Синтез новых противоопухолевых производных азотсодержащих гетероаренантрахинонов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Литвинова Валерия Александровна

• Литвинова Валерия Александровна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Литвинова Валерия Александровна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. Методы формирования связей С-Х в ряду антрахинонов

1.1. Формирование С-С связи

1.1.1. Формирование С-С связи антрахинона с 8р3-гибридным атомом углерода

1.1.2. Формирование С-С связи антрахинона с sp2-гибридным атомом углерода

1.1.3. Формирование С-С связи антрахинона с sp-гибридным атомом углерода ....32 1.2. Формирование связи С-На1

1.3. Формирование С-О связи

1.4. Формирование С-8 связи

1.5. Формирование С-К связи

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1. Синтез 4Д1-дигидрокси-5,10-диоксонафто[2,3-/]индол-3-карбоновой кислоты

2.2. Синтез 4,11-дигидрокси-5,10-диоксонафто[2,3-/]индол-2-карбоновой кислоты

2.4. Синтез амидов 4,11-дигидрокси-5,10-диоксонафто[2,3-/]индол-3(2)- и 5,12-дигидрокси-6,11-диоксонафто[2,3-£]хинолин-3-карбоновых кислот

2.5. Антипролиферативная активность производных нафто[2,3-/]индол-5,10-диона и нафто[2,3-^]хинолин-6,11-диона

2.6. Действие производных нафто[2,3-/]индола на внутриклеточные мишени

2.7. Действие производных нафто[2,3 -^]хинолина на внутриклеточные мишени

2.8. Противоопухолевая эффективность производных нафто[2,3-/]индола и нафто[2,3-^]хинолина

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНИТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Список сокращений

АФК - активные формы кислорода ДБУ - 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен ДМАА - ^,^-диметилацетамид ДМСО - диметилсульфоксид ДМФА - диметилформамид

МЛУ - множественная лекарственная устойчивость

ТГФ - тетрагидрофуран

ТФУ - трифторуксусная кислота

p-Cymene - w-изопропилтолуол

Boc - трет-бутоксикарбонил

BOP - (бензотриазол-1-илокси)три(диметиламино)фосфония гексафторфосфат

BQ - бензохинон

CDI - карбонилдиимидазол

DDQ - 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон

DIPA - диизопропиламин

DIPEA - диизопропилэтиламин

DMAP - ^,^-диметиламинопиридин

DMC - диметилкарбонат

HATU - 1-[бис(диметиламино)метилен]-1#-1,2,3-триазоло[4,5-6]пиридин 3-оксид гексафторфосфат

HBTU - ДД^'^'-Тетраметил-0-(Ш-бензтриазол-1-ил)урония гексафторфосфат

HBTU - ДД^'^'-Тетраметил-0-(Ш-бензтриазол-1-ил)урония

тетрафторборат

Ms - метансульфонил

NCS - N-хлорсукцинимид

Py - пиридин

PyBOP - бензтриазол-1-илокситрипирролидинофосфония гексафторфосфат PyCIU - 1-(хлор-1-пирролидинилметилен)пирролидиний гексафторфосфат PIDA - диацетат фенилиода (III) RI - индекс резистентности TBAF - тетрабутиламмония фторид

TEMPO - 4-ацетамидо-2,2,6,6-тетpаметилпипеpидинилоксил

Tf - тpифтоpметансульфонил

TFAA - тpифтоpуксусный ангидpид

THP - 2-тетpагидpопиpанил

Ts - w-толуолсульфонил

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез новых противоопухолевых производных азотсодержащих гетероаренантрахинонов»

ВВЕДЕНИЕ

1

Актуальность темы. Производные 9,10-антрахинона (антрацен-9,10-диона) представляют собой важный класс органических веществ с широким спектром применения [1, 2, 3, 4]. В основе структуры антрацен-9,10-дионов лежит жесткая плоская трициклическая система антрацена, которая содержит две карбонильные группы в положениях 9 и 10 (рис. 1). Ядро антрахинона встречается в качестве структурного элемента большого количества как природных, так и синтетических соединений [5, 6].

Антрахиноны играют важную роль в химии синтетических красителей [1], а также могут быть использованы в окислительно-восстановительных реакциях в качестве фоторедокс-катализатора [7] и как ингибиторы биологических и химических процессов [8]. Благодаря высокой реакционной способности фотоиндуцированных форм антрахинонов, они нашли применение в качестве инициаторов фотополимеризации [9]. Производные антрацен-9,10-диона обладают широким спектром фармакологической активности, включая противовоспалительную, противогрибковую, антибактериальную, противоартритную, противовирусную и т.д. [6, 10]. Одним из главных направлений изучения 9,10-антрахинонов является поиск новых противоопухолевых средств [11, 12]. Известно, что антрациклиновые антибиотики являются важным классом противоопухолевых препаратов, применяемых для лечения различных онкологических заболеваний [13, 14].

Доксорубицин, даунорубицин, эпирубицин, идарубицин (рис. 2) используются при лечении широкого спектра новообразований, включая солидные опухоли и саркомы мягких тканей [6, 11, 14]. Однако большинство антрациклиновых противоопухолевых антибиотиков имеют сравнительно небольшой терапевтический индекс, низкую избирательность, а также обладают рядом побочных эффектов, среди которых наиболее опасным является дозазависимая кардиотоксичность [13, 15, 16]. Для преодоления недостатков природных антибиотиков были разработаны полусинтетические и

о

о

Рисунок 1. Нумерация атомов углерода в антрахиноне

1 Введение, обзор литературы и обсуждение результатов имеют независимую нумерацию химических соединений, схем и рисунков.

синтетические препараты на основе антрахинона. Так, митоксантрон, пиксантрон и валрубицин (рис. 2), одобреные в качестве противоопухолевых препаратов, имеют сниженный уровень кардиотоксичности [17, 18].

О,

ОМе О ОН О Эпирубицин 0

ОН

Г*! = Н, = ОМе, Даунорубицин;

^ = ОН, = ОМе, Доксорубицин (Оох)

^ = Р?2 = Н, Идарубицин.

р

О. О

'ОН

Валрубицин

Ме° ^ '1ЧН2 ОН

Ме°

ОН

ОН О НЫ

Митоксантрон

О Н1\к Пиксантрон

Рисунок 2. Противоопухолевые производные антрахинона, используемые в клинической

практике

Механизм противоопухолевого действия производных антрацен-9,10-диона связан в основном с интеркаляцией в ДНК, нарушением работы топоизомеразы 1, 2, ингибированием репликации, индукцией апоптоза и генерацией активных форм кислорода (АФК) [6, 10, 13].

Другим фактором, снижающим эффективность противоопухолевой терапии средствами на основе антрахинонов, является развитие множественной лекарственной устойчивости (МЛУ) опухолевых клеток [12-14]. Поэтому разработка синтеза полианнелированных хиноидных соединений с целью поиска новых противоопухолевых агентов является актуальной задачей биорганической химии. Производные антрацен-9,10-диона, аннелированные с гетероциклическим ядром (гетероаренантрахиноны) продемонстрировали перспективную противоопухолевую активность [12, 19, 20, 21, 22]. Показано, что гетероциклический фрагмент во многом обуславливает реакционную способность соединений этого класса, а также влияет на противоопухолевые свойства антрацен-9,10-дионов [18]. Анализ результатов биологических исследований

гетероантрахинонов, показал, что их производные, содержащие фармакофорные гидроксигруппы в пери-положениях к карбонильным группам, играют важную роль при связывании с мишенями и в их антипролиферативных свойствах [22]. Также немалое значение в цитотоксической активности гетероаренантрахинонов имеет фармакофорный фрагмент в положении 3 и 2 гетероциклического ядра [23, 22, 24], содержащий в своей структуре циклический амин биоизостереный аминосахару Доксорубицина. Например, такие производные 3-аминометилнафто[2,3-/]индол-5,10-диона и антра[2,3-6]фуран-3-карбоксамида способны блокировать рост опухолевых клеток, в том числе резистентных, ингибируя ряд внутриклеточных мишеней, включая топоизомеразы 1 и 2, протеинкиназы и др. [23, 25, 26, 27]. Наиболее активным соединением этого ряда является Антрафуран (ЛХТА-2034, рис. 3), который успешно прошел доклинические исследования и рекомендован для клинических испытаний [27]. Антрафуран(тиофен)-2-карбоксамиды также показали свою активность в отношении различных линий опухолевых клеток, в том числе резистентных [24, 28]. При этом обнаружено, что премещение карбоксамидного фрагмента гетероциклического ядра антрафурана из 3-го положения во 2-е приводит к изменению механизма противоопухолевого действия [24]. Была выявлена высокая селективность ингибирования антрафуран-2-карбоксамидом ЛХТА-2278 (рис. 3) роста линии клеток лимфолейкоза К-562 по сравнению с линией HCT-116.

о он

X = О (ЛХТА-2278); X = Э (ЛХТА-2692).

НоЫ

Рисунок 3. Противоопухолевые гетероаренантрахиноны описанные ранее.

Несмотря на то, что направленные поиски противоопухолевых соединений среди

гетероаренантрахинонов, несомненно, достигли определенных успехов, целесообразно

дальнейшее изучение производных данного класса и исследование закономерностей

влияния структуры на биологические свойства этого ряда веществ. Особое внимание

будет сфокусировано на выявлении роли структурных фрагментов в способности

соединений ингибировать рост резистентных линий опухолевых клеток. Наиболее

перспективным направлением дальнейших исследований представляется изучение

7

азотсодержащих пяти- и шестичленных гетероаренантрахинонов, у которых пиррольный и пиридиновый фрагменты аннелированы с антрахиноновым ядром, содержащие в своей структуре карбоксамдную группу в положениях 2, 3 гетероцикла и гидроксигруппы в пери-положениях к карбонильным группам антрацен-9,10-диового ядра.

Степень разработанности научной тематики. Ранее были получены и описаны линейные гетероциклические производные антрахинона, такие как 3-аминометилнафто[2,3-/[индолы, антра[2,3-6]фуран-3-карбоксамиды, а также амиды антра[2,3-6]фуран(тиофен)-2-карбоновых кислот, которые показали высокую анти-пролиферативную активность. Однако пяти- и шестичленные азотсодержащие гетероаренантрахиноны, содержащие карбоксамидную группу в положениях 2 и 3, а также гидроксильные группы, находящиеся в пери-положениях к карбонильным группам и способы их синтеза не были изучены и описаны в литературе.

Цель работы - разработка методов синтеза производных ранее неизвестных пяти-и шестичленных азотсодержащих гетероаренантрахинонов для направленного поиска новых противоопухолевых соединений этого ряда.

Для достижения поставленной цели были сформулированы и решены следующие основные задачи:

1. Разработка схем синтеза и модификации новых производных азотсодержащих гетероаренантрахинонов, а именно нафто[2,3-/]индол-5,10-дионов и нафто[2,3-£]хинолин-6,11-дионов.

2. Синтез серии ранее неизвестных производных нафто[2,3-/]индола, нафто[2,3-^]хинолина, содержащих карбоксамидную группу в положениях 2 и 3 гетероциклического ядра, а также гидроксильные группы в пери-положениях к карбонильным группам антрахинонового фрагмента.

3. Оценка биологических свойств полученных азотсодержащих гетероаренантрахинонов и выявление закономерностей структура-активность в этом ряду.

Научная новизна. 1. Разработаны схемы синтеза новых 4,11-дигидрокси-5,10-диоксонафто[2,3-/]индол-2- и 3-карбоновых кислот, а также 5,12-дигидрокси-6,11-диоксонафто[2,3-^]хинолин-3-карбоновой кислоты, на основе которых получена серия карбоксамидов.

2. Разработан метод гетероциклизации нафто[2,3-^]хинолинов, позволяющий получать производные с различными заместителями в положениях 2 и 3 гетероциклического фрагмента и метоксигруппами в пери-положениях к карбонильным группам антрахинонового ядра.

