Синтез и свойства метилкетонов адамантанового ряда тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Поздняков, Виктор Викторович

• Поздняков, Виктор Викторович
• кандидат химических наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат химических наук Поздняков, Виктор Викторович

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Синтез метил(1-адамантил)кетона

1.2 Синтез 3-замещенных Гадамантилметилкетонов

1.3 С-ацилирование хлорангидридами карбоновых кислот СН-кислот (ацетоуксусных и малоновых эфиров, 15 ацетилацетона)

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Глава 2 Синтез 3-замещенных 1-адамантилметилкетонов

2.1 Реакция ацилирования натрийдиметилмалоната хлорангидридами адамантансодержащих кислот

2.1.1 Реакция ацилирования натрийдиметилмалоната хлорангидридами 3 -R-1 -адамантанкарбоновых кислот

2.1.2 Реакция ацилирования натрийдиметилмалоната хлорангидридом 1 -адамантилуксусной кислоты

2.1.3 Циклизация (3-11-1-адамантаноил)диметилмалонатов в 5-пиразолиноны

2.1.4 Синтез метил(3-К-1-адамантил)кетонов из кетодиэфиров

2.2 Синтез метил(3-К-1-адамантил)кетонов реакцией замещения по 3-ему положению

Глава 3. Химические свойства метил(3-11-1-адамантил)кетонов

3.1 Реакции по карбонильной группе

3.2 Реакции по активному атому водорода метальной группы

Глава 4. Биологическая активность синтезированных соединений

Глава 5. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и свойства метилкетонов адамантанового ряда»

В последние десятилетия проводятся интенсивные исследования химии адамантана. Это связано с тем, что высокосимметричная компактная структура молекулы адамантана придает необычные свойства его производным, в том числе такие, которые обуславливают их использование не только для научных исследований, но и с точки зрения практического применения.

Разнообразные соединения адамантана используются для получения медицинских препаратов, синтетических смазочных масел, резин, устойчивых к действию растворителей. Обнаружено, что введение адамантильного фрагмента в лекарственные препараты усиливает их действие за счет увеличения липофильности.

З-Замещенные 1 -адамантилметилкетоны, обладая несколькими реакционными центрами, являются ценными синтонами для синтеза соединений различных классов с полезными свойствами. Большое практическое значение имеют исследования взаимосвязи строения производных адамантана с их медико-биологическим действием, тем более что многие из производных адамантана обладают разнообразной биологической активностью, а такие препараты как «мидантан», «ремантадин», «тромантадин» сейчас широко применяются для лечения болезни Паркинсона, герпеса, профилактики гриппа.

В связи с этим, разработка удобных препаративных способов получения 3-замещенных 1-адамантилметилкетонов на основе доступных адамантилсодержагцих веществ и синтез производных на их основе как потенциально важных лекарственных веществ является одной из важных задач химии каркасных соединений.

Целью данной работы является разработка нового универсального метода синтеза 3-замещенных 1-адамантилметилкетонов на основе доступного сырья, изучение их химических свойств с участием различных реакционных центров и нахождение путей возможного практического применения полученных соединений.

Научная новизна. В работе разработаны схемы синтеза З-замегценных 1-адамантилметилкетонов двумя путями: реакцией ацилирования натрийдиметилмалоната хлорангидридами кислот с последующим гидролизом и декарбоксилированием полученных продуктов и реакцией замещения хлор- и гидроксигрупп в (3-хлор- и З-гидрокси-1-адамантил)метилкетонах. Получен широкий ряд З-замегценных 1-адамантилметилкетонов.

Изучена реакция ацилирования диметилового эфира малоновой кислоты в толуоле в присутствии твердой щелочи хлорангидридами 3-R-1-адамантанкарбоновых кислот и 1-адамантилуксусной кислоты и обнаружено значительное отличие в их поведении. Если с хлорангидридами 3-R-1-адамантанкарбоновых кислот выделены продукты моно С-ацилирования, то с хлорангидридом 1-адамантилуксусной кислоты получен продукт С,0-ацилирования.

Изучены химические свойства синтезированных кетонов по карбонильной группе (нуклеофильное присоединение-отщепление гидроксиламина, гидразина, семикарбазида, тиосемикарбазида и восстановление) и по активному атому водорода метильной группы (синтез а,|3-ненасыщенных кетонов и енаминокетонов).

Проведен компьютерный скрининг биологической активности синтезированных соединений. У многих соединений прогнозируется высокая антигерпесная, противогриппозная, противолейкозная, анаболическая, противоопухолевая (неспецифическая), антиВИЧ и ноотропная активности.

