Синтез и свойства карбонилпроизводных 1,2,3-тиадиазола тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Прохорова, Полина Евгеньевна

• Прохорова, Полина Евгеньевна
• кандидат химических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат химических наук Прохорова, Полина Евгеньевна

ВВЕДЕНИЕ.

1. Применение 1,2,3-тиадиазолов (аналитический обзор литературы).

1.1. Применение 1,2,3-тиадиазолов в сельском хозяйстве.

1.1.1. Активаторы системной приобретенной устойчивости.

1.1.2. Фунгицидная активность 1,2,3-тиадиазолов.

1.1.3. Пестицидная и гербицидная активность.

1.1.4. Дефолиирущая активность. Тадиазурон.

1.1.5. Инсектицидная активность.

1.2. Применение 1,2,3-тиадиазолов в медицине.

1.2.1. Антибиотики. Цефузонам (L-105).

1.2.2 Другие цефалоспорины.

1.2.3. Противовирусные препараты.

1.2.4. Другие виды активностей.

1.3. Применение 1,2,3-тиадиазолов в технике.

1.4. Применение 1,2,3-тиадиазолов в органическом синтезе.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и свойства карбонилпроизводных 1,2,3-тиадиазола»

Актуальность темы. Азот- и серусодержащие гетероциклические соединения занимают одно из важнейших мест в органической химии, они успешно применяются в медицине, сельском хозяйстве, технике и других областях деятельности человека. В последнее десятилетие все большее внимание уделяется экологически чистым технологиям в агрокомплексе и биологически обоснованным методам борьбы с вредителями сельскохозяйственных куль

Актуальность темы данного диссертационного исследования обусловлена все возрастающей потребностью в решении задач, связанных с поиском соединений, обладающих различными видами биологической активности и являющихся основой для создания новых препаратов, позволяющих решать многие вопросы сохранения и увеличения урожая сельскохозяйственных культур. Особое место занимают в связи с этим активаторы системной приобретенной устойчивости (СПУ) растений, среди них выделяют два уже используемых синтетических активатора СПУ растений бион и тиадинил, в состав которых входит 1,2,3-тиадиазольный цикл.

Следует отметить, что «истинные» активаторы СПУ должны иметь низкую или даже нулевую фунгицидную активность, что делает значимым изучение этого вида активности для поиска активаторов СПУ. Таким образом, синтез новых производных 1,2,3-тиадиазола и исследование их свойств является актуальной задачей. Характерными направлениями превращений 1,2,3-тиадиазолов являются термические перегруппировки и трансформации. Направления этих трансформаций в значительной степени зависят от природы заместителей в гетероцикле и их взаимного расположения. Наряду с этим одной из центральных задач органической химии является поиск корреляций структура — свойства, которые расширяют наши представления о взаимосвязи строения соединения с его реакционной способностью и биологической активностью.

Цель работы: поиск доступных путей синтеза и модификации 4-карбонил-1,2,3-тиадиазолов, исследование их трансформаций и перегруппировок, выявление факторов, влияющих на химические и биологические свойства производных 1,2,3-тиадиазола.

Реализация поставленной цели возможна при решении следующих проблемных задач: тур.

Бион

Тиадинил

• разработка новых методов получения и модификации на основе перегруппировок и трансформаций производных 1,2,3-тиадиазола;

• введение в структуру тиадиазольного цикла «фармакофорных» групп, вызывающих фунгицидную активность;

• создание необходимого массива производных 1,2,3-тиадиазола для проведения количественного анализа структура — фунгицидная активность,

• а также поиск других возможных направлений применения производных 1,2,3-тиадиазола.

Научная новизна. В ряду 1,2,3-тиадиазолов обнаружен новый тип трансформации с участием четырех атомов боковой цепи и потерей молекулы азота, приводящий к образованию производных фурапа, содержащих тиоамидную группу, предложен механизм этой трансформации.