3. Апробированы пути химической модификации нафто[2,3-/]индол-5,10-диона и нафто[2,3-^]хинолин-6,11-диона, включающие введение заместителей по атому азота пиррольного ядра, а также Ы-, £-, О-функционализацию положения 2 пиридинового фрагмента.

4. Большинство целевых соединений ингибирует рост опухолевых клеток, в том числе резистентных, в низких микромолярных и субмикромолярных концентрациях; выявлены ключевые закономерности влияния структуры на антипролиферативную активность в ряду гетероаренантрахинонов.

5. Механизм противоопухолевого действия наиболее активных производных связан с воздействием на дуплекс ДНК и топоизомеразу 1, приводящим к апоптозу опухолевых клеток; показано влияние гетероциклического ядра гетероаренантрацендионов на способность накапливаться в опухолевых клетках с лекарственной устойчивостью.

8. Для нафтоиндол-3- и нафтохинолин-3-карбоксамидов, содержащих фрагмент (£)-3-аминопирролидина в боковой цепи, выявлена достоверная противоопухолевая эффективность на модели опухолей лабораторных животных.

Теоретическая и практическая значимость. Заключается в разработке новых методов препаративного синтеза ранее неизвестных производных нафто[2,3-/]индол-5,10-дионов и нафто[2,3-^]хинолин-6,11-дионов, способов их модификации и получения на их основе соединений с высокой противоопухолевой активностью. Результаты анализа влияния структуры полученных соединений на биологические свойства будут способствовать дальнейшему развитию направленного поиска новых противоопухолевых кандидатов в ряду гетероаренантрахинонов. Соединения-лидеры, показавшие достоверную противоопухолевую эффективность, могут быть рекомендованы для углубленного доклинического исследования.

Методология и методы диссертационного исследования. При выполнении диссертационной работы использовались основные методы органического синтеза. Для полученных ранее неизвестных гетероаренантрахинонов разработаны и представлены воспроизводимые методики их синтеза. В диссертации приведены необходимые физико-химические и спектральные характеристики, а также биологические свойства всех синтезированных производных. Выделение и очистка полученных продуктов была осуществлена методами экстракции, переосаждения, хроматографии и перекристаллизации. Строение всех полученных соединений доказано с помощью общепринятых методов физико-химического анализа, такими как 1Н и 13С ЯМР-

спектроскопией, масс-спектрометрии высокого разрешения (HRMS ESI), а чистота конечных продуктов определена методом ВЭЖХ.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Разработанные схемы получения новых производных нафто[2,3-/]индол-2(3)-, нафто[2,3-£]хинолин-3-карбоновых кислот и синтез на их основе целевых амидов.

2. Способы химической модификации нафто[2,3-/]индол-5,10-диона и нафто[2,3-£]хинолин-6,11-диона, включающие введение заместителей по атому азота пиррольного ядра, а также N-, S-, О-функционализацию положения 2 пиридинового фрагмента.

3. Данные о связи структура-антипролиферативная активность для полученных 4,11-дигидрокси-5,10-диоксонафто[2,3-/]индол-2(3)- и 5,12-дигидрокси-5,10-диоксонафто[2,3-^]хинолин-3-карбоксамидов.

4. Результаты исследования противоопухолевых свойств соединений-лидеров на моделях in vitro, in silico, in vivo.

Степень достоверности. Достоверность полученных результатов обеспечена тщательным подбором условий реализации экспериментов, разработанными воспроизводимыми методиками и применением общепринятых физико-химических методов определения строения органических соединений (1Н, 13С ЯМР-спектроскопией, масс-спектрометрии высокого разрешения).

Апробация работы. Результаты диссертационной работы представлены и обсуждены на ряде конференций, наиболее значимыми являются: Современные проблемы химической науки и фармации (Чебоксары, 2016 г, 2017 г); Юбилейные научные чтения, посвященные 120-летию со дня рождения проф. Н.А. Преображенского (Москва, 2016); VIII научная конференция молодых ученых «Инновации в химии: достижения и перспективы (Москва, 2017); Российская конференция по медицинской химии «MedChemRussia» (Казань, 2017; Волгоград 2022); «Актуальные вопросы эпидемиологии, диагностики, лечения и профилактики инфекционных и онкологических заболеваний» (Москва, 2018); Марковниковские чтения (Красновидово, 2018); XV Всероссийская научно-практическая конференция имени А.Ю. Барышникова (Москва, 2018); V Всероссийская конференция по органической химии (Владикавказ, 2018); Markovnikov Congress on Organic Chemistry (Казань, 2019); The Fifth International Scientific Conference (Москва, 2019); «XXI Менделеевский съезд по общей и прикладной химии (Санкт-Петербург, 2019); М0БИ-ХимФарма2020 (Нижний Новогород); Первая всероссийская школа по медицинской химии для молодых ученых (Академгородок,

2021); II-я научная конференцию молодых ученых с международным участием «Актуальные исследования в фармакологии» (Москва, 2021); Успехи молекулярной онкологии (Москва, 2021).

Публикации. По результатам диссертационной работы опубликовано 6 научных статей в журналах, индексируемых базами данных Web of science и Scopus и входящих в перечень ВАК, и 21 тезис докладов. Получен 1 патент РФ на изобретение.

Личный вклад автора. Для достижения поставленной цели научного исследования автором проведены анализ литературы и синтезы целевых химических соединений, установлено их строение, выполнена интерпретация и описание полученных результатов, сформулированы цели, задачи и выводы диссертационной работы, подготовлены научные публикации и представлены доклады по теме диссертации на конференциях различного уровня.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. Методы формирования связей С-Х в ряду антрахинонов.

Образование новых связей, таких как С-С, ^^ С-О, С-На1, С^, и методологии трансформации функциональных групп являются важной основой органического синтеза, играющие ключевую роль при конструировании сложных молекул с заданными свойствами. При эффективном формировании новых связей необходимо учитывать структурные особенности и реакционную способность фунциональных групп исходных соединений.

Антрацен-9,10-дион и его производные имеют ряд структурных особенностей, которые влияют на формирование С-С, С-К, С-О, С-На1, С^ связей с ядром антрахинона. В частности, он содержит две электроноакцепторные карбонильные группы, которые снижают электронную плотность в ароматических ядрах, понижая тем самым их реакционную способность при электрофильном замещении, и наоборот активирует заместители для реакций нуклеофильного замещения. Например, сульфирование, нитрование, галогенирование антрацен-9,10-дионов реализуется в а или в- положения в зависимости от условий реакции и структуры исходного соединения. Немалую роль в химических свойствах антрацен-9,10-диона также играет жесткая геометрия молекулы, исключающая поворот ароматического кольца относительно карбонильных групп. Это увеличивает стерическое влияние С=О-групп в а-положениях и приводит либо к пространственному затруднению в реакциях замещения, либо наоборот к содействию посредством дополнительной координации. Например, сульфирование антрацен-9,10-диона в положение 1 без катализатора затруднено из-за объемной атакующей частицы и направляется исключительно в в-положение, в тоже время нитрование, обладающее меньшей чувствительностью к пространственному фактору, идет в а-положение. Производные антрахинона, содержащие в своей структуре уходящие группы (NO2, SOзH, галогены и тд.), вступают в реакцию замещения с большинством возможных нуклеофилов, однако, реакционная способность также зависит от типа уходящей группы, условий протекания реакций и строения исходного антрацен-9,10-диона.

Методы образования связей С-С, С-К, С-О, С-На1, С^ в ряду антрацен-9,10-диона важны при планировании и разработки схем синтеза гетероциклических производных антрахинона.

В монографии М.В. Горелика рассмотрена химия антрахинонов, где представлено их строение и реакционная способность, описаны различные типы реакций [1]. Однако

12

спустя 40 лет с момента издания монографии появилось немалое количество новых методов введения функциональных групп успешно адаптированных для модификации ядра антрахинона. Поэтому целесообразно рассмотреть и систематизировать недавно разработанные методы формирования связей С-С, С-На1, С-Ы, С-О, С-8 с ядром антрцен-9,10-диона, а также затронуть старые способы, нашедшие в настоящее время применение для получения антрахинонов с ценными свойствами.

В данном обзоре литературы представлены методы формирования углерод-углеродной связи антрацен-9,10-диона с sp3, 8р2, 8р - гибридизованными атомами углерода, такие, как реакции с С-нуклеофилами, Манниха и Маршалка, металл-катализируемых кросс-сочетаний, включающие С-Н активацию/функционализацию антрахинона, радикальные реакции, например реакция Меервейна, внутримолекулярные циклизации и т.д. Рассмотрены основные способы введения атомов галогена, а также серу-, кислород- и азотсодержащих функциональных групп, основанные на реакциях замещения, либо на металлкатализируемых методах, где особую роль играют реакции прямой СН-фукционализации. Обзор литературы охватывает методы, представленные в публикациях, вышедших за последние 25 лет.

1.1. Формирование С-С связи

Большинство антрахинонов не вступает в классические для ароматических соединений реакции, такие как алкилирование и ацилирование по Фриделю-Крафтсу, хлорметилирование, формилирование по Вильсмайеру [1]. Примечательно, что такие методы, основанные на электрофильном замещении, даже для производных антрацен-9,10-диона, содержащих электрондонорные группы, имеют ограниченное применение. Например реакции амидометилирования, гидроксиметилирования и аминометилирования идут исключительно с активированными антрахинонами (гидрокси- и аминопроизводными). Для облегчения протекания реакций амидо- и гидроксиметилирования исходные антрахиноны переводят в их лейкоформу (гидрохиноны) различными восстановителями, чаще всего дитионитом натрия, с последующим окислением в антрахинон (например, реакция Маршалка).

1.1.1. Формирование С-С связи антрахинона с 8р3-гибридным атомом углерода

Эффективным способом введения углеродсодержащих заместителей в антрахиноновое ядро, является конденсация 2,3-дигалогенпроизводных хинизарина с малоновым эфиром [29]. Реакция протекает по механизму нуклеофильного замещения

С л __« " «

-нуклеофилом с последующей основно-катализируемой внутримолекулярной циклизацией в ангулярные антрафурандионы 3 и 4. Нагревание этилового эфира 4-бром-2,5-дигидрокси-6,11-диоксоантра[1,2-6]фуран-3-карбоновой кислоты (3) и его 4-хлораналога 4 в серной кислоте приводит к расщеплению фуранового цикла и образованию 2-(3-бромантрахинон-2-ил)- и 2-(3-хлорантрахинон-2-ил)уксусных кислот 5 и 6, соответственно, с высокими выходами (схема 1). Полученные соединения 5 и 6 оказались ценными полупродуктами для синтеза производных линейного фуранохинизарина [29].

Схема 1

ОН

ею2ссн2со2е^ к2со3, дмсо '

70°С

с02е1 н2804

о он

3 X = Вг (92% из 1);

4 X = С1 (88% из 2).

с02н

5 X = Вг (77% из 3);

6 X = С1 (80%из 4).

Интересный способ введения алкильных заместителей в пери-гидроксиантрахиноны, основанный на свободно радикальном карбоксиэтилировании,

был разработан Л.В. Ариничем и соавт. [30]. Для реализации такого алкилирования исходный гидроксиантрахион переводят в борный комплекс или протонированную форму антраце-9,10-диона, что обеспечивает их активацию к слабо нуклеофильным алкильным радикалам. Таким образом, взаимодействие хинизарина (7) с триацетатом борной кислоты и последующее добавление пероксидиянтарной кислоты, нагревание при 95-98оС и гидролиз дают 2-(2-карбоксиэтил)-1,4-дигидроксиантрахинон (8, схема 2, метод а). Примечательно, что получить 2-(2-карбоксиэтил)антрахинон 8 с выходом 74%

я " " и

можно также при выдерживании хинизарина 7 с концентрированной серной кислотой и последующим добавлении пероксидиянтарной кислоты с Ре804*7Н20 при температуре не выше 35-40оС (схема 2, метод б).

