Синтез, строение и предсказание мишень-специфичной активности ряда новых производных пиридина и хинолина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Соловьев, Михаил Юрьевич

• Соловьев, Михаил Юрьевич
• кандидат химических наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат химических наук Соловьев, Михаил Юрьевич

ВВЕДЕНИЕ

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Строение молекул пиридина и хинолина

1.2 Свойства и синтез пиридинов и хинолинов

1.2.1 Физические свойства пиридина и хинолина. Данные спек- 9 тральных методов исследования

1.2.1.1 ЯМР - спектроскопия

1.2.1.2 ИК-спектроскопия

1.2.1.3 УФ-спектроскопия

1.2.1.4 Масс-спектрометрия

1.2.2 Химические свойства пиридинов

1.2.2.1 Электрофильная атака по атому азота

1.2.2.2 Электрофильная атака по атому углерода

1.2.2.3 Нуклеофильная атака по атому углерода

1.2.3 Синтез пиридина и его производных

1.2.3.1 Использование аммиака и аминов в качестве источника ге- 19 тероатома

1.2.3.2 Использование нитрилов и цианидов в качестве источника 21 гетероатома

1.2.4 Особенности химических свойств хинолинов

1.2.4.1 Особенности электрофильной атаки по атому азота

1.2.4.2 Особенности электрофильной атаки по атомам углерода

1.2.4.3 Особенности нуклеофильной атаки по атомам углерода

1.2.5 Синтез хинолина и его производных

1.3 Производные пиридина и хинолина в современной фармакологии

1.3.1 Карбоксамидные производные пиридина и хинолина

1.3.2 Сульфамидные производные пиридина и хинолина

1.3.3 Соединения, содержащие фрагмент гидроксихинолина

1.3.4 Соединения, содержащие фрагмент аминопиридина

1.3.5 2,3-Конденсированные производные пиридина

1.4 Биоизостерная трансформация, как путь к созданию новых лекарственных препаратов

1.5 Виртуальный скрининг соединений с использованием моделей количественной связи структура - активность. Карты Кохонена

2. ХИМИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ

2.1 Синтез и строение производных хинолина

2.1.1 Синтез 8-хинолинсульфокислоты её производных

2.1.1.1 8-Хинолинсульфохлорид и КГ-замещенные сульфамиды на 56 его основе

2.1.1.2 Сульфамидокислоты и их амиды

2.1.1.3 3-(8-Хинолинсульфонил)пропановая кислота и ее амиды

2.1.2 Синтез 5-сульфамидных производных 8-оксихинолина

2.1.3 Синтез 2-хинолона и его 6-сульфамидных производных

2.2 Синтез и строение производных пиридина

2.2.1 Синтезы на основе ангидрида 2,3-пиридиндикарбоновой ки- 85 слоты

2.2.1.1 Имидные производные

2.2.1.2 И-Замещенные 6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-Ь]пиридины

2.2.2 Синтез производных 2-аминопиридина

2.2.3 Синтез производных 2-амино-5-бром-3-пиридинсульфо- 95 хлорида

2.2.3.1 Нециклические производные

2.2.3.2 Циклические производные

2.3 Профилирование мишень-специфичной активности комбинаторных библиотек на основе новых производных хинолина и пиридина с использованием карт Кохонена

3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1 Исходные вещества, растворители

3.2 Методики получения

3.3 Методы аналитического контроля

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез, строение и предсказание мишень-специфичной активности ряда новых производных пиридина и хинолина»

В последние годы проводится все больше исследований, связанных с разработкой методов синтеза органических соединений, обладающих определёнными типами биологической активности и являющимися разнообразными лекарственными препаратами. Предпочтение в них отдается главным образом гетероциклическим системам, содержащим в своем составе атомы азота, кислорода, серы. При этом большое распространение получил оптимизационный комбинаторный синтез, позволяющий получить большое количество структурно аналогичных соединений, содержащих постоянный гетероциклический фрагмент и переменную компоненту, за счет варьирования которой осуществляется структурная оптимизация на пути к созданию новых лекарственных препаратов. Особенный интерес представляют гетероциклические соединения, содержащие сульфамидный, сульфалкановый, карбокса-мидный, имидный фрагменты в составе линейных и циклических структур. Сопоставление строения и физических свойств синтезируемых соединений и известных лекарственных препаратов с привлечением новых информационных технологий и математического аппарата позволяет на ранних стадиях создания лекарственных препаратов предсказать потенциальную активность исследуемых веществ по отношению к определенным биологическим мишеням.

