Синтез и свойства сульфопроизводных бензаннелированных лактамных систем и их гетероциклических аналогов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Хахина, Мария Юрьевна

• Хахина, Мария Юрьевна
• кандидат химических наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат химических наук Хахина, Мария Юрьевна

ВВЕДЕНИЕ

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Синтез и использование бензаннелированных лактамных систем и их гетероциклических аналогов в направленном поиске биологически активных препаратов

1.2 Синтез и использование соединений, содержащих сульфамидный фрагмент в направленном поиске современных биологически активных препаратов

1.3 Роль и значение комбинаторных библиотек органических соединений в разработке современных лекарственных препаратов

2. ХИМИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ

2.1 Синтез ряда бензаннелированных лактамных систем и их гетероциклических аналогов

2.1.1 Синтезы на основе ди-о/?/ж?-производных бензола

2.1.1.1 1,4-Дигидро-2,3-хиноксалиндионы и 1,5-дигидро-бензо[Ь]-[1,4]-диазепин-2,4-дионы на основе 1,2-фенилендиаминов

2.1.1.2 2,3-Дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-оны на основе 2-мер-каптоанилина

2.1.2 3,4-Дигидро-2(1Н)-хинолинон на основе анилина

2.1.3 Бензодиазепиндионы и хиназолиндионы на основе изатина

2.1.4 Синтез 1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2-она на основе а-тетралона с использованием перегруппировки Бекмана

2.2 Алкилирование и сульфохлорирование бензаннелированных лактамных систем и их гетероциклических аналогов

2.2.1 Алкилирование и сульфохлорирование соединений, содержащих симметричные гетероциклы с двумя амидными фрагментами

2.2.1.1 Алкилирование и сульфохлорирование 1,4-дигидро-2,3-хи-ноксалиндионов

2.2.1.2 Алкилирование и сульфохлорирование 1,5-дигидро-бензо[Ь] [1,4]диазепин-2,4-дионов

2.2.2 Алкилирование и сульфохлорирование соединений, содержащих несимметричные гетероциклы с одним амидным фрагментом

2.2.2.1 Сульфохлорирование соединений с семичленными гетеро-циклами

2.2.2.2 Алкилирование и сульфохлорирование 3,4-дигидро-2(1Н)-хинолинона

2.2.3 Сульфохлорирование соединений, содержащих несимметричные гетероциклы с двумя амидными фрагментами

2.2.3.1 Сульфохлорирование 3,4-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2,5-диона

2.2.3.2 Сульфохлорирование 1,3-диметил-2,4-(1Н,ЗН)-хиназолин-диона

2.2.4 Сопоставление экспериментальных и расчётных данных по сульфохлорированию бензаннелированных лактамных систем и их гетероциклических аналогов

2.3 Разработка методов генерирования комбинаторных библиотек на основе сульфохлоридов бензаннелированных лактамных систем и их гетероциклических аналогов

2.3.1 Гетероциклические сульфамиды

2.3.2 Гетерилсульфалкановые кислоты и их амидные производные

2.3.3 Гетерилсульфамидокислоты и их амидные производные на основе линейных алифатических аминокислот

2.3.4 Гетерилсульфамидокислоты и их амидные производные на основе сложных эфиров гетероциклических аминокислот

2.4 Исследование эффективности связывания синтезированных соединений с альбумином человека

3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1 Исходные вещества, растворители

3.2 Методики синтеза

3.3 Методика экспериментального определения степени связывания соединений с альбумином человека

3.4 Методы аналитического контроля

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и свойства сульфопроизводных бензаннелированных лактамных систем и их гетероциклических аналогов»

Актуальной проблемой современной органической химии является разработка методов синтеза и функционализации оригинальных гетероциклических соединений, обладающих потенциальными практически значимыми биологическими свойствами и являющихся перспективными кандидатами для создания лекарственных препаратов.

