Триоксоантраизотиазолы: синтез и свойства тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Кучеров, Федор Алексеевич

• Кучеров, Федор Алексеевич
• кандидат химических наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат химических наук Кучеров, Федор Алексеевич

ВВЕДЕНИЕ.

1. Синтез и свойства производных антрахинона, аннелированных с серу- и азот-содержащими гетероциклами (литературный обзор).

1.1 Методы синтеза производных антрахинона, аннелированных с пятичленными серу- и азот-содержащими гетероциклами

1.1.1 Антрахиноноизотиазолы.

1.1.2 Антрахинонотиазолы.

1.1.2.1 Синтез антрахинонотиазолов из орто-аминоантрахинонтиолов.

1.1.2.2 Синтез антрахинонотиазолов из производных аминоантрахинона, не содержащих атома серы.

1.1.2.3 Прочие методы синтеза антрахинонотиазолов.

1.1.3 Синтез антрахинонотиадиазолов.

1.2 Методы синтеза производных антрахинона, аннелированных с шестичленными серу- и азот-содержащими гетероциклами.

1.2.1 Синтез антрахиноно-1,4-бензотиазинов.

1.2.1.1 Синтез антрахиноно-1,4-бензотиазинов из производных антрахинона, содержащих меркапто или арилтио-группы.

1.2.1.2 Синтез антрахиноно-1,4-бензотиазинов из производных аминоантрахинона, не содержащих атома серы.

1.3 Биологическая активность производных антрахинона ' и некоторых их аналогов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Триоксоантраизотиазолы: синтез и свойства»

Производные изотиазол-3-она активно исследуются в последние годы как биологически активные вещества. Соединения этого ряда обладают антиоксидантными свойствами и противовоспалительным действием. Они ингибируют агрегацию тромбоцитов и адсорбцию вируса СПИД на клетках лимфоцитов, вызывают необратимое ингибирование сериновой протеазы - эластазы лейкоцитов человека, а также предотвращают возникновение апоптоза (программированной клеточной гибели) нейронов в результате активации центральных З-НТи-серотониновых рецепторов (препарат "Репинотан"). 1,2-Бензизотиазол-З-оны являются инактиваторами Са2+-аденозинтрифосфатазы сарко(эндо)плазматического ретикулума (SERCA), что создает перспективы их применения в качестве противовоопухолевых средств.

С другой стороны ряд производных антрахинона, (в том числе даунорубицин, доксорубицин, метаксантрон и др.) находят клиническое применение в онкологии как. противораковые препараты. Усилению противоопухолевого действия антрациклиновых антибиотиков способствует большая площадь поверхности молекулы и связанная с этим возможность интеркаляционного связывания молекулы ДНК раковой клетки.

Можно было предположить, что соединения, содержащие в своем составе аннелированные антрахиноновый и изотиазолоновый фрагменты, могут обладать вышеуказанными типами биологической активности, а также новыми полезными фармакологическими свойствами, обусловленными взаимным влиянием структурных фрагментов. Триоксоантраизотиазолы до нашей работы не были известны.

Задачами диссертационной работы явились: 1) разработка удобных методов синтеза антрахиноно-1,2-изотиазолонов, содержащих различные заместители у атома азота гетероцикла; 2) изучение химических свойств полученных соединений; 3) определение направлений и перспектив их возможного использования в качестве биологически активных веществ.

В ходе исследования был разработан общий метод синтеза триоксо-антраизотиазолов с линейным и ангулярным типом сочленения карбо- и гетероциклов, исходя из 3-хлор-9,10-дигидро-9,10-диоксоантрацен-2-карбоновой и 1-нитро-9,10-дигидро-9,10-диоксоантрацен-2-карбоновой кислот. Ключевыми стадиями синтетической последовательности явились: превращение кислот в их амиды, замещение орто-нитро группы или атома галогена на алкил(арил)тио-группу и циклизацию образующихся виг/-[аякил(арил)тио] амидов в триоксоантраизотиазолы под действием хлорирующих агентов. Разработанный метод был использован для получения широкого ряда представителей этой новой гетероциклической системы.

Была детально изучена реакция окислительного хлорирования вмг/-[алкил(арил)тио]-амидов антрахинонкарбоновых кислот. Показано, что варьируя природу заместителя у атома серы, тип использованного растворителя и содержание воды в реакционной среде, можно направить процесс в сторону образования триоксоантраизотиазолов, их S-оксидов, циклических сульфоксимидов ряда антрахинона и виц-[алкил(арил)сульфонил]антрахинон-карбонитрилов. Предложена схема реакции окислительного хлорирования, включающая образование и последующие превращения виц- [аминокарбонилантрацени л] алкил (арил)хлорсульфоний хлоридов.

Были изучены реакции триоксоантраизотиазолов с окислителями, алкилирующими и аминоалкилирующими агентами, реакция нуклеофильного замещения атома галогена в боковой цепи триоксоантраизотиазола. С их помощью были синтезированы S,S-диоксиды триоксоантраизотиазола, 3-алкоксиантрахиноноизотиазолы и триоксоантраизотиазолы с аминоалкильными заместителями у атома азота гетероцикла.

Приведены результаты изучения способности некоторых из синтезированных соединений ингибировать тиол-зависимые ферменты (в том числе ОТ ВИЧ и каспазу-3), агрегацию тромбоцитов, показатели острой токсичности 3,6,11-триоксоантраизотиазолов. Описаны результаты изучения противоопухолевой и метастатической активности 3,6,11-триоксоантраизотиазолов.

