicinal Chemistry. - 1997. - Vol. 32. - P. 172.

252. Molla A, Kohlbenner W.E. Resistance antiretroviral drugs // Annual Reports in Medicinal Chemistry. 1997. - Vol. 32. - P. 131.

253. Knittel D. Verbesserte Synthese von a-azidozimtsaure estern und 2H-azirinen // Synthesis. 1985. - № 2. - P. 86.

254. Баберкина Е.П. Синтез и исследование свойств ЗН-пирроло3,2-с.фенантри-дина // Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук. М, 1990.-С.134.

255. Suzuki F., Trenbeath S., Gleim R.J. Total synthesis of anthracyclinones via intramolecular base catalyzed cyclizations // J. Org. Chem. - 1978. - Vol. 43. - P. 4159.

256. Аграномов A.E., Шабаров Ю.С. Лабораторные работы в органическом синтезе. М.: "Издательство Московского Университета", 1971. - С.96.

257. Горелик М.В. Химия антрахинонов и их производных. М.:"Химия", 1983. -232 с.

258. Bayer & Co. Verfahren zur darstellung von 2-nitrochinizarin // DE 272 299.

259. Abdulla R.F., Brinkeyer R.S. The chemistry of formamide acetales // Tetrahedron. 1979. - Vol. 35, № 14. - P. 1675.

260. Batcho A.D., Leimgruber W. Intermediates for indoles. // US 3976639.

261. Hauser В., Hewawesam P. Regio- and stereospecific synthesis of 4-deoxyadriamycinon and 4,6-dideoxyadriamycinon from a common intermediate. // J. Org. Chem. 1988. - Vol. 53, № 19. - P. 4516

262. Прокопов Ф.Ф., Яхонтов Л.Н. Производные азаиндолов. LV. Синтез 3-замещенных 6-азаидолов // ХГС. 1978. - № 4. - С. 496.

263. Kawase М., Sinhababy А.К., Borchard Р.Т. Silica gel assisted reductive cyclizations of 2-nitro-a-piperidinostyrenes to indol. // J. Heterocyclic Chem. -1987.-Vol. 24, №6.-P. 1499.

264. Hiremath S.P., Hosman R.S. Aplication of nuclear magnetic resonance spectroscopy to heterocyclic chemistry: indol and its derivatives // Adv. Heterocycl. Chem. 1973.-Vol. 15.-P. 277.

265. Black U.H., Heffernan N.F. The analysis of the proton magnetic resonance spectra of heteroaramatic systems. I. Benzofuran, indole and related compaunds // Austral. J. Chem. 1965. - Vol. 18, № 3. - P. 353.

266. Файн В.Я. Таблицы электронных спектров антрахинона и его производных. Ленинград: "Химия", 1970. - С. 82.

267. Vorbriiggen. Н. The reaction of carboxylic acids and phenols with amide-acetals.

268. A new method of esterfication and etheriflcation under mildly basic conditions // Angew. Chem. Int. Ed. 1963. - Vol. 2, № 4. - P. 211.

269. Kinast C, Tietre L.-F. Eine variante der Mannich reaction // Angew. Chem. -1976.-Bd. 88, № 8. - S. 261.

270. Семенов Б.Б, Юровская М.А. Препаративная химия граминов. М.: Спутник+, 2005. - С.44.

271. Vilsmeir A, Haack A. Uber die einwirkung von halogenphosphor auf alkylformanilide. // Ber. 1927. -Bd. 60. - S.119.

272. Жунгиету Г.И. Будылин В А, Кост A.H. Препаративная химия индола / под ред. А.А. Семенова. Кишинев, Штиинца,1975. - С. 116.

273. Дж. Джоуль, К. Миле. Химия гетероциклических соединений / под ред. М.А. Юровской. М.-.Химия, 2004. - 728 с.

274. Жунгиету Г.И. Суворов Н.Н, Кост А.Н. Новые препаративные синтезы в индольном ряду / под ред. П.Б. Тереньтьева,- Кишинев, Штиинца,1983. С.34.

275. Denny W.A. DNA-intercalating ligands as anti-cancer drugs: prospects for future design //Anti Cancer Drug Design. - 1989. - Vol. 4. - P. 249.