Для наиболее перспективных соединений исследована in vitro их медико-биологическая активность. Установлено четкое влияние функциональных групп в 3-ем положении адамантанового кольца аминопроизводных 3-замещенных 1-адамантилметилкетонов на их антивирусную активность.

Практическая значимость. Разработаны удобные препаративные способы получения метил(3-11-1-адамантил)кетонов на основе доступных адамантансодержащих соединений. Наличие в их структуре как минимум трех реакционных центров делает их ценными синтонами для получения соединений с практически полезными свойствами.

По результатам испытаний in vitro антигерпесной и противогриппозной активности среди синтезированных соединений обнаружены вещества, обладающие высокой антигерпесной активностью. Некоторые соединения могут быть использованы в качестве эффективных антигерпесных препаратов, проявляющих более высокую активность, чем препарат «Тромантадин». Так, гидрохлорид 1-(3-этил-1-адамантил)этиламина и особенно гидрохлорид 1-(3-гидрокси-1 -адамантил)этиламина эффективно ингибировали как чувствительный, так и резистентный к ацикловиру варианты вируса герпеса простого. На герпес вирусной модели они способны полностью предотвращать развитие вирусиндуцированного ЦПЭ в нецитотоксичных концентрациях.

По результатам биологических испытаний опубликована статья и поданы 2 заявки на патент РФ (получено положительное решение по одному из них, второе находится пока еще на стадии экспертизы).

Работа выполнялась в рамках проекта «Целенаправленный синтез и разработка технологии биологически активных веществ ряда адамантана» в рамках федеральной целевой научно-технической программы «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития науки и техники гражданского назначения» (государственный контракт № 404-03(00)-П, 1999-2000 г.). 6

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались на I Международной конференции молодых ученых и студентов «Актуальные проблемы современной науки» (Самара, 2000); IX Международной научной конференции «Химия и технология каркасных соединений» (Волгоград, 2001); XIV Международной научно-технической конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии» (Уфа, 2001); «V Молодежной научной школе конференции по органической химии» (Екатеринбург, 2002); XV Международной научно-технической конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии» (Уфа, 2002); XIII Молодежной конференции РХО им. Д. И. Менделеева «Процессы и аппараты химической технологии и химическое машиностроение» (Москва, 2002), XVI Международной научно-технической конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии» (Москва, 2003).

Публикация результатов. По теме диссертации опубликованы 4 статьи (3 в центральной печати) и тезисы 9 научных докладов, получен патент РФ и подана заявка на патент РФ.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 100 страницах машинописного текста, содержит 19 таблиц, состоит из введения, 5 глав, выводов и списка литературы, включающего 158 наименования.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Поздняков, Виктор Викторович

ВЫВОДЫ

1. Изучена реакция ацилирования диметилового эфира малоновой кислоты хлорангидридами кислот адамантанового ряда в толуоле в присутствии твердой NaOH. Впервые обнаружено отличие в их поведении: хлорангидриды 3-замещенных 1-адамантанкарбоновых кислот образуют продукты моно-С-ацилирования, а хлорангидрид 1 -адамантилуксусной кислоты - продукт С-,0-ацилирования. Предложен енольный путь образования продукта С-,0-ацилирования. Показана возможность использования синтезированных 3-11-1-адамантилдиметилмалонатов в синтезе гетероциклических соединений, содержащих адамантановый франмент.

2. Разработан метод синтеза и получены метил(3-К-1-адамантил)кетоны (R = ОН, Br, С1, СбН5, СН2СН3, NH2) реакцией ацилирования натрийдиметилмалоната хлорангидридами кислот с последующим гидролизом и декарбоксилированием полученных продуктов.

3. Осуществлен синтез ряда метил(3-11-1 -адамантил)кетонов (R = F, 0N02, C6Hs, СбН4СН3, СООН, СН2СООН, CH(Cl)COOH) реакцией замещения хлор- и гидроксигрупп в 3-хлор- и З-гидрокси-1-адаманти л мети л кетонах.

4. Исследованы химические свойства синтезированных кетонов в реакциях нуклеофильного присоединения-отщепления и восстановления по карбонильной группе, а также по активному атому водорода метальной группы осуществлен синтез а,(3-ненасыщенных кетонов и енаминокетонов. Получены соединения с потенциальной биологической активностью.

5. Для наиболее перспективных соединений исследована in vitro их медико-биологическая активность. Установлено четкое влияние заместителя в 3-ем положение адамантанового каркаса на проявляемую соединением биологическую активность. Среди испытанных соединений 4 обладают высокой активность в отношении вируса герпеса, а гидрохлориды 3-этил- и

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Поздняков, Виктор Викторович, 2003 год

1. Моисеев И.К., Макарова Н.В., Земцова М.Н. // ЖОрХ. 2001. Т. 37. Вып. 4. С. 489-509.