Диссертация состоит из введения, литературного обзора (глава 1), обсуждения результатов (глава 2), экспериментальной части (глава 3), выводов, приложения и списка цитируемой литературы. В литературном обзоре рассмотрены опубликованные данные о методах синтеза и свойства производных антрахинона, аннелированных с серу- и азот-содержащими гетероциклами. Глава 2 содержит обсуждение полученных в работе результатов, касающихся разработки методов синтеза, изучению химических, физико-химических свойств и биологической активности триоксоантраизотиазолов. В главе 3 приводятся описание выполненных экспериментов и характеристики впервые полученных соединений. Приложение содержит методики проведения и результаты биологических исследований триоксоантраизотиазолов.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Кучеров, Федор Алексеевич

выводы

1. Разработан общий метод синтеза 3,5,10- и 3,6, И-триоксоантраизотиазолов. Метод включает превращение 3-хлор-9,10-дигидро-9,10-диоксоантрацен-2-карбоновой и 1-нитро-9,10-дигидро-9,10-диоксоантрацен-2-карбоновой кислот в их амиды, замещение орто-нитро группы или атома галогена на алкил(арил)тио-группу и циклизацию образующихся виц- [алкил(арил)тио] амидов в триоксоантраизотиазолы под действием хлорирующих агентов. На основе разработанного метода синтезирован широкий ряд представителей этой новой гетероциклической системы.

2. Впервые изучена реакция окислительного хлорирования ви^-[алкил(арил)тио]-амидов антрахинонкарбоновых кислот. Найдены условия, позволяющие направить процесс в сторону образования триоксоантраизотиазолов, их 5-оксидов, циклических сульфоксимидов ряда антрахинона и еш/-[алкил(арил)сульфонил]антрахинон-карбонитрилов. Синтез ви^-[алкил(арил)сульфонил]антрахинонкарбонитрилов является первым примером реакции окислительной дегидратации виц- [алкил(арил)тио]амидов под действием галогенирующих агентов. Синтезирован 1-бутил-6,11-дигидро-ЗЯ-1Х4-антра[2,1 -<1]изотиазол-3,6,11 -трион-1 -оксид — первый представитель циклических сульфоксимидов ряда антрахинона.

3. Реакциями триоксоантраизотиазолов с перекисью водорода, алкилирующими агентами, морфолином, системой формальдегид-вторичный амин, синтезированы недоступные другими методами S,S-диоксиды триоксоантраизотиазолов, 3-алкокси-6,11-диоксоантраизотиазолы и 3,6,11-триоксоантраизотиазолы с аминоалкильными заместителями у атома азота гетероцикла.

4. Обнаружено, что некоторые из синтезированных соединений являются ингибиторами тиол-зависимых ферментов (в том числе ОТ ВИЧ и каспазы-3), способны ингибировать агрегацию тромбоцитов. Полученные результаты создают перспективы использования соединений этого ряда в химиотерапии СПИД, кардиологии, лечении болезни Альцгеймера и ряда других заболеваний.

Методики проведения и результаты биологических исследований 3,6,11-триоксоантраизотиазолов (Приложение 1) 1. Изучение влияния 2-(диалкиламиноалкил)триоксо-антраизотиазолов на активность тиол-зависимых ферментов

Ферменты, содержащие тиольные группы, играют чрезвычайно важную роль в процессах жизнедеятельности живых организмов. В ферментам этого типа относятся, в частности, ферменты ОТ ВИЧ и каспаза-3, которые содержат функционально важные остатки цистеина. В ряде случаев их повышенная активность способствует развитию серьезных патологий. Так, фермент ОТ ВИЧ (РНК-зависимая ДНК-полимераза) катализирует образование провирусной ДНК на матрице вирусной РНК, способствуя репликации ВИЧ, и является в настоящее время одной из ключевых мишеней в химиотерапии СПИД [113]. Каспаза-3 (эффекторная цистеиновая протеаза, активирующаяся при апоптозе) катализирует расщепление белков с остатками аспарагиновой кислоты [114]. Соединения, ингибирующие данный фермент, обладают цитопротекторным действием и рассматриваются как потенциальные фармакологические средства для лечения инфаркта миокарда, церебральной ишемии, болезни Альцгеймера, остеоартрита, цирроза печени и других заболеваний [115,116,117].

Известно, что ряд производных 1,2-бензизотиазол-З-она оказывают ингибирующее действие на активность некоторых тиол-зависимых ферментов, в частности, р56(1ск) тирозиновой протеинкиназы [118], теломеразы [119], а также предотвращают образование стромелизина из простромелизина [120]. Установлено, что данный эффект может быть обусловлен взаимодействием таких соединений с функционально важной меркаптогруппой цистеина, приводящим к раскрытию изотиазольного цикла с образованием дисульфидной связи с белком [81]. Можно было ожидать, что синтезированные триоксоантраизотиазолы также способны влиять на активность тиол-зависимых ферментов, причем это влияние может носить более селективный характер, обусловленный пространственной близостью карбонильной группы в положении 11 антрахинонового фрагмента к атому серы гетероцикла.

1.1 Ингибирование активности ОТ ВИЧ

В качестве источника обратной транскриптазы ВИЧ (ОТ ВИЧ) использовали клетки BL21(DE3)plysS, которые трансформировались плазмидой pBRP-HR и культивировались в объеме 250 мл. Экспрессию гена ОТ индуцировали добавлением изопропилтио-P-D-галактозида. Фермент очищали известным способом с помощью аффинной

82 хроматографии на колонке с Ni-N-тетраацетат-агарозой. За единицу активности ОТ принимали количество фермента, катализирующего включение в ДНК 1нмоля dNTP за 10 мин. при 37°С.

Смесь для определения активности фермента содержала 50 мМ трис-HCl, рН 8,0; 5 мМ. MgCl2, 75 мМ КС1, 10 мМ ДТТ, 0.05% NP-40, по 50 мкМ дезоксинуклеозид-5'-трифосфатов (dATP, dGTP, dCTP, ТТР), 2000000 ерш 32Р-АТР, 1 мкг активированной ДНК иЮО нМ ОТ (объем пробы - 20 мкл). Через 20-30 мин. при 37°С смесь наносили на фильтры Ватман ЗММ и отмывали 3 раза трихлоруксусной кислотой (10, 5 и 5%). Фильтры сушили и количество включенной метки определяли на сцинтилляционном счетчике в толуольном сцинтилляторе.

Исследуемые соединения вносили в пробу в виде 10 мМ водных растворов (при необходимости, для повышения растворимости добавляли диметилсульфоксид в таком количестве, чтобы его концентрация в пробе не превышала 1-2%). Преинкубацию соединений с ферментом проводили как в отсутствие, так ив присутствии ДНК, энзиматическую реакцию начинали добавлением в пробу дезоксинуклеозид-5'-трифосфатов.