Схема 2

метод а:

1) В(ОАс)з о

9Н 2) н02с

С02Н

метод б:

1) Н2304

2) реэоф н02с

С02Н

С02Н

О ОН

8 (79%)

Реакция Манниха входит в число ключевых классических реакций, успешно применяемых, для формирования С-С связи в органическом синтезе [31]. Этот метод удалось использовать для соединений с активированным антрахиноновым ядром, например, для модификации эмодина 9, который обладает широким спектром биологической активности [32]. Аминометилирование эмодина 9 различными альдегидами в смеси с диметиламином в соотношении 1:2:2 приводит к /в-аминоалкильным производным 10-13 с хорошими выходами (61-81%, схема 3). Зависимость выхода продуктов реакции от строения исходного альдегида не прослеживается в явном виде.

Схема 3 О

^н

1ЧНМе2 ОН диоксан, 65°С Ме

ЫМе2

10К = 2-РС6Н4 (81%);

11 К = 4-СН3С6Н4 (83%);

12 К = 3,4-(СН3)2С6Н3 (56%);

13 К = цикпопропил (67%).

Реакция Маршалка является важным методом введения углеродсодержащих функциональных групп в ряду антрахинонов, содержащих электродонорные заместители [33, 34]. В недавней работе эта реакция была применена для получения антрахиноновых аналогов шиконина [35]. Введение гидроксиалкильной группы в ^-положение антрахинона осуществлялось обработкой хинизарина (7) серией альдегидов в присутствии Na2S2O4 и NaOH с последующим окислением перекисью водорода, приводящей к производным 14-16. Альдегиды, содержащие заместители в о-положении бензольного кольца дают продукты гидроксиалкилирования с более низким выходом (соединение 14 и 15). Оптимальные условия проведения реакции реализуются при соотношении альдегид:NaOH:Na2S2O4 2:5:2, соответственно (схема 4). В тоже время избыток дитионита натрия позволяет получать алкильные производные антрахинона [36]. Авторы работы отмечают, что аналоги шиконина 14-16 проявляют умеренную цитотоксичность в отношении опухолевых клеток [35].

Схема 4

15 R = 2-СН30 (49%);

16 R = 3-CI (90%).

Хорошо известная аллильная перегруппировка Кляйзена, включающая [3,3]-сигматропный сдвиг о-аллиловых эфиров фенолов, достаточно давно применяется для формирования новых углеродных связей в ряду антрахинонов [1]. Однако чтобы ее осуществить в ряду антрацен-9,10-дионов необходимо предварительное восстановление хинона до гидрохинона, используя такие реагенты как, например, дитионит натрия или глюкозу. Перегруппировка даже в таких мягких условиях иногда сопровождается побочными реакциями, такими как деметоксилирование, изомеризация или восстановление аллильной боковой цепи [37]. S. Nadali и соавт. [38] сообщили о Fe-опосредованной восстановительной перегруппировке различных моно- и диаллилоксиантрахинонов в соответствующие а-гидрокси-^-аллилпроизводные антрахинона. Нагревание 1-(аллилокси)антрацен-9,10-диона (17) с железной стружкой в смеси ионных жидкостей 1-бензил-3-метилимидазолий хлорида ([Bzmim]Cl) и 1-гексил-3-метилимидазолий тетрафторбората ([Hmim]BF4) приводит к образованию 2-аллил-1-гидроксиантрацен-9,10-диона (18) (схема 5). Аналогичная реакция для 2'-хлорпроп-2'-

енилоксиантрахинонов сопровождается образованием ангулярных антрафурандионов с высоким выходом. Стоит также отметить, что в случае диаллилпроизводных процесс перегруппировки одной или обеих аллильных групп можно контролировать варьируя молярное соотношение восстановителя и антрахинона.

Схема 5

о о^^ О он

17 18(98%)

Перегруппировка Кляйзена способна проходить и без восстановления хинонового фрагмента, однако с существенно меньшей эффективностью. Алкилирование 1,3-дигидроксиантрацен-9,10-диона (19) пренилбромидом в присутствии метилата натрия в метаноле дает побочный продукт аллильной перегруппировки без восстановителя [39]. Реакция протекает при кипячении 1,3-дигидроксиантрахинона (19) с 4-бром-2-метилбут-2-еном и приводит к образованию 2,4-дигидрокси-1-(3-метилбутил-2-ен-1-ил)антрацен-9,10-диона (20) с низким выходом - 4% (схема 6). Полученный продукт 20 показал селективное ингибирование пролиферации клеток гепатоцеллюлярной карциномы человека (Hep G2) по сравнению с другими линиями опухолевых клеток.

Схема 6

Для изучения механизма противоопухолевого действия природного антибиотика мармицина А T. Caneque и соавт. [40] разработали схему синтеза, позволяющую получить его из наиболее доступного производного антрахинона. Ключевой стадией синтеза Мармицина А стало кислотно-катализируемое С-С внутримолекулярное гликозилирование остатком аминосахара антрацен-9,10-диона, протекающее по аномерному углероду С1' аминосахара в ^-положение антрахинона. Данная внутримолекулярная гетероциклизация соединения 21 протекает по типу реакции Фриделя-Крафтса при действии 50%-го водного раствора HBF4 в ацетонитриле. Гликозилирование сопровождается расщеплением метоксиметильной защитной группы (МОМ) и приводит к образованию производного 22 (схема 7) [40].

СН3

сн3

НВР4

МеС1Ч, 82°С

НзСО^/-^.

N4 О

О, Н3С'

'ОМОМ

но сн3

сн3

В работе [41], посвященной синтезу деметилированного аналога мармицина А реализован подход, основанный на последовательном двойном ^,С-гликозилировании 8-амино-3-метилтетрафен-7,12-диона (23), катализируемый кислотой Льюиса - бромидом индия (III). Обработка соединения 23 (2^,3^,4^)-2-метил-3,4-дигидро-2Я-пиран-3,4-диилдиацетатом в присутствии InBrз при комнатной температуре приводит к образованию двух энантиомерных производных антрахинона 24 и 25 (схема 8). Замена бромида индия на трифторметансульфонат индия в схоэих условиях приводит к снижению выхода продуктов 24 и 25 [42].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Литвинова Валерия Александровна, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Горелик М.В. Химия антрахинонов и их производных // М.: Химия. - 1983. - С. 288.

2. Файн В.Я. 9,10-Антрахиноны и их применение // Химия, М.: Центр фотохимии РАН. -1999. - C. 92.

3. Горностаев Л.М. Избранные главы химии хинонов и хиноидных соединений: монография // Краснояр. гос. пед. ун-т им. В.П. Астафьева. - Красноярск. - 2013. - С. 156.

4. Diaz-Munoz G., Miranda I.L., Sartori S.K., de Rezende D.C., Diaz M.A. Anthraquinones: an overview // Stud. Nat. Prod. Chem. - 2018. - Vol. 58. - P. 313-338.

5. Thomson R.N. Naturally occurring quinones iv recent advances // Springer Science & Business Medi. - 1996. - P. 746.

6. Malik E.M., Müller C.E. Anthraquinones as pharmacological tools and drugs // Med. Res. Rev. - 2016. - Vol. 36, № 4. - P. 705-748.

7. Cervantes-González J., Vosburg D.A., Mora-Rodriguez S.E., Vázquez M.A., Zepeda L.G., Gomez V. C., Lagunas-Rivera S. Anthraquinones: Versatile Organic Photocatalysts // ChemCatChem. - 2020. - Vol. 12, № 15. - P. 3811-3827.

8. Liang Z., Ai J., Ding X., Peng X., Zhang D., Zhang R., Wang Y., Liu F., Zheng M., Jiang H., Liu H., Geng M., Luo C. Anthraquinone derivatives as potent inhibitors of c-Met kinase and the extracellular signaling pathway // ACS Med. Chem. Lett. - 2013. - Vol. 4, № 4. - P. 408-413.

9. Xiao P., Dumur F., Graff B., Fouassier J.P., Gigmes D., Lalevée J. Cationic and thiol-ene photopolymerization upon red lights using anthraquinone derivatives as photoinitiators // Macromolecules. - 2013. - Vol. 46, № 17. - P. 6744-6750.

10. Duval J., Pecher V., Poujol M., Lesellier E. Research advances for the extraction, analysis and uses of anthraquinones: A review // Ind. Crops Prod. - 2016. - Vol. 94. - P. 812-833.

11. Nussbaumer S., Bonnabry P., Veuthey J.L., Fleury-Souverain S. Analysis of anticancer drugs: a review // Talanta. - 2011. - Vol. 85, № 5. - P. 2265-2289.

12. Tikhomirov A.S., Shtil A.A., Shchekotikhin A.E. Advances in the discovery of anthraquinone-based anticancer agents // Recent Pat. Anticancer Drug Discov. - 2017. - Vol.

13. - P. 159-183.

13. Minotti G., Menna P., Salvatorelli E., Cairo G., Gianni L. Anthracyclines: molecular advances and pharmacologic developments in antitumor activity and cardiotoxicity // Pharmacol. Rev. - 2004. - Vol. 56. - P. 185-229.

14. Krohn K. Anthracycline chemistry and biology II: mode of action, clinical aspects and new drugs // Springer. - 2009. - Vol. 283. - P. 221.

15. Tacar O., Sriamornsak P., Dass C. R. Doxorubicin: an update on anticancer molecular action, toxicity and novel drug delivery systems // J. Pharm. Pharmacol. - 2013. - Vol. 65, № 2. - P. 157-170.

16. McGowan J.V., Chung R., Maulik A., Piotrowska I., Walker J.M., Yellon D.M. Anthracycline chemotherapy and cardiotoxicity // Cardiovascular drugs ther. - 2017. - Vol. 31, № 1. - P. 63-75.

17. El-Helw L.M. Pixantrone: a promising drug in the treatment of non-Hodgkin lymphomas // Future Oncol. - 2009. - Vol. 5. - P. 445-453.

18. Щекотихин А.Е. Гетероциклические аналоги 5,12-нафтаценхинона. Синтез, химические свойства и биологическая активность // Lambert Academic Publishing. - 2011. - С. 474.

19. Liang Y.K., Yue Z.Z., Li J.X., Tan C., Miao Z.H., Tan W.F., Yang C.H. Natural product-based design, synthesis and biological evaluation of anthra[2,1-d]thiazole-6,11-dione derivatives from rhein as novel antitumor agents // Eur. J. Med. Chem. - 2014. - Vol. 84. - P. 505-515.

20. Chen C.L., Chang D.M., Chen T.C., Lee C.C., Hsieh H.H., Huang F.C., Huang K.F., Guh J.H., Lin J.J., Huang H.S. Structure-based design, synthesis and evaluation of novel anthra[1,2-d]imidazole-6,11-dione derivatives as telomerase inhibitors and potential for cancer Polypharmacology // Eur. J. Med. Chem. - 2013. - Vol. 60. - P. 29-41.

21. Tikhomirov A.S., Shchekotikhin A.E., Lee Y.H., Chen Y.A., Yeh C.A., Tatarskiy V.V., Dezhenkova L.G., Glazunova V.A., Balzarini J., Shtil A.A., Preobrazhenskaya M.N., Chueh P.J. Synthesis and characterization of 4, 11-diaminoanthra[2,3-6]furan-5,10-diones: tumor cell apoptosis through tNOX-modulated NAD+/NADH ratio and SIRT1 // J. Med. Chem. - 2015. -Vol. 58, № 24. - P. 9522-9534.

22. Tikhomirov A.S., Lin C.Y., Volodina Y.E., Dezhenkova L.G., Tatarskiy V.V., Schols D., Shtil A.A., Kaur P., Chueh P.J., Shchekotikhin A.E. New antitumor anthra[2,3-6]furan-3-carboxamides: Synthesis and structure-activity relationship // Eur. J. Med. Chem. - 2018. - Vol. 148. - P. 128-139.