2. Stetter Н., Rauscher Е. // Chem. Вег. 1960. Bd 93. N 9. S. 2054-2057.

3. А.с. 440059 (1971) СССР. / Полис Я.Ю., Грава И .Я., Крузкоп Д.К. Способ получения адамантилметилкетона. // РЖХим. 22 О 52П 1977.

4. А.с. 1767836 (1992) СССР. / Климочкин Ю.Н., Коржев И.Р., Моисеев И.К., Хлебников Д.Ф., Томсонс У.А., Ошис Я.Ф., Трофимов В.Е. Способ получения метил(1-адамантил)кетона. // Б.И. 1992. (ДСП).

5. Макарова Н.В., Земцова М.Н., Ермохин В.А., Моисеев И.К. // ЖОрХ. 1997. Т. 33. Вып. 8. С. 1252.

6. Дермугин B.C., Шведов В.И., Литвинов В.П. // Изв. АН СССР. Сер.хим. 1985. №11. С. 2549-2554.

7. Грава И.Я., Полис Я.Ю., Лидак М.Ю., Лиепинып Э.Э., Шатц В.Д., Дипан И.В., Гаварс М.П., Секацис И.Г1. // ЖОрХ. 1981. Т. 17. Вып. 4. С. 778-786.

8. А.с. 522596 (1980) СССР. / Полис Я.Ю., Крускоп Д.К. Способ получения алкил-1-адамантилкетонов. // РЖХим. 2 Н 94П 1981.

9. Ланда С., Буркхард Й., Вайс Й. // Нефтехимия. 1968. Т. 8. N 3. С. 323-325.

10. Vodica L., Burkhard J., Junku J. // Collect. Czech. Chem. Commun. 1980. Vol. 45. N3. P. 835-842.

11. Hala S., Landa S. // Collect. Czech. Chem. Commun. 1960. Vol. 29. N 10. S. 2692-2694.

12. Козлов О.Ф., Новикова М.И., Исаев С.Д. // Вестник Киевского политехнического института. Химическое машиностроение и технология. 1981. № 18. С. 29-31.

13. А.с. 487870 (1976) СССР. / Фридман А.Л., Залесов B.C., Колобов Н.А., Исмагилова Г.С., Андрейчиков Ю.С. Способ получения адамантил-, арил-или нитроалкилметилкетонов. //РЖХим. 3 О 67П 1977.

14. Степанов Ф.Н., Краеуцкий П.А. // Вестник Киевского политехнического института. Серия химическое машиностроение и технология. 1975. № 12. С. 17.

15. Sasaki Т., Eguchi S., Torn Т. // Chem. Communs. 1968. N 14. P. 780-781.

16. Kell D R., McQuillin F.J. // Chem. Communs. 1970. N 10. P. 599-600.

17. Kell D.R., McQuillin F.J. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1972. N 16. P. 2100-2103.

18. BottK.//Chem. Communs. 1969. N22. P. 1349-1350.

19. BottK. //J. Liebigs Ann. Chem. 1972. Bd. 766. N 1. S. 51-57.

20. Imhoff M.A., Summerville R.H., Schleyer P.R. // J. Am. Chem. Soc. 1970. Vol. 92. N 12. P. 3802-3804.

21. Патент 7784 (1972) Япония. / Сасаки Масаси, Морита Кацура Получение производных 1-ацетиладамантана //РЖХим. 4 Н 339П 1973.

22. Рахимов А.И., Черепанов А.А.//ЖОрХ. 2001. Т. 37. Вып. 5. С. 780.

23. Tabushi I., Kojo S., Yoshida Z. // Tetrahedron Lett. 1973. N 26. P. 2329-2332.

24. Кожушко Г.И., Миждох О., Вотяков В.И., Степанова Г.Ю., Даниленко Г.И. //Фармац. ж. 1984. № 1. С. 37-40.

25. Лукьянов О.А., Савостьянова И.А., Горелик В.П., Шлыкова Н.И., Тартаковский В.А. // Изв. АН. Сер. хим. 1992. № 8. С. 1798-1803.

26. Макарова Н.В., Моисеев И.К., Земцова М.Н. // ЖОХ. 1999. Т. 69. Вып. 4. С. 701-702.

27. Adcock W., Kok G.B. // J. Org. Chem. 1987. 52. P. 356-364.

28. Петров К.А., Репин В.Н., Сорокин В.Д. // ЖОрХ. 1992. Т. 28. Вып. 1. С.129-132.