Среди публикаций последнего времени появляется всё больше сообщений о синтезе, свойствах и успешном применении в лечебной практике соединений, содержащих в своей структуре аннелированный к бензольному ядру гетероцикл с одним или несколькими амидными фрагментами, которые обобщённо можно квалифицировать как бензаннелированные лактамные системы и их гетероциклические аналоги. Настоящая работа направлена на разработку методов получения новых органических веществ указанного типа и изучение тех их свойств, которые имеют значение на ранних этапах поиска лекарственных субстанций.

Интересным направлением синтетических исследований также является возможность получения сульфопроизводных бензаннелированных лак-тамных систем и их гетероциклических аналогов. Известно, что соединения, содержащие сульфамидный фрагмент долгое время успешно применялись и продолжают применяться для лечения инфекционных заболеваний, вызванных организмами, подверженных действию сульфамидных препаратов.

Данная работа является частью систематических научных исследований, проводимых на кафедре органической химии Ярославского государственного педагогического университета им. К.Д. Ушинского в рамках программы «Биоскрининг активных веществ для создания готовых лекарственных форм и средств защиты растений на базе ООО "Исследовательский Институт Химического Разнообразия"», включённой в Федеральную целевую программу Министерства образования и науки РФ "Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития науки и техники (2002-2006 годы)".

Цели работы:

1. Синтез ряда бензаннелированных лактамных систем и их гетероциклических аналогов на основе различных производных бензола.

2. Алкилирование и сульфохлорирование бензаннелированных лактамных систем и их гетероциклических аналогов.

3. Разработка методов генерирования комбинаторных библиотек на основе сульфохлоридов бензаннелированных лактамных систем и их гетероциклических аналогов.

4. Исследование эффективности связывания синтезированных соединений с альбумином человека.

Научная новизна и практическая значимость работы заключается в следующем:

Разработаны способы получения ряда новых гетероаналогов бензаннелированных лактамных систем. Разработаны способы получения ранее неизвестных сульфохлоридов некоторых бензаннелированных лактамных систем и их гетероциклических аналогов. Показана возможность синтеза новых комбинаторных библиотек сульфамидных, сульфалкановых и N-алкильных производных ряда бензаннелированных гетероциклических систем, обеспечивающих потребности современного высокопроизводительного скрининга органических соединений. Получены данные об эффективности связывания синтезированных соединений с альбумином человека, которые являются важной и объективной информацией о фармакокинетическом профиле исследуемых веществ на ранних этапах поиска новых лекарственных субстанций.

По теме работы опубликовано 6 статей в научных журналах и сборнике научных трудов, 3 тезисов докладов на российских и международных научных конференциях, получено положительное решение по заявке на патент РФ. Результаты работы были доложены на Международной конференции "Чтения Ушинского", Ярославль, 20 марта 2003 г.; 4 Всероссийском симпозиуме по органической химии "Органическая химия - упадок или возрождение?", Москва-Углич, 5-7 июля 2003 г.; XL Всероссийской конференции по проблемам математики, информатики, физики и химии, Москва, 19-23 апреля 2004 г.; X Всероссийской научной конференции "Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов", Саратов, 20-24 сентября 2004 г.

Положения, выносимые на защиту:

1. Подходы к формированию ряда оригинальных бензаннелированных гетероциклических систем.

2. Закономерности получения и доказательство строения сульфамидных, сульфалкановых и N-алкильных производных бензаннелированных лак-тамных систем и их гетероциклических аналогов.

3. Принципы генерирования разнообразных комбинаторных библиотек на основе сульфохлоридов бензаннелированных гетероциклических систем.

4. Фармакокинетические свойства веществ, полученных в данной работе.

Диссертация состоит из введения, литературного обзора, химической и экспериментальной частей, выводов и списка использованной литературы. Работа изложена на 151 странице, включает 32 схемы, 27 рисунков и 12 таблиц. Список литературы включает 103 литературных источника.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Хахина, Мария Юрьевна

142 ВЫВОДЫ

1. Разработаны методы формирования ряда новых гетероциклических аналогов бензаннелированных лактамных систем на основе различных производных бензола.