23. Shchekotikhin A.E., Dezhenkova L.G., Tsvetkov V.B., Luzikov Y.N., Volodina Y.L., Tatarskiy V.V., Kalinina A.A., Treshakin M.I., Treshalina H.M., Romanenko V.I., Kaluzhny D.N., Kubbutat M., Schols D., Pommier D., Shtil A.A., Preobrazhenskaya M.N. Discovery of antitumor anthra[2,3-6]furan-3-carboxamides: optimization of synthesis and evaluation of antitumor properties // Eur. J. Med. Chem. - 2016. - Vol. 112. - P. 114-129.

24. Volodina Y.L., Dezhenkova L.G., Tikhomirov A.S., Tatarskiy V.V., Kaluzhny D.N., Moisenovich A.M., Moisenovich M.M., Isagulieva A.K., Shtil A.A., Tsvetkov V.B., Shchekotikhin A.E. New anthra[2,3-6]furancarboxamides: A role of positioning of the carboxamide moiety in antitumor properties // Eur. J. Med. Chem. - 2019. - Vol. 165. - P. 3145.

25. Shchekotikhin A.E., Glazunova V.A., Dezhenkova L.G., Luzikov Y.N., Buyanov V.N., Treshalina H.M., Lesnaya N.A., Romanenko V.I., Kaluzhny D.N., Balzarini J., Agama K., Pommier Y., Shtil A.A., Preobrazhenskaya M.N. Synthesis and evaluation of new antitumor 3-aminomethyl-4,11-dihydroxynaphtho[2,3-/]indole-5,10-diones // Eur. J. Med. Chem. - 2014. -Vol. 86. - P. 797-805.

26. Treshalina H.M., Romanenko V.I., Kaluzhny D.N., Treshalin M.I., Nikitin A. A., Tikhomirov A.S., Shchekotikhin A.E. Development and pharmaceutical evaluation of the anticancer anthrafuran/cavitron complex, a prototypic parenteral drug formulation // Eur. J. Pharm. Sci. - 2017. - Vol. 109. - P. 631-637.

27. Shchekotikhin A.E., Treshalina H.M., Treshchalin M.I., Pereverzeva E.R., Isakova H.B., Tikhomirov A.S. Experimental Evaluation of Anticancer efficiency and acute toxicity of anthrafuran for oral administration // Pharmaceuticals. - 2020. - Vol. 5, № 24. - P. 81.

28. Volodina Y.L., Tikhomirov A.S., Dezhenkova L.G., Ramonova A.A., Kononova A.V., Andreeva D.V., Kaluzhny D.N., Schols D., Moisenovich M.M., Shchekotikhin A.E., Shtil A.A. Thiophene-2-carboxamide derivatives of anthraquinone: A new potent antitumor chemotype // Eur. J. Med. Chem. - 2021. - Vol. 221. - P. 113521.

29. Tikhomirov A. S., Shchekotikhin A. E., Luzikov Y. N., Korolev A. M., Preobrazhenskaya M. N. Heterocyclic analogs of 5, 12-naphthacene-quinone. A new method for preparing 4,11-dimethoxyanthra[2,3-6]furan-5,10-dione // Chem. Heterocycl. Compd. - 2013. - Vol. 49, № 2. - P. 241-248.

30. Аринич Л.В., Горелик М.В. Свободнорадикальное карбоксиэтилирование пери-гидроксиантрахинонов // Журнал органической химии. - 1998. - Т. 34, № 4. - С. 544-548.

31. Aydogan C., Kiskan B., Hacioglu S.O., Toppare L. Yagci Y. Electrochemical manipulation of adhesion strength of polybenzoxazines on metal surfaces: from strong adhesion to dismantling // RSC Adv. - 2014. - Vol. 4, № 52. - P. 27545-27551.

32. Zhao L.M., Zhang L.M., Ma F.Y., Wang X.S., Jin H.S. Catalyst-free Mannich reaction of hydroxyanthraquinone: facile access to emodin Mannich bases and anthraoxazines // Tetrahedron Lett. - 2013. - Vol. 54, № 22. - P. 2802-2805.

33. Эфрос Л. С., Горелик М. В. Химия и технология промежуточных продуктов // Л.: Химия. - 1980. - С. 544.

34. Kerdesky F.A.J., Ardecky R.J., Lakshmikantham M.W., Cava M.P. Simple o-quinodimethane route to (±)-4-demethoxydaunomycinone // J. Am. Chem. Soc. - 1981. - Vol. 103, № 8. - P. 1992-1996.

35. Zhao L.M., Cao F.X., Jin H.S., Zhang J.H., Szwaya J., Wang G. One-pot synthesis of 1,4-dihydroxy-2-((£,)-1-hydroxy-4-phenylbut-3-enyl)anthracene-9,10-diones as novel shikonin analogs and evaluation of their antiproliferative activities // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2016. -Vol. 26, № 11. - P. 2691-2694.

36. Jaxel J., Amer H., Bacher M., Roller A., Guggenberger M., Zwirchmayr N.S., Hansmann C., Liebner F. Facile synthesis of 1-butylamino-and 1,4-bis(butylamino)-2-alkyl-9,10-anthraquinone dyes for improved supercritical carbon dioxide dyeing // Dyes Pigm. - 2020. -Vol. 173. - P. 107991.

37. Cambie R.C., Milbank J.B., Rutledge P.S. Reductive Claisen Rearrangements of Allyloxyanthraquinones. A Review // Org. Prep. Proced. Int. - 1997. - Vol. 29, № 4. - P. 365407.

38. Nadali S., Khoshroo A., Aghapour G. Efficient reductive Claisen rearrangement of prop-2'-enyloxyanthraquinones and 2'-chloroprop-2'-enyloxyanthraquinones with iron powder in ionic liquids // Turk. J. Chem. - 2018. - Vol. 42, № 3. - P. 883-895.

39. Teng C. H., Won S. J., Lin C. N. Design, synthesis and cytotoxic effect of hydroxy-and 3-alkylaminopropoxy-9,10-anthraquinone derivatives // Bioorg. Med. Chem. - 2005. - Vol. 13, № 10. - P. 3439-3445.

40. Caneque T., Gomes F., Mai T.T., Blanchard F., Retailleau P., Gallard J.F., Maestri G., Malacria M., Rodriguez R. A synthetic study towards the marmycins and analogues. // Synth. -2017. - Vol. 49, № 03. - P. 587-592.

41. Ding C., Tu S., Li F., Wang Y., Yao Q., Hu W. Synthesis study on marmycin A: preparation of the C3 '-desmethyl analogues // J. Org. Chem. - 2009. - Vol. 74, № 16. - P. 6111-6119.

42. Maugel N., Snider B.B. Efficient synthesis of the tetracyclic aminoquinone moiety of marmycin A. // Org. Lett. - 2009. - Vol. 11, № 21. - P. 4926-4929.

43. Dende K.S., Doddipalla R., Nimmareddy R.R., Rapolu T., Korupolu B.R. Leleti K.R. Synthesis of Barleriaquinones-I & II // Synth. Commun. - 2019. - Vol. 49, № 13. - P. 1713-1720.

44. Kawai T., Oyaizu K., Nishide H. High-density and robust charge storage with poly (anthraquinone-substituted norbornene) for organic electrode-active materials in polymer-air secondary batteries // Macromolecules. - 2015. - Vol. 48, № 8. - P. 2429-2434.

45. Muto K., Kumagai T., Kakiuchi F., Kochi T. Remote Arylative Substitution of Alkenes Possessing an Acetoxy Group via P-Acetoxy Elimination // Angew. Chem. Int. Ed. - 2021. -Vol. 60, № 46. - P. 24500-24504.

46. Lalloo N., Malapit C. A., Taimoory S. M., Brigham C. E., Sanford M. S. Decarbonylative Fluoroalkylation at Palladium (II): From Fundamental Organometallic Studies to Catalysis // J. Am. Chem. Soc. - 2021. - Vol. 143, № 44. - P. 18617-18625.

47. Borja-Miranda A., Valencia-Villegas F., Lujan-Montelongo J. A., Polindara-Garcia L. A. Synthesis of polysubstituted isoindolinones via radical cyclization of 1, 3-dicarbonyl Ugi-4CR adducts using tetrabutylammonium persulfate and TEMPO // J. Org. Chem. - 2020. - Vol. 86, № 1. - P. 929-946.

48. Matsumura D., Kitazawa K., Terai S., Kochi T., Yutaka I., Nitani M., Aso Y., Kakiuchi F. Short synthesis of akyl-substituted acenes using carbonyl-directed C-H and C-O functionalization // Organic Lett. - 2012. - Vol. 14, № 15. - P. 3882-3885.

49. Lytvyn R.Z., Neshchadin A.O., Pitkovych Khr. Y., Horak Y. I., Grazulevicius J. V., Lis T., Kinzhybalo V., Obushak M. A simple and convenient synthesis of 3-arylpyran-2-ones via the Meerwein reaction // Tetrahedron Lett. - 2016. - Vol. 57, № 1. - P. 118-121.

50. Денисов В.А., Ткаченко Т.Б. Исследование реакций солей антрахинонилдиазония // Известия вузов. Химия и химическая технология. - 2005. - Т. 48, № 9. - С. 99-103.

51. Honraedt A., Raux M. A., Le Grognec E., Jacquemin D., Felpin F. X. Copper-catalyzed free-radical C-H arylation of pyrroles // Chem. Commun. - 2014. - Vol. 50, № 40. - P. 5236-5238.

52. Gao A., Liu H., Hu L., Zhang H., Hou A., Xie, K. Synthesis of Fe3O4@SiO2-Au/Cu magnetic nanoparticles and its efficient catalytic performance for the Ullmann coupling reaction of bromamine acid // Chin. Chem. Lett. - 2018. - Vol. 29, № 8. - P. 1301-1304.

53. Смит В. А., Дильман А. Д. Основы современного органического синтеза // Учебное пособие. - М.: БИНОМ. Лаборатория знаний. - 2009. - С. 750.

54. Babudri F., Palma D.D., Farinola G.M., Ragni R., Naso F. Synthesis of functionalized anthraquinones via coupling reactions of 2,6-diiodo-1,5-dioctyloxy-9,10-anthraquinon // Synthesis. - 2008. - Vol. 2008, № 8. - Р. 1227-1232.

55. Xu H.J., Zhao Y.Q., Zhou X.F. Palladium-catalyzed Heck reaction of aryl chlorides under mild conditions promoted by organic ionic bases // J. Org. Chem. - 2011. - Vol. 76, № 19. - P. 8036-8041.

56. Rao B.B., Wei J.R., Lin C.H. New synthetic routes to z-shape functionalized perylenes // Org. Lett. - 2012. - Vol. 14, № 14. - P. 3640-3643.

57. Li T.Y., Lin Y.C., Song Y.H., Lu H.F., Chao I., Lin C.H. Synthesis and Physical Study of Perylene and Anthracene Polynitrile as Electron Acceptors // Org. lett. - 2019. - Vol. 21, №. 14.

- P. 5397-5401.

58. Diaz M.C., Illescas B.M., Seoane C., Martin N. Synthesis and electron-donor ability of the first conjugated n-extended tetrathiafulvalene dimers // J. Org. Chem. - 2004. - Vol. 69, № 13.

- P. 4492-4499.

59. Akrawi O.A., Khan A., Patonay T., Villinger A., Langer P. Synthesis of arylated anthraquinones by site-selective Suzuki-Miyaura reactions of the bis(triflates) of 1,3-di(hydroxy) anthraquinones // Tetrahedron. - 2013. - Vol. 69, № 43. - P. 9013-9024.