Полученные результаты показали, что соединение 19п при конечной концентрации в пробах, равной 50-1000 мкМ, в описанных условиях оказывает ингибирующее действие на активность ОТ ВИЧ. Так, активность фермента в присутствии 500 мкМ соединения 19п в условиях без предварительной инкубации составила 63.2% и 73.6% от исходного значения (в отсутствие и в присутствии ДНК, соответственно). В результате предварительной инкубации в течение 5-20 мин. ингибирующее действие соединения усиливалось, активность ОТ ВИЧ составляла 55.3% и 45.1% от исходного значения (в отсутствие и в присутствии ДНК, соответственно).

1.2 Ингибирование активности каспазы-3

Влияние триоксоантраизотиазола 19п на активность каспазы-3 изучали с использованием крыс линии Вистар средней массой 180-200 г. Для активации каспазы-3 животным вводили внутрибрюшинно бактериальный липополисахарид из E.coli в дозе 20 мкг/кг. Через 12 ч. после инъекции крыс декапитировали и проводили перфузию печени через портальную вену 0.9 % раствором NaCl. В дальнейшем печень гомогенизировали в 5 объемах буфера (100 мМ HEPES, рН 7.4, 140 мкМ NaCl, 1 мМ фенилметилсульфонилфторида, по 10 мкг/мл апротинина, пепстатина и лейпептина) и центрифугировали 30 мин. при 13000g при 4°С. Полученный супернатант использовали для определения активности каспазы-3.

Активность каспазы-3 определяли известным спектрофотометрическим способом с использованием Ac-DEVD-pNa в качестве субстрата. Супернатант печени (400 мкг белка) инкубировали 1 ч. при 37°С в 100 мМ HEPES, рН 7.4, содержащем 200 мкМ Ас-DEVD-pNa и 0.1% CHAPS. Реакцию останавливали, охлаждая пробы на льду. Для осаждения нерастворившихся компонентов, пробы центрифугировали при 13000g 10 мин при 4°С. Абсорбцию pNa, образовавшегося в результате ферментативного расщепления Ac-DEVD-pNa, измеряли при 405 нм.

Соединение 19п растворяли в воде (для повышения растворимости добавляли ДМСО до конечной концентрации 10% в пробе). Полученный раствор инкубировали с супернатантами печени в вышеуказанном буфере. Влияние соединения 19п на активность, каспазы-3 печени крыс определяли при двух способах инкубации - с предварительной инкубацией с супернатантами печени при комнатной температуре в течение 30 мин и без предварительной инкубации. В качестве известного ингибитора фермента (для контроля) использовали 5 мкМ Ac-DEVD-CHO.

Определение содержания белка в пробах осуществляли по способу Бредфорда.

Полученные результаты показали, что соединение 19п, при конечной концентрации в пробах равной 30-300 мкМ, в описанных условиях оказывает ингибирующее действие на активность каспазы-3 печени крыс. Так, активность фермента в условиях без предварительной инкубации в присутствии 100 мкМ соединения 19п составила 33.8% от исходного значения. В результате предварительной инкубации в течение 30 мин. при 22°С ингибирующее действие данного соединения усилилось (активность каспазы-3 составляла 29.7% от исходного значения).

Специальными опытами было показано, что соединение 19п не взаимодействует с низкомолекулярными тиолами (глутатионом и дитиотрептолом) при физиологическом значении рН 7.6 (отсутствуют изменения оптической плотности этанольного раствора 19п в интервале Я.тах—253-452 нм при добавлении тиолов). В то же время при рН 13 наблюдается протекание химической реакции (таблица 16). Таким образом, механизм ингибирования тиол-содержащих ферментов ОТ ВИЧ и каспазы-3 соединением 19п в условиях физиологического раствора не сводится к простому электрофильному взаимодействию последнего с тиольными группами этих ферментов в условиях физиологического раствора и носит более сложный характер (по-видимому, ферментативный).

1.4 Заключение

Как видно из литературного обзора, существует целый ряд методов синтеза >

- " л ' производных антрахинона, аннелированных с серу4 и азотсодержащими гетероциклами, в том числе антрахинонотиазолов, антрахинонтиадиазолов и 1,4-антрахинонотиазинов. В то же время, известен лишь один представитель антрахиноноизотиазолов (соединение II), соединение изомерное антрахинонотиазолам.

Антрахиноноизотиазол-З-оны до нашей работы не были описаны. Между тем, в ряду конденсированных изотиазол-3-онов в последние годы были получены соединения, обладающие различными видами биологической активности.

Было обнаружено [64, 65], что некоторые 1,2-бензизотиазол-3(2Н)-оны способны удалять атомы Zn из протеина (NCP7) вируса СПИДа, ингибируя таким образом его репликацию в инфицированных клетках [66, 67, 68]. Соединения этого типа вызывают необратимое ингибирование сериновой протеазы [69], эластазы лейкоцитов человека [70,71], ингибируют индуцируемое интерлейкином IL-ip разрушение протеогликонов, что позволяет рассматривать их в качестве перспективных лекарственных средств для лечения артритов [72,73]. Некоторые производные 1,2-бензизотиазол-3-он-1,1-диоксида (например, препарат «Репинотан») предотвращают апоптоз (программированную клеточную гибель) нейронов в результате активации центральных 5-НТ1А-серотониновых рецепторов [74, 75]. В ряду 1,2-бензизотиазол-3(2Н)-онов известны соединения, проявляющие бактерицидную [76,77,78,79] и спазмолитическую активность [80].

Молекулярный механизм биологического действия аннелированных изотиазол-3(2Н)-онов, по-видимому, определяется способностью фармакофорного изотиазолонового фрагмента взаимодействовать с тиольными группами белков и ферментов (например, цистеина и глутатиона), расположенными в активном центре модифицируемых ферментов или на связывающем участке рецепторов с образованием дисульфидных мостиков, «привязывающих» фармакофорный фрагмент молекулы к рецептору [81].