Синтезирована новая гетероциклическая система 5,6-дигидро-[1,2,3]тиадиазоло[5,4-е][1,4]оксазепин-8(4Н)-она внутримолекулярной циклизацией эфиров 5-гидроксиэтиламино-1,2,3-тиадиазол-4-карбоновой кислоты. Установлено, что наличие заместителя (метильной, хлорметиленовой группы) у атома углерода гидроксиэтильного фрагмента не приводит к внутримолекулярной переэтерификации и образованию семичленных циклов.

Исследовано влияние полярности растворителя на направление обратимой перегруппировки 5-метил-1,2,3-тиадиазол-4-карботиоамидов в 5-амино-4-тиоацетил-1,2,3-тиадиазол. Установлено, что равновесие сдвинуто в сторону карботиоамидов, полярные растворители увеличивают долю тиокетона.

В результате биологических испытаний синтезированных веществ подтверждена целесообразность поиска новых биологически активных соединений в ряду 1,2,3-тиадиазолов.

Практическая значимость. Предложены простые методы синтеза недоступных ранее 1,2,3-тиадиазолов и 1,2,3-триазолов, среди которых обнаружены вещества, обладающие фунгицидной активностью на уровне используемых в настоящее время в сельском хозяйстве препаратов.

На основе проведенного количественного анализа структура — фунгицидная активность для синтезированных 1,2,3-тиадиазолов и 1,2,3-триазолов составлены уравнения QSAR для следующих штаммов грибов: Verticilium dahliae — вертициллезный вилт хлопчатника, Fusarium oxysporum cueumerimim — корневая гниль огурцов, Gibberella zeae — фузариоз колоса пшеницы. В результате установлено, что у 1,2,3-тиадиазолов за фунгицидную активность отвечают топологические дескрипторы, в то время как у 1,2,3-триазолов основную роль играют электронные дескрипторы.

В результате работы выявлено два тиадиазола, которые являются активаторами СПУ на уровне известных препаратов при низких концентрациях.

На основе 1,2,3-тиадиазол-4-карбальдегида разработаны методы синтеза: нитронил-нитроксильных радикалов, интересных с точки зрения магнитных и оптических свойств; а также бензо-15-краунов-5, содержащих 1,2,3-триазольный цикл с тиокарбамоильной группой, которые, как было показано, могут выступать в качестве экстрагентов а-аминокислот.

Апробация работы. Основные материалы диссертации опубликованы в 5 статьях в ведущих научных журналах, а также в б статьях в научных сборниках. Результаты работы доложены на 15 конференциях: Scientific Advances in Chemistry: Heterocycles, Catalysis and Polymers as Driving Forces - 7th International Seminar (Ekaterinburg, Russia 2004), Всероссийском смотре-конкурсе «Эврика-2005» (Новочеркасск, 2005); 20th International Congress Heterocyclic Chemistry (Palermo, Italia, 2005); XV, XVI, XVIII и XIX Российских молодежных научных конференциях «Проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Екатеринбург, 2005, 2006, 2008 и 2009); VIII, IX, X, XI и XII Молодежных школах-конференциях по органической химии (Казань 2005, Москва 2006, Уфа, 2007, Екатеринбург 2008, Суздаль 2009); 2nd International Symposium on Macrocyclic and Supramolecular Chemistry, Salice Terme (Pavia, Italy, 2007); XXIlIrd European Colloquium on Heterocyclic Chemistry (Antwerpen, Belgium, 2008); XVI Уральской международной конференции молодых ученых по приоритетным направлениям развития науки и техники (Екатеринбург, 2009).

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка используемой литературы, включающего 200 наименований, трех приложений, изложена на 159 страницах.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Прохорова, Полина Евгеньевна

выводы

1. В ряду 1,2,3-тиадиазолов обнаружена новая трансформация с участием четырех атомов боковой цепи и потерей молекулы азота, приводящая к образованию производных фура-на, содержащих тиоамидную группу, предложен механизм этой трансформации.