60. Mahal A., Villinger A., Langer P. Site-selective arylation of alizarin and purpurin based on Suzuki-Miyaura cross-coupling reactions // Eur. J. Org. Chem. - 2011. - Vol. 2011, № 11. - P. 2075-2087.

61. Gautrot J.E., Hodge P., Cupertino D., Helliwell M. 2,6-Diaryl-9,10-anthraquinones as models for electron-accepting polymers // New J. Chem. - 2007. - Vol. 31, № 9. - P. 15851593.

62. Haupler B., Burges R., Friebe C., Janoschka T., Schmidt D., Wild A., Schubert U.S. A novel redox-active polymer as active material for li-organic batterie // Macromol. Rapid Commun. -2014. - Vol. 35, № 15. - P. 1367-1371.

63. Ye F., Wang C., Zhang Y., Wan J. Synthesis of aryldiazoacetates through palladiums-catalyzed deacylative cross-coupling of aryl iodides with acyldiazoacetates // Angew. Chem. Int. Ed. - 2014. - Vol. 53, № 43. - P. 11625-11628.

64. Kitazawa K., Kochi T., Sato M., Kakiuchi F. Convenient Synthesis of Tetra-and Hexaarylanthracenes by Means of RuH2(CO)(PPh3)3-Catalyzed C-H Arylation of Anthraquinone with Arylboronates // Org. Lett. - 2009. - Vol. 11, № 9. - P. 1951-1954.

65. Suzuki Y., Yamada K., Watanabe K., Kochi T., Ie Y., Aso Y., Kakiuchi F. Synthesis of dibenzo[h, rst]pentaphenes and dibenzo[fg, qr]pentacenes by the chemoselective c-o arylation of dimethoxyanthraquinones // Org. Lett. - 2017. - Vol. 19, № 14. - P. 3791-3794.

66. Brennfuhrer A., Neumann H., Beller M. Palladium-catalyzed carbonylation reactions of aryl halides and related compounds // Angew. Chem. Int. Ed. - 2009. - Vol. 48, № 23. - P. 4114-4133.

67. Rixson J.E., Skelton B.W., Koutsantonis G.A., Gericke K.M., Stewart S.G. Domino Reactions for the Synthesis of Anthrapyran-2-ones and the Total Synthesis of the Natural Product (±)-BE-26554A // Org. lett. - 2013. - Vol. 15, № 18. - P. 4834-4837. 68 Yamamoto Y., Hattori K., Ishii J.I., Nishiyama H. Synthesis of arylboronates via Cp* RuCl-catalyzed cycloaddition of alkynylboronates // Tetrahedron. - 2006. - Vol. 62, № 18. - P. 42944305.

69. Friis S.D., Skrydstrup T., Buchwald S.L. Mild Pd-Catalyzed aminocarbonylation of (hetero)aryl bromides with a palladacycle precatalyst // Org. Lett. - 2014. - Vol. 16, № 16. - P. 4296-4299.

70. Nielsen D.N., Korsager S., Lindhardt A.T., Skrydstrup T.A Palladium-catalyzed carbonylative-deacetylative sequence to 1,3-keto amide // Adv. Synth. Catal. - 2014. - Vol. 356, № 17. - P. 3519-3522.

71. Korsager S., Dennis U. Nielsen D.U., Taaning R.H., Lindhardt A.T., Skrydstrup T. Direct route to 1,3-diketones by palladium-catalyzed carbonylative coupling of aryl halides with acetylacetone // Chem. Eur. J. - 2013. - Vol. 19, № 52. - P. 17687-17691.

72. Bjerglund K. M., Skrydstrup T., Molander G. A. Carbonylative Suzuki couplings of aryl bromides with boronic acid derivatives under base-free conditions // Org. lett. - 2014. - Vol. 16, №. 7. - C. 1888-1891.

73. Seidel N., Hahn T., Liebing S., Seichter W., Kortus J.,Weber W. Synthesis and properties of new 9,10-anthraquinone derived compounds for molecular electronics // New J. Chem. - 2013.

- Vol. 37, № 3. - P. 601-610.

74. Tikhomirov A.S., Shchekotikhin A.E., Luzikov Y.N., Korolev A.M., Preobrazhenskaya M.N. Pd-catalyzed cross-coupling/heterocyclization domino reaction: facile access to anthra[2,3-6]furan-5,10-dione scaffold // Tetrahedron. - 2014. - Vol. 70, № 43. - P. 8062-8066.

75. Percivalle C., Sissi C., Greco M.L., Musetti C., Mariani A., Artese A., Costa G. Perrore M.L., Stefano Alcaro S., Freccero M. Aryl ethynyl anthraquinones: a useful platform for targeting telomeric G-quadruplex structures // Org. Biomol. Chem. - 2014 - Vol. 12, № 22. -P. 3744-3751.

76. Baranov D.S., Popov A.G., Mikhail N. Synthesis of benzo[J,-e]isoquino[1,8-g,-^]quinolones and light-induced electron transfer in their composites with conductive polymer poly(3-hexylthiophene) // Mendeleev Commun. - 2014. - Vol. 24, № 6. - P. 383-385.

77. Tan E., Quinonero O., Elena de Orbe M., Echavarren A.M. Broad-scope Rh-catalyzed inverse-Sonogashira reaction directed by weakly coordinating groups // ACS catalysis. - 2018.

- Vol. 8, № 3. - P. 2166-2172.

78. Wen Q., Jin J., Zhang L., Luo, Y., Lu P., Wang Y. Copper-mediated cyanation reactions // Tetrahedron Lett. - 2014. - Vol. 55, № 7. - P. 1271-1280.

79. Nomoto A., Taniguchi T., Minatobe Y., Katao S., Kakiuchi K., Yano S., Ogawa A. Synthesis of a novel cysteine-incorporated anthraquinone derivative and its structural properties // Molecules. - 2015. - Vol. 20, № 6. - P. 10192-10204.

80. Ma L., Jiao P., Zhang Q., Xu J. Rigid backbone 1,8-anthracene-linked bis-oxazolines (AnBOXes): design, synthesis, application and characteristics in catalytic asymmetric aziridination // Tetrahedron. - 2005. - Vol. 16, № 22. - P. 3718-3734.

81. Pawar A.B., Chang S. Catalytic cyanation of aryl iodides using DMF and ammonium bicarbonate as the combined source of cyanide: a dual role of copper catalysts // Chem. Commun. - 2014. - Vol. 50, № 4. - P. 448-450.

82. Sather A.C., Lee H.G., De La Rosa V.Y., Yang Y., Müller P., Buchwald S.L. A fluorinated ligand enables room-temperature and regioselective Pd-catalyzed fluorination of aryl triflates and bromides // J. Am. Chem. Soc. - 2015. - Vol. 137, № 41. - P. 13433-13438.

83. Rochlin E.ro., Rappoport Z. Stable Simple Enols. Resolution of Chiral 1-[9'-(2'-Fluoroanthryl)]-2,2-Dimesitylethenol. A Different Racemization Mechanism for the Enol and its Acetate1 // J. Org. Chem. - 2003. - Vol. 68, № 2. - P. 216-226.

84. Lin Y.Z., Huang C.H., Chang Y.J., Yeh C.W., Chin T.M., Chi K.M., Chou P.T., Watanabe M., Chow T.J. Anthracene based organic dipolar compounds for sensitized solar cells // Tetrahedron. - 2014. - Vol. 70, № 2. - P. 262-269.

85. Shao M., Chen G., Zhao Y. Synthesis and electronic properties of a conjugated ttfaq trimer and donor-acceptor ensembles of TTFAQ and anthraquinone // Synlett. - 2008. - Vol. 2008, № 03. - P. 371-376.

86. Chalothorn T., Rukachaisirikul V., Phongpaichit S., Pannara S., Tansakul C. Synthesis and antibacterial activity of emodin and its derivatives against methicillin-resistant Staphylococcus aureus // Tetrahedron Lett. - 2019. - Vol. 60, № 35. - P. 151004.

87. Koerner S.K., Hanai J.I., Bai S., Jernigan F.E., Oki M., Komaba C., Shuto E., Sukhatme V.P., Sun, L. Design and synthesis of emodin derivatives as novel inhibitors of ATP-citrate lyase // Eur. J. Med. Chem. - 2017. - Vol. 126. - P. 920-928.

88. Dong G., Fang Y., Liu Y., Liu N., Wu S., Zhang W., Sheng C. Design, synthesis and evaluation of 4-substituted anthra[2,1-c][1,2,5]thiadiazole-6,11-dione derivatives as novel non-camptothecin topoisomerase I inhibitors // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2017. - Vol. 27, № 9. -P. 1929-1933.

89. Phadtare S. B., Shankarling G. S. Halogenation reactions in biodegradable solvent: Efficient bromination of substituted 1-aminoanthra-9, 10-quinone in deep eutectic solvent (choline chloride: urea) // Green Chem. - 2010. - Vol. 12, № 3. - P. 458-462.

90. Patil V.V., Shankarling G.S. Nonanebis (peroxoic acid): a stable peracid for oxidative bromination of aminoanthracene-9, 10-dione // Beilstein J. Org. Chem. - 2014. - Vol. 10, № 1.

- P. 921-928.

91. Patil V.V., Gayakwad E.M., Patel K.P., Shankarling G.S. Efficient, facile metal free protocols for the bromination of commercially important deactivated aminoanthracene-9, 10-diones // Tetrahedron Lett. - 2017. - Vol. 58, № 26. - P. 2608-2613.

92. Jones P. B., Brinson R. G., Sarma S. J., Elkazaz S. Observation of heavy atom effects in the development of water soluble caged 4-hydroxy-trans-2-nonenal // Org. Biomol. Chem. - 2008.

- Vol. 6, № 22. - P. 4204-4211.

93. Young B.S., Marshall J.L., MacDonald E., Vonnegut C.L., Haley M.M. Diazaheterocycle analogues of tetracene: synthesis and properties of a naphtho-fused cinnoline and a naphtho-fused isoindazole // Chem. Comm. - 2012. - Vol. 48, № 42. - P. 5166-5168.

94. Tietze L.F., Gericke K.M., Singidi R.R., Schuberth I. Novel strategies for the synthesis of anthrapyran antibiotics: discovery of a new antitumor agent and total synthesis of (S)-espicufolin // Org. Biomol. Chem. - 2007. - Vol. 5, № 8. - P. 1191-1200.

95. Liang Y.K., Yue Z.Z., Li J.X., Tan C., Miao Z.H., Tan W.F., Yang C.H. Natural product-based design, synthesis and biological evaluation of anthra[2, 1-d]thiazole-6,11-dione derivatives from rhein as novel antitumour agents // Eur. J. Med. Chem. - 2014. - Vol. 84. - P. 505-515.

96. Daub K.S., Habermann B., Hahn T., Teich L., Eger K. Synthesis of 3-Aryloxy-2-iodoemodines by Oxidation of Emodin with (Diacetoxyiodo) arenes // Eur. J. Org. Chem. -2004. - Vol. 2004, № 4. - P. 894-898.

97. Lee Y. H., Morandi B. Metathesis-active ligands enable a catalytic functional group metathesis between aroyl chlorides and aryl iodides // Nature Chemistry. - 2018. - Vol. 10, № 10. - P. 1016-1022.

98. Boehm P., Martini T., Lee Y.H. Cacherat B., Morandi B. Palladium-Catalyzed Decarbonylative Iodination of Aryl Carboxylic Acids Enabled by Ligand-Assisted Halide Exchange // Angew. Chem. Int. Ed. - 2021. - Vol. 60, № 31. - P. 17211-17217.

99. Akhtar R., Zahoor A.F., Rasool N., Ahmad M., Ali K.G. Recent trends in the chemistry of Sandmeyer reaction: a review // Mol. Divers. - 2021. - P. 1-37.