Данная работа является частью научных исследований, проводимых на кафедре органической химии Ярославского государственного педагогического университета им. К.Д. Ушинского по теме "Разработка методов мульти-стадийного синтеза, изучение структуры и свойств оригинальных гетероциклических и карбоциклических соединений, пригодных для биохимических исследований" и выполненных в рамках договоров о научно-исследовательской работе с предприятием "Контакт-Сервис", г. Долгопрудный, Московской обл. (2000-2002 гг.), с химической компанией "Chemical Diversity Inc.", Сан-Диего, США (2003-2004 гг.) и в соответствии с Программой Министерства образования Российской Федерации "Научные исследования высшей школы по приоритетным направлениям науки и техники на 2003-2004 годы" в рамках проекта "Теоретические основы получения функ-ционализированных полиядерных ароматических соединений многоцелевого назначения" (договор о научно-исследовательской работе с Ярославским государственным университетом им. П. Г. Демидова). Цели работы:

1. Разработка методов синтеза ряда новых производных пиридина и хиноли-на - потенциальных биологически активных соединений.

2. Установление и доказательство строения синтезированных производных пиридина и хинолина с помощью современных физико-химических методов анализа.

3. Предсказание потенциальной активности новых производных пиридина и хинолина по отношению к ряду биологических мишеней на основе модели описания количественной связи структуры и активности органических соединений (самоорганизующиеся карты Кохонена).

Научная новизна и практическая значимость работы: На основе результатов квантово-химических расчетов выбран наиболее эффективный метод синтеза 8-хинолинсульфокислоты. Разработаны универсальные схемы получения сульфамидных и сульфалкановых производных хинолина и пиридина, пригодных для дальнейших биологических испытаний. Создан новый подход к созданию перспективных биоизостерных аналогов фталимидов. Предложен новый более эффективный метод синтеза 6-амино-3-пиридинсульфокислоты на основе 2-аминопиридина. Впервые предложены методы синтеза новых двуядерных М,8-содержащих гетероциклов на основе 2-аминопиридина. Для большинства синтезированных соединений сделано предсказание их активности по отношению к ряду биологических мишеней. В ходе проведения работ синтезировано 121 ранее не описанное в литературе соединение. Строение и частота синтезированных соединений доказаны совокупностью методов ЯМР !Н, ШЕБУ 'Н-'Н, ШС>С 'Н-'Н ИК-, УФ-спектроскопии и масс-спектрометрии.

По теме работы опубликовано 5 статей в научных журналах, 4 тезисов докладов на российских и международных научных конференциях, подана заявка на патент РФ. Результаты работы были доложены на Международной конференции "Чтения Ушинского", Ярославль, 20 марта 2003; 4-ом Всероссийском симпозиуме по органической химии. "Органическая химия - упадок или возрождение?", Москва-Углич, 5-7 июля 2003; ХЬ Всероссийской конференции по проблемам математики, информатики, физики, химии, Москва,

19-23 апреля 2004; VII Молодежной научной школе-конференции по органической химии, Екатеринбург, 6-11 июня 2004; X Всероссийской научной конференции "Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов", Саратов,

20-24 сентября 2004.

Положения, выносимые на защиту:

1. Закономерности получения оригинальных сульфамидных, сульфалкано-вых, карбоксамидных и имидных производных пиридина и хинолина.

2. Особенности строения синтезированных соединений

3. Применение самоорганизующихся карт Кохонена для предсказания мишень-специфичной активности соединений.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Соловьев, Михаил Юрьевич

145 ВЫВОДЫ

1. На основании квантово-химических расчетов определен наиболее эффективный метод получения 8-хинолинсульфокислоты, заключающийся в предварительном генерировании ионов хинолиния в среде серной кислоты и их последующем сульфировании в олеуме.

2. Установлено, что сульфирование карбостирила 2-хинолона протекает в положение 6- циклической системы карбостирила, а преобладающей формой лактам-лактимной таутомерии для 6-сульфамидных производных карбостирила является лактамная форма.

3. Разработан новый подход к созданию перспективных биоизостерных аналогов фталимидов на основе ангидрида 2,3-пиридиндикарбоновой кислоты.