29. Umio Suminori, Kariyone Kazuo, Tanaka Kunihiko, Noguchi Hideyo, Ogino Takashi. // Chem. and Pharmac. Bull. 1969. Vol. 17. N 3. P. 596-604.

30. Gelin S, Galliaud A. // C. r. Acad. sci. 1972. C275. N 16. P. 897-900. / РЖХим. 6Ж276 1973.

31. Plieninger H., Hess P., Ruppert J. // Chem. Ber. 1968. Bd. 101. N 1. S. 240243.

32. Мырсина P.A., Кузнецов H.B. // Укр. хим. ж. 1976. Т. 42. 1 4. С. 407-410.

33. Kunieda Norio, Okada Shigeya, Kinoshita Masayoshi. // Mem. Fac. Eng. Osaka City Univ. 1980. N21. P. 175-181. / РЖХим. 4Ж268 1982.

34. Matsui Kiyotada, Motoi Masatoshi, Nojiri Tetsuro. // Bull. Chem. Soc. Jap. 1973. Vol. 46. N2. P. 562-565.

35. Gelin R., Gelin S., Poimboeuf J-C. // C. r. Acad. sci. 1964. Vol. 259. N 18. P. 3027-3029. / РЖХим. 13Ж100 1965.

36. Ахрем A.A., Чернов Ю.Г. //ЖОрХ. 1987. Т. 23. Вып. 2. С. 288-289.

37. Balogh М., Hermecz I., Meszaros Z., Simon К., Pusztay L., Horvath G., Dvortsak P. // J. Heterocycl. Chem. 1980 Vol. 17. N 2. P. 354-368. / РЖХим. 6Ж194 1981.

38. Журин Р.Б., Вайнер В.Б., Зайцев Б.Е. // ЖОрХ. 1972. Т. 8. Вып. 5. С. 953958.

39. Bosch J., Carreras R., Granados R. // An quim. Real soc. esp. fis. у quim. 1975. Vol. 71. N 2. P. 183-189. / РЖХим. 7Ж251 1977.

40. Ворожцов H.H., Бархаш В.А., Прудченко А.Т., Хоменко Т.Н. // Доклады АН СССР. 1965. Т. 164. 1 5. С. 1046-1049.

41. Jung Jae-Chul, Kim Ju-Cheun, Park Oee-Sook // Synth. Commun. 1999. V. 29. N20. P. 3587-3595.

42. Коллинс Д.Дж., Томкинс K.B. // Austral. J. Chem. 1977. Vol. 30. N 2. P. 443-450. / РЖХим. 18Ж162 1977.

43. Doyle F.P., Hanson J.C., Long A.A.W., Nayler J.H.C. // J. Chem. Soc. 1963. N 12. P. 5845-5854.

44. Meyer W.L., Brannon M.J., Burgos C.G., Goodwin Т.Е., Howard R.W. // J. Org. Chem. 1985. V. 50. N 4. P. 438-447.

45. Modi Sandeep P, McComb Т., Zayed A.-H, Oglesby R.Ch., Archer S. // Tetrahedron. 1990. V. 46. N 16. P. 5555-5562.

46. Jung Jae-Chul, Kim Ju-Cheun, Park Oee-Sook 11 Synth. Commun. 2000. V. 30. N7. P. 1193-1203.

47. Kluger R., Brandl M.//J. Org. Chem. 1986. V. 51. N21. P. 3964-3968.

48. Zhang Mingzhe, Yang Jie, Chen Zhanhe // Acta Sci. Natur. Univ. Pekinensis. 1990. Vol. 26. N4. P. 435-438./РЖХим. 12Ж213 1991.

49. Guidon C., Greiveldinger P., Balette В., Loppinet V. // Soc. pharm. et biol. Lorraine. 1975. Vol. 3. N 1. P. 29-35. / РЖХим. 2Ж303 1977.

50. Doyle F.P., Hanson J.C., Long A.A.W., Nayler J.H.C., Stove E.R. // J. Chem. Soc. 1963. N 12. P. 5838-5845.

51. Youssei A.-H.A, Abdel-Maksoud H.M. // J. Org. Chem. 1975. V. 40. N 22. P. 3227-3229. / РЖХим. 6Ж79 1976.

52. Nardi Dante, Tajana Alberto, Massarani Elona. // Ann. chim. 1969. Vol. 59. N 12 P. 1075-1080./РЖХим. 14Ж423 1970.

53. Morgan T.K.Jr., Lis Randall, Marisca A.J., Wong S.S. /7 J. Med. Chem. 1987. Vol. 30. N 12. P. 2259-2269. / РЖХим. 13Ж236 1988.

