Ангулярные и линеарные полигетероатомные системы на основе оксосоединений (бензо)пиран-2-онового и 1,3-циклогександионового рядов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Никишин, Александр Юрьевич

• Никишин, Александр Юрьевич
• кандидат химических наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат химических наук Никишин, Александр Юрьевич

Введение

Глава 1. Свойства и реакционная способность 2Н-пиран-2-она, его бензаннелированных и карбоциклического аналогов (Литературный обзор)

1.1 Строение замещенных 2Н-пиран-2-онов, их бензаннелированных и карбоциклического аналогов.

1.2 Химические свойства 2Н-пиран-2-она, его бензаннелированных и карбоциклического аналогов.

1.2.1 Реакции с раскрытием цикла 2Н-пиран-2-она и его конденсированных аналогов при действии нуклеофильных реагентов.

1.2.2 Реакции 2Н-пиран-2-она, его бензаннелированных и карбоциклического аналогов без раскрытия кольца при действии нуклеофильных реагентов.

1.2.3 О-гетероциклизация 4-оксикумаринов.

1.2.4 Реакции конденсации в синтезе сложнопостроенных полифункциональных соединений на основе 4-гидрокси-2Н-пиран-2-она, его бензаннелированных и карбоциклического аналогов.

1.3 Биологическая активность производных 2Н-пиран-2-онов и их бензаннелированных аналогов.

Глава 2. Синтез ангулярных и линеарных полигетероатомных систем на основе 4-гидроксипиран-2-она, его бензаннелированного и карбоциклического аналогов (Обсуяадение результатов).

2.1 Синтез полиоксосоединений на основе 4-гидрокси-6-метил-2Н-пиран-2-она, его бензаннелированного и карбоциклического аналогов.

2.2 Синтез сложнопостроенных кислородсодержащих гетероциклов на основе оксосоединений (бензо)пиран-2-онового и

1,3-цикл огександионового рядов.

2.2.1 О характере превращений полиоксосоединений исследуемых рядов в кислой среде.

2.2.2 Бромирование полиоксосоединений (бензо)пиран-2-онового и 1,3-Циклогександионового рядов.

2.3 Синтез сложнопостроенных азотсодержащих гетероциклов.

2.3.1 Реакционная способность полиоксосоединений исследуемых рядов в условиях реакции Лейкарта.

2.3.2 Реакция Чичибабина в ряду исследуемых полиоксосоединений.

2.3.3 Поведение полиоксосоединений исследуемых рядов в условиях реакции Кневенагеля.

2.3.4 Исследование взаимодействия полиоксосоединений (бензо)пиран-2-онового и 1,3-циклогександионового рядов с гидразином.

Глава 3. Поиск направлений возможного практического применения полученных соединений.

3.1 Общая схема процесса построения модели связи «структура-активность» и прогнозирования активности для вновь синтезированных структур в рамках предлагаемого метода.

3.1.1 Описание структур исследуемых соединений.

3.1.2 Архитектура нейронной сети.

3.2 Реализация предложенного метода.

3.3 Теоретическое и практическое исследование антифаговой активности в ряду синтезированных соединений.

Глава 4. Экспериментальная часть.

4.1 Основные физико-химические методы, используемые в работе.

4.2 Синтез исходных соединений.

4.3 Исследование поведения полиоксосоединений исследуемых рядов в кислой среде.

4.4 Взаимодействие полиоксосоединений исследуемых рядов с бромом.

4.5 Взаимодействие полиоксосоединений исследуемых рядов с азотистыми реагентами.

Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Ангулярные и линеарные полигетероатомные системы на основе оксосоединений (бензо)пиран-2-онового и 1,3-циклогександионового рядов»

Актуальность и цель работы. Кумарины и их аналоги проявляют высокую антикоагулянтную активность, могут использоваться в качестве антиоксидантов, антимикробных, антивирусных и противоопухолевых препаратов, инсектицидов, коронарорасширяющих и сенсибилизирующих средств. Совсем недавно З-замещенные-4-гидроксикумарины показали высокую анти-ВИЧ активность. Их реакционная способность изучена достаточно полно.

Сложнопостроенные оксосоединения с 1,3-, 1,5-расположением карбонильных групп, включающие в свой состав пираноновый, бензопираноновый (кумариновый) фрагменты, являются также весьма перспективными в теоретическом и прикладном отношении веществами. Ещё в большей степени кумарины привлекают внимание в том случае, когда они выступают в качестве заместителей в конденсированных гетеросистемах, определяя многовариантность их превращений в нуклеофильных и электрофильных реакциях.

Однако химия полигетероатомных циклических систем на основе 4-гидроксипиран-2-она, его бензаннелированных и карбоциклических аналогов не представлена в публикациях, что весьма не оправдано, учитывая их высокий химический потенциал: наличие карбонильных групп различного характера (кетонных и лактонных), гетероциклической системы, потенциально способной к рециклизации, и требует восполнения имеющихся пробелов. Многоцентровость молекул делает их ценными субстратами в синтезе О-, ^содержащих гетероциклических соединений, в том числе, практически важных.

В связи с этим целью данной работы является изучение химии сложнопостроенных триоксосоединений бензопиран-2-онового и 1,3-циклогександионового рядов, включая вопросы:

- образования в электрофильных и нуклеофильных реакциях ангулярных (хроменоксантены, соли хроменоксантилия, хроменоакридины) и линеарных (гидроакридиндион, пиранохроменон) гетероциклических систем, совмещающих в одной молекуле разного типа гетероциклы, с участием 1,5-оксогрупп и тетрагидроксантеновых фрагментов;

- выявления особенностей и закономерностей в реакционной способности гетеро- и карбоциклических аналогов;

- квантово-химических расчетов профилей реакций и обоснования вероятных механизмов превращений полиоксосоединений исследуемых рядов; установления количественной взаимосвязи структуры и биологической активности полученных полигетероциклических соединений, поиска путей их возможного практического применения.