276. Baguley B.C. DNA intercalating anti-tumour agents // Anticancer Drug Design. -1991.-Vol. 6, P. 1-35.

277. Hansch C. Drug Design / E.J. Ariens (Ed.). Academic, New York, 1971. - Vol. I.-P. 18-26.

278. Smith R.N, Hanch C, Ames M.A. Selection of a reference partitioning system for drug design work // J. Pharm. Sci. 1975. - Vol. 64. - P. 599.

279. Hoffman D, Bersheid H.D, Bottger D, et. al. Structure-activity relationship of anthracyclines in vitro // J. Med. Chem. 1990. - Vol. 33, № 1. - P. 166.

280. Harman G.C, Craig J.B, Kuhn J. et al. Phase I pharmacocinetic directed clinical trail of crisnatol (BW A770U mesylate) using a monthly single dose schedule // Cancer Res. - 1988. - Vol. 48. - P. 4706.

281. Bair K.W, Tuttle R.L, Knick V.C. et al. (l-Pirenilmethyl)amino alcohols a new class of antitumor DNA intercalators //J. Med. Chem.-1990.-Vol.33, №11.-P.2385.

282. Поваров JI.C. Противоопухолевые антибиотики антрациклинового ряда и их полусинтетические производные // Антибиотики. 1977. - т. 22, № 7. - С. 664.

283. Sokolova T.N., Shevchenko V.E., Preobrazhenskaya M.N. Interaction of indoles with glycosyl halides in the presence of silver oxide // Carbohydr. Res. 1980. -Vol. 83.-P. 249.

284. Степаненко Б.Н. Химия и биохимия углеводов.-М.: Высшая шк., 1977.-С.91.

285. Henry W., Leete Е. Amine Oxides. I. Gramine Oxide // J. Am. Chem. Soc. -1957.-Vol. 79, № 19. P.5254.

286. Afsah E.-S., Jackson A. Synthesis and reactions of N-indol-3-ylmethylalkylamine and related compounds // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1984. - Vol. 8. - P. 1929.

287. Geisman Т., Armen A. The reaction of gramine with methyl iodide. The preparation and properties of gramine methiodide // J. Am. Chem. Soc. 1952. -Vol. 74, №15. -P. 3918.

288. Бурба А.Г., Валихов А.Ф., Горбатов B.A. и др. Лейкозы и злокачественные опухоли животных. -М: Агропромиздат., 1988. С. 10.

289. Hurt C.R., Lin R., Raraport H. Enantiospecific synthesis of (R)-4-amino-5-oxo-l,3,4,5-tetrahydrobenzcd.indole, an advanced intermediate containing the tricyclic core of the ergots // J. Org. Chem. 1999. - Vol. 64, № 1. - P. 225.

290. Carter D.S., Van Vrancen D.L. Synthesis of homofascaplysin С and indolo2,3-a.carbazole from ditryptophans // J. Org. Chem. 1999. - Vol. 64, № 23. - P. 8537.

291. Konda Yamada Y., Okada C., Yoshida K., et. al. Convenient synthesis of 7' and 6'-bromo-D-tryptophan and their derivatives by enzymatic optical resolution using aminoacylase // Tetrahedron. - 2002. - Vol. 58, № 39. - P. 7851.

292. Green T. W., Wuts P. G.M. Protective Groups in Organic Synthesis. J. Wiley & Sons, N. - Y., 1991.-P. 351.

293. Flynn D.L, Zelle R.E, Grieco P. A. A mild two-step method for the hydrolysis of lactams and secondary amides // J. Org. Chem. 1983. - Vol. 48, № 14. - P. 2424.

294. Snyder H.R, Katz L. The alkylation of aliphatic nitro compounds with gramine. A new synthesis of derivatives of tryptamine // J. Am. Chem. Soc. 1947. - Vol. 69, № 12.-P. 3140.

295. Finkbeiner H.L, Stiles M. Chelation as a driving force in organic reactions. IV. Synthesis of a-nitro acids by control of the carboxylation-decarboxylation equilibrium // J. Am. Chem. Soc. 1963. - Vol. 85, № 5. - P. 616.

296. Repke D.B, Grotjahn D.B, Shulgin A.T. Psychotomimetic N-methyl-N-isopropyltryptamines. Effects of variation of aromatic oxygen substituents // J. Med. Chem. 1985. - Vol. 28, № 7. - P. 892.