54. Cat A. De, Poucke R. Van, Verbrugghe M. // J. Org. Chem. 1965. V. 30. N 5. P. 1498-1502.

55. Clark Jim, MunawarZ. //J. Chem. Soc. 1971. C. N 10. P. 1945-1948.

56. Wagner G., Garbe Ch., Richter P. // Pharmazie. 1975. Bd. 30. N 5. S. 271-276. /РЖХим. 5Ж163 1976.

57. Kejha J., Gnmova J. // Cs. farm. 1977. T. 26. N 6. C. 220-226. / РЖХим. 14Ж192 1978.

58. Profft E., Timm D. // Arch. Pharmaz und Ber Dtsch. pharmaz. Ges. 1966. Bd. 299. N 7. S. 577-588. / РЖХим. ЗЖ186 1967.

59. Kresze Gunter, Hartner Hartmut. // J. Liebigs. Ann. Chem. 1973. N 4. S. 650658. / РЖХим. 20Ж173 1973.

60. Eskenazi Ch., Lhommet G., Richaud M.-G., Maitte P. // J. Heterocycl. Chem. 1976. Vol. 13. N2. P. 253-256./РЖХим. 10Ж213 1977.

61. Colotta Vittoria, Cecchi Lucia, Melani Fabrizio, Filacchoni Guido, Martini Claudia, Gelli Sabrina, Lucacchini Antonio. //J. Pharm. Sci. 1991. Vol. 80. N 3. P. 276-279. /РЖХим. 24Ж293 1991.

62. Гезалян Дж.И., Варданян В.Д., Агаджанов М.И., Аветисян А.А. // Арм. хим. ж. 1994. Т. 47,1 1-3, С. 96-99.

63. Kunieda Norio, Okada Shigeya, Kinoshita Masayoshi. // Mem. Fac. Eng. Osaka City Univ. 1980. N21. P. 167-174. / РЖХим. 4Ж165 1982.

64. Brie M., Silberg I.A. // Rev. roum. chim. 1989. Vol. 34. N 3. P. 733-737. / РЖХим. 14Ж252 1989.

65. Rothman Edward S., Moore Gordon G. // J. Org. Chem. 1970. V. 35. N 7. P. 2351-2353.

66. Rathke Michael W., Cowan Patrick J. // J. Org. Chem. 1985. V. 50. N 15. P. 2622-2624.

67. Doleschall Gabor//Acta chim. hung. 1991. V. 128. N. 6. P. 823-829.

68. House H.O., DeTar M.B., Sieloff R.F., Van Derveer D. // J. Org. Chem. 1980. V. 45. N 18. P. 3545-3549.

69. Azadi-Ardakani Manouchehr, Alkhader M.A., Lippiatt J.H., Patel D.I., Smalley R.K., Higson S. // J. Chem. Perkin Trans. 1986. Pt. 1 N 6. P. 1107-1111./РЖХим. 2Ж84 1987.

70. Holmberg Gust. Ad., Maistrom Folke // Acta chem. scand. 1968. Vol. 22. N 3. P. 995-1003. / РЖХим. 5Ж238 1969.

71. Musil V., Muratova J., Nemecek O., Brunova B. // Ceskosl. farmac. 1966. T. 15. № 9. C. 460-465. / РЖХим. 21Ж329 1967.

72. Crawford R.J., Woo Ch. //J. Org. Chem. 1966. V. 31. N 5. P. 1655-1656.

73. Potts K.T., Marshall J.L. //J. Org. Chem. 1976. V. 41. N 1. P. 129-133.

74. Cantor S.E., Tarbell D.S. // J. Am. Chem. Soc. 1964. V. 86. N 14. P. 29022909.

75. Dohmori Renzo // Chem. and Pharmac. Bull. 1964. Vol. 12. N 5. P. 591-594. / РЖХим. ЗЖ239 1966.

76. Chapman N.B., Clarke К., Sawhney S.N. // J. Chem. Soc. C. 1968. N 22. P. 2747-2751./РЖХим. 9Ж307 1969.

77. Binder D., Hromatka O., Noe Ch.R., Hillebrand F., Veit W., Blum J.E. // Arch. Pharm. 1980. Bd. 313. N 7. S. 587-602. / РЖХим. 7Ж225 1981.

78. Pieper H., Seydel J.K., Kruger G., Noll K., Keck J., Wiese M. // Arzneim-Forsch. 1989. Vol. 39. N9. P. 1073-1080. / РЖХим. 5Ж186 1990.