4. Показана возможность получения широкого разнообразия новых сульфамидных и сульфалкановых производных хинолина, 8-оксихинолина, 2-хинолона, 2-аминопиридина и 2-амино-5-бромпиридина.

5. На основе 2-амино-5-бром-3-пиридинсульфохлорида получены линейные и циклические сульфамидные производные. Установлено, что продуктом взаимодействия 2-амино-5-бром-3-пиридинсульфамида с янтарным ангидридом является лактамная форма 3-(7-бром-1,1-диоксо-1,4-дигидро-1 А,6-пиридо[2,3-е][1,2,4]тиадиазин-3-ил)пропановой кислоты, способная вступать в амидный синтез через стадию разрушения лактамного цикла под действием 1,1'-карбонилдиимидазола.

6. С использованием алгоритма самоорганизующихся карт Кохонена проведено описание количественной связи структур объектов исследования и их активности относительно ряда терапевтически-значимых биологических мишеней. Показано, что все объекты исследования обладают потенциалом проявления определенной мишень-специфичной активности.

146

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Соловьев, Михаил Юрьевич, 2004 год

1. Boulton A.J., McKillop A. Structure of Six-membered Rings // Katrizky A.R. Advances in Heterocyclic Chemistry. - N. Y.: Academic Press, 1963. - Vol. 2.01.-p. 28.

2. Shetty P.S., Fernando Q. // J. Am. Chem. Soc. 1970. - 92. - p. 3964.

3. Общая органическая химия / Под ред. Н. К. Кочеткова Пер. с англ./ Под ред. JI. И. Беленького. // Т. 8. Азотсодержащие гетероциклы. / Под ред. О. Мет-Кон. - М.: Мир, 1985. - 752с.

4. Johnson C.D. Pyridines and their benzo derivatives: Structure. // Katrizky A.R. Advances in Heterocyclic Chemistry. N. Y.: Academic Press, 1963. - Vol. 2.04.-p. 66. '

5. Джоуль Дж., Смит Г. Основы гетероциклических соединений. / Пер. с англ. / Под ред. В. Г. Яшунского. М.: Мир, 1975.

6. Иванский В. И. Химия гетероциклических соединений. М.: Высшая школа, 1978.

7. Несмеянов А. Н., Несмеянов Н. А. Начала органической химии. Кн. II. -М.: Химия, 1970.

8. Большой энциклопедический словарь. Химия / Под ред. И.Л. Кнунянтц. — М.: Большая российская энциклопедия, 1998. -792 с.

9. Batterham Т.J.' NMR Spectra of Simple Heterocycles. N.Y.: Wiley-Interscience, 1973.

10. O.Bellamy L.J. The infrared Spectra of Complex Molecules. London: Chapmanand Hall, 1975. 1 l.U. V. Atlas. Butterworth, London. 1966.

11. Porter Q.N., Baldas J. Mass Spectrometry of Heterocyclic Compounds. N.Y.: Wiley, 1971.-364 p.

12. Lee J., Seliger H.H. // J. Chem. Phys. 1964. - 40. - p. 519.

13. Barton J.K., Caravana C., Lippard S. J. // J. Am. Chem. Soc. 1979. - 101. - p. 7269.

14. Scriven E.F.V. Pyridines and Their Benzo Derivatives: Reactivity at Ring Atoms // Katrizky A.R. Advances in Heterocyclic Chemistry. N. Y.: Academic Press, 1963. - Vol. 2.05. - p. 28.

15. Frank R.L., et al. // J. Am. Chem. Soc. 1946. - 68. - p. 1368

16. Cislak F.E., Wheeler W.R. Пат. 2807618 США. Chem. Abs. 1958. Vol. 52. P. 2932.

17. Brown R.D., Harcourt R.D. // J. Chem. Soc. 1959. - p. 3451 19.3ефирова O.H., Зефиров H.C. Медицинская химия (Medicinal chemistry). 2.

18. Методологические основы создания лекарственных препаратов // Вестн. Моск. ун-та. Сер.2. Химия. Т. 41., №2.

19. М.Д. Машковский. Лекарственные средства. Издание 13-е новое. Т. 1,2. -Харьков: Торогсин, 1997. 543 с. и 592 с.

20. Т.Джилкрист. Химия гетероциклических соединений / Пер. с англ. под. ред. М.А. Юровской. М., Мир, 1996.