297. Rivas L, Quintero L, Fourrey J.-L, Benhida R. A short synthesis of aspergill-amide B. The marine natural product from Aspergillus sp. // Tetrahedron Lett. -2002.-Vol. 43.-P. 7639.

298. Плитняк И.JI, Ярцева И.В, Алексанрова Л.Г, Подхалюзина Н.Я, Преображенская М.Н. Гидроксиметилирование индола и синтез аскорбигена //Хим. Фарм. Ж. 1991. - т. 25, № 6. - С. 57.

299. Лажко И.Э, Королев A.M., Преображенская М.Н. Изучение продуктов превращения аскорбигена в кислой среде методами спектроскопии ЯМР. // ХГС. 1993.-№3.-С. 353.

300. Жунгиету Г.И, Рехтер М.А. Изатин и его производные. Кишинев, Штиинца, 1977. - С. 3.

301. Da Silva J.F.M, Garden S.J, Pinto A.C. The chemistry of isatins: a review from 1975 to 1999 // J. Braz. Chem. Soc. 2001. - Vol. 12, № 3. - P. 273.

302. Zunino F, Gasazza A.M., Pratesi G. et al. Effect of the methylation of aglycone hydroxyl groups on the biological and biochemical properties of daunorubicin // Biochem. Pharmacol. 1981. - Vol. 30, № 13. - P. 1856.

303. Houlihan W. J. Indoles. Part I. -Wiley, Interscience (USA), 1972. P. 63.

304. Riendeau D., Aspiotis R. Ethier D., et al. Inhibitors of the inducible microsomal prostaglandin E2synthase (mPGES-1) derived from MK-886 // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005. - Vol. 15. - P. 3352.

305. Williard P. J., Fryhle C.B. Borontrihalide methylsulfide complex as convenient reagents for dealkylation of aryl ethers // Tetrahedron Lett. - 1980. - Vol. 21, № 39. -P. 3731.

306. Файн В.Я. Электронные спектры поглощения и строение антрахинонов. Т.2. Дизамещенные 9,10-антрахиноны. Спутник+, 2003. - С. 34.

307. Yadav J.S., Subra R.B.V., Madan С., Riaz H.S. A mild and chemoselective dealkylation of alkyl aryl ethers by cerium(III) chloride-Nal // Chem. Lett. 2000. -P. 738.

308. Deo M.D., Marcantoni E., Torregiany E., et. al. A simple, efficient, and general method for the conversion of alcohols into alkyl iodides by a СеС1з-7Н2ОЛЧа1 system in acetonitrile // J. Org. Chem. 2000. - Vol. 65, № 7. - P. 2830.

309. Травень В.Ф. Органическая химия, т.1.- М.: ИЦ"Академкнига", 2004.- С.498.

310. Pless I., Bauer W. Boron tris(trifluoroacetate) for removal of protecting groups in peptide chemistry // Angew. Chem. Int. Ed. 1973. - Vol. 12, № 2. - P. 147.

311. Prochazka Z. On the bound form of ascorbic acid. XVIII. A new synthesis of ascorbigen. // Coll. Czech. Chem. Commun. 1963. - Vol. 28. - P. 544.

312. Double J.S., Brown J.R. The interaction of aminoalkylaminoanthraqinone with deoxyribonucleic acid // J. Pharm. Pharmacol. 1975. - Vol. 27. - P. 1975.

313. Cavalletti E., Crippa L., Mainardi P., et. Al. Pixantrone (BBR 2778) has reduced cardiotoxic potential in mice pretreated with doxorubicin: Comparative studies against doxorubicin and mitoxantrone // Invest. New Drugs.- 2007.- Vol.25.- P.187.

314. Smith M. March's advanced organic chemistry: reactions, mechanisms and structure. 5-th ed. John Wiley & Sons, 2001. - P. 860.

315. Gehrke G., Nussler L. Anthraquinone dyestuffs // GB 807241.

316. Krapcho A.P., Shaw K.J., Landi J.J., Phinney D.G. Synthesis of unsymmetrical l,4-bis(aminoalkyl)amino.anthracene-9,10-diones for antineoplastic evaluation // J. Org. Chem. 1984. - Vol. 49, № 26. - P. 5253.