79. Atkinson C.M., Biddle B.N. // J. Chem. Soc. C. 1966. N22. P. 2053-2060.

80. Clarke K., Hughes C.G., Scrowston R.M. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1973. Part 1. N4. P. 356-359./РЖХим. 15Ж413 1973.

81. Doppler Т., Schmid H., Hansen H.-J. // Helv. chim. acta. 1979. Bd. 62. N 1. S. 271-303./РЖХим. 14Ж80 1979.

82. Crocq H.du., Lousberg R.J.J.Ch., Salemink C.A. // Rec. trav. chim. 1974. Vol. 93.N5. P. 139-142./РЖХим. 1Ж337 1975.

83. Armatego W.L.F., Smith J.I.C. И J. Chem. Soc. 1965. N 10. P. 5360-5365.

84. Moyroud J., Chene A., Guesnet J.-L., Mortier J. // Heterocycles. 1996. Vol. 43. N 1. P. 221-228. / РЖХим. 8Ж235 1997.

85. Szilagyi G., Kasztreiner E., Vargha L., Borsy J. // Acta pharmac. hung. 1969. T. 39. № 2. C. 66-73. / РЖХим. 24Ж209 1969.

86. Szilagyi G., Kasztreiner E., Kovacs K., Borsy J. // Acta pharmac. hung. 1975. T. 45. № 2. C. 49-65. /РЖХим. 13Ж190 1976.

87. Kruger G., Keck J., Noll K., Pieper H. // Arzneim-Forsch. 1984. Vol. 34. N 11a. P. 1612-1624./РЖХим. 12Ж152 1985.

88. Miyamoto Hisashi, Ueda Hiraki, Otsuka Tatsuya, Aki Sinji, Tamaoka Hisashi, Tominaga Michiaki, Nakagawa Kazuyuki // Chem. and Pharmac. Bull. 1990. Vol. 38. N 9. P. 2472-2475. / РЖХим. 9Ж270 1991.

89. Прудченко А.Т., Бархаш В.А., Ворожцов Н.Н., мл. // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1965. 1 10. С. 1798-1803.

90. McKinnon D.M., Wong J.Y. // Can. J. Chem. 1971. Vol. 49. N 12. P. 20182022. / РЖХим. 24Ж673 1971.

91. Староверов B.M., Никитченко B.M. // ЖОрХ. 1975. Т. 11. 1 11. С. 24422443.

92. McKinnon D.M., Abouzeid А.А. // J. Heterocycl. Chem. 1991. Vol. 28. N 2. P. 445-448. / РЖХим. 21Ж355 1991.

93. Smejkal J., Kopecky J., Linhartl. //Z. Chem. 1986. Bd. 26. N 11. S. 397-398. / РЖХим. 9Ж155 1987.

94. Касаи Тосиясу, Накамори Татэо, Сидара Хидэо. //' J. Chem. Soc. Jap. Ind. Chem. Sec. 1971. Vol. 74. N5. P. 961-965. A55. / РЖХим. 21Ж301 1971.

95. Umio Suminori, Kariyone Kazuo, Tanaka Kunihiko, Ueda Ikuo // Chem. and Pharmac. Bull. 1969. Vol. 17. N3. P. 605-610./РЖХим. 1Ж353 1970.

96. Piper J.R., Stevens F.J. // J. Heterocycl. Chem. 1966. Vol. 3. N 1. P. 95-97. / РЖХим. 8Ж254 1967.

97. Traxler J.T., Krbechek L.O., Riter R.R., Wagner R.G., Huffman C.W. // J. Med. Chem. 1971. Vol. 14. N 2. P. 90-94. / РЖХим. 14Ж205 1971.

98. Chatterjea I.N., Lai S., Iha V., Carnduff I. // Indian. J. Chem. 1981. B20. N 4. P. 264-267. / РЖХим. 10Ж277 1982.

99. Yamato Masatoshi, Hashigaki Kuniko, Hitomi Susumu, Ishikawa Shigetaka // Chem. and Pharmac. Bull. 1988. Vol. 36. N 9. P. 3453-3461. / РЖХим. 8Ж221 1989.

100. Garanti L., Marchesini A. // Ann. chimica. 1963. Bd. 53. Nll.S. 1619-1632. /РЖХим. 2Ж102 1965.

101. Gupta Ratna Das, Ranu Brindaban G., Ghatak Usha Ranjan // Indian. J. Chem. 1983.B22.N7. P. 619-620. / РЖХим. 16Ж138 1984.

102. Kada R., Brunckova J., Bobal P. //Collect. Czechosl. Chem. Commun. 1994. Vol. 59. N 6. P. 1400-1407. / РЖХим. 23Ж170 1996.