100. Skalamera B., Veljkovic J., Pticek L., Sambol M., Mlinaric-Majerski K., Basaric N. Synthesis of asymmetrically disubstituted anthracenes // Tetrahedron. - 2017. - Vol. 73, № 40.

- P. 5892-5899.

101. Mart'yanov T. P., Klimenko L. S., Ushakov E. N. Oligoether derivatives of 1-phenoxyanthraquinone: Synthesis, photochromism, and complex formation with metal cations // Russ. J. Org. Chem. - 2016. - Vol. 52, № 8. - P. 1126-1136.

102. Babanzadeh S., Mehdipour-Ataei S. Synthesis of novel photoactive aromatic polyamides based on anthraquinone chromophore: Characterization and properties // Adv. Polym. Technol.

- 2018. - Vol. 37, № 8. - P. 3474-3482.

103. Tikhomirov A.S., Ivanov I.V., Korolev A.M., Shchekotikhin A.E. y5-Hydroxylation of anthraquinone derivatives with benzaldehyde oxime as a source of hydroxyl group // Tetrahedron. - 2019. - Vol. 75, № 43. - P. 130623.

104. Dias G.G., Rogge T., Kuniyil R., Jacob C. Menna-Barreto R.F., da Silva Júnior E.N., Ackermann L. Ruthenium-catalyzed C-H oxygenation of quinones by weak O-coordination for potent trypanocidal agents // Chem. Comm. - 2018. - Vol. 54, № 91. - P. 12840-12843.

105. Glanzel M., Bültmann R., Starke K. Frahm A. W. Structure-activity relationships of novel P2-receptor antagonists structurally related to Reactive Blue 2 // Eur. J. Med. Chem. - 2005. -Vol. 40, № 12. - P. 1262-1276.

106. Imai Y., Hirono S., Matsuba H., Suzuki T., Kobayashi Y., Kawagishi H., Takahashi D., Toshima K. Degradation of Target Oligosaccharides by Anthraquinone-Lectin Hybrids with Light Switching // Chem. Asian J. - 2012. - Vol. 7, № 1. - P. 97-104.

107. Ikemoto N., Liu J., Brands K.M., McNamara J.M., Reider P.J. Practical routes to the triarylsulfonyl chloride intermediate of a P3 adrenergic receptor agonist // Tetrahedron. - 2003.

- Vol. 59, № 8. - P. 1317-1325.

108. Zvarych V., Stasevych M., Lunin V., Deniz N.G., Sayil C., Ozyurek M., Guclu K., Vovk M., Novikov V. Synthesis and investigation of antioxidant activity of the dithiocarbamate derivatives of 9, 10-anthracenedione // Monatsh. Chem. - 2016. - Vol. 147, № 12. - P. 20932101.

109. Huang H.S., Chiou J.F., Chiu H.F., Hwang J.M., Lin P.Y., Tao C.W., Yeh P.F., Jeng W.R. Synthesis of symmetrical 1, 5-bis-thio-substituted anthraquinones for cytotoxicity in cultured tumor cells and lipid peroxidation // Chem. Pharm. Bull. - 2002. - Vol. 50, № 11. - P. 14911494.

110. Zhang Z., Li X., Song T., Zhao Y., Feng Y. An anthraquinone scaffold for putative, two-

face Bim BH3 a-helix mimic // J. Med. Chem. - 2012. - Vol. 55, № 23. - P. 10735-10741.

157

111. Huang F.X., Wu P., Li H.Z., Xie F.M., Li Y.Q., Wei H.X., Hu Y., Tang J.X., Zhao X. Novel D-g-A type thermally activated delayed fluorescence emitters with C-S a bond for the orangered OLEDs // Org. Electron. - 2021. - Vol. 96. - P. 106245.

112. Lee Y.R., Chen T.C., Lee C.C., Chen C.L., Ali A.A.A., Tikhomirov A., Guh J.H., Yu D.S., Huang H.S. Ring fusion strategy for synthesis and lead optimization of sulfur-substituted anthra [1,2-c][1,2,5]thiadiazole-6, 11-dione derivatives as promising scaffold of antitumor agents // Eur. J. Med. Chem. - 2015. - Vol. 102. - P. 661-676.

113. Sinkevich Y.B., Shchekotikhin A.E., Luzikov Y.N., Buyanov V.N., Kovalenko L.V. Synthesis of thiopheno-quinizarine derivatives // Chem. Heterocycl. Compd. - 2007. - Vol. 43, № 10. - P. 1252-1259.

114. Wang M., Qiao Z., Zhao J., Jiang X. Palladium-catalyzed thiomethylation via a three-component cross-coupling strategy // Org. lett. - 2018. - Vol. 20, № 19. - P. 6193-6197.

115. Jardim G.A., Oliveira W.X., de Freitas R.P., Menna-Barreto R.F., Silva T.L., Goulart M.O., da Silva Junior E.N. Direct sequential C-H iodination/organoyl-thiolation for the benzenoid Aring modification of quinonoid deactivated systems: a new protocol for potent trypanocidal quinones // Org. Biomol. Chem. - 2018. - Vol. 16, № 10. - P. 1686-1691.

116. Qiao Z., Wei J., Jiang X. Direct cross-coupling access to diverse aromatic sulfide: palladium-catalyzed double C-S bond construction using Na2S2O3 as a sulfurating reagent // Org. lett. - 2014. - Vol. 16, № 4. - P. 1212-1215.

117. Shchekotikhin A. E., Makarov I. G., Buyanov V. N., Preobrazhenskaya M. N. Heterocyclic analogs of 5, 12-naphthacenequinone. Synthesis of heterocyclic analogs starting from 2, 3-diaminoquinizarine // Chem. Heterocycl. Compd. - 2005. - Vol. 41, № 7. - P. 914-920.

118. Teich L., Daub K. S., Krugel V., Nissler L., Gebhardt R., Eger, K. Synthesis and biological evaluation of new derivatives of emodin // Bioorg. Med. Chem. - 2004. - Vol. 12, № 22. - P. 5961-5971.

119. Nor S. M. M., Sukari M. A. H. M., Azziz S. S. S. A., Fah W. C., Alimon H., Juhan S. F. Synthesis of new cytotoxic aminoanthraquinone derivatives via nucleophilic substitution reactions // Molecules. - 2013. - Vol. 18, № 7. - P. 8046-8062.

120. Penthala R., Kumar R. S., Heo G., Kim H., Lee I. Y., Ko E. H., Son Y. A Synthesis and efficient dyeing of anthraquinone derivatives on polyester fabric with supercritical carbon dioxide // Dyes Pigm. - 2019. - Vol. 166. - P. 330-339.

121. Lievenbruck M., Hartlaub B., Ritter H. Click-coupling of anthraquinone dyes with P-cyclodextrin: formation of polymeric superstructures // Polym. Int. - 2016. - Vol. 65, № 5. - P. 477-482.

122. Lehmler H. J., Telu S., Vyas S. M., Shaikh N. S., Rankin S. E., Knutson B. L., Parkin S. Synthesis and solid state structure of fluorous probe molecules for fluorous separation applications // Tetrahedron. - 2010. - Vol. 66, № 14. - P. 2561-2569.

123. Tikhomirov A.S., Shchekotikhin A.E., Lee Y.H., Chen Y.A., Yeh C.A., Tatarskiy Jr. V.V., Dezhenkova L.G., Glazunova V.A., Balzarini J., Shtil A.A., Preobrazhenskaya M.N. Synthesis and characterization of 4, 11-diaminoanthra[2, 3-6]furan-5,10-diones: tumor cell apoptosis through tNOX-modulated NAD+/NADH ratio and SIRT1 // J. Med. Chem. - 2015. - Vol. 58, № 24. - P. 9522-9534.

124. Tikhomirov A.S., Bykov E.E., Luzikov Y.N., Korolev A.M., Shchekotikhin A.E. Heterocyclic analogs of 5, 12-naphtacenequinone 13. Synthesis of 4, 11-diaminoanthra[2,3-6]furan-5,10-diones and sulfur-containing analogs // Chem. Heterocycl. Compd. - 2016. - Vol. 52, № 10. - P. 797-802.

125. Andreeva D.V., Tikhomirov A.S., Dezhenkova L.G., Kaluzhny D.N., Mamaeva O.K., Solovyova S.E., Sinkevich Y.B. Shchekotikhin A.E. Heterocyclic analogs of 5,12-naphthacenequinone 16. Synthesis and properties of new DNA ligands based on 4, 11-diaminoanthra[2,3-b]thiophene-5,10-dione // Chem. Heterocycl. Compd. - 2020. - Vol. 56, № 6. - P. 727-733.

126. Shchekotikhin A.E., Glazunova V.A., Dezhenkova L.G., Shevtsova E.K., Traven V.F., Balzarini J., Huang H.S., Shtil A.A., Preobrazhenskaya M.N. The first series of 4, 11-bis-[(2-aminoethyl)amino]anthra[2, 3-b]furan-5, 10-diones: Synthesis and anti-proliferative characteristics // Eur. J. Med. Chem. - 2011. - Vol. 46, № 1. - P. 423-428.

127. Yamashita M., Yamamoto Y., Akiba K. Y., Hashizume D., Iwasaki F., Takagi N., Nagase S. Syntheses and structures of hypervalent pentacoordinate carbon and boron compounds bearing an anthracene skeleton- elucidation of hypervalent interaction based on X-ray analysis and DFT calculation // J. Am. Chem. Soc. - 2005. - Vol. 127, № 12. - P. 4354-4371.

128. Cheung K. C., Wong W. L., So M. H., Zhou Z. Y., Yan S. C., Wong K. Y. A dinuclear ruthenium catalyst with a confined cavity: selectivity in the addition of aliphatic carboxylic acids to phenylacetylene // Chem. Commun. - 2013. - Vol. 49, № 7. - P. 710 - 712.

129. Beletskaya I. P., Bessmertnykh A. G., Averin A. D., Denat F., Guilard R. Palladium-Catalysed Amination of 1,8- and 1,5-Dichloroanthracenes and 1,8-and 1,5-Dichloroanthraquinones // Eur. J. Org. Chem. - 2005. - Vol. 2005, № 2. - P. 281-305.

130. Shaikh A. M., Chacko S., Kamble R. M. Synthesis, optoelectronic and theoretical investigation of anthraquinone Amine- Based Donor- Acceptor derivatives // ChemistrySelect. - 2017. - Vol. 2, № 25. - P. 7620-7629.

131. Weyler S., Baqi Y., Hillmann P., Kaulich M., Hunder A. M., Müller I. A., Müller C. E. Combinatorial synthesis of anilinoanthraquinone derivatives and evaluation as non-nucleotide-169 derived P2Y2 receptor antagonists // Bioorganic Med. Chem. Lett. - 2008. - Vol. 18, № 1. - P. 223-227.

132. Lee C. C., Chen C. L., Liu F. L., Chiou C. Y., Chen T. C., Wu C. C., Sun W.H., Chang D.M., Huang H. S. Development of 1-Amino-4-(phenylamino)anthraquinone-2-sulfonate sodium derivatives as a new class of inhibitors of RANKL-induced Osteoclastogenesis // Arch. Pharm. - 2016. - Vol. 349, № 5. - P. 342-355.

133. Pant P. L., Sonune R. K., Shankarling G. S. Choline Hydroxide Promoted Synthesis of N-Aryl Anthraquinone Derivatives: Metal Free Approach to Ullmann Coupling Reactions // ChemistrySelect. - 2018. - Vol. 3, № 19. - P. 5249-5253.

134. Ghosh A.K., Brindisi, M., Sarkar A. The Curtius rearrangement: applications in modern drug discovery and medicinal chemistry // Chem. Med. Chem. - 2018. - Vol. 13, № 22. - P. 2351-2373.

135. Anifowose A., Yuan Z., Yang X., Pan Z., Zheng Y., Zhang Z., Wang B. Upregulation of p53 through induction of MDM2 degradation: Amino acid prodrugs of anthraquinone analogs // Bioorganic Med. Chem. Lett. - 2020. - Vol. 30, № 2. - P. 126786.