Можно было ожидать, что реализация этого механизма в случае производных изотиазол-3(2Н)-она, аннелированных с антрахиноновым фрагментом, способна привести к усилению биологического действия последнего, а также придать антрахиноно-1,2-изотиазолам новые ценные биологические свойства. фермент фермент

Таким образом, задачей первого этапа работы явилась разработка удобных методов синтеза антрахиноно-1,2-изотиазолов (изотиазол-3(2Н)-онов) и их S-оксидов, содержащих различные заместители у атома азота гетероцикла.

2. Синтез и химические свойства антрахиноноизотиазолонов и циклических сульфоксимидов ряда антрахинона обсуждение результатов)

2.1 Синтез 3,5,10- и 3,6,11-триоксоантраизотиазолов

На основе ретросинтетического анализа нами была предложена стратегия синтеза триоксоантраизотиазолов D с линейным и ангулярным типом сочленения карбо- и гетероциклов из орто-нитро и орто-галоид антрахинонкарбоновых кислот А. Последовательность реакций, приводящих к целевым триоксоантраизотиазолам, включает в себя превращение кислот А в амиды В , замещение ор/ио-нитро группы или атома галогена в последних на серусодержащий нуклеофил и циклизацию образующихся 2-[алкил(арил)тио]амидов С в продукты D (схема 1). Подобная синтетическая последовательность была использована ранее в нашей лаборатории для синтеза нитропроизводных бензаннелированных изотиазолов на основе 2,4-динитро- и 2,4,6-тринитробензойных кислот [82, 83].

Схема 1. » ф В

Я PN

Кроме того, мы сочли целесообразным изучить возможность получения искомых триоксоантраизотиазолов на основе альтернативного синтетического подхода, состоящего в замещении атома галогена или нитрогруппы X непосредственно в кислоте А на группу SR1, превращении ор/ио-(алкилтио)кислоты Е в производное антрахинонооксатиолона F и взаимодействие последнего с первичными аминами. В случае успеха этот подход мог оказаться удобным для получения биологически активных триоксоантраизотиазолов, поскольку давал возможность вводить фармакофорный фрагмент R на заключительной стадии синтетической последовательности (схема 2).

Е F D

В качестве исходных соединений А нами были выбраны З-хлорантрахинон-2-карбоновая (1) и 1-нитроантрахинон-2-карбоновая (2) кислоты. Кислота 1, на наш взгляд, могла служить исходным соединением для получения триоксоантраизотиазолов с линейным типом сочленения, а кислота 2 — с ангулярным типом сочленения антрахинонового и изотиазолонового фрагментов.

З-Хлорантрахинон-2-карбоновая кислота (1) была синтезирована в пять препаративных стадий из коммерчески доступного фталевого ангидрида с использованием описанных в литературе методик [84] (схема 3). Суммарный выход кислоты 1 в расчете на фталевый ангидрид составил при этом 25%.

Схема 3.

CI сн3

AICU

CI олеум, 20% -►

80°С

Вг?

PhN02; 150°С нвг2 олеум, 20% CI

60°С

Синтез 1-нитроантрахинон-2-карбоновой кислоты (2) включал нитрование коммерчески доступного 2-метилантрахинона с последующим окислением 1-нитро-2-метилантрахинона бихроматом калия в 80% серной кислоте (схема 4) [85]. Выход кислоты 2 в расчете на 2-метилантрахинон составил 60%.

Схема 4.

СН3 HN03

H2S04

K2Cr207 -►

H2S04 80%; 80°C

О N02

COOH

Учитывая значительно большую доступность кислоты 2 по сравнению с кислотой 1, мы сочли целесообразным в ходе исследования продемонстрировать принципиальную возможность синтеза линейных триоксоантраизотиазолов на основе кислоты Г и сосредоточиться на разработке методов синтеза триоксоантраизотиазолов с ангулярным типом сочленения карбо- и гетероциклов, базирующихся на использовании в качестве исходного соединения 1-нитроантрахинон-2-карбоновой кислоты (2).

2.1.1 Синтез виц-нитро и вш{-галогенантрахинонкарбоксамидов

2-1М-Метилкарбомоил-3-хлорантрахинон 4 получен кипячением 9,10-диоксо-З-хлор

9,Ю-дигидро-9,Ю-диоксо-антрацен-2-карбоновой кислоты l c SOCI2 в абс. бензоле в присутствии каталитических количеств ДМФА и взаимодействием образующегося хлорангидрида 3 с водным раствором МеЫНг (схема 5). Реакция амидирования проводилась в двухфазной системе бензол-вода в присутствии ЫаНСОз для связывания выделяющегося в ходе реакции НС1. При этом, хлорангидрид 3 вводился в реакцию с метиламином без выделения и очистки из-за склонности к гидролизу под действием атмосферной влаги и следов воды в органических растворителях. Выход амида 4 в расчете на исходную кислоту 1 составил 88%

Схема 5.

Синтез амидов 1 -нитро-9,10-диоксо-9,10-дигидро-антрацен-2-карбоновой кислоты (ба-о) включал обработку кислоты 2 хлористым тионилом и последующее взаимодействие хлорангидрида 5 с различными аминами (схема 6, таблица 1). В отличие от гидролитически нестабильного соединения 3, хлорангидрид 5 отличается гораздо большей устойчивостью к гидролизу, что позволило выделить его в индивидуальном виде и значительно упростило работу с этим соединением. Описан синтез амидов 6а [86] и 6c,g-i [87] взаимодействием хлорангидрида 5 (полученного из кислоты 2 и PCI5) с аминами в абсолютном бензоле. Предложенный нами метод синтеза амидов 6 в гетерофазной системе бензол-вода, представляется нам более удобным, так как не требует применения безводных растворителей и избытка амина, нежелательного при наличии чувствительных к действию оснований функциональных групп. Амиды 6b,d-f,j-o синтезированы нами впервые.