317. Фаин В.Я. Электронные спектры поглощения и строение антрахинонов. Том I. 9,10-Антрахинон и его монозамещенные. Спутник+, 2003. - С. 149.

318. Bayer A. G. a-Aminoanthraquinones // Pat. Neth. 6610880.

319. Степанов Б.И. Введение в химию и технологию органических красителей. 3-е изд. М.: Химия, 1983. - С. 200-206.

320. Kamlet M.J, Abboud J.L, Taft R.W. Progress in physical organic chemistry/ Ed. R.W. Taft, John Wiley & Sons. 1981. - Vol. 13. - P. 485.

321. Zee-Cheng R.K.Y, Cheng C.C. Anthraquinone anticancer agent // Drugs of the Future. 1983. - Vol. 8, № 3. - P. 229.

322. Преч Э, Бюльман Ф, Аффольтер К. Определение строения органических соединений. М.: Мир, 2006. - С. 115.

323. Grimshaw J, Thompson N. Cyclization of 2'-bromodeoxybenzoins: a new synthesis of 2-phenylbenzofurans // Chem. Soc. Chem. Commun. 1987. - P. 240.

324. Appel R, Kleinstuk R, Ziehn K.-D. Uber die gemeinsame Einwirkung von Phosphinen und Tetrachlorkohlenstoff auf Ammoniak (Derivate). II. Eine einfache Nitril-Synthese // Ber. 1971. - Bd. 104, № 4. - S. 1030.

325. Лысова И.В, Красовицкий Б.М. Сцинтилляторы и органические люминофоры. Харьков, 1975. - С. 34.

326. Красовицкий Б.М, Афанасиади Л.М. Препаративная химия органических люминофоров. -Харьков: Фолио, 1997. сс. 105, 109, 113.

327. Jones G.B, Chapman B.J. Decarboxylation of indole-2-carboxylic acids: improved procedures // J. Org. Chem. 1993. - Vol. 58, № 20. - P. 5558.

328. Barachevsky V.A. Organic photochromic and thermochromic compounds. / Eds. J.C. Crano and R.J. Guglielmetti. N.Y. and L.: Plenum Press, 1999. - P. 267.

329. Malkin J, Zelichenok A, Krongauz V, Dvornikov A.S, Rentzepis P. M. Photochromism and kinetics of naphthacenequinones // J. Am. Chem. Soc. 1994. -Vol. 116.-P. 1101-1105.

330. Pie P.A., Marnett L.J., Synthesis of substituted benzo6.thiophenes by acid-catalyzed cyclization of thiophenylacetals and ketones // J. Heterocycl. Chem. -1988.-Vol. 25.-P. 1271.

331. Bevis M.J., Forbes E.J., Naik N.N., Uff B.C. The synthesis of isoquinolines, indoles and benzthiophen by an improved Pomeranz-Fritsch reaction, using boron trifluoride in trifluoroacetic anhydride // Tetrahedron.- 1971.- Vol.27, №6.- P. 1253.

332. Libermann C., Riber C.N. Veber bromirugsproducte des chinizarins // Ber. -1900.-Bd. 33.-S. 1658.

333. Scrowston R.M., Shaw D.C. Synthesis and properties of methyl 3,4-dihydro-4-oxo-lH-2-benzothiopyran-3-carboxylate and related thiopyrano-compounds // J. Chem. Soc., Perkin Trans 1. 1976. - P. 749.

334. Bridges A.J., Lee A., Maduakor E.C., Schwartz C.E. Fluorine as an ortho-directing group in aromatic metalation: A two step preparation of substituted benzob.thiophene-2-carboxylates // Tetrahedron Lett.- 1992.-Vol.33,№49.-P.7499.

335. Roberts J.L., Rudlede P. S., Trebilcock M.J. Experiments directed towards the synthesis of anthracyclinones. I. Synthesis of 2-formylmethoxyanthraquinones // J. Aust. Chem. 1977. - Vol. 30, № 7. - P. 1553.

336. Coste J., Le-Nguyen D., Castro B. PyBOP®: A new peptide coupling reagent devoid of toxic by-product // Tetrahedron Lett. 1990. - Vol. 31. - P. 215.