103. Carelli V., Cardellini M., Tafaro P. // Ann chimica. 1964. Vol. 54. N 12. P. 1282-1290. /РЖХим. ЗЖЗбЗ 1966.

104. Machon Z., Lipnicka U. // Acta pol. pharm. 1988. T. 45. N 1. C. 18-25. / РЖХим. 24Ж481 1988.

105. Krogsgaard-Larsen Povl, Christensen Soren Brogger // Acta chem. scand. 1974. B28. N 6. P. 636-640. / РЖХим. 13Ж322 1975.

106. Descamps M., Van Dunne E., Colot M., Charlier R. // Chim. ther. 1973. Vol. 8. N 5. P. 536-544. / РЖХим. 12Ж273 1974.

107. Datta Sumana, De Asish // J. Chem. Soc. Perkin Trans. Pt. 1. 1989. N 3. P. 603-607. / РЖХим. 21Ж272 1989.

108. Chatterjea J.N., Sahai R.P., Swaroopa B.B., Bhakta Chittaranjan, Jha Hem Chandra, Zilliken Fritz // Chem. Ber. 1980. Bd. 113. Nll.S. 3656-3661. / РЖХим. 11Ж166 1981.

109. Bhakta C. // J. Indian. Chem. Soc. 1985. Vol. 62. N 5. P. 380-382. / РЖХим. 10Ж204 1986.

110. Ranade Vasant V. // J. Labelled Compounds and Radiopharm. 1984. Vol. 21. N4. P. 381-389./РЖХим. 23Ж213 1985.

111. Аскинази Б.З., Власова М.И., Коган Н.А., Козаринская Н.Я. // Мечен, биол. актив, вещества. Москва. 1982. № 4. С. 8-15. / РЖХим. 24Ж174 1982.

112. Wang T.S.T., Fawwaz R.A., Van Heertum R.L. // J. Labelled Compounds and Radiopharm. 1995. Vol. 36. N7. P. 671-678. / РЖХим. 11Ж187 1996.

113. Kieboom A.P.G. // Synthesis. 1975. N 5. P. 327-328.

114. Gaudemar-Bardone Francoise, Gaudemar Marcel // Bull. Soc. chim. France. 1970. N 8-9. P. 2968-2972. XXVII. / РЖХим. 8Ж198 1971.

115. Taylor E.C., McKillop A. // Tetrahedron. 1967. V. 23. N 2. P. 897-900.

116. Li Zengchun, Zhang Chunhua, Li Binghin, Guo Sheng, Xu Jiqing // Acta sci. natur. univ. jilinensis. 1995. N 3. P. 77-79. / РЖХим. 22Ж113 1996.

117. Kashima Choji, Kuo Kungtu, Omote Yoshimori et al. // Bull. Chem. Soc. Japan. 1965. Vol. 38. N 2. P. 255-259. / РЖХим. 12Ж250 1966.

118. Ито Масуми, Сугихара Акира // J. Pharmac. Soc. Japan. 1966. Vol. 86. N 7. P. 617-622. / РЖХим. 12Ж325 1967.

119. Chakravarti R.N., Dutta N. // J. Indian. Chem. Soc. 1974. Vol. 51. N 1. P. 239-255./РЖХим. 17Ж183 1974.

120. Banerjee D.K., Balasubrahmanyam S.N., Ranganathan R. // J. Chem. Soc. C. 1966. N 16. P. 1458-1467. / РЖХим. 8Ж507 1967.

121. Mroczyk W. // Rocz. AR Poznanm. Fiz. chem. 1988. N 6. C. 79-83. / РЖХим. 19Ж109 1989.

122. Michne W.F., Abertson N.F. //J. Med. Chem. 1970. Vol. 13. N 3. P. 522-525. /РЖХим. 1Ж399 1971.

123. Ames D.E., Ansari H.R., France A.D.G., Lovesey A.C., Novitt В., Simpson R.//J. Chem. Soc. C. 1971. N 18. P.3088-3097.

124. Jiminez-Cruz F., Maldonado L.A., Cetina R., Rios-Olivares H. // Synth. Commun. 2000. V. 30. N 18. P. 3439-3450.

125. Mokhtar Hassan M. // Pharmazie. 1979. Vol. 34. N 3. P. 150-152. / РЖХим. 6Ж293 1980.

126. Jones Emrys R.H. // J. Chem. Soc. 1964. Suppl. N 2. P. 5911-5915.

127. Deziel R., Mai enfant E., Belanger G. // J. Org. Chem. 1996. Vol. 61. N 5. P. 1875-1877. / РЖХим. 2Ж43 1997.

128. Герасименко Ю.Е., Шевчук И.Н. // ЖОрХ. 1969. Т. 5. 1 9. С. 1682-1685.