Схема 6.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Кучеров, Федор Алексеевич, 2004 год

1. Markert J., Hagen Н. New synthesis with elemental sulfur. Preparation of 1,2-benzisothiazoles and some secondary reactions II Liebigs Ann. Chem. 1980. V. 5. P. 76878

2. Hagen H., Fleig H. 1,2-Benzisothiazoles (BASF A.-G., Ger.). DE 2503699 19760805 Ger.1. Offen. 1976

3. Ookuma Tadashi, Ooishi Juji, Ito Naoto Manufacture of yellow anthraquinone vat dye И

4. Mitsui Toatsu Chemicals, Japan) JP 09003351 19950621 Jpn. Kokai Tokkyo Koho (1997); Chem. Abstr. 126. 187364

5. Weber K., Jost M. Sulfonated anthraquinone vat dyes H (CIBA Ltd.) US 3304311 U.S.1967)

6. Wegmann J. Dyeing behavior of vat dyes. Theory of substantive dyeing И Switz. Melliand

7. Textilber. 1967. V. 48(1). P. 56-69

8. Regensburger P.J., Jakubowski J.J. Xerographic plate containing photoinjecting polynuclear quinone pigments II (Xerox Corp.) US 72-292702 19720927 (1972); Chem. Abstr. 83. 50769

9. Staeuble M., Weber K. Vat dyes И (CIBA Ltd.) CH 432693 Patentschrift (Switz.) (1967);1. Chem. Abstr. 68.14083

10. Tulagin V., Labana S.S. Electrophoretic imaging process employing metallic lakes of fluorescein derivatives as the electrically photosensitive material II (Xerox Corp.). US 3485633 19691223 U.S. (1969); Chem. Abstr. 72. 73188

11. Khan I.G., Bobrov Y.A., Bykov V.A., Ignatov L.Y., Lazarev P.I. Liquid crystal display andmethod (Russian Technology Group, USA). WO 9739380 PCT Int. Appl. (1997); Chem. Abstr. 128. 8822

12. Farbenfabriken vorm. Friendr. Bayer&Co, Verfahren zur Darstellung von Anthrachinonderivaten II D.R.P. 252839.1911; Fortschritte der Teerfarbenfabrikation und verwandter Industriezweige, Begonnen von P.Friedlaender. 1915. V. 11. P. 640

13. Кирпанов А.И., Стеценко A.B., Кубовые красители из 2-метилантрахинонотиазола II Ураин. Хим. Жури. 1953. V. 19. Р. 517-22

14. Randall D.I., Schmidt-Nickels W. Fiber reactive anthraquinone dyes (GAF Corp.) GB 1155754 19690618 Brit. (1969); Chem. Abstr. 71. 103178

15. Farbenfabriken vorm. Friendr. Bayer&Co, Verfahren zur Darstellung von Anthrachinonderivaten И D.R.P. 259037.1911; Fortschritte der Teerfarbenfabrikation und verwandter Industriezweige, Begonnen von P.Friedlaender. 1915. V. 11. P. 641

16. Farbenfabriken vorm. Friendr. Bayer&Co, Verfahren zur Darstellung von Anthrachinonderivaten II D.R.P. 280883.1913; Fortschritte der Teerfarbenfabrikation und verwandter Industriezweige, Begonnen von P.Friedlaender. 1917. V. 12. P. 462

17. Minami I., Kozai H., Nomura H., Tashiro Т., Cyanine Dyes, New Potent Antitumor Agents II Chem. Pharm. Bull. 1982. V. 30(9). P. 3106

18. Ookuma Т., Ooishi, J., Ito N. Manufacture of yellow anthraquinone vat dye (Mitsui Toatsu Chemicals, Japan) JP 09003351 19970107 Jpn. Kokaf Tokkyo Koho (1997); Chem. Abstr. 126.187364

19. Badishe Aniline & Soda Fabrik, Verfahren zur Darstellung von Anthrachinonderivaten II D.R.P. 280882. 1913; Fortschritte der Teerfarbenfabrikation und verwandter Industriezweige Begonnen von P.Friedlaender. 1917. V. 12. P. 390

20. Hofmann A.W., zur Kenntniss des Amidophenylmercaptans oder Sulfhydranilins II Ber. 1880. V. 13. P. 1226

21. D.R.P. 311906; Fortschritte der Teerfarbenfabrikation und verwandter Industriezweige Begonnen von P.Friedlaender. 1923. V. 13. P. 375

22. D.R.P. 578066; Fortschritte der Teerfarbenfabrikation und verwandter Industriezweige Begonnen von P.Friedlaender. 1935. V. 20. P. 1275

23. Ullmann F., Verfahren zur Darstellung von schwefelhaltigen Kupenfarbstoffen der Anthrachinonreihe II D.R.P. 254743. 1912; Fortschritte der Teerfarbenfabrikation und verwandter Industriezweige Begonnen von P.Friedlaender. 1915. V. 11. P. 521

24. Badishe Aniline & Soda Fabrik, Verfahren zur Darstellung von Anthrachinonthiazolen U D.R.P. 264943. 1913; Fortschritte der Teerfarbenfabrikation und verwandter Industriezweige Begonnen von P.Friedlaender. 1915. V. 11. P. 521

25. Badishe Aniline & Soda Fabrik, Verfahren zur Darstellung von Kupenfarbstoffen der Anthrachinonreihe II D.R.P. 384674. 1923; Fortschritte der Teerfarbenfabrikation und verwandter Industriezweige Begonnen von P.Friedlaender. 1926. V. 14. P. 885

26. Савельев В.А., Лоскутов В.А. Циклизация Ы1-(1-антрахинонил)-Ы2-фенилтиомочевины в производные тиазола И Хим. Гет. Соед. 1989. V. 9, Р. 1273-7

27. Арнольд Е.В., Лаврикова Т.И., Еськин А.П., Горностаев Л.М., Ельцов А.В. Термические и фотохимические реакции 3-алкокси- и 3-(алкилтио)-6-оксо-бН-антро1,9-сй.изоксазопов // Ж. Орг. Хим. 1992, V. 28(5), Р. 1083-1087