В русле указанных выше актуальных проблем выполнено диссертационное исследование.

Настоящая работа является частью плановых научно-исследовательских работ, проводимых на кафедре органической и биоорганической химии Саратовского государственного университета им. Н.Г. Чернышевского по теме: «Теоретическое и экспериментальное исследование новых материалов и систем с заданными физико-химическими свойствами (per. № 3.4.03)», а также выполняемых при финансовой поддержке грантов РФФИ «Разработка синтетических подходов к построению ангулярных и линеарных полигетероатомных систем на основе оксосоединений» (№ 06-03-32667) и инновационного проекта Саратовского государственного университета им. Н.Г. Чернышевского по разделу «Создание регионального научно-образовательного центра «Химии природных и синтетических соединений»».

Научная новизна. Получены новые данные о синтетических возможностях полиоксосоединений, содержащих фармакофорные фрагменты бензопиран-2-она (кумарина) и 1,3-циклогександиона в электрофильных и нуклеофильных реакциях. Показана принципиальная возможность перехода гетероатомных триоксосоединений в зависимости от характера реагента к нового типа функционализированным хроменоксантенам,

Ы-Я-)хроменоакридинонам с участием 1,5-оксогрупп; солям хроменоксантилия и гидроакридиндионам — гидроксантенового фрагмента, претерпевающего ароматизацию или дециклизацию, с последующей ТЧ-гетероциклизацией возникающего а,р-непредельного кетона. Предложены и обоснованы механизмы их образования, в том числе, путем квантово-химических расчетов; подтверждена прогнозируемая аналогия поведения с 1,5-(оксо)дикетонами.

Выявлено, что бензаннелирование пиран-2-онов способствует сохранению лактонного кольца при действии как слабых, так и сильных азануклеофильных реагентов. Найдены условия построения гетеросистем бензопиран-2-онового ряда, связанных с пиразольным и изоксазольным циклами.

Предложен новый подход к анализу связи структуры и биологической активности органических соединений, исследуемых рядов, опирающийся на использование трехмерного строения молекул, предварительно рассчитанного методами квантовой химии, обеспечивающий учет стереохимических особенностей изучаемых соединений, конфигурацию их хиральных центров, что ведет к повышению точности и эффективности прогноза полезных свойств, позволяет решать вопросы конструирования новых потенциально биологически активных структур.

Практическая значимость. Разработаны способы получения О-, Ы-содержащих пяти-, шестичленных гетероциклических соединений, в том числе полигетероатомных - хроменоксантенов, -акридинов, солей хроменоксантилия, изоксазоло(пиразоло)бензопиран-2-онов, трудно доступных иными путями, функционализация которых может быть использована для построения нового типа конденсированных гетероциклических систем.

Подобраны и проработаны математические алгоритмы нейронных сетей, корреляционного и регрессионного анализа для использования в программном продукте с целью проведения биоскрининга и обнаружения структур, обладающих полезными биологическими свойствами. Получена обучающая выборка «структура - антифаговая активность», предполагающая возможность ее дальнейшего использования в виде набора входов «структура-свойство» для подбора весов связей между элементами нейронных сетей. Создана нейросетевая модель, позволяющая осуществлять прогноз антифаговой активности для существующих и вновь полученных гетероциклических соединений с точностью порядка 88%.

Выявлена высокая антифаговая активность для вновь синтезированных веществ, а также возможность их использования в качестве сред для хранения биологических препаратов в различных коллекционных центрах.

На защиту выносятся результаты исследований по:

- возможности образования внутри/межмолекулярных водородных связей в полиоксосоединениях бензопиран-2-онового и 1,3-цикл огександионового рядов, определяющих направление их превращений в электрофильных(с кислотами, бромом) и нуклеофильных (с формамидом, ацетатом аммония, гидроксиламином, гидразином) реакциях; кето-енольной и енамин-иминной таутомерии для тетрагидрохроменоакридинона и енамина 9-замещенного тетрагидроксантенона, соответственно;

- выявленным общим закономерностям и особенностям образования сложнопостроенных полукеталей, енаминов, полигетероатомных систем: хроменоксантенов, хроменоакридинов, солей хроменоксантилия, изоксазоло-и пиразолокумаринов;

- квантово-химическим расчетам профилей реакций бромирования и солеобразования;

- разработке методологии и программного обеспечения для количественного анализа связи структуры и биологической активности органических соединений на основе трехмерного строения молекул, а также применению метода к прогнозированию биологической активности исследуемого ряда полигетероциклических соединений.

Апробация работы. Основные результаты работы представлялись на IV, V Всероссийских конференциях молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов, 2003, 2005), II Региональной конференции молодых ученых «Стратегия взаимодействия микроорганизмов с окружающей средой» (Саратов, 2004), X Всероссийской научной конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов, 2004), VIII Молодежной научной школе-конференции по органической химии (Казань, 2005), I Международном форуме «Актуальные проблемы современной науки» (Самара, 2005), Международной конференции по органической химии «Органическая химия от Бутлерова и Бейльштейна до современности» (Санкт-Петербург, 2006), IX Научной школе-конференции по органической химии (Москва, 2006), Всероссийской интерактивной конференции «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов, 2007), III Школе-семинаре «Квантовохимические расчеты: структура и реакционная способность органических и неорганических молекул» (Иваново, 2007), XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Москва, 2007).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 15 научных работ, из них 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК, 5 статей в сборниках научных трудов, 6 тезисов докладов.

Объем и структура работы: диссертация изложена на 189 страницах машинописного текста, включая введение, четыре главы, выводы, список использованных источников из 172 наименований, 15 таблиц, 41 рисунок.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Никишин, Александр Юрьевич

ВЫВОДЫ

1. Впервые в результате комплексного исследования полиоксосоединений бензопиран-2-онового и 1,3-циклогександионового рядов на основании спектральных характеристик и оценки термодинамических параметров подтверждено преимущественное существование их в хелатной форме, стабилизированной внутримолекулярной водородной связью.