2. Впервые синтезирована гетероциклическая система 5,6-дигидро-[1,2,3]тиадиазоло[5,4-е][1,4]оксазепин-8(4Н)-она внутримолекулярной циклизацией эфиров 5-гидроксиэтиламино-1,2,3-тиадиазол-4-карбоновой кислоты. Установлено, что наличие заместителя (метальной, хлорметиленовой группы) у атома углерода гидроксиэтильного фрагмента не приводит к внутримолекулярной переэтерификации и образованию семи-членных циклов.

3. Для получения новых 4-ацетил-1,2,3-тиадиазолов изучена обратимая перегруппировка 5-метил-1,2,3-тиадиазол-4-карботиоамидов в 5-амино-4-тиоацетил-1,2,3-тиадиазол. Показано, что равновесие сдвинуто в сторону карботиоамидов, полярные растворители увеличивают долю тиокетона.

4. Разработаны новые доступные методики получения неописанных ранее 1,2,3-тиадиазолов и 1,2,3-триазолов, среди которых обнаружены вещества, обладающие фунгицидной активностью.

5. Выявлено два тиадиазола, которые являются активаторами СПУ на уровне известных препаратов при низких концентрациях.

6. В результате биологических испытаний синтезированных веществ подтверждена целесообразность поиска новых биологически активных соединений в ряду 1,2,3-тиадиазолов.

7. На основе 1,2,3-тиадиазол-4-карбальдегида разработаны методы синтеза: нитронилнит-роксильных радикалов, интересных с точки зрения магнитных и оптических свойств; а также бензо-15-краунов-5, содержащих 1,2,3-триазольный цикл с тиокарбамоильной группой, которые могут выступать в качестве экстрагентов а-аминокислот.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Прохорова, Полина Евгеньевна, 2010 год

1. Бакулев В.А., Мокрушин B.C. Структура, синтез и свойства 1,2,3-тиадиазолов. ХГС. 1986. № 8. С.1011-1028.

2. L'abbe G. Molecular rearrangements of lH-l,2,3-triazoIes and 1,2,3-thiadiazoIes. Bidl. Soc. Chim. Belg. 1990. Vol. 99. № 4. P. 281-291.

3. Dehaen W., Voets, M., Bakulev V.A. Synthesis and Properties of 1,2,3-thiadiazoles. Adv.in Nitrogen Heterocyc. JAI Press Inc.Stamford, Connecticut. 2000. Vol. 4. P. 37.

4. Моржерин Ю.Ю., Глухарева T.B., Бакулев В.А. Перегруппировки и трансформации 1,2,3-тиадиазолов в органическом синтезе (Обзор). ХГС. 2003. № 6. С. 803-829.

5. Bakulev V., Dehaen W. The Chemistry of 1,2,3-thiadiazoles. John Wiley & Sons, Inc. USA. 2004. 241 pp.

6. Kunz W., Schurter R., Maerzke T. The chemistry of benzothiadiazole plant activators. Pes-tic. Sci. 1997. Vol. 50. P. 275-282.

7. Hien Dao T.T., Puig R.C., Kim H.K., Erkelens C„ Lefeber A.W.M., Linthorst H.J.M., Choi Y.H., Verpoorte R. Effect of benzothiadiazole on the metabolome of Arabidopsis thaliana. Plant Physiology and Biochemistry. 2009. Vol. 47. P. 146-152.

8. Шакирова Ф.М. Неспецифическая устойчивость растений к стрессовым факторам и ее регуляция. Уфа.: Гилем. 2001. — 160 с.

9. Hukkanen A., Kokko H., Buchala A., Hayrinen J., Karenlampi S. Benzothiadiazole affects the leaf proteome in arctic bramble (Rubus arcticus). Molecular Plant Pathology. 2008. Vol. 9. P. 799-808.