136. Yang X., Sun G., Yang C., Wang B. Novel rhein analogues as potential anticancer agents // Chem. Med. Chem. - 2011. - Vol. 6, № 12. - P. 2294-2301.

137. Bunce R. A., Randall M. H., Applegate K. G. 2-alkylindole-3-carboxylate esters by a tandem reduction-addition-elimination reaction // Organic preparations and procedures international. - 2002. - Vol. 34, № 5. - P. 493-499.

138. Selvakumar N., Reddy B. Y., Azhagan A. M., Khera M. K., Babu J. M., Iqbal J. A direct entry to the 1-methoxyindole skeleton and to the corresponding indoles by a novel rearrangement: general syntheses of substituted 1-methoxyindoles // Tetrahedron lett. - 2003. -Vol. 44, № 37. - P. 7065-7069.

139. Горелик М.В., Мишина Е.В. Взаимодействие 2,3-дихлор- и 2-хлор-1,4-диоксиантрахинонов с карбанионами // Журнал органической химии. - 1983. - Т. 19, № 10. - С. 2185-2190.

140. Nor S.M.M., Sukari M.A.H.M., Azziz S.S.S.A., Fah W.C., Alimon H., Juhan S.F. Synthesis of new cytotoxic aminoanthraquinone derivatives via nucleophilic substitution reactions // Molecules. - 2013. - Vol. 18, № 7. - P. 8046-8062.

141. Ahmad R., Jeinie M.F., Ismail N.H., Hazni H., Ng S.W. 3-Acetyl-5-hydroxy-2-methyl-anthra[1,2-b]furan-6,11-dione // Acta Cryst., Sect. E. - 2011. - Vol. 67, № 5. - P. 11441144.

142. M^kosza M., Wojciechowski K. Application of nucleophilic substitution of hydrogen in nitroarenes to the chemistry of indoles // Chem. Heterocycl. Compd. - 2015. - Vol. 51, № 3. -P. 210-222.

143. M^kosza M., Wojciechowski K. In Topics in heterocyclic chemistry: metal free C-H functionalization of aromatics // Eds. Charushin V., Chupakhin O. Springer. - 2014. - Vol. 37.

- P. 51.

144. Lee J.C., Bae Y.H., Chang S.K. Efficient a-halogenation of carbonyl compounds by n-bromosuccinimide and n-chlorosuccinimde // Bull. Korean Chem. Soc. - 2003. - Vol. 24, № 4.

- P. 407-408.

145. Pfaendler H.R., Weisner F. Syntheses of racemic and enantiomeric (s)-(+)-4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-imidazo[4,5,1 -jk][1,4]benzodiazepin-2(1h)-one derivatives // Heterocycles. - 1995. - Vol. 2, № 40. - P. 717-727.

146. Shalem H., Shatzmiller S., Feit B.A. Synthesis of 2-(aminophenyl)-2-hydroxyethylphosphonates and their incorporation in short peptides // Liebigs Ann. - 1995. -Vol. 1995, № 2. - P. 433-436.

147. Schaefer H., Seebach D. Enantioselective conjugate addition of primary dialkylzinc reagents to 2-aryl- and 2-heteroaryl-nitroolefins mediated by titanium-TADDOLates preparation of enantioenriched 2-aryl-alkylamines // Tetrahedron. - 1995. - Vol. 51, № 8. - P. 2305-2324.

148. Taber D.F., Tirunahari P.K. Indole synthesis: a review and proposed classification // Tetrahedron. - 2011. - Vol. 67, № 38. - P. 7195-7210.

149. Тихомиров А.С., Щекотихин А.Е., Лузиков Ю.Н., Королев А.М., Преображенская М.Н. Синтез 2-замещенных производных 4,11-диметокси- 5,10-диоксоантра[2,3-Ь]фуран-3-карбоновых кислот // Химия гетероцикл. соединений. - 2014, № 2. - C. 298-308.

150. Wuts P.G.M., Greene T.W. Protecting groups organic synthesis // 5th Edit., John Wiley Sons. - 2007. - Р. 1082.

151. Тихомиров А.С., Щекотихин А.Е., Преображенская М.Н. Методы синтеза и модификация линейных антрафурандионов // Химия гетероцикл. соединений. - 2014. -№ 2. - С. 193-208.

152. Tikhomirov A. S., Shchekotikhin A. E., Preobrazhenskaya M. N. Methods for the synthesis and modification of linear anthrafurandiones // Chem. Heterocycl. Compd. - 2014. - Vol. 50, № 2. - P. 171-184.

153. Синкевич Ю.Б., Щекотихин А.Е., Лузиков Ю.Н., Буянов В.Н., Коваленко Л.В. Синтез производных тиофенохинизарина // Химия гетероцикл. соединений. - 2007, № 10. - С. 1478-1485.

154. Тихомиров А.С., Литвинова В.А., Лузиков Ю.Н., Королев А.М., Синкевич Ю.Б., Щекотихин А.Е. Гетероциклические аналоги 5,12-нафтаценхинона. Синтез производных нафто[2,3-/]индол-3-карбоновой кислоты // Химия гетероцикл. соединений. - 2017. - T. 53. - C. 1072-1079.

155. Burdett J.L., Rogers M.T. Keto-enol tautomerism in P-dicarbonyls studied by nuclear magnetic resonance spectroscopy. 1 I. Proton chemical shifts and equilibrium constants of pure compounds // J. Am. Chem. Soc. - 1964. - Vol. 86, № 11. - Р. 2105-2109.

156. Nicolaou K. C., Estrada A. A., Lee S. H., Freestone G. C. Synthesis of Highly Substituted N-Hydroxyindoles through 1, 5-Addition of Carbon Nucleophiles to In Situ Generated Unsaturated Nitrones // Angew. Chem. Int. Ed. - 2006. - Vol. 45, № 32. - P. 5364-5368.

157. Khanapure S. P., Saha G., Sivendran S., Powell W. S., Rokach J. Intramolecular sulfur-assisted NaBH4 reduction of esters synthesis of 5-oxo-ETE and 5-oxo-12-HETE // Tetrahedron Lett. - 2000. - Vol. 41, № 30. - P. 5653-5657.

158. Ju Y., Miao D., Yu R. Koo S. Tandem catalytic oxidative deacetylation of acetoacetic esters and heteroaromatic cyclizations // Org. Biomol. Chem. - 2015. - Vol. 13, № 9. - P. 2588-2599.

159. Wang R., Mo S., Lu Y., Shen Z. Domino Sonogashira coupling/cyclization reaction catalyzed by copper and ppb levels of palladium: a concise route to indoles and benzo[6]furans // Adv. Synth. Catal. - 2011. - Vol. 353, № 5. - P. 713-718.

160. Stephenson M.J., Howell L.A., O'connell M.A., Fox K.R., Adcock C., Kingston J., Sheldrake H., Pors K., Collingwood S.P., Searcey M. Solid-phase synthesis of duocarmycin analogues and the effect of C-terminal substitution on biological activity // J. Org. Chem. - 2015.

- Vol. 80, № 19. - P. 9454-9467.

161. Stavber S., Jereb M., Zupan M. Electrophilic iodination of organic compounds using elemental iodine or iodides // Synth. - 2008. - Vol. 2008, № 10. - P. 1487-1513.

162. Shchekotikhin A. E., Buyanov V. N., Turchin K. F., Baberkina E. P., Avramenko G. V., Suvorov N. N. Synthesis of 4, 11-dimethoxynaphtho[2,3-/]indole-5,10-dione and 4-methoxynaphtho[2,3-/]-indole-5,10-dione // Chem. Heterocycl. Compd. - 1996. - Vol. 32, № 8.

- P. 902-906.

163. Volvoikar P. S., Tilve S. G. Tandem Wittig-Reductive annulation decarboxylation approach for the synthesis of indole and 2-substituted indoles // Tetrahedron Lett. - 2018. - Vol. 59, № 19. - P. 1851-1854.

164. Xiao X., Chen T.Q., Ren J., Chen W.D., Zeng B.B. CuI-catalyzed intramolecular cyclization of 3-(2-aminophenyl)-2-bromoacrylate: synthesis of 2-carboxyindoles // Tetrahedron Lett. - 2014. - Vol. 55, № 13. - P. 2056-2060.

165. Litvinova V.A., Tikhomirov A.S., Ivanov I.V., Solovieva S.E., Shchekotikhin A.E. A facile access to 2-substituted naphtho[2,3-g]quinoline-3-carboxylic acid esters via intramolecular cyclization and PyBOP-promoted functionalization // Tetrahedron. - 2019. - Vol. 75, № 43. -P. 130-623.

166. Kolmer-Anderl N., Kolmer A., Thiele C.M., Rehahn M. Exploration of the Photodegradation of Naphtho[2,3-g]quinoxalines and Pyrazino[2,3-b]phenazines // Chem. Eur. J. - 2016. - Vol. 22, № 15. - P. 5277-5287.

167. Shchekotikhin A. E., Makarov I. G., Buyanov V. N., Preobrazhenskaya M. N. // Chem. Heterocycl. Compd. - 2005. - Vol. 41, № 7. - P. 914-920.

168 Chen W., Zhang Y., Zhang L., Wang M., Wang L. A highly efficient TBAF-promoted intramolecular cyclization of gem-dibromoolefins for the synthesis of 2-bromobenzofurans (thiophenes) // Chem. Commun. - 2011. - Vol. 47, № 37. - P. 10476-10478.

158. Jahng Y., Karim M. Synthesis of 5-azapentacene by Friedlnnder reaction and its properties // Tetrahedron. - 2016. - Vol. 72, № 1. - P. 199-204.

159. Desai N. B., Ramanathan V., Venkataraman K. J. // Sci. Ind. Res. India. - 1956. - Vol. 15B - P. 279-285.

160. Shvartsberg M.S., Piskunov A.V., Mzhel'skaya M.A., Moroz A.A. The cyclization of vicinal 1-amino-2-acylvinylated derivatives of aromatic amines // Russ. Chem. Bull. - 1993. -Vol. 42, № 8. - P. 629.

161. Chauhan S.M.S., Gupta M., Nizar P.N.H. Synthesis of 2-and 4-substituted 5, 12-dihydroxy-6, 11-dioxo-1-azanaphthacenes from 2-aminoquinizarine // J. Heterocycl. Chem. - 1991. - Vol. 28, № 4. - P. 1161-1162.

162. Kulkarni T., Mitscher L.A., Shen L.L., Telikepalli H., Wei D. Topoisomerase II inhibitors. Synthetic hybridization of 4-quinolones and anthracyclines // Bioorganic Med. Chem. Lett. -1997. - Vol. 7, № 9. - P. 1097-1100.

174. Hu W., Yang W., Yan T., Cai M. An efficient heterogeneous gold (I)-catalyzed intermolecular cycloaddition of 2-aminoaryl carbonyls and internal alkynes leading to polyfunctionalized quinolines // Synth. Commun. - 2019. - Vol. 49, № 6. - P. 799-813.

175. Zhang X., Ma X., Qiu W., Evans J., Zhang, W. Cascade Knoevenagel and aza-Wittig reactions for the synthesis of substituted quinolines and quinolin-4-ols // Green chem. - 2019. -Vol. 21, № 2. - P. 349-354.

176. Kaur M., Pramanik S., Kumar M., Bhalla V. Polythiophene-encapsulated bimetallic au-Fe3Ü4 Nano-hybrid materials: a potential tandem photocatalytic system for nondirected C (sp2)-H activation for the synthesis of Quinoline carboxylates // ACS Catal. - 2017. - Vol. 7, № 3. -P. 2007-2021.