2. Показана общая тенденция гетероатомных полиоксосоединений бензопиран-2-онового и 1,3-циклогександионового рядов в протонной и апротонной средах к полукетализации с участием 1,5-оксофункций и солеобразованию дигидрохроменового фрагмента.

3. Изучено взаимодействие полиоксосоединений исследуемых рядов с бромом в различных условиях (уксусная кислота, хлороформ, четыреххлористый углерод) и получены первые представители новых бигетероциклических систем - (ди)бромзамещенных гидрохромено[2,3,4-к1]ксантенонов и их конденсированных гетероаналогов, способных найти применение для синтеза практически ценных функционально замещенных соединений.

4. С привлечением методов квантовой химии показано, что бромирование полиоксосоединений имеет преимущественную тенденцию, как и у известных 1,5-дикетонов, к электрофильному присоединению реагента через енольные формы кетонов, наряду с полукетализацией при участии 1,5-диоксофункций.

5. Установлено, что как слабые, так и сильные азануклеофильные реагенты (ацетат аммония, формамид, гидроксиламин, гидразин) не приводят к рециклизации лактонного фрагмента полиоксосоединений пиран-2-онового ряда, стабильных вследствие бензаннелирования.

6. . Обнаружены и исследованы, в том числе с привлечением ЯМР Т1 спектроскопии и квантово-химических расчетов, явления кето-енольной и амин-иминной таутомерии на примере 9-(2-амино-6-гидрокси

4,4-диметилциклогекс-1 -ен-1 -ил)-3,3-диметил-2,3,4,9-тетрагидро-1 Н-ксантен-1-она и 7,7,11,11-тетраметил-7,10,11,12-тетрагидрохромено[2,3,4-к1]акридин-13(8Н)-она.

7. Показана принципиальная возможность построения в реакциях с бинуклеофилами (гидроксиламином и гидразином) ангулярных и линеарных (хромено)гидроакридинонов при участии оксогрупп как лактонного, так и кетонного типа; пиразоло-, изоксазолобензопиран-2-онов - при Ы-гетероциклизации последних, находящихся в 1,3-положениях.

8. Предложен новый подход к исследованию количественной связи структуры и биологической активности органических соединений на основе трехмерного строения молекул, предварительно рассчитанного методами квантовой химии, нашедший выражение в виде компьютерной программы и успешно примененный для исследования связи «структура-активность» на примере антифаговой активности в ряду исследуемых рядов соединений. Определены перспективы применения вновь синтезированных соединений как антифаговых препаратов и сред для хранения штаммов бактерий в различных коллекционных центрах.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Никишин, Александр Юрьевич, 2008 год

1. Катрицкий А., Лаговская Д. Химия гетероциклических соединений. М.: ИЛ. 1963.287 с.

2. Расчёт методом МОЛК АО, химические и физические свойства а-пирона / Перельсон М., Туткевич А., Шейнкер Ю. и др. // Теор. эксп. хим. 1966. №5. С. 575-582.

3. Джилкрист Т. Химия гетероциклических соединений. М.: Мир. 1996. 464с.

4. Харченко В.Г., Пчелинцева Н.В. Способы получения 1,5-дикетонов: Учеб. пособие. Саратов: Изд-во Сарат. ун-та, 1997 — 106 с.

5. Скуратова М.И. Спиродигидрофураны и оксодикетоны на основе димедона и кислоты Мельдрума: нуклеофильные и электрофильные реакции: Дис. . канд. хим. наук: СГУ. Саратов, 2002. 169 с.

6. Панов М.А. Электрофильные и нуклеофильные реакции оксо-1,5-дикетонов и спирогетероциклов на их основе. Дис. . канд. хим. наук: СГУ. Саратов, 2005. 152 с.

7. Маркова Л.И. Семициклические оксо-1,5-дикетоны и гетероциклические соединения на их основе; получение, свойства // Сб. науч.ст. «Новые достижения в органической химии». Саратов: изд-во Сарат. ун-та. 1997. С. 41-44.

8. Цибаленко Д. А. Галогенирование 1,5-дикетонов и карбонилсодержащих спиродигидрохроманов тетрагидронафтали-нового и циклогексанового рядов. Дисс. .канд. хим. наук. Саратов, 2000. - 159 с.

9. Strojny R., White H., Strojny E. Ammonolysis of 2,5-Dichlorovaleric Acid and Some Related Chloro Acids // J. Org. Chem. 1962. Vol. 27. P. 1241-1244.

10. Mors W., Gottlieb O., Djerassi C. The Chemistry of Rosewood. Isolation and Structure of Anibine and 4-Methoxyparacotoin // J. Am. Chem. Soc. 1957. Vol. 79. P. 4507-4511.

11. Gottlieb О., Mors W. The Chemistry of Rosewood. III. Isolation of 5,6-Dehydrokavain and 4-Methoxyparacotoin from Aniba firmula Mez // J. Org. Chem. 1959. Vol. 24. P. 17-18.

12. Edwards R., Lewis D., Wilson D. Constituents of the higher fungi. Part I. Hispidin, a new 4-hydroxy-6-styryl-2-pyrone from polyporus hispidus(Bull.) Fr. // J. Chem. Soc. 1961. P. 4995-5002.

13. H. Pechman H, Welsh W. Ueber condensationsprodukte der Aepfelsaure. Bildung von Pyridinderivaten// Ber. 1884. Vol. 17. P. 2384-2395.

14. Кочетков H. К., Кудряшов JI. И. Новая реакция а-пиронов. Синтез винилогов эфиров (3-кетонокислот // Журн. орг. химии. 1958. Т. 28. вып. 11. С. 3020-3023.