2. Разработаны методы синтеза оригинальных сульфохлоридов бензаннелированных лактамных систем и ряда их гетероаналогов, содержащих симметричные и несимметричные гетероциклы с одним или двумя амидными фрагментами.

3. Разработаны способы получения разнообразных сульфамидных, сульфал-кановых и N-алкильных производных различных бензаннелированных лактамных систем и их гетероаналогов, обеспечивающие потребности современного высокопроизводительного скрининга органических веществ.

4. Строение всех синтезированных соединений, в частности, положение сульфогруппы, занимаемое ею в процессе сульфохлорирования бензаннелированных гетероциклических систем хлорсульфоновой кислотой, и преобладание лактамной формы лактам-лактимной таутомерии в изучаемых гетероциклических соединениях доказаны совокупностью спектральных методов.

5. Сопоставлением экспериментальных и расчётных данных показано, что структура ВЗМО субстрата определяет региоселективность процесса введения сульфогруппы в бензольное ядро в реакции сульфохлорирования хлорсульфоновой кислотой различных бензаннелированных лактамных систем и их гетероциклических аналогов.

6. Исследована степень связывания синтезированных соединений с альбумином человека, что является важным фактором для оценки фармакокинети-ческих свойств данных соединений на ранних этапах поиска новых лекарственных субстанций.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Хахина, Мария Юрьевна, 2005 год

1. Зефирова О.Н., Зефиров Н.С. Медицинская химия (Medicinal chemistry). И. Методологические основы создания лекарственных препаратов // Вестн. Моск. ун-та. Сер.2. Химия. -2000. - 41, №2. - с. 103-108.

2. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Издание 13-е новое. Т. 1,2. -Харьков: Торогсин, 1997. 543 с. и 592 с.

3. Джилкрист Т. Химия гетероциклических соединений: Пер. с англ. / Под. ред. М.А. Юровской. М.: Мир, 1996. - 260 с.

4. Methods for drug discovery: development of potent, selective, orally effective cholecystokinin antagonists / B.E. Evans, K.E. Rittle, M.G. Bock et al. // J. Med.Chem.- 1988.-31, № 12.-p. 2235-46.

5. Horton D.A., Bourne G.T., Smythe M.L. The combinatorial synthesis of bicyclic privileged structures or privileged substructures // Chem. Rev. 2003. № 103. -p. 893-930.

6. Castaner J., Mealy N., Rabasseda X. OPC-14597 // J.Drugs Fut. 1995. - 20, № 9.- p. 884.

7. Mealy N., Prous J., Castaner J. OPC-21268 // J. Drugs Fut. 1993. - 18, № 10. -p. 901.

8. Studies on positive inotropic agents. I. Synthesis of 3,4-dihydro-6-4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl.-2(lH)-quinolinone and related compounds / E. Yo, H. Ogawa, S. Yamashita, et al. // J. Chem. Pharm. Bull. 1984. - 32, №6. -p. 2100.

9. Castaner J., Sungurbey K. Carteolol // J. Drugs Fut. 1977. - 2, № 5. - p. 288.

10. N-Phosphonoalkyl-5-aminomethylquinoxaline-2,3-diones: In vivo active AMPA and NMDA(glycine) antagonists / Y.P. Auberson et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999. - 9, № 2. - p. 249.

11. Pharmacology of ACEA-1416: A potent systemically active NMDA receptor glycine site antagonist / R. Woodward, E. Weber, S. Cai et al. // Eur. J. Pharmacol. 1996. № 310. - p. 107-118.

12. Novel aldose reductase inhibitors: Synthesis and structure-activity studies of (3-benzyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydroquinazolin-l-yl)acetic acids / Y. Itoh, M. Hashimoto, Y. Notsu et al. // Drugs Fut. 1992. - 17, № 1. - p. 31.

13. Prous J., Castaner J. FR-74366 // Drugs Fut. 1989. - 14, № 1. - p. 26.

14. Synthesis and evaluation of adenosine transporter inhibitors / H. Kase, S. Fuji-wara, Y. Okamura et al // 16th Int. Symp. Med. Chem. (Sept. 18 2000, Bologna) 2000, AbstPC-19.