21. Giardina, G.A.M., et al. Discovery of a novel class of selective non-peptid. // J. Med. Chem. 1999 - 42, №6. - p. 1053.

22. Blaney F.E., Artico M., Raveglia L.F., et al. Stepwise modulation of neu-rokinin-3 and neurokinin-2 receptor affinity and selectivity in quinoline tachykinin receptor antagonists. // J.Med. Chem. 2001. - 44,№11. - p. 1675.

23. Cudahy M.M., Clayton T.L., Vailancourt V.A., et al. 4-Hydroxyquinoline-3-carboxamides as inhibitors of herpes virus DNA polymerases. 219th ACS Natl Meet (March 26 2000, San Francisco). - 2000.

24. Budai Z., Mezei Т., Lay A. A novel synthesis of pyridinecarboxylic acid piperazides // Acta. Chim. Acad. Sci. Hung. 1980. P. 105, 241-246.

25. Rao K.N. et al. Synthesis of some N-pyridyl(phenyl)carbonylami-no.hydroxyalkyl(benzyl)-l,2,3,6-tetrahydropy-ridines as potential antiinflammatory agents. // J. Heterocycl. Chem. 1995. - 32,№1. - p. 307.

26. Liu C.M., et al. Synthesis and platelet aggregation inhibitory activity of 6-(4'-substituted acylaminophenyl)-4,5-dihydro-3-(2H)-pyridazinones. Acta. Pharm. Sin. 1999.-34,№1.-p. 23.

27. Kopelevich V.M., et al. Process for the preparation of N-nicotinoyl-gamma-aminoaliphatic acids or its esters // Drugs Fut. 1990. - 15, № 2. - p. 133.

28. Вагп D.R.; et al. Parallel synthesis and biological activity of a new class of high affinity and selective delta-opioid ligand // Bioorg. Med. Chem. 2001. - 9. №10.-p. 2609.

29. Masayoshi S. Solubilizing agents. V. Pyridinecarboxamides // Yakugaku Zasshi. 1960. - 80. - p. 1706-1712.

30. Castaner. J., Serradell M.N., Hillier K. Nicainoprol // Drugs Fut. 1984. - 9, №10. - p. 749.

31. Пат. 6124331 США. Selective NPY (Y5) antagonists (tricyclics) / Wong W.C., Marzabadi M.R., Noble S.A. Опубл. 26.09.2000.

32. Drug Data Rep. 1986, 8(7): 616.

33. Castaner J. et al. Torasemide // Drugs Fut. 1983. - 8, № 3. - p. 223-231.

34. Masereel В., et al. Design, synthesis, and anticonvulsant activity of l-(pyrid-3-ylsulfonamido)-2-nitroethylenes / J. Med. Chem. 1998. - 41, №17. - 3239.

35. Pento J.T. Abanoquil Mesylate // Drugs Fut. 1992. - 17, №11. p. 983.

36. Hardstone J.D., Palmer M.J.A., Campbell S.F. A convenient synthesis of 2,4-diaminoquinoline derivatives // Tetrahedron Lett. 1984. 25, №42. p. 4813.

37. Castaner J., Hoshi A. TAS-103 // Drugs Fut. 1998. - 23, №5. - p. 513.

38. Muthukaman N., et al. Design, Synthesis, and biological Evaluation of Indenoi-soquinoline Topoisomerase I Inhibitors Featuring polyamine Side chains on the lactam nitrogen // J. Med. Chem. 2003. 46. p. 5712-5724.

39. Suzuki Т., et al. Structure-activity relationship of newly synthesis // J. Med. Chem. 1997. - 40, №13. - p. 2047.

40. Bruno N.A., Nelson J.T., Wu H., et al. Methanodibenzosuberylpiperazines as potent multidrug resistance reversal agents // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1995. -5, №21. p. 2473.

41. Граник В.Г. Лекарства. Фармакологический, биохимический и химический аспекты. М.: Вузовская книга, 2001. - 408 с.

42. Андриянков М.А., Скворцова Г.Г., Малкова Т.И. и др. Синтез и антиста-филлококковая активность непредельных производных оксихинолинов // Хим. Фармацевт. Журн. 1981. - Т. 15, №3. - с. 49-52.