15. Roedig A., Markl G. The reaction beetween 2-pyrones and amines // Ann. 1960. Vol. 636. P. 1-4.

16. Klingsberg E. Heterocyclic Compounds. New York — London: Intersc. Publish. 1962. 549c.

17. Simonsen J. Ethyl 6-methyl-2-pyrone-3 : 5-dicarboxylate and its derivatives // J. Chem. Soc. Trans. 1908. Vol.93. P. 1022-1032.

18. Ciamician G., Silber P. Ueber einen neuen Bestandtheil der wahren cotorinde // Ber. 1894. Vol. 27. P. 841-843.

19. Smith L., Kelly R. Cyclopropanes. The reaction between nitrocyclopropyl ketones and sodio malonic ester // J. Am. Chem. Soc. 1952. Vol. 74. P. 3300-3305.

20. Smith L., Kelly R. Cyclopropanes. Pyrones from nitrocyclopropyl ketones // J. Am. Chem. Soc. 1952. Vol. 74. P. 3305-3308.

21. Kohler E. The reaction beetween 2-pyrones and amines // J. Am. Chem. Soc. 1956. Vol. 44. P. 379-381.

22. Wiley R., Slaymaker S. 2-Pyrones. 5-Aroyl-2-pyrones and 5-aroyl-2-pyridones // J. Am. Chem. Soc. 1956. Vol. 78. P. 2393-2396.

23. Wiley R., Hart A. 2-Pyrones. 2-Pyrone-6-carboxylic acid and its derivatives //J. Am. Chem. Soc. 1954. Vol. 76. P. 1942-1944.

24. Wiley R., Jarboe C. 2-Pyrones. Aryl hydrazones of triacetic lactone and their rearrangement to l-aryl-3-carboxy-6-methyl-4-pyridazones. The methyl ether of triacetic lactone // J. Am. Chem. Soc. 1956. Vol. 78. P.624-628.

25. Глушков В. А., Шкляев Ю.В. Синтез 1 (2Н)-изохинолонов // ХГС. 2001. №6. С. 723-747.

26. Дмитриев А. С., Абаев В. Т., Бутин А. В. Новый подход к синтезу тетрациклической конденсированной системы фуро2\3,:3, 4.циклогепта[1,2-с]изохинолин-8(6Н)-она // ХГС. 2005. № 9. С. 1402-1404.

27. Toja Е., Omodei-Salc A., Nathansohn С., Conversion of 2-amino-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-one into pyridazine a novel synthesis of 3-aryI-4(lH)-pyridozones. Tetrahedron Lett. 1979. Vol. 31. P. 2921-2924.

28. Ткач И., Лукьянец E. Новые превращения кумаринов // ХГС. 1992. № 8. С. 1053-1055.

29. Synthesis of some new biologically active coumarin derivatives / Hamdi N., Lidrissi C.3 Saoud M. and etc. //ХГС. 2006. № 3. C. 361-366.

30. Jerzmanowska Z., Basinski W., Zielinska L. Reaction of 3-formylchromone with hydroxylamine // Pol. J. Chem. 1980. Vol. 54, N 2. P. 383-386.

31. Дмитриев А., Поделякин С., Пилипенко А. Синтез тетрациклических производных изохинолона // Тез. Межд. науч. конф. «Химия гетероциклических содинений». Москва. 2005. С. 62.

32. Превращения кумаринов, сопровождающиеся промежуточным раскрытием и рециклизацией лактонного кольца / Немерюк М. П., Димитрова В. Д., Анисимова О. С. и др. // ХГС. 2005. № 10. С. 1502-1514.

33. Rubinov D.B., Ruinova I.L., Akhrem А.А. Chemistry of-acylcycloalkane-1,3-diones. // Chem. Rev. 1999. Vol.99. P. 1047-1065.

34. Фрейманис Я.Ф. Химия енаминокетонов, енаминоиминов и еноаминотионов.- Рига: Зинатне, 1974.

35. Greenhill J.V. Enaminones. // Chem. Soc. Rev. 1977. V.6, №3. P.277-294.

36. Cromwell N.H. The Reaction of unsaturated ketones and derivatives with amino compounds. Amino Ketones. // Chem. Rev. 1946. V.38, №1. P.83-137.

37. Транше В.Г. Успехи химии енаминов. // Успехи химии. 1984. Т.53, №4. С.651-689.

38. Greenhill J.V. Reaction of t-Butylamine with Cyclohexane-l,3-dione. //J.Org.Chem.(C). 1970. P.1002-1004.

39. Yamada K., Konakahara Т., Iida H. Photochemical Reactions of Enamino Ketones. //Bull.Chem.Soc.Japan. 1973. V.46. P.2504-2511.

40. Ried W., Stahlhofen P. Umsetzung von o-Phenylendiamin mit Hydroxymethylen-acetophenon bzw. Dicketonen. // Ber. 1957. Bd.90, №5. S.825-828.

41. Старков А.Я., Гудриниеце Э.Ю., Зицане Д.Р. Синтез гетероциклических соединений на основе 1,3-циклогександионов // ХГС. 1974. №8. С. 1011-1030.

42. Реакции З-формил-4-хлоркумарина с первичными аминами / Стракова И., Петрова М., Беляков С. и др. // ХГС. 2006. № 5. С. 660-668.

43. Субба Рао Н. Поиск биологически активных веществ в ряду гетероароматических соединений // ХГС. 1977. № 3. С. 291-310.

44. Реакции З-формил-4-хлоркумарина с арилгидразинами / Стракова И., Петрова М., Беляков С. и др. // ХГС. 2003. № 12. С. 1827-1836.

45. Щербаков К., Бургарт Я., Салоутин В. Реакции 4-гидрокси-5,6,7,8-тетрафторкумаринов с метиламином // Журн. орг. химии. 2006. Т. 42. вып. 12. С. 1849-1853.