28. Zuloaga F., Domard М., Pautet F., Fillion H., Tapia R. Diels-Alder reactions of a thiazole o-quinodimethane with 2- and 3-bromo-5-hydroxynaphthoquinones. A theoretical study И Tetrahedron. 2000. V. 56(12). 1701-1706

29. A1 Hariri M., Jouve K., Pautet F., Domard M., Fenet В., Fillion H. Generation and Trapping of a 4-Methylene-5-(bromomethylene)-4,5-dihydrothiazole with dienophiles II J. Org. Chem. 1997. V. 62(2). P. 405-410

30. Jouve K., Pautet F., Domard M., Fillion H. Generation and Diels-Alder trapping of 4,5-bis(bromomethylene)-4,5-dihydrothiazole II Eur. J. of Org. Chem. 1998. V. 9. P. 20472050

31. Jouve K., Pautet F., Domard M., Fillion H. Generation of a thiazole o-quinodimethane from an imino derivative and its intermodular Diels-Alder trapping with alkynes or quinones II Chem. & Pharm. Bull. 1999. V. 47(8). P. 1064-1067

32. Reck S., Nather C., Friedrichsen W. Synthesis and Reactions of a novel furo3,4-d. thiazole II Heterocycles. 1998. V. 48(5). P. 853-860

33. Горелик M.B., Ланцман С.Б. Исследование Хинонов V. Антра1,2-с.[1,2,5]тиадиазол-б, 11 -дионы и их взаимодействие с аминами IIХГС. 1968. V. 3. Р. 447-452

34. D.R.P. 266952; Fortschritte der Teerfarbenfabrikation und verwandter Industriezweige Begonnen von P.Friedlaender. 1914. V. 10. P. 562

35. Клименко A.C., Притчина E.A., Грицан Н.П., Синтез 5Н-нафто2,3-с.фенотиазин-8,13-дионов из 2-азидо-1-арилтиоантрахинонов II Из. АН, Сер. хим. 2001. V. 50(4). Р. 652

36. Горностаев Л.М., Кузнецов И.А., Грицан Н.П. Термические и фотолитические реакции 4-(ацилокси)-1-азидо-9,10-антрахинонов. Изомеризация б-ацш(алкил)окси-5-оксо-3-фенокси(фенжтио)-5Н-антра1,9^.изоксазолов II Журн. Орг. Хим. 1991. V. 27(2). Р. 389-395

37. Горностаев Л.М., Левданский В.А., Фокин Е.П. Синтез, термические и фотолитические превращения 1-азидо-2-арилтиоантрахинонов. Перециклизация 3ариптиоантра1,9-С(1.шоксазол-6-онов II Журн. Орг. Хим. 1979. V. 15(8). Р. 16921698

38. Лаврикова Т.И., Арнольд Е.В., Сакилиди В.Т., Горностаев JIM. Реакция 3(5)-галогено-6-оксо-6Н-антра1,9-сс1.изоксазолов с арилтиолами II Хим. Гетер. Соед. 1993. V. 6. Р. 822-824

39. Арнольд Е.В., Лаврикова Т.И., Горностаев Л.М. Синтез и изомеризация 3-пентафторфенилтио(3-пентафторфеншокси)-6Н-б-оксоантра 1,9-cd. изоксазолов II Журн. Орг. Хим. 1993. V. 29(3). 607-10

40. Горностаев Л.М., Лаврикова Т.И., Арнольд Е.В. Гетероциклизация 1,4-диазидо-2,3-бис(арилтио)-9,10-антрахинонов И Журн. Орг. Хим. 1996. V. 32(9). Р. 1390-1393

41. Горностаев A.M., Левданский В.А. Термические превращения 1-азидо-2-арил-сульфонилантрахинонов. Особенности перециклизаций некоторых 3-арилантра1,9-сй.-6-изоксозалонов II Журн. Орг. Хим. 1984. V. 20(11). Р. 2452-2458

42. Masaru Matsuoka, Sung Hoon Kim, Teijiro Kitao Novel Syntheses of Quinone-type I.R. Dyes for Optical Recording Media I I J. of Chem. Soc., Chem. Comm. 1985. V. 17. P. 1195-1196

43. Peters A.T., Tenny B.A. // Dyes & Pigments 1980. V. 1(2). P. 91-101

44. Peters A.T., Wang N.J., Chang T.Y. Derivatives of 14H-naphtho2,3-a.phenothiazine-8,13-diones. III. Syntheses via boric acid complexes of a-hydroxy-anthraquinones I I Dyes & Pigments. 1996. V. 32(2). P. 61-70

45. Peters A.T., Wang Nai-Jen Derivatives of l4H-naphtho2,3-a.phenothiazine-8,13-dione. Part 1. Syntheses from 2-(3-)substituted-l,4-dihydroxy(amino)anthraquinones II Dyes & Pigments. 1995. V. 28(2). P. 139-50

46. Kitao Teijiro, Matsuoka Masaru. Preparation of phenothiazine ring-containing anthraquinone dyes (Mitsubishi Chemical Industries Co., Ltd., Japan). JP 63081164 Jpn. Kokai Tokkyo Koho (1988); Chem. Abstr. 109. 151445

47. Remers W.A. The Chemistry of Antitumor Antibiotics И New York — Chichester, Wiley. 1979. V. l.P. 63-132

48. Arcamone F. Topics in Antibiotic Chemistry // Ed. P.G.Sammes, Chichester, Ellis Horwood. 1978. V. 2. P. 99-239

49. Гаузе Г.Ф., Свешникова M.A., Ухолина P.C. Выделение противоопухолевого антибиотика карминомицина из Actinomadura carminata sp. И Антибиотики. 1973. V. 7. Р. 675-678

50. Murdock K.C., Child R.G., Fabio P.F., Angier R.D., Wallace R.E., Durr F.E., Citarella R.V., Antitumor agents. 1. l,4-Bis(aminoalkyl)amino.-9,10-anthracenediones II J. Med. Chem. 1979. V. 22(9). P. 1024-1030

51. Skovsgaard Т., Nissen N.I. Adriamycin, as antitumor antibiotic. Review with special preference to daunomycin II Dan. Med. Bull. 1975. V. 22. P. 62-73

52. Переводчикова Н.И. Клиническая химиотерапия опухолевых заболеваний. М. 1976. С. 72.