337. Beck J.R. Direct synthesis of benzob.thiophene-2-carboxylate esters involving nitro displacement // J Org. Chem. 1972. - Vol. 37. - P. 3224.

338. Ou Т. M., Lu Y. - J., Tan J. - H., et. al. Quadruplexes: targets in anticancer drug design // Chem. Med. Chem. - 2008. - Vol. 3 , № 5. - P. 690.

339. Cuesta J., Read M.A., Neidle S. The design of G-quadruplex ligands as telomerase inhibitors // Mini Reviews in Medicinal Chemistry.-2003.- Vol.3.- P.l 1.

340. Coats S.J., Dyatkin A.B., Wei H. Prokineticin 1 receptor antagonists // US 2006/0235018.

341. Ивановский В.И. Химия гетероциклических соединений. М.: Высшая школа, 1978. - С.174.

342. Дикополова В.В., Суворов Н.Н. Реакции конденсации на основе индазол-3-альдегида // ХГС. 1978. - № 7. - С.957.

343. Schwartz G.N, Teicher B.A, Eder J.P.J, et. al. Modulation of antitumor alkylating agents by novobiocin, topotecan, and lonidamine // Cancer Chemother. Pharmacol. 1993. - Vol. 32, № 6. - P. 455.

344. Jacobson F, Huber N. Uber bildung von indazolkorpern aus orthomethylierten anilinbasen // Ber. 1908. - Bd. 41, № 1. - S. 660.

345. Гетероциклические соединения / под ред. Р. Эльдерфилда. М.: Иностранная литература, 1961.-т. 5.-С. 155.

346. Elguero J, Fruchier A, Jacquier R. Recherches dans la serie des azoles. V. Etude RMN dans la serie de l'indazole // Bull. Soc. Chim. Fr. 1966. - P. 2075.

347. Barclay I.M, Campbell N, Dodds G. The structure of the nitroindazoles and their TV-methyl derivatives // J. Chem. Soc. 1941. - P 113.

348. Rousseau V, Lindwall H.G. Structure and Ultraviolet Absorption Spectra of Indazole, 3-Substituted Indazole and Some of Their Derivatives // J. Am. Chem. Soc. 1950. - Vol. 72, № 7. - P. 3047.

349. Strupczewski J.T, Allen R.C, Gardner B.A, et. al. Synthesis and neuroleptic activity of 3-(l-substituted-4-piperidinyl)-l,2-benzisoxazoles // J. Med. Chem. 1985,-Vol. 28, №6. P. 763.

350. Colombo A, Frigola J, Pares J, Andaluz B. Synthesis and NMR (*H and ,3C) studies of azole analogs of diclofurime // J. Heterocycl. Chem. 1990. - Vol. 27. -P. 615.

351. Yamamori T, Adachi I. Reactions of nitrile oxides with 2-lithio-l,3-dithianes synthesis of a-diketones // Tetrahedron Lett. 1980. - Vol. 21, № 18. - P. 1747.

352. Wunsch K.-H, Boulton A.J. Indoxazenes and Anthranils // Adv. Heterocyclic Chem. 1967. - Vol. 8. - P. 280.

353. Shutske G.M. A new synthesis of 3-phenyl-l,2-benzisoxazoles: sterically constrained 3-phenyl-l,2-benzisoxazoles by intramolecular carbon:nitrogen bond formation at a hindered carbonyl group // J. Org. Chem.- 1984.- Vol.49,№1.- P. 180.

354. Kemp D.S., Hoyng. C.F. New protective groups for peptide synthesis the Bic group base and solvent lability of the 5-benzisoxazolylmetheleneoxycarbonylamino function // Tetrahedron Lett. - 1975. - P. 4625.

355. Mezarska Z., Augustin E., Dziegielewski J. QSAR of acridines. III. Structure-activity relationship for antitumour imidazoacridinones and intercorrelations between in vivo and in vitro tests // Anti-Cancer Drug Design.- 1996.-Vol.l 1.-P.73.

356. Meisenheimer J., Patzig E. Directe einftihrung von aminogruppen in den kern aromatischer nitrokorper // Ber. 1906. - Bd. 39, № 3. - P. 2533.