43. Soliman R., Hammouda N.A. Synthesis of new mercaptotriasoles with potential antibilharzial activity // J. Pharm. Sci. 1979. -68, №11. - p. 1377-1381.

44. Пат. 4530931 США, МКИ А 61 К 31/47. 8-Quinoline carbanilates for the inhibition of lipolysis / J.H. Musser, C.A. Sutherland // РЖХ. 1986. - 70105П.

45. Warner W.D., Sane J.N., Mirth D.B. Synthesis and in vitro evaluation of 8-hydroxyquinoline analogs as inhibitors of dental plague // J. Med. Chem 1976. — 19, №1. — p. 167-169.

46. Пат. 4530931 США, МКИ A 61 К 7/16. Compositions and method for removing and retarding dental plague and calculus with 8-hydroxyquinoline sulfate / P.D. De Palma, J.J. Loux // РЖХ. 1974. - 22Р508П.

47. Thakur M.L. Gallium 67 and Indium — 111 radiopharmaceuticals // Int. J. Appl. Radiat. and Isotop. - 1977. - 28, №1-2. - p. 181-201.

48. Мельников H. H., Новожилов К. В., Пылова Т. Н. Химические средства защиты растений (пестициды): Справочник. М.: Химия, 1980. - 228с.

49. Barbulescu N., Culic С., Ghica М. Derivati al 8-hidroxichinolinei cu actiune pesticida // Rev. chim. 1984. - 35, №1. - S. 15-23.

50. Синтезиране на съединения от 8-оксихинолиновия ред. и изследване на тяхната микробиологична активност / М. Младенов, П. Цветков, Н. Маркова и др. // Кожар. и обув. пром. ст. - 1984 . - Т. 25, №1. - с. 6-7.

51. А.с. 26037 НРБ, МКИ А 61 L 17/00. Хирургически конци / К.Д. Димов, Д.Г. Димитров, Б.А. Димитров // РЖХ. 1980. - 90276П.

52. Пат. 8954 Япония, МКИ А 01 N 9/22. Способ получения твердых, душистых и летучих антисептиков для уничтожения грибков /Мэчуро Цунэо, Мито Харутоси, Сиба Токитака и др. // РЖХ. 1976. -20303П.

53. Пат. 45093 Япония, МКИ А 01 И 9/22. Способ изготовления твердых испаряющихся гермицидных препаратов для дезинфекции телефонов / Ка-нэясу Macao // РЖХ. 1973. - 17Н42П.

54. Morita S., Yamasaki K., Shimizu T. Synthesis and antiulcer activity of optical isomers of 2-(4rchlorobenzoy lamino)-3-2(lH)-quinolinon-4-yl.propionic acid (rebamipide). // Chem. Pharm. Bull. 1991. - 39, №11. - p. 2906.

55. Fujioka T. OPC-18790 // Drugs Fut. 1993. - 18, №12. - p. 1114.

56. Prous J., Castaner J. OPC-4392 // Drugs Fut. 1988 - 13, №10. - p. 931.

57. Prous J., Castaner J. Nanterinone // Drugs Fut. 1989. - 14, №4. - p. 328.

58. Castaner J., Weetman D.F. Procaterol // Drugs Fut. 1978. - 3, №2. - p. 135.

59. Koga Y. 2(1H)- Quinoline derivatives as novel anti-arteriostenotic agents showing anti-thrombotic and anti-hyperplastic activities // Bioorg. Med. Chem. Lett. -1998.-8, №12. p. 1471.

60. Tsuji K., et al. Synthesis and antinephritic activities of quinoline-3-carboxamides and related compounds // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002. - 12, №l.-p. 85.

61. Prous J., Castaner J. Liranaftate // Drugs Fut. -1991.-16, №9. p. 81L

62. Prous J., Castaner J. Cinnoxicam // Drugs Fut. 1990. - 15, №2. - p. 119.

63. Prous J., Castaner J. Ampiroxicam // Drugs Fut. 1992. - 17, №6. - p. 451.

64. Emig P., Engel J., Nickel B., et al. D-19274. // Drugs Fut. 1990. - 15, №3. -p. 223.

65. Niijima J., Yoshino H., Ueda N., et al. Novel sulfonamides as potential, sys-temically active antitumor agents. J. Med. Chem. 1992. - 35, №13. - 24962497.