53. Stratmann К., Belli J., Jensen С.М., Moore R.E., Patterson G.M.L. Aulosirazole, a novel solid tumor selective cytotoxin from the blue-green alga Aulosira fertilissima И J. Org. Chem. 1994. V. 59(21). P. 6279-6281

54. Paton R.M., Ross J.F., Crosby J. 1,3-Dipolar cycloadditions of nitrile sulfides to 1,4-quinones: a route to novel isothiazolonaphthoquinones and bis-(isothiazolo)benzoquinones И J. Chem. Soc., Chem. Comm. 1980. V. 24. P. 1194-1195

55. Zoorob H.H., Berghot M.A., Abou-Elzahab M.M., Amer F.A. Synthesis of biologically active 1,4-naphthoquinone derivatives as potential antihemorrhagic agent, part I II Mansoura Science Bull. A: Chem. 2000. V. 27(1), P. 91-101

56. Anderson A.G., Cooling F.B. Ill, Odom J.M., Weimer P.J. Anthraquinones as inhibitors of sulfide production by sulfate-reducing bacteria (du Pont de Nemours, E. I., and Co., USA). WO 9115954 PCT Int. Appl. (1991); Chem. Abstr. 116.148128

57. Sharmeen L., MeQuade Т., Heldsinger A., Gogliotti R., Domagala J., Gracheck S., Inhibition of the early phase of HIV replication by an isothiazolone, PD 161374 II Antiviral Res. 2001. V. 49. P. 101-114

58. Kuo-Long Yu, Civiello R., Roberts D.G.M., Seiler S.M., Meanwell N.A., Solid-phase synthesis of benzisothiazolones as serine protease inhibitors // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999. V. 9. P. 663-666

59. Wright S.W., Petraitis J.J., Abelman M.M., Batt D.G., Bostrom L.L., Corbett R.L., Decicco C.P., DiMeo S.V., Freiman В., Giannaras J.V., Green A.M., Jetter J.W., Nelson

60. D.J., Orwat M.J., Pint D.J., Pratta M.A., Sherk S.R., Williams J.M., Magolda R.L., Arner

61. E.C., Heteroaryl-Fused 2-Phenylisothiazolone Inhibitors of Cartilage Breakdown II J. Med. Chem. 1994. V. 37. P. 3071-3078

62. Devos R., Guisez Y., Plaetinck G., Cornelis S., Tavesnier J., Van Der Heyden J., Foley L.H., Scheffler J.E. // Eur. J. Biochem. 1994. V. 225. P. 635-640

63. De Vry J., Jentzsch K.R., Discriminative stimulus properties of the 5-HT1A receptor agonist BAYx 3702 in the rat И Eur. J. Pharm. 1998. V. 357. P. 1-8

64. Allemeyer В., GJaser A., Schaper C., Semkova I., Krieglstein J., The 5-HT1A receptor agonist Bay*3702 inhibits apoptosis induced by serum deprivation in cultured neurons И Eur. J. Pharm. 1999. V. 370(2). P. 211

65. Clarke K., Gleadhill В., Scrowston R.H., Condensed Isothiazoles. Part 6. Compounds of Potential Biological Interest Obtained from 3-Methyl-I,2-benzisothiazole and its 5-substituted Derivatives И J. Chem. Res. (Syn.). 1979. V. 12. P. 395

66. Vicini P., Mazza P. // Farmaco. 1989. V. 44(5). P. 511

67. Can. Pat. Appl. CA 2,151,074 (C1.C07D275/04) 1996; Chem. Abstr. 124. 317152h

68. Zani F., Mingiardi M.R., Maggieli C.A., Mazza P. // Farmaco. 1996. V. 51(11). P. 707

69. Vicini P., Amoretti L., Ballabeni V., Tognolini M., Barocelli E., 2-Amino-Benzod.isothiazol-3-one derivatives: synthesis and assessment of their antiplatelet/spasmolytic effects И Bioorg. Med. Chem. 2000. V. 8. P. 2355-2358

70. Collier P.J., Ramsey A., Waigh R.D., Douglas K.T., Austin P., Gilbert P.J. // J. Appl. Bacteriol. 1990. V. 69. P. 579

71. Serebryakov E.A., Kislitsyn P.G., Zlotin S.G., Semenov V.V., Selective synthesis of 1,2benzisothiazol-3-one-1-oxide nitro derivatives II Synthesis. 2001. V. 11. P. 1659

72. Ulmann F., Dasgupta C., Uber 2-Chlor-anthrachinon-3-carbon-saure // Ber. 1914. V. 47. P. 561

73. Ильинский M.A., Казакова B.A., Окисление 2-метилантрахинона и его 1-нитро и 1-хлорзамещенных в 2-карбоновые кислоты антрахинона II Журн. общ. хим. 1941. V. 11. Р.16-22

74. Terres Е. //Бег. 1913. V. 46. Р. 1639

75. Горностаев JI.M., Сакилиди В.Т., Синтез 1-Азидоантрахинонов II Ж. Орг. Хим. 1981. V. 17(10). Р. 2217-2221

76. Горелик М.В. Химия антрахинонов и их производных II Химия, Москва. 1983. 234 с

77. Bayer О. Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl), Stuttgart, Thieme, Bd. 7/3c. 1979.338 pp

78. Zee-Cheng R.K.Y., Cheng C.C., N-(Aminoalkyl)imide antineoplastic agents. Synthesis and biological activity II J. Med. Chem. 1985. V. 28(9). P. 1216-122291 // Изв. Высш. Уч. Зав., Хим. и Хим. Техн. 1978. V. 21(2). Р. 189-91

79. J.P. 07,330,745 95,330,745. (CI. C07D275/04) 1995; Chem. Abstr. 124. 289523j

80. Eur. Pat. Appl. EP 657,438 (CI. C07D275/04) 1995; Chem. Abstr. 123. 313964b94 // J. Chem. Res. Syn. 1978. V. 9. P. 332-33395 USSR 1643542.1991

81. Polniaszek R.P., Belmont S.E., Enantioselective total syntheses of indolizidine alkaloids 167В and 209DII J. Org. Chem. 1990. V. 55(15). P. 4693-4699

82. Kwart H., Miller R.K., Chlorinolysis of Sulfur-Carbon Bonds in Aryl-Alkyl Sulfides I I J. Am. Chem. Soc. 1956. V. 78. P. 5008-11.