357. Wright J.B. The chemistry of the benzimidazoles // Chem. Rev. 1951. - Vol. 48. -P. 401.

358. Fernandez C., Martin-Escudero U., Izguierdo M. Pharmacological activity of 2-benzylbenzimidazole. // Revista Clinica Espanola. 1974. - Vol. 135, № 6. - P. 539.

359. Fernandez C., Martin-Escudero U., Izguierdo M. Study of the pharmacological activity of a new derivative of benzimidazole. II. Protection against bacterial infections // Revista Clinica Espanola. 1976. - Vol. 141, № 1. - P. 57.

360. Harrison C.R., Hodge P., Khan N. Chemistry of quinones. Part 6. The selective hydrolysis of a-acetoxyanthraquinones and related compounds by trifluoroacetic acid containing small amounts of water // J. Chem. Soc. Perkin I. 1980. - P. 1592.

361. Kempf D.J. Remote lithiation of TV-methallyl amides // Tetrahedron Lett. 1989. -Vol. 30. - P. 2029.

362. Гетероциклические соединения / под ред. Р. Эльдерфилда. М.: Иностранная литература, 1965. - т. 6. - С. 568.

363. Яхонтов JI.H. Глунков Р.Г. Синтетические лекарственные средства / под ред. А.Г. Натрадзе. М.: Медицина, 1983. - С. 196.

364. Гетероциклические соединения / под ред. Р. Эльдерфилда. М.: Иностранная литература, 1965. - т. 7. - С. 296.

365. Cheeseman G.W.H., Werstiuk E.S.G. Quinoxaline Chemistry: Developments 1963-1975 //Adv. Heterocycl. Chem. 1978. - Vol. 22. - P. 638.

366. Kulkarni M.V., Kulkarni G.M., Lin C.-H.; Sun C.-M. Recent advances in coumarins and 1-azacoumarins as versatile biodynamic agents // Current medicinal chemistry. 2006. - Vol. 13, № 23. - P. 2795.

367. Traven V.F. New synthetic routes to furocoumarins and their analogs: A review // Molecules. 2004. - Vol. 9. - P. 50.

368. Shah, N.H, Sethna S. Hydroxyanthracenes. IV. Quinopyrones // J. Chem. Soc. -1961. P. 4682.

369. Knudsen R.D, Snyder H.R. Convenient- one-step conversion of aromatic nitro compounds to phenols // J'. Org. Chem. 1974. - Vol. 39, № 23. - P. 3343.

370. Organic Synthesys. An annual publication of satisfactory methods for preparation of organic chemicals. 1948. - Vol. 28. - P. 24.

371. Al-Obeidil F.A, Lam. K.S. Development of inhibitors for protein tyrosine kinases // Oncogene. 2000. - Vol. 19. - P. 5690.

372. Comis. R.L. The current situation: Erlotinib (Tarceva®) and Gefitinib (Iressa®) in non-small cell lung cancer // The Oncologist. Vol. 10, № 7. - P. 467.

373. Bayer & Co. Verfahren' zur darstellung von chinizarin-fi-carbonsaure // DE 273341.

374. Cook A.H, Smith E. Studies in the azole series. Part XX. Some novel syntheses of purines and thiazolopyrimidines // J. Chem. Soc. 1949. - P. 2329-2333.

375. Monks A, Scudiero D.A, Johnson G. S, Paull K.D, Sausville E.A. Mini-review. The NCI anti-cancer drug screen: a smart screen to identify effectors of novel targets // Anti-Cancer Drug Des. 1997. - Vol. 12. - P. 533.

376. Mosmann T. Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxicity assays // J. Immunol. Meth. 1983. -Vol. 65.-P. 55.

377. Boyd M.R, Paull K.D. Some practical considerations and applications of the National Cancer Institute in vitro anticancer drug discovery screen // Drug Dev. Res. 1995. - Vol. 34, № 2. - P. 91.

378. Houlbrook S, Harris A.L, Carmichael J, Stratford I.J. Relationship between topoisomerase II levels and resistance to topoisomerase II inhibitors in lung cancer cell lines. // Anticancer Res. 1996. - Vol. 16. - P. 1603.

379. Redinbo M.R, Stewart L, Kuhn P, et. al. Crystal structures of human topoisomerase I in covalent and noncovalent complexes with DNA // Science.1998. Vol. 279, № 5356. - P. 1504.