177. Chen X., Han J., Zhu Y., Yuan C., Zhang J., Zhao Y. Transformation of masked benzyl alcohols to o-aminobenzaldehydes through C-H activation: a facile approach to quinazolines. // Chem. Commun. - 2016. - Vol. 52, № 67. - P. 10241-10244.

178. Gisbert P., Albert-Soriano M., Pastor I.M. Effective and sustainable access to quinolines and acridines: a heterogeneous imidazolium salt mediates C-C and C-N bond formation // Eur. J. Org. Chem. - 2019. - Vol. 2019, № 30. - P. 4928-4940.

179. Garrison A.T., Abouelhassan Y., Yang H., Yousaf H.H., Nguyen T.J., Huigens III R.W. Microwave-enhanced Friedländer synthesis for the rapid assembly of halogenated quinolines with antibacterial and biofilm eradication activities against drug resistant and tolerant bacteria // Med. Chem. Comm. - 2017. - Vol. 8, № 4. - P. 720-724.

180. Bregman H., Simard J.R., Andrews K.L., Ayube S., Chen H., Gunaydin H., Guzman-Perez A., Hu J., Huang L., Huang X., Krolikowski P.H. The discovery and hit-to-lead optimization of tricyclic sulfonamides as potent and efficacious potentiators of glycine receptors // J. Med. Chem. - 2017. - Vol. 60, № 3. - P. 1105-1125.

181. Wang K., Herdtweck E., Dömling A. Cyanoacetamides (IV): versatile one-pot route to 2-quinoline-3 -carboxamides // ACS Comb. Sci. - 2012. - Vol. 14, № 5. - P. 316-322.

182. Zaytsev S.V., Villemson E.V., Ivanov K.L., Budynina E.M., Melnikov M.Y. Synthesis of Functionalized Quinolines from 4-(o-Nitroaryl)-Substituted 3-Acyl-4, 5-Dihydrofurans: Reductive Cyclization and C= C Bond Cleavage // Eur. J. Org. Chem. - 2017. - Vol. 2017, № 19. - P. 2814-2823.

183. Tikhomirov A.S., Litvinova V.A., Luzikov Y.N., Korolev A.M., Sinkevich Y.B., Shchekotikhin A.E. Heterocyclic Analogs of 5, 12-Naphthacenequinone 14. Synthesis of naphtho[2,3-f]indole-3-carboxylic Acid Derivatives // Chem. Heterocycl. Compd. - 2017. - Vol. 53, № 10. - P. 1072-1079.

184. Liu Y., Liang Y., Jiang J., Qin Q., Wang L., Liu X. Design, synthesis and biological evaluation of 1, 4-dihydroxyanthraquinone derivatives as anticancer agents // Bioorganic Med. Chem. Lett. - 2019. - Vol. 29, № 9. - P. 1120-1126.

185. Godha A.K., Thiruvengadam J., Abhilash V., Balgi P., Narayanareddy A.V., Vignesh K., Gadakh A.V., Sathiyanarayanan A.M., Ganesh S. Environmentally benign nucleophilic

substitution reaction of arylalkyl halides in water using CTAB as the inverse phase transfer catalyst // New J. Chem. - 2019. - Vol. 43, № 40. - P. 16041-16045.

186. Khoumeri O., Terme T., Vanelle P. Original and efficient synthesis of substituted 3, 4-Dihydronaphtho[2,3-g]quinoline-2,6,11(1#)-triones // Synth. - 2009. - Vol. 2009, № 21. - P. 3677-3683.

187. Godha A.K., Thiruvengadam J., Abhilash V., Balgi P., Narayanareddy A.V., Vignesh K., Gadakh A.V., Sathiyanarayanan A.M., Ganesh S. Environmentally benign nucleophilic substitution reaction of arylalkyl halides in water using CTAB as the inverse phase transfer catalyst // New J. Chem. - 2019. - Vol. 43, № 40. - P. 16041-16045.

188. Tian X., Feng J., Fan S.M., Han J.R., Liu S.X. Synthesis and activity evaluation of the cyclic dipeptides arylidene N-alkoxydiketopiperazines // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2016. -Vol. 24, № 21. - P. 5197-5205.

189. Li J.Z., Fan S.M., Sun X.F., Liu, S. Nano-K2CO3: preparation, characterization and evaluation of reactive activities // RSC adv. - 2016. - Vol. 6, № 3. - P. 1865-1869.

190. Golovko T.V., Soloveva N.P., Anisimova O.S., Granik V.G. Synthesis and Study of Lactim Ethers of 3, 4-Dihydrocarbostyryl and 2, 3, 4, 5-Tetrahydrobenz[b]azepin-2-one // Chem. Heterocycl. Compd. - 2003. - Vol. 39. - P. 344.

191. Jiang W., Wang Y., Niu P., Quan Z., Su Y., Huo C. Double-oxidative dehydrogenative (DOD)[4+ 2]-cyclization/oxidative aromatization tandem reaction of glycine derivatives with ethylbenzenes // Org. Lett. - 2018. - Vol. 20, № 15. - P. 4649-4653.

192. Kawashita Y., Hayashi M. Synthesis of heteroaromatic compounds by oxidative aromatization using an activated carbon/molecular oxygen system // Molecules. - 2009. - Vol. 14, № 8. - P. 3073-3093.

193. Volle J.N., Mavers U., Schlosser M. The Tautomeric Persistence of Electronically and Sterically Biased 2-Quinolinones // Eur. J. Org. Chem. - 2008. - Vol. 14. - P. 2430-2438.

194. Nimlos, M.R., Kelley D.F., Bernstein E.R. Spectroscopy and structure of 2-hydroxyquinoline // J. Phys. Chem. - 1987. - Vol. 91, № 27. - P. 6610-6614.

195. Elias R., Benhamou R. I., Jaber Q. Z., Dorot O., Zada S. L., Oved K., Pichinuk E., Fridman M. Antifungal activity, mode of action variability, and subcellular distribution of coumarin-based antifungal azoles // Eur. J. Med. Chem. - 2019. - Vol. 179. - P. 779-790.

196. Kumar G., Sathe, A., Krishna V. S., Sriram D., Jachak S. M. Synthesis and biological evaluation of dihydroquinoline carboxamide derivatives as anti-tubercular agents // Eur. J. Med. Chem. - 2018. - Vol. 157. - P. 1-13.

197. Leach C.A., Brown T.H., Ife R.J., Keeling D.J., Laing S.M., Parsons M.E., Price C.A., Wiggall K.J. Reversible inhibitors of the gastric (H+/K+)-ATPase. 2. 1-Arylpyrrolo[3, 2-c]quinolines: effect of the 4-substituent // J. Med. Chem. - 1992. - Vol. 35, № 210. - P. 1845-1852.

198. Srivastava A., Singh R.M. Vilsmeier-Haack reagent: a facile synthesis of 2-chloro-3-formylquinolines from N-arylacetamides and transformation into different functionalities // Indian J. Chem. B. - 2005. - Vol. 44. - P. 1868-1875.

199. Suzuki M., Iwasaki H., Fujikawa Y., Kitahara M., Sakashita M., Sakoda R. Synthesis and biological evaluations of quinoline-based HMG-CoA reductase inhibitors // Bioorg. Med. Chem. - 2001. - Vol. 9. - P. 2727-2743.

200. Albert A., Phillips J. N. 264. Ionization constants of heterocyclic substances. Part II. Hydroxy-derivatives of nitrogenous six-membered ring-compounds // J. Chem. Soc. - 1956. -P. 1294-1304.

201. Zheng X.A., Huang H.S., Kong R., Chen W.J., Gong S.S., Sun Q. An efficient PyAOP-based C4-amination method for direct access of oxidized 5MedC derivatives // Tetrahedron. -2018. - Vol. 74, № 49. - P. 7095-7101.

202. Akula H.K., Kokatla H., Andrei G., Snoeck R., Schols D., Balzarini J., Yang L., Lakshman M.K. Facile functionalization at the C4 position of pyrimidine nucleosides via amide group activation with (benzotriazol-1-yloxy) tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP) and biological evaluations of the products // Org. Biomol. Chem. - 2017. - Vol. 15, № 5. - P. 1130-1139.

203. Khandaker T.A., Hess J.D., Aguilera R., Andrei G., Snoeck R., Schols D., Pradhan P., Lakshman M.K. Synthesis and Evaluations of "1, 4-Triazolyl Combretacoumarins" and Desmethoxy Analogs // Eur. J. Org. Chem. - 2019. - Vol. 33. - P. 5610-5623.

204. Lakshman M.K., Frank J. A simple method for C-6 modification of guanine nucleosides // Org. Biomol. Chem. - 2009. - Vol. 7. - P. 2933-2940.

205. Valeur E., Bradley M. Amide bond formation: beyond the myth of coupling reagents // Chem. Soc. Rev. - 2009. - Vol. 38, № 2. - P. 606-631.

206. Marinello J., Delcuratolo M., Capranico G. Anthracyclines as topoisomerase II poisons: from early studies to new perspectives // Int. J. Mol. Sci. - 2018. - Vol. 19, № 11. - P. 3480.

207. Miglietta G., Cogoi S., Marinello J., Capranico G., Tikhomirov A.S., Shchekotikhin A., Xodo L.E. RNA G-quadruplexes in kirsten ras (KRAS) oncogene as targets for small molecules inhibiting translation // J. Med. Chem. - 2017. - Vol. 60. - P. 9448-9461.

208. Stole S., Snirc V., Majekova M., Gasparova Z., Gajdosikova A., Stvrtina S. Development of the new group of indole-derived neuroprotective drugs affecting oxidative stress // Cell. Mol. Neurobiol. - 2006. - Vol. 26, № 7. - P. 1493-1502.

209. Mechetner E.B., Schott B., Morse B.S., Stein W.D., Druley T., Davis K.A., Tsuruo T., Roninson I.B. P-glycoprotein function involves conformational transitions detectable by differential immunoreactivity // Proc. Natl. Acad. Sci. - 1997. - Vol. 94, № 24. - P. 1290812913.

210. Vraka C., Nics L., Wagner K.H., Hacker M., Wadsak W., Mitterhauser M. LogP, a yesterday's value? // Nucl. Med. Biol. - 2017. -Vol. 50. - P. 1-10.

211. Martin C., Berridge G., Higgins C.F., Mistry P., Charlton P., Callaghan R. Communication between multiple drug binding sites on P-glycoprotein // Mol. Pharmacol. - 2000. -Vol. 58, № 3 - P. 624-632.

212. Ferreira R.J., Ferreira M.J.U, dos Santos D.J. Molecular docking characterizes substrate-binding sites and efflux modulation mechanisms within P-glycoprotein // J. Chem. Inf. Model. - 2000. - Vol. 53, № 2013. - P. 1747-1760.

213. Byrn S.R., Dolch G.D. Analysis of binding of daunorubicin and doxorubicin to DNA using computerized curve-fitting procedures // J. Pharm. Sci. - 2000. - Vol. 67, № 1978. - P. 688-693.

214. Tikhomirov A.S., Litvinova V.A., Andreeva D.V., Tsvetkov V.B., Dezhenkova L.G., Volodina Y.L., Kaluzhny D.N., Treshalin I.D., Schols D., Ramonova A.A., Moisenovich M.M. Amides of pyrrole- and thiophene-fused anthraquinone derivatives: A role of the heterocyclic core in antitumor properties // Eur. J. Med. Chem. - 2000. - Vol. 199. - P. 112294.

215. Трещалина Е.М. и др. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. - М.: изд. Гриф о К. - 2012. - гл. 39. - С. 642.

216. Treshalina H.M., Romanenko V.I., Kaluzhny D.N., Treshalin M.I., Nikitin A.A., Tikhomirov A.S., Shchekotikhin A.E. Development and pharmaceutical evaluation of the anticancer Anthrafuran/Cavitron complex, a prototypic parenteral drug formulation // Eur. J. Pharm. Sci. - 2017. - Vol. 109. - P. 631-637.