15. Novel 1,5-benzodiazepindione gastrin/CCKB antagonists / N. Bailey et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997. - 7, № 3. - p. 281.

16. Discovery of 1,5-benzodiazepines with peripheral cholecystokinin (CCK-A) receptor agonist activity (II): Optimization of the C3 amino substituent / G.C. Hirst et al. // J. Med. Chem. 1996. - 39, № 26. - p. 5236.

17. Effects of clobazam, a novel antiepileptic drug, on abnormal excitability of CA3 pyramidal neurons in spontaneously epileptic rats (SER) / R. Hanaya et al. // Jpn. J. Pharmacol. 2001. № 85. - p. 748.

18. Higgs S., Cooper S.J. Microstructural analysis of the effects of the benzodiazepine agonist Ro 15-4513 on ingestive behaviour // J. Psychopharmacol. 1995. -9, № 3. -p. 33.

19. Castaner J., Chatterjee S.S. Ketazolam // Drugs Fut. 1976. - 1, № 6. - p. 293.

20. Пат. 1990045487 JP. Novel pyrrolol,4.benzodiazepine derivs / H. Matsumura, H. Hashizume, A. Matsushita et al.

21. A novel 3-substituted benzazepinone growth hormone secretagogue (L-692,429) / Schoen W.R. et al. // J. Med. Chem. 1994. - 37, № 7. - p. 897.

22. Asaad M.M., Robl J.A., Simpkins L.M. N-Formyl hydroxylamine containing dipeptides: Generation of a new class of vasopeptidase inhibitors // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000. - 10, № 3. - p. 25 7.

23. Novel benzo-fiised lactam scaffolds as factor Xa inhibitors / S.Y. Tamura, E.A. Goldman, J.E. Semple et al //Bioorg. Med. Chem. Lett. -1999. 9, № 17. - p. 2573.

24. Synthesis of halogen-substituted 1,5-benzothiazepine derivatives and their vasodilating and hypotensive activities / H. Inoue, M. Konda, T. Hashiyama et al // J. Med. Chem. 1991. - 34, № 2. - p. 675-87.

25. Hillier K., Castacer J. BTM-1042. Drugs Fut. 1981. - 6, № 9. - p. 534.

26. Rational design, discovery, and synthesis of a novel series of potent growth hormone secretagogues / P. Huang, H. Funamizu, G.H. Loew et al // J. Med. Chem. 2001. - 44, № 24. - p. 4082.

27. Beilstein база данных органических соединений. URL: http.7/www.beilstein.com/

28. Граник В. Г. Основы медицинской химии. М.: Вузовская книга. 2001. - 384 с.

29. Anticancer and antiviral sulfonamides / A. Scozzafava, T. Owa, A. Mastrolorenzo et al. // Curr. Med. Chem. 2003. - 10, № 11. - p. 925-953.

30. Supuran C.T., Casini A., Scozzafava A. Protease inhibitors of the sulfonamide type: anticancer, antiinflammatory, and antiviral agents // Med. Res. Rev. 2003. - 23, № 5. - p. 535-558.

31. BPAMPA-68 / P. Francotte et al. // Drugs Fut. 2004. № 29 (Suppl. A). - p. 235-241.

32. Пат 5378704 USA. Weller H.N. (Bristol-Myers Squibb Co.). 1995.51 .Bellarosa D. Antivir. Res. 1996. - № 30. - p. 109-129.

33. Nerenberg J.B. et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999. - 9. № 2. - p. 291-301.

34. Olson R. et al. //J. Med. Chem. 1999. - 42. № 7. - p. 1178-1185.

35. Синтез и свойства амидов 2-4-метил-(2-тиенилсульфонил)-амино.уксус-ной кислоты / И.В. Тюнева, С.И. Филимонов, М.В. Дорогов и др. // Журн. Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2004. - 47, № 2. — с. 119-123.