46. Rao L., Mukerjea A. Reactions on heterocycles containing 3-acetocoumarin structure. Novel preparation of 3-(lH-indol-2-yl)-2H-chromen-2-one derivatives. Indian J. Chem. Sect. B. 1994 37. P.166-172.

47. Reactions of 3-acetoacetyl-4,7-dihydroxycoumarin / Lacan M., Cacic M., Cizmar V. and etc. //Bull. Soc. Chim. Belg. 1981. Vol. 46. P. 531-536.

48. Pawar R., Mulwad V. Synthesis of some biologically active pyrazole, thiazolidinone and azetidinone derivatives // ХГС. 2004. № 2. C. 257-264.

49. Synthesis and biological investigations of new thiazolidinone and oxadiazoline coumarin derivatives / Abd Elhafez O., El Khrisy Eel D., Badria F. and etc. / Arch. Pharm. Res. 2003. № 9. P.686-696.

50. Превращения кумаринов, сопровождающиеся раскрытием и рециклизацией лактонного кольца / Немерюк М., Димитрова В., Анисимова О. и др. // ХГС. 2003. № 11. С. 1652-1664.

51. Activated nitriles in heterocyclic synthesis: synthesis of several new coumarin derivatives / Abdou S., Fahmy S., Khadcr M. and etc. // Monatshefte fur Chemie. 1982. Vol. 113. P. 985-991.

52. Кислотно-основные свойства и строение производных 4-оксикумарина и 4-окси-1-тиокумарина / Вишнякова Г., Смирнова Т., Курковская Л. и др. // Изв. ВУЗов. Хим. и хим. тех. 1986. №З.С. 111-113.

53. Manolova I., Maichle-Moessmerb С., Danchevic N. Synthesis, structure, toxicological and pharmacological investigations of 4-hydroxycoumarin derivatives // Eur. J. Med. Chem. 2006. Vol. 41. № 7. P. 882-890.

54. March P., Moreno-Manas M., Triuf A. Reactions Between 4-Hydroxy-6-metyl-2-pyrone and Aldehydes Both in the Absence and the Presence of Added Thiols // J. Heterocyclic. Chem. 1982. Vol.19, N 2. P. 335-336.

55. March P., Moreno-Manas M., Roca J.L. The Reactions of 4-Hydroxy-2-pyrones with 2- Hydroxybenzaldehydes. A Note of Warning // J. Heterocyclic. Chem. 1984. Vol.21, N 5. P. 1371-1372.

56. March P., Moreno-Manas M., Pleixats R. The Reactivity 4-Hydroxy-6-metyl-2-pyrone Towards Different Types of Ketones // J. Heterocyclic. Chem. 1984. Vol.21, N 5. P. 1369-1370.

57. Studies on 4-Hydroxycoumarins. II. The Condensation of Aldehydes with 4-Hydroxycoumarins /W.R. Sullivan, C.F. Hushner, M.A. Stahmann and etc. // J. Am. Chem. Soc. 1943. Vol.65. P. 2288-2291.

58. Preparation et heterocyclisation reductrice de divers o-hydroxybenzylidene-3 dioxo-2,4 chromannes / J. Riboulleau, C. Deschamps-Vallet, D. Molho and etc. //Bull. Soc. Chim. France. 1970. N 8-9. P. 3138-3144.

59. Ikawa M., Link K.P. Studies on 4-Hydroxycoumarins. IX. The Condensation of Chloral with 4-Hydroxycoumarin and the Mechanism of Aldehyde Condensations with 4-Hydroxycoumarin // J. Am. Chem. Soc. 1950. Vol. 72, N10. P. 4373-4374.

60. Dezcaron M., Trkovnik M. Syntheses of Some 4-Hydroxycoumarins and Their Condensation Products with Aldehydes and Carboxylic Acids. The Anticoagulant Activity of Some 4-Hydroxycoumarin Derivatives // J. Med. Chem. 1964. Vol. 7, N 3. P. 284-288.

61. Халецкий A.M. Фармацевтическая химия. JI.: Медицина. 1973. 762с.

62. Volander D. Methon als Aldehydreagens // Z. anal. Chem. 1929. Bd. 77. S. 241-268.

63. Winter M., Demole E. Sur la scission hydrolytique des derives aldehydiques du dimedone // Helv. Chim. acta. 1961. Vol. 44, № 32-33. P. 271-278.

64. Spenser D. Henshall T. The kinetic and mechanism of the reaction of formaldehyde with dimedone // J. Amer. Chem. Soc. 1955. Vol. 77, № 7. P. 1943-1948.

65. Hornig E.C., Homig M.G. Methone Derivatives of aldehydes // J. Org. Chem. 1946. № 11. P. 95-99.

66. Гудриниеце Э.Ю., Лиелбриедис И.Э. Конденсация p-N,N-6nc(p-хлорэтил)амино.-бензальдегида с [3-дикарбонильными соединениями // Изв. АН. Латв. ССР. 1963. №2. С. 187-191.

67. Гудриниеце Э.Ю., Лиелбриедис И.Э. ИКС производных бис-димедонилметанов // Изв. АН. Латв. ССР. 1965. № 6. С. 738-741.

68. Лиелбриедис И.Э., Гудринице Э.Ю. ИКС производных бис-циклогександионилметанов // Изв. АН. Латв. ССР. 1966. № 6. С. 684-688.

69. Пырко A. H. Синтез тетра- и октагидроксантеновых производных конденсацией димедона с ароматическими альдегидами // ХГС. 1996. №6. С. 742-753.

70. Cremlyn R., Osborne A., Warmsley J. NMR spectral studies of dimedone-aldehyde adducts Part 2. .H and 13C NMR studies of the adducts // Spectrochimica Acta. 1996. p.A, №52. P.1433-1454.

71. Yamauchi М., Katayama S., Watanabe Т. Reactivity of 2-Methylene-l,3-dicarbonyl Compounds. Sintheses of 2,2,3-Trisubstituted-3,4-dihydro-2H-pyrano3,2-c.benzopyran-5-ones // Chem. and Pharm. Bull. 1983. Vol. 31, N 8. P. 2887-2891.