66. Torriani H. Talniflumate // Drugs Fut. 1979. - 4, №6. - p. 448.

67. Maher D., Mao C., Tuel-Ahlgren L. N,-2-(2-Thiophene)ethyl.-N'-[2-(5-bromopyridyl)] thiourea as a potent inhibitor of NNI-resistant and multidrugresistant human immunodeficiency virus-1 // Bioorg. Med. Chem. Lett. — 1999 -9, №24.-p. 3411.

68. Uckun F.M., Zhu D., Pendergrass S. N-2-(4-Methylphenyl)ethyl.-N'-[2-(5-bromopyridyl)]thiourea as a potent inhibitor of NNRTI-resistant and multidrug-resistant human immunodeficiency virus type 1 // Antivir. Chem. Chemother. -2000.- 11, №2.-p. 135.

69. Wieringa J.H., Kaspersen F.M., van Rooij F.A.M., et al. The synthesis of ORG 3770 labelled with 3H, 13C and 14C // J. Label. Compd. Radiopharm. 1989. -27, №9.-p. 1055.81 .Engel W., Doods H., Wetzel B. AF-DX 116 // Drugs Fut. 1990. - 15, №1. - p. 9.

70. Prous J., Castaner J. Loratadine // Drugs Fut. 1987. - 12, №6. - p. 544.

71. Pento J.T., Castaner R.M., Serradell M.N. AHR-11325. Drugs Fut. 1987. - 12, №10.-p. 924. •

72. Castaner J., Mealy N., Prous J. ME-3407 // Drugs Fut. 1994. - 19, №1. - p. 31.

73. Martinez-Merino V., et al. MD-39-AM // Drugs Fut. 1992. - 17, №2. - p. 107.

74. Patani G.A., LaVoie E,J. Bioisosterism: a rational approach in drug design // Chem. Rev. 1996. - 96. - p. 3147-3176.

75. Menghin S., et al. Na-Imidazolylalkyl and pyridylalkyl derivatives of histapro-difen: synthesis and in vitro evaluation of highly potent histamine Hi-receptor agonists // J. Med. Chem. 2003. - 46. - p. 5458-5470.

76. Eger K., et al. // Arzneim. Forsch. 1990. - 40. - p. 1073-1075.

77. Luzzio F.A., et al. Thalidomide metabolites and analogues. 3. Synthesis and antiangiogenic activity of the teratogenic and TNFa-modulatory thalidomide analogue // J. Med. Chem. 2003. - 46, №18. - p. 3793-3799.

78. Xiaoxiang Z., et al. Thiothalidomides: novel isosteric analogues of thalidomide with enhanced TNFa inhibitory activity // J. Med. Chem. 2003. - 46, №24. -p. 5225.

79. Legora A.M., et al. Anti-inflammatory effects of thalidomide-derived compounds on LPS-induced inflammation in mouse lung // Inflamm. Res. — 2001. -50. Suppl. 3.

80. Herrenknecht С., Maurois P., Delcourt P. Synthesis and anticonvulsant and neurotoxic properties of substituted N-phenyl derivatives of the phthalimide pharmacophore // J. Med. Chem. 2000. - 43, №7. -p. 1311.

81. Antunes R., et al. New phthalimide derivatives with potent analgesic activity: II // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998. - 8, № 21. - p. 3071.

82. Golebiowski A, Klopfenstein S.R., Portlock D.E. Lead compounds discovered from libraries: part 2 // Curr. Opin. Chem. Biol. 2003. - 7. -p. 308-325.

83. Bajorath J. Selected concepts and investigations in compound classification, molecular descriptor analysis, and virtual screening // J. Chem. Inf. Comput. Sci.-2001.-41.-p. 233-245.

84. Lengauer Т., Lemmen C., Rarey M., et al. Novel technologies for virtual screening // Drug Discov. Today. 2004. - 9. - p. 27-34.97.0prea T. Virtual screening in lead discovery: a viewpoint // Molecules. 2002. -7.-p. 51-62.

85. Green D.V. Virtual screening of virtual libraries // Prog. Med. Chem. 2003. -41.-p. 61-97.

86. Viswanadhan V.N., Balan C., Hulme C., et. al. Knowledge-based approaches in the design and selection of compound libraries for drug discovery // Curr. Opin. Drug. Discov. Devel. 2002. - 5. - p. 400-406.