36. Производные индолина, содержащие свободную карбоксильную группу и сульфамидный фрагмент в положении 5 / Е.Е. Шалыгина, М.Ю. Соловьев,

37. М.В. Дорогов и др. // Журн. Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2004. -47, №4.-с. 97-100.

38. Синтез и свойства 8-этокси-5-хинолинсульфамидов / М.Ю. Соловьев, К.В. Балакин, М.В. Дорогов и др. // Журн. Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2003. - 46, № 5. - с. 20-23.

39. Quaedvlieg М. In "Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl)"/ ed. E. Muller. Stuttgart: Thieme Verlag, 4th edn., 1955. - Vol. IX. Ch. 14.

40. Barrett G. C. In "Organic Compounds of Sulphur, Selenium, and Tellurium" / ed. D. H. Reid. London: The Chemical Society, 1975. - Vol. 3. Ch. 1.

41. Eckoldt H. In "Methoden der Organischen Chemie" / ed. E. Muller. Stuttgart: Thieme Verlag, 4th edn., 1955. - Vol. IX. Ch. 15.

42. Muth F. In "Methoden der Organischen Chemie" / ed. E. Muller. Stuttgart: Thieme Verlag, 4th edn., 1955. - Vol. IX. Ch. 18.

43. Gilbert E. E. Sulfonation and Related Reaction. New York: Interscience, 1965. 63.Smich В. V. In "Organic Reaction Mechanisms, 1975" / ed. A. R. Butler and

44. M. J. Perkins. New York: Wiley, 1977. Ch. 7.

45. Tiers G.V.D. // J. Org. Chem. 1963. - 28. - p. 1244.

46. Barrett G. C. In "Organic Compounds of Sulphur, Selenium, and Tellurium" / ed. D. H. Reid. London: The Chemical Society, 1973. - Vol. 2. Ch. 1.

47. Muth F. In "Methoden der Organischen Chemie" / ed. E. Muller. Stuttgart: Thieme Verlag, 4th edn, 1955. - Vol. IX. Ch. 16.

48. Barrett G. C. In "Organic Compounds of Sulphur, Selenium, and Tellurium" / ed. D. H. Reid. London: The Chemical Society, 1970. - Vol. 1. Ch. 2.

49. Bhattacharya S.N., Eaborn C., Walton D.R.M. // J. Chem. Soc.-1968.- p. 1265.

50. Grossert J.S., Langler R.F. // Canad. J. Chem. 1977. № 55. - p. 407.

51. Langler R. F. // Canad. J. Chem. 1976. № 54. - p. 498.

52. Дескрипторный анализ и синтез ряда 8-сульфамидных производных хино-лина / М.Ю. Соловьев, Д.Б. Кобылинский и др. // Журн. Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2004. - 47, № 3. - с. 141 -147.

53. Синтез и свойства оригинальных сульфамидов, содержащих фрагмент 1,3-диметил-1Н-хиназолин-2,4-диона / М.Ю. Хахина, М.К. Корсаков, М.В. Дорогов и др. // Журн. Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2003. — 46, №8.-с. 12-17.

54. Синтез, строение и свойства ряда тиофенсодержащих сульфамидокислот / И.В. Тюнева, С.И. Филимонов, М.В. Дорогов и др. // Журн. Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2004. - 47, № 1.-е. 141-145.

55. Синтез ряда сульфалкановых и сульфамидокислот на основе N— ацилированных производных индолина / Е.Е. Шалыгина, Д.Б. Кобылинский, М.В. Дорогов и др. // Журн. Изв. вузов. Химия и хим. технология. -2004.-47,№ 1.-е. 61-65.

56. Синтез, строение и свойства сульфамидов на основе 1,3-диметил-1Н-хиназолин-2,4-диона / М.Ю. Хахина, И.К. Проскурина, М.В. Дорогов и др. // Журн. Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2004. - 47, № 4. - с. 101-104.