72. Маршалкин B.H., Смирнова T.B., Ющенко K.B. Синтез и свойства 3-а-(1,3-индандион-2-ил)^-бензил.-4-оксикумаринов и их тиоаналогов // Журн. орг. химии. 1985. № 11. С. 2427-2433.

73. Новые водорастворимые антикоагулянты кумаринового ряда / К.М. Лакин, Т.В. Смирнова, Г.М. Вишнякова и др. // Хим.-фарм. ж. 1989. Т.23, № 10. С. 1212-1213.

74. Taylor D.A., Afrik W. Investigation of a scheme for triterpene synthesis // J. Bid. Chem. 1958. -V. 2, № 1. -P. 7-8.

75. Назаров И.Н., Завьялов С.И. Циклические |3-дикетоны в реакциях присоединения//Журн. общ. химии. 1955. Т. 25, № 3. С. 508- 517.

76. Назаров И.Н., Завьялов С.И. Конденсация циклических Р-дикетонов с винилкетонами и превращение продуктов этой конденсации // Журн. общ. химии. 1953. Т. 23, № 10. С. 1703-1709.

77. Kotaraska A. 2-Alkylderivative of cyclohexanediones-1,3 // Soc. Scient. Lodz. Acta. chim. 1969. Vol. 14. P. 73-81.

78. Завьялов С.И., Кудрявцева Л.Ф., Кондратьева Г.В. Р-Дикарбонильные соединения. XII. О проведении нуклеофильных реакций дигидроризорцина иего производных в малополярных растворителях // Журн. общ. химии. 1961. Т. 31, №11. С. 3695-3700.

79. Назаров И.Н., Завьялов С.И., Бурмистрова М.С. О влиянии енолизации на способность З-дикарбонильных соединений к реакциям Михаэля и С-алкилирования // Изв. АН СССР, ОХН. 1956. № 2. С. 205-211.

80. Кондратьева Г.В., Коган Г.А., Завьялов С.И. (З-Дикарбонильные соединения. Сообщение 18. О химических свойствах метилен-бис-дигидрорезорцина и метилен-бис-димедона // Изв. АН СССР, Сер. хим. 1962. №12. С.1441-1447.

81. Карре Т., Mayer С. A New Modification of the Pechmann Reaction // Synthesis. 1981. N 7. P. 524-526.

82. Merchant J.R., Koshti N.M., Bakre K.M. Pechmann Reaction 4-Hydroxycoumarins and Thiocoumarins with Cyclohexanone and Ethyl Cyclopentanone-2-caroxylates // J. Heterocyclic. Chem. 1981. Vol. 18, N 8. P. 1655-1658.

83. Studies on Novel Heterocyclic Ring Systems. Reaction of 4-Hydroxycoumarins with o-Aminobenzaldehyde and 2-Mercaptoaniline // J. Heterocyclic. Chem. 1980. Vol. 17, N 4. P. 801-803.

84. Пат. 1197412 СССР, 3-Циано-4,6,6-триметил-5,6-дигидро-2-пирон, проявляющий противовоспалительную активность / Аветисян А.А., Джанджапанян А.Н., Каспарян Б.К. и др. // Заявл. 03.10.1983; Опубл. 27.12.2006.

85. Пат. 96113097 Россия, Производные пирона в качестве ингибитора протеазы и антивирусные средства / Домагала Д.М., Ланней Э., Пара К. и др. //Заявл. 19.06.1996; Опубл. 27.09.1998.

86. Пат. 6046355 США, Dihydropyrones with improved antiviralactivity / В oyer F., Domagala J.M., Ellsworth E.L. and ect. // Заявл. 28.07.1998; Опубл. 04.04.2000.

87. Пат. 6022983 США, Pyronin antibacterials, process and novel intermediates thereto / Wuonola M.A., Gustafson G., Panek J.S. and ect. // Заявл. 02.01.1998; Опубл. 08.02.2000.

88. Пат. 5958970 США, Tricyclic and tetracyclic pyrones /Hua Duy H., Perchellet J-P. //Заявл. 29.07.1997; Опубл. 28.09.1999.

89. Two 6-substituted 5,6-dihydro-a-pyrones, from Ravensara anisata / J. Andrianaivoravelona, S. Sahpaz, C. Terreaux and ect. // Phytochemistry. 1999. Vol. 52, N 2. P.265-269.

90. Денисова Г.А. Ингибирующее влияние эфирных масел и кумариновых соединений на прорастание семян // Растительные ресурсы. 1965. Т.1, №3. С. 425-432.

91. Worshman A.D., Klingman G.C. Promotion of germination of Striga asiatoca seed by coumarin derivatives and effects on seedling development // Nature. 1962. v. 195. P. 199-201.

92. Caporalle G. Derivati del bergaptene e dell allobergaptene // Ann. chimica. 1960. v. 50. P. 1135-1149.

93. Парфёнов Э., Смирнов JI. Гетероциклические биоантиоксиданты // ХГС. 1991. № 8. С. 1032-1037.

94. Парфёнов Э., Смирнов Л. Гетероциклические биоантиоксиданты // ХГС. 1992. № 3. С. 329-334.

95. Синтез и биологические свойства 3-феноксихромонов и З-фенокси-4-гидрокси-7-метоксикумарина / Васильев С., Лукьянчиков М., Молчанов Г. и др. // Хим. фарм. журн. 1991. Т. 25. С. 34-38.

96. Машковский М. Лекарственные средства. М.: Медицина, 1977. Ч. 1. 125 с.

97. Synthesis and antitumor activity of 4-hydroxycoumarin derivatives / Jae-Chul Junga, Ji-Ho Leeb, Seikwan Ohc and etc. // Bioorg. & Med. Chem. Lett. 2004. Vol. 14. P. 5527-5531.