129. Galuszko Konrad // Rocz. chem. 1975. Vol. 49. N 2. P. 387-396. / РЖХим. 20ЖЗ 1975.

130. Jordaan A., ArndtR.R. // J. Heterocycl. Chem. 1968. Vol. 5. N 5. P. 723-725. /РЖХим. 9Ж372 1969.

131. Chapman R.F., Phillips N.I.J, Ward R.S. // Tetrahedron. 1985. V. 41. N 22. P. 5229-5234.

132. McCaustland D.J., Burton W.H., Cheng C.C. // J. Heterocycl. Chem. 1971. Vol. 8. N 1. P. 89-97. / РЖХим. 18Ж373 1971.

133. Lee Byung H., Clothier M.F. // J. Labell. Compounds and Radiopharm. 1993. Vol. 33. N 9. P. 823-826. / РЖХим. 23Ж228 1994.

134. Horlein U. // Arch. Pharm. und Ber. Dtsch. pharmaz. Ges. 1971. Bd. 304. N 2. S. 99-108. / РЖХим. 14Ж271 1971.

135. Skarzewski Jacek//Tetrahedron. 1989. V. 45. N 14. P. 4593-4598.

136. Kaneyuki Hiroo // Bull. Chem. Soc. Japan. 1962. Vol. 35. N 5. P. 713-717. / РЖХим. 1Ж48 1967.

137. Степанов Ф.Н., Сидорова Л.И., Довгань Н.Л. // ЖОрХ. 1972. Т. 8. 1 9. С. 1834-1837.

138. Jung Jae-Chul, Jung Young-Jo, Park Oee-Sook // J. Heterocycl. Chem. 2001. Vol. 38. N 1. P. 61-67.

139. Jung Jae-Chul, Min Jong-Pil, Park Oee-Sook // Synth. Comraun. 2001. Vol. 31. N 12. P. 1837-1845.

140. Doleschall Gabor, Seres Peter// J. Chem. Soc. Perkm Trans. Pt. 1. 1988. N 7. P. 1875-1879.

141. Bohman Oye, Allenmark Stig // Acta chem. scand. 1968. Vol. 22. N 8. P. 2716-2717.

142. StetterH., Mayer J. //Chem. Ber. 1962. Bd95. N 3. S. 667-672.

143. Справочник химика. Т. 3. M.: Химия, 1964. С. 85.

144. Кольцов А.И. //Изв. АН СССР. Сер. хим. 1979. 1 6. С. 1365-1366.

145. Bottin-Strzalko Tekla, Corset Jacques, Froment Francoise, Pouet Marie-Jose, Seyden-Penne Jacqueline, Simonnin Marie-Paule // J. Org. Chem. 1980. Vol. 45. N7. P. 1270-1276.

146. Bankowska Zofia, Zadrozna Irmina, Bochenska Joanna // Pol. J. Chem. 1980. Vol. 54. N3. P. 461-467.

147. Zhang Shizhong, Dordweel Frederick G. // J. Org. Chem. 1996. Vol. 61. N 1. P. 51-54.

148. Фрейманис Я.Ф. Химия енаминокетонов, енаминоиминов, енаминотионов. Рига: Зинатне, 1974. 274 с.101

149. Десенко С.М., Орлов В.Д. Азагетероциклы на основе ароматических непредельных кетонов. Харьков: Фолио, 1998. 149 с.

150. Козлов Н.Г., Скановский Е.Д., Коротышова Г.П. // ЖОХ. 1997. Т. 67. № 10. С. 1704-1708.

151. Моисеев И.К., Земцова М.Н., Макарова Н.В., Пименов А.А. // ЖОрХ.2000. Т. 36. №3. С. 454-455.

152. Макарова Н.В., Пименов А.А., Земцова М.Н., Моисеев И.К. // ЖОрХ.2001. Т. 37. №8. С. 1158-1160.

153. Макарова Н.В., Земцова М.Н., Моисеев И.К. // ЖОХ. 1999. Т. 69. №11. С. 1868-1869.

154. Морозов И.С., Петров В.И., Сергеева С.А. Фармакология адамантанов. Волгоград: Волгоградская медицинская академия, 2001. 320 с.

155. LandaS., Vais J., Burkhard J. //Z. Chem. 1967. N 7. S. 233.

156. Langhals H., Mergelsberg I., Ruchardt Ch. // Tetrahedron Lett. 1981. Vol. 22. N25. P. 2365-2366.

157. Fung K. P.//Comput. Biol. Med. 1989. V. 19. N2. P. 131-135.