380. Cheng Y., An L. K., Wu N., et. al. Synthesis,cytotoxic activities and structure -activity relationships of topoisomerase I inhibitors: Indolizinoquinoline-5,12-dione derivatives//Bioorg. Med. Chem. - 2008. - Vol. 16. - P; 4617-4625.

381. Facompre M., Carrasco C., Colson P., Houssier G., Chisholm J.D., Vranken D.L.V., Bailly C. DNA Binding and topoisomerase I poisoning activities of novel disaccharide indolocarbazoles // Mol. Pharmacol. 2002. - Vol. 62. - P. 1215.

382. Huang H.-S., Huang K.-F., Li C.-L. et. al. Synthesis, human telomerase inhibition and anti-proliferative studies of a series of 2,7-bis-substituted amido-anthraquinone derivatives//Bioorg. Med. Chem. Vol: 16, №14. - P. 6976.

383. Pertynski Т., Wozniak H., Romanowich-Makowska H:, et. al. Telomerase expression and activity in endometrial cancer // Experim. Oncol. 2002. Vol; 24. -P. 265.

384. Herbert B.-S:, Hochreiter A.E., Wright W.E., & Shay J.W. Nonradioactive detection of telomerase activity using the telomeric repeat amplification protocol // Nature Protocols. 2006. - Vol. 1. - P. 1583.

385. Chang C. J:, Ashendel C.L., Chan T.C.K., et. al. Oncogene signal transduction inhibitors from Chinese medicinal plants // Pure Appl. Chem. - 1999. - Vol. 71, № 6.-P. 1101-1104.

386. De Moliner E., Moro S., Samo S., et. al. Inhibition of protein kinase CK2 by anthraquinone related compounds: a structural insight // J. Biol: Chem. 2003. -Vol. 278, № 3. - P. 1831-1836.

387. Jang B.J., Johnson M.G. Bis-(hydroxylakylamino)-anthraquinone inhibitors of protein kinase С // US 5344841.

388. Knockaert M., Greengard P., Meijer L. Pharmacological inhibitors of cyclin-dependent kinases // Trends Pharmacol. Sci. 2002. - Vol. 23. - P. 417-425.

389. Keen N, Taylor S. Aurora-kinase inhibitors as anticancer agents // Nat. Rev. Cancer. 2004. - Vol. 4, № 12. - P. 927-936.

390. Tibes R, Trent J, Kurzrock R. Tyrosine kinase inhibitors and the dawn of molecular cancer therapeutics // Ann. Rev. Pharm. Toxicol.- 2004.- Vol.45.- P. 357.

391. Kunick C, Zeng Z, Gussio R, et .al. Structure-aided optimization of kinase inhibitors derived from alsterpaullone // Chem. Bio. Chem.- 2005.- Vol. 6. P. 1-9.

392. Koyama J. Anti-infective quinone derivatives of recent patents // Recent Patents on Anti-Infective Drug Discovery. 2006. - Vol. 1. - P. 113.

393. Ali A.M., Ismail N.H, Mackeen M.M, et. al. Antiviral, cyototoxic and antimicrobial activities of anthraquinones isolated from the roots of Morinda elliptica II Pharmaceutical biology. 2000. - Vol. 38, № 4. - P. 298.

394. Neubauer A, He M, Schmidt C.A, Huhn D, Liu E.T. Genetic alterations in the p53 gene in the blast crisis of chronic myelogeneous leukemia: analysis by polymerase chain reaction based techniques // Leukemia. 1993. - Vol. 7. - P. 593.

395. Danhauser-Riedl S, Warmuth M, Druker B.J, Emmerich B, Hallek M. Activation of Src kinases p53/56lyn and p59hck by p210bcr/abl in myeloid cells // Cancer Res. 1996. - Vol. 56, № 15. - P. 3589.

396. Janicke R.U, Sprengart M.L, Wati M.R, Porter A.G. Caspase-3 is required for DNA fragmentation and morphological changes associated with apoptosis // J. Biol. Chem. 1998. - Vol. 273, № 16. - P. 9357.

397. Деженкова Л.Г. Связь структура-активность в ряду противоопухолевых антибиотиков, их аналогов и производных — новых ингибиторов топоизомеразы I // Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук. М, 2008. - 134 с.