98. Kostova I. Synthetic and natural coumarins as cytotoxic agents // Curr. Med. Chem. Anti-Cancer Agents. 2005. Vol. 5. P. 29-46.

99. Евстигнеева Р.П., Воков И.М., Чудинова B.B. Витамин Е как универсальный антиоксидант и стабилизатор биологических мембран // Биолог. Мембраны. 1998. Т. 15, №12. С. 119-136.

100. Gowrishankar G., Rao J. Visualizing RNA splicing in vivo // Mol.BioSyst. 2007. №3. P. 301-307.

101. Полежаева А.И. О сравнительной оценке неодикумарина и дикумарина // Фармакология и токсикология. 1954. Т. 17. С. 34-40.

102. Пат. №5383М (Франция) Nouveau medicament notamment pour le traitement des manifestations inflammatoires et des troubles de le circulation / опубл. 18.09.1967. РЖХим. 1970,4Н446П.

103. Ligler E., Robman U., Litvan F. Zur chemie des 4-hydroxycumarin eine synthese blutgerinnungshemmen der stroffe // Monatsh Chem. 1957. v. 88. P. 587-596.

104. Никонов Г.М. Природные кумарины // Аптечное дело. 1964. №3. С. 61-70.

105. Рудакова И.С. Влияние некоторых производных эскулетина и метилэскулетина на тканевую проницаемость и прочность сосудов облученных животных // Фармакология и токсикология. 1962. Т. 25. С. 579-584.

106. Солдатенков А.Т., Колядина Н.М., Шендрик И.В. Основы органической химии лекарственных веществ. М.: Мир. 2003. 192с.

107. Пат. 2061477 Россия, Производные 3-циннимоилкумарина, обладающие антиаллергической и коагулирующей активностью / Оганесян Э.Т., Гриднев Ю.С., Сараф А.С. и др. // Заявл. 30.12.1992; Опубл. 10.06.1996.

108. Пат. 2266291 Россия, Халконовые кумарины /Бомбарделли Э., Валенти П. // Заявл. 28.08.2000; Опубл. 20.12.2005.

109. Yuan Н., Parrill L. QSAR studies of HIV-1 integrase inhibition // Bioorg. & Med. Chem. 2002. Vol. 10. P. 4169-4183.

110. Synthesis of coumarin in search of better nonpeptide HIV protease inhibitors / Miltra A., Aparna D., Karchaudhuri N. and etc. // J. Indian Chem. Soc. 1988. Vol. 75. P. 667-671.

111. Coumarin-based inhibitors of HIV integrase / He Zhao, Neamati N., Hong H. and etc. // J. Med. Chem. 1997. Vol. 40. P. 242-249.

112. Никонов Г.К. Фурокумарин как группа веществ растительного происхождения с противораковой активностью // Труды ВНИИ лекарственных и ароматических растений. М.: Медгиз. 1959. №11. С. 180-201.

113. Feuer G., Kellen J.A., Kovacs К. Suppression of 7,12-dimetylbtyzantracens-induced breat careinoma by coumarin in the rat // Oncoly. 1976. Vol. 33. P. 35-39.

114. Пат. 2207338 Россия, Новые гидрокси- и полигидроксипроизводные кумарина и способ их получения /Трковник М., Ивезич 3. // Заявл. 01.10.1998; Опубл. 27.06.2003.

115. Synthesis of 4-aryl-7,7-dimethyl-l,2,3,4,5,6,7,8-octahydroquinazoline-2-one/thione-5-one derivatives and evalution as antibacterials / M. Kidwai, S. Saxena, M. Khan and ect. // Eur. J. Med. Chem. 2005. Vol. 40, N8. P. 816-819.

116. Мельник M.B., Калин Т.И., Куцик P.B. Исследование противомикробной активности производных диоксодекагидроакридинов // Фармац. журнал. 2004. № 4. С. 78-83.

117. Frish M.J., Trucks G.W., Pople J.A. Gaussian 98 (Revision A.6.). Pittsburgh PA: Gaussian, Inc. 1998.

118. Valeev E.F. Basis Sets in Quantum Chemistry. Atlanta: GIT. 2001. 21c.

119. Химия. Большой энциклопедический словарь 2-е изд. // Гл. ред. И.Л. Кнунянц, 1998. 792 с.

120. Высоцкий В.И., Вершинина Н.В., Тиличенко М.Н. Кольчато-цепная таутомерия бициклических 1,5-дикетонов // Тезисы докладов IV Всесоюзной конференции «Химия дикарбонильных соединений». Рига, 1976. С. 37-38.

121. Wiley R., Jarboe С. 2-Pyrones. Aryl hydrazones of triacetic lactone and their rearrangement to l-aryl-3-carboxy-6-methyl-4-pyridazones. The methyl ether of triacetic lactone // J. Am. Chem. Soc. 1956. Vol. 78. P.624-628.

122. Харченко В.Г., Пчелинцева H.B., Федотова О.В, Кислородсодержащие гетероциклические соединения на основе 1,5-дикетонов (обзор) // ХГС. 2000. № 9. С. 1155-1174.

123. Никишин А.Ю., Федотова О.В. Новые О-, N- бигетероциклические системы на основе 9-димедонилтетрагидроксантенона // Тезисы докладов IX Научной школы-конференции по органической химии. М.: изд-во «Эльзевир». 2006. С. 262.

124. Никишин А. Ю., Федотова О. В. Новые конденсированные системы -замещенные соли октагидрохромено-2,3,4-£,/.ксантилия // ХГС. 2007. N4. С. 609-610.

125. Цимбаленко Д.А., Федотова О.В., Харченко В.Г. Галогенирование пропанонил-5,6-бензоциклогексан-1-онов // Журн. орг. химии. 1999. Т.35, вып.11. С.1705-1708.