57. Синтез и свойства ряда сульфамидных 1-ацилированных производных индолина / Е.Е. Шалыгина, Д.Б. Кобылинский, М.В. Дорогов и др. // Журн. Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2004. - 47, № 8. - с. 91-96.

58. Синтез производных 1-метил-1Н-пиррола, содержащих карбонильный и сульфамидный фрагменты / А.В. Скоренко, Д.Б. Кобылинский, М.В. Дорогов и др. // Журн. Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2004. - 47, №8. -с. 96-100.

59. A Convenient Synthesis of Novel 3-(Heterocyclylsulfonil)propanoic Acids and their Amide Derivatives / M.V. Dorogov, M.Y. Khahina, S.I. Filimonov et al. // J. Synthesis. -2004. № 18. p. 2999-3005.

60. Swidler G. Handbook of drug interaction. N. Y.: Wiley-Interscience, 1971.

61. Rishton G. M. Nonleadlikeness and leadlikeness in biochemical screening // Drug Disc. Today. 2003. - 8, № 2. - p. 86-96.

62. Dolle R E. Comprehensive survey of combinatorial library synthesis: 2002. // J. Comb. Chem. 2003. № 5. - p. 693-753.

63. Беллами JI. Инфракрасные спектры молекул: Пер. с англ. / Под ред. Д.Н. Шигорина. — М.: Издательство иностранной литературы, 1957. С. 243-265.

64. Pfitzinger W. // J. prakt. Chem. 1886. - 33, № 2. - p. 100.

65. Джоуль Дж., Смит Г. Основы гетероциклических соединений. / Пер. с англ. / Под ред. В. Г. Яшунского. М.: Мир, 1975.

66. Kukla. М. J. //J. Heterocycl. Chem. 1977. № 14. - p. 933.

67. Kasparek S. Adv. Heterocycl. Chem. 1974. № 17. - p. 45.

68. Жидомиров Г.М., Багатурьянц A.A., Абронин И.А. Прикладная квантовая химия. Расчеты реакционной способности и механизмов химических реакций. М.: Химия, 1979. - с. 219-239.

69. Klopman G. // J. Am. Chem. Soc. 1968. № 90. - p. 43.

70. Клопман Г. В сб.: Реакционная способность и пути реакции: Пер. с англ. / Под ред. Г. Клопмана. -М.: Мир, 1977. 63 с.

71. Stewart J.J.P. Optimization of parameters for semiempirical methods // J. Comput. Chem. 1989. № 10. - p. 209-220. 94.Paul R., Anderson G.W. // J. Am. Chem. Soc. - 1960. № 82. - p. 4596.

72. Eddershaw P.J., Beresford A.P., Bayliss M.K. ADME/PK as part of a rational approach to drug discovery // Drug Disc. 2000 . - 5, № 9. - p. 409-414.

73. Van de Waterbeemd H., Gifford E. ADMET in silico modelling: towards prediction paradise? // Nat. Rev. Drug Discov. 2003. - 2, № 3. - p. 192-204.

74. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings / C.A. Lipinski, F. Lombardo, B.W. Dominy et al. // Adv. Drug Delivery Rev. 2001. - 46, № 1-3. - p. 3-26.

75. Colmenarejo G., Alvarez-Pedraglio A., Lavandera J.-L. Cheminformatic models to predict binding affinities to human serum albumin // J. Med. Chem. 2001. № 44. - p. 4370-4378.

76. Saiakhov R., Stefan L. R., Klopman G. Multiple computer-automated structure evaluation model of the plasma protein binding affinity of diverse drugs // Persp. Drug Disc. Design. -2000. № 19. -p. 133-135.

77. Gosling P. Albumin and the critically ill. Care Crit. III. 1995. № 11. - p.57-61.

78. Методы получения химических реактивов и препаратов. М.: ИРЕА, 1969. Вып. 3. - 25 с.

79. Карякин Ю.В., Ангелов И.И. Чистые химические вещества. М.: Химия, 1984.-163 с.

80. ЮЗ.Наканиси К. Инфракрасные спектры и строение органических соединений. М.: Мир, 1965. - 231 с.