83. Reichardt C., Solvatochromic Dyes as Solvent Polarity Indicators II Chem. Rev. 1994. V. 94. P.2319-2358

84. MuldoonMJ., Gordon C.M., Dunkinl.R., Investigations of solvent-solute interactions in room temperature ionic liquids using solvatochromic dyes // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2. 2001. P. 433-435

85. SoujanyaT., Fessenden R.W., SamantaA., Role of Nonfluorescent Twisted Intramolecular Charge Transfer State on the Photophysical Behavior of Aminophthalimide Dyes II J. Phys. Chem. 1996. V. 100. P. 3507-3512

86. Drabowicz J., Midura W., Mikolayczyk M., A Convenient Procedure for Oxidation of Sulphides to Sulphoxides by Bromine/Aqueous Potassium Hydrogen Carbonate Reagent in a Two Phase System. Synthesis of'80-Sulphoxides II Synthesis. 1979. P. 39-40

87. Haake M., Gebbing H., Benack H., A Simple Method for the Oxidation of Sulfanamides to Sulfinamides II Synthesis. 1979. P. 97-98

88. Xiong Z.-X., Huang N.-P., Zhong P., A Selective And Convenient Oxidation Of Sulfides To Sulfoxides With Trichloroisocyanuric Acid II Synth.Commun. 2001. V. 31. P. 245-248

89. Flouzat C., Bresson Y., Mattio A., Bonnet J., Guillaumet G., Novel nonopioid non-antiinflammatory analgesics: 3-(aminoalkyl)- and 3-(4-aryl-l-piperazinyl)alkyl.-oxazolof4,5-b]pyridin-2(3H)-ones //J. Med. Chem. 1993. V. 36(4). P. 497

90. Borenstein M.R., Abou-Gharbia M.A., Doukas P.H. // Heterocycles. 1984. V. 22(11). P.2433

91. Weiler E.D., Miller G.A., Isothiazoles VII: N-Hydroxyalkylation and Mannich Reaction of 4-Isothiazolin-3-one II J. Het. Chem. 1976. V. 13(5). P. 1097

92. Zinner H., Zelck U., Rembarz G., Mannich-Basen des Saccharins II J. Prakt. Chem. 1959. V. 8. P. 150

93. Sanches J.P., A Ring Opening Reaction of Benzisothiazolones. A New Route to Unsymmetrical Disulfides 1П. Heter. Chem. 1997. V. 34(5). P. 1463.

94. Gordon A. J., FordR. A., The Chemist's Companion И A Wiley-Interscience Pulication, John Wiley and Sons, New York-London-Sydney-Toronto. 1972

95. Suarez P. A. Z., Dullius J. E. L., Einloft S., DeSouzaR. F., DupontJ., The use of new ionic liquids in two-phase catalytic hydrogenation reaction by rhodium complexes II Polyhedron. 1996. V. 15. P. 1217

96. Sheldrick G. M., SHELXTL v. 5.10, Structure Determination Software Suite II Bruker AXS, Madison (Wisconsin, USA). 1998

97. Sah Ma, Sci. Rep., Tsing Hua Univ., A. 2.1933; 143; Beilstein. III. V. 10. 3653f

98. Jonckheere H., Anne J., De Clercq E., The HIV-1 reverse transcription (RT) process as target for RT inhibitors II Med. Res. Rev. 2000. V. 20(2). P. 129-154

99. Cohen G.M., Caspases: the executioners of apoptosis II Biochem. J. 1997. V. 326(1). P. 1-16

100. RudelT., Caspase inhibitors in prevention of apoptosis И Herz 1999. V. 24(3). P. 236241

101. Guttenplan N., LeeC., Frishman W.H., Inhibition of myocardial apoptosis as a therapeutic target in cardiovascular disease prevention: focus on caspase inhibition II Heart Dis. 2001. V.3(5). P. 313-318

102. Rideout H.J., Stefanis L., Caspase inhibition: a potential therapeutic strategy in neurological diseases II Histol. Histopathol. 2001. V. 16(3). P. 895-908

103. Trevillyan J.M., Chiou X.G., Inhibition of p56(lck) tyrosine kinase by isothiazolones II Arch. Biochem. Biophys. 1999. V. 364(1). P. 19-29

104. HayakawaN., NozawaK., Isothiazolone derivatives selectively inhibit telomerase from human and rat cancer cells in vitro II Biochemistry 1999. V. 38(35). P. 11501-11507

105. ArnerE.C., PrattaM.A., Isothiazolones interfere with normal matrix metalloproteinase activation and inhibit cartilage proteoglycan degradation II Biochem J. 1996. V. 318(2). P. 417-24

106. Машковский М.Д., Лекарственные средства И т.1, "Торсинг", Харьков, 1998. стр. 462-475

107. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В., Клиническое применение анти-тромботических препаратов И М., 1998

108. Frank P., Novak R.F., Mitoxantrone and bisantrene inhibition of platelet aggregation and prostaglandin E2 production in vitro II Biochem. Pharmacol. 1985. V. 34(19). P. 36093614

109. Vicini P., Manotti C., Synthesis and antiplatelet effects of 2-amino-l,2-benzisothiazolin-3-one I I Arzneim.-Forsch./Drug Res. 1997. V. 47(2). P. 1218-1221

110. Baggaley K.H., English P.D., Inhibitors of blood platelet aggregation. Effects of some l,2-benzisothiazol-3-ones on platelet responsiveness to adenosine diphosphate and collagen II J. Med. Chem. 1985. V. 28(11). P. 1661-1667

111. Nunn В., Baggaley K.H., Antithrombotic compositions containing benzisothiazolones II EP 1503 19790418 (1979); Chem. Abstr. 91. 216827