126. Simlty M. Caretto J. Sels de Pyrylium // Bull. Soc. Chim. France. 1966. №9. P.2959-2962.

127. Impoved methods for conversion of primary amines into bromides / R. Katritzky, F. Al-Omran, R.C. Patel, S.S. Thind // J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1980. Part 1. №9. P. 1890-1894.

128. О реакциях 1,5-дикетонов с галогенами / В.Г. Харченко, С.Н. Чалая, О.В. Литвинов, Л.М. Юдович, В.К. Промоненков. // Журн. орг. химии. 1984. Т.20, вып.6. С.1208-1211.

129. Взаимодействие 1,3,5-триарил-2-пентен-1,5-дионов с бромом / Н.В. Пчелинцева, Е.В. Степанова, Е.А. Николаева, В.Г. Харченко // Журн. орг. химии. 1997. Т.ЗЗ, вып.2. С.295-298.

130. Никишин А.Ю., Федотова О.В. Бромирование 9-димедонилтетрагидроксантенона как переход к замещенным гидрохромено2,3,4-£/.ксантенонам нового типа // Известия АН. Серия химическая. 2007. № 11. С. 2191-2195.

131. Puu-Hoi N.P., Perin F., Sacquignon P. Carcinogenic nitrogen compounds. Part XXVIII. Azadibenzofluorenes and related compounds // J. Chem. Soc. Chem. Communs. 1960. Vol.8. P. 4500-4503.

132. Ларищева Л.Н., Федорова Г.А., Белов B.H. Бензакридины. Синтез 5-алкиламино-1,2-дигидро-3,4-бензакридинов // Журн. общ. химии. 1963. Т.ЗЗ, №12. С. 3961-3964.

133. Баркон Н.К., Раевский К.С., Сколдинов А.П. Психофармакологические средства // ЖВХО им. Д.И. Менделеева. 1970. Т. 15, №2. С.156-164.

134. Albert A., Hollidau S.D. The isomerisation of some dienones // J. Appl. Chem. 1962. Vol.3, N13. P. 502-506.

135. Козлов H.C. 5,6-Бензохинолины. Минск: Наука и техника. 1970. 47с.

136. Катрицкий Г. Природные кумарины и фурокумарины. Л.: изд-во: «Наука». 1967. 248с.

137. Chubb F., Hay A., Sandin R. В. The Leuckart Reaction of Some 1,5-Diketones // J. Am. Chem. Soc. 1953. Vol. 75, N5. P. 60426044.

138. Богословский Б.Н. Реакция Лейкарта. Реакции и методы исследования органических соединений. М.: Наука. 1954. 314с.

139. Тиличенко М.Н., Высоцкий В.И. Действие формамида на изомерные метилендициклогексанон и трициклогексанолон // Докл. АН СССР ОХН. 1958. Т. 119, №6. С. 1162-1163.

140. Высоцкий В.И., Тиличенко М.Н. Реакция метилендициклогексанона и трициклогексанолона с ацетатом аммония в уксусной кислоте // ХГС. 1977. №. 10. С. 1361-1365.

141. Казаринова Т.Д., Маркова Л.И., Харченко В.Г. Особенности реакций 2-(3'-оксоропил)-1,3-циклогександионов с азотистыми реагентами // ХГС. 1994. №. 5. С. 647-651.

142. Дончак Л.Н., Каминский В.А., Тиличенко М.Н. Реакции 1,5-дикетонов. XIV. Синтез соединений со скелетом 6-оксо-8-азастероидов // ХГС. 1975. №. 2. С. 239-242.

143. Высоцкий В.И., Тиличенко М.Н. Переход от бензилиденбензальдициклогексанона к гидроакридинам // ХГС. 1976. №3. С. 383-385.

144. Днепровский A.C., Темникова Т.И. Теоретические основы органической химии. Л.: Химия. 1991. 560с.

145. Маркова Л.И. Некоторые вопросы о химии оксо-1,5-дикетонового ряда 2-(3-оксопропил)-циклогександиона-1,3 // сб. «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов». Саратов: изд-во СГУ. 1989. 4.IL С. 24-25.

146. Маркова Л.И., Казаринова Т.Д. О реакциях семициклических оксо-1,5-дикетонов с азотистыми реагентами // сб. «Нуклеофильные реакции карбонильных соединений». Саратов: изд-во СГУ. 1985. С. 45.

147. Михайлов Б.М. О конденсации дигидрорезорцина с бензальацето-феноном //Журн. общ. химии. 1937. Т.7, вып. 24. С. 2950-2953.

148. Маркова Л.И. Казаринова Т.Д., Юдович Л.М., Харченко В.Г. Особенности гетероциклизации трикетонов ряда 2-(3-оксопропил)-циклогександиона-1,3-дионов с солянокислым гидроксиламином // ХГС. 1990. №. 2. С. 204-214.

149. Харченко В.Г., Маркова Л.И., Стручков Ю.Т., Еспенбетов А.А., Казаринова Т.Д., Комягин Н.Т. Кристаллическая структура 7,7-диметил-2,3-ди(4-метоксифенил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолина // ХГС. 1987. №. 8. С. 1085-1088.

150. Stewart, J. J. P. Optimization of parameters for semi-empirical methods I. Method. // J. Comput. Chem. 1989. Vol. 10. № 2. P. 209-220.

151. Stewart, J. J. P. Optimization of parameters for semi-empirical methods IV: extension of MNDO, AMI, and PM3 to more main group elements // J. Mol. Model. 2004. №10. P.155-164.

152. Schmidt M.W. et al. General atomic and molecular electronic structure system // J. Comput. Chem. 1993. Vol. 14. № 11. P. 1347-1363.

153. Действия солей палладия и платины на бактериофаг Т4 и его изолированную ДНК / Фонштейн Л.М., Сурайкина Т.И., Таль Е.К. и др. // Генетика. 1975. Т.П. № 7. С.128-133.