10. Rostas M., Turlings T.C.J. Induction of systemic acquired resistance in Zea mays also enhances the plant's attractiveness to parasitoids. Biological Control. 2008. Vol. 46. P. 178186.

11. Faoro F., Maffi D., Cantu D., Iriti M. Chemical-induced resistance against powdery mildew in barley: The effects of chitosan and benzothiadiazole. BioControl. 2008. Vol. 53. P. 387401.

12. Maejima Т., Inoue M., Mitsuhashi S. In vitro antibacterial activity of KP-736, a new cephem antibiotic. Antimicrob. Agents Chemother. 1991. Vol. 35. № 1. P. 104-110.

13. Kamal A.M. Abo-Elyousra, Hashemb M., Alib E.H. Integrated control of cotton root rot disease by mixing fungal biocontrol agents and resistance inducers. Crop Protection. 2009. Vol. 28. P. 295-301.

14. Iriti M., Rossoni M., Borgo M., Faoro F. Benzothiadiazole enhances resveratrol and antho-cyanin biosinthesis in grapevine, meanwhile improving resistance to Botrytis cinerea. J. Agric. Food Chem. 2004. Vol. 52. P. 4406-4413.

15. Пат. EP400805 Европа. Cephalosporin compounds and their use. T. Ishimaru (Япония). 20 pp. Prior. 12.04.1990. Publ. 05.12.1990. СЛ. 1991. Vol. 114. 121859t.

16. Miyauchi M., Kurihara H., Fujimoto K. Studies on orally active cephalosporin esters. IV. Effect of the С-3 substituent of cephalosporin on the gastrointestinal absorption in mice. Chem. Pharm. Bull. 1989. № 9. P. 2375.

17. Shimono M., Sugano S., Nakayama A., Jiang C.-J., Ono K., Toki S., Takatsuji H. Rice WRKY45 plays a crucial role in benzothiadiazole-inducible blast resistance. Plant Cell. 2007. Vol. 19. P. 2064-2076.

18. Ни X., Zhang Н., Li G., Yang Y., Zheng Z., Song F. Ectopic expression of a rice protein phosphatase 2C gene OsBIPP2C2 in tobacco improves disease resistance. Plant Cell Rep 2009. Vol. 28. P. 985-995.

19. Плотникова Jl.Я. Влияние беизотиадиазола (индуктора системной приобретенной устойчивости) на патогенез бурой ржавчины пшеницы. Журнал Физиология растений. 2009. Т.56. № 4. С. 571-580.

20. Патент 5,770,758 США. 3-Aino-2-ercaptobenzoic acid derivatives and processes for their preparation. Kunz W., Jau B. Novartis Corparation. Заявлен 20/12/1996. Опубликован 23/06/1998.

21. Kreis M., Nising C. F., Schroen M., Knepper K., Brase S. Efficient solid phase synthesis of benzol,2,3.thiadiazoIcs and related structures. Org. Biomol. Chem. 2005. Vol. 3. P. 18351837.

22. Weiping Zhu, Zhenjiang Zhao, Yufang Xu. Derivatives of benzothiadiazole-7-carboxylates: synthesis and biological activity. Monatsh Chem. 2008. Vol. 139. P. 1067-1071.

23. Пат. Япония JP 20000117. Synergistic acaricides and insecticides containing benzothia-diazoles and furathiocarb. Ruess, Wilhelm; Wyss, Peter. // (Novartis A. G., Switz.). Jpn. Ko-kai Tokkyo Koho 1999, 9 pp.

24. Пат. 2000-2000300301 США. Benzothiazole derivatives as herbicide antidotes. / Shaner, Dale Lester; Baltruschat, Helmut Siegfried; Nelgen, Norbert. (American Cyanamid Company, USA). 2000, 17 pp.

25. Walter K., Rolf S., Thomas M. The Chemistry of Benzothiadiazole Plant Activators. Ciba-Geigy AG., 1996. P