87. Manallack D.T., Pitt W.R., Gancia E. Selecting screening candidates for kinase and G-protein coupled receptor targets using neural networks. J. Chem. Inf. Сотр. Sci. 2002. - 42, №56. - p. 1262.

88. Prous Ensemble база данных биологически активных соединений. Prous Science. URL: http://www.prous.com/

89. Beilstein база данных органических соединений. URL: http://www.beilstein.com/

90. Todeschini R., Consonni V., Mannhold R. et al. Handbook of Molecular Descriptors. N.Y.: Wiley, 2000.

91. Kohonen T. Seft-organizing maps. Heidelberg: Springer-Verlag, 1996.

92. Sammon J.W. // IEEE Trans. Сотр. 1969. - 18. - p. 401-409.

93. T. Kohonen. Self-Organizing Maps. N.Y.: Springer-Verlag, 2001. - 528 p.

94. Anzali J., Gasteiger U., Holzgrabe J., et al. The use of self-organizing neural networks in drug design // Dordrecht: Kluwer/ESCOM. 1998. - p. 273-299.

95. Briistle M., Beck В., Schindler Т., et al. Descriptors, physical properties, and drug-likeness. J. Med. Chem. 2002. - 45. - p. 3345-3355.

96. Rabow A.A., Shoemaker R.H., Sausville E.A. Mining the National Cancer Institute's tumor-screening database: identification of compounds with similar cellular activities. J. Med. Chem. 2002. - 45. - p. 818-840.

97. Методы получения химических реактивов и препаратов. — М.: ИРЕА, 1969. Вып. З.-с. 25.

98. Stewart J.J.P. Optimization of parameters for semiempirical methods // J. Comput. Chem. 1989. - 10. - p. 209-220.

99. Ахметов H.C. Общая и неорганическая химия. М.: Высш. школа. — 2003. 743 с.

100. Paul R., Anderson G.W. // J. Am. Chem. Soc. 1960. - 82. - p. 4596.

101. Тюнева И.В., Филимонов С.И., М.В.Дорогов и др. Синтез и свойства амидов 2-4-метил-(2-тиенилсульфонил)фенил-амино.уксусной кислоты // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2004. Т. 47. Вып. 2.-е. 119-123.

102. Блюмина М.В. Синтез, строение и свойства ряда соединений, содержащих моно-, би- и трикарбоциклические структуры: дисс. канд. хим. наук. Ярославль, 2003. - 105 с.

103. Тюнева И.В. Синтез, строение и свойства ряда новых производных тиофена: дисс. канд. хим. наук. Ярославль, 2004. - 152 с.

104. Munroe J. Е:, Shepherd Т. A., Jungheim L. N., et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett-1995.-5.-p. 2897.

105. Ghosh T.N., Roy A.C. Quinoline derivatives IX // J. Indian Chem. Soc. -1945.-22.-p. 39-40.

106. Manimaran Т., Ramakrishnan V.T. Synthesis of coumarins, thiacoumarins and carbostyrils // Indian J. of Chem. 18B. - 1979. - p. 324-330.

107. Андриянкова Л.В., Малкина А.Г., Трофимов Б.А. Неожиданная реакция 2-меркаптохинолина с 4-гидрокси-4-метил-2-пентинцианидом // Химия гетероцикл. соед. 1995. - №12. - С. 1694-1695.

108. Беллами Л.- Новые данные по ИК-спектрам сложных молекул. М.: Мир, 1971.

109. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. / Пер. с нем. Коваленко Л.В., Заликина А.А. / Под ред. Суворова Н.Н. М.: Химия, 1968. 944 с.

110. Kraus W., et al. Structure and reactivity of 2-pyridylsulfamic acid // Zasz. nauk. UJ. Acta chim. 1991. - 35. - p. 27-40.

111. Lipinski С. A., Lombardo F., Dominy B. W., et al. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings // Adv. Drug Delivery Rev. 1997. - 23. - p. 3-25.

112. Ajay A., Walters W. P., Murcko M. A. Can we learn to distinguish between "drug-like" and "nondrug-like" molecules? // J. Med. Chem. 1998. - 41. - p. 3314-3324.

113. Ajay, Bemis G. W., Murcko M. A. Designing libraries with CNS activity // J. Med. Chem. 1999. - 42. - p. 4942-4951.

114. Наканиси К. Инфракрасные спектры и строение органических соединений. -М.:Мир, 1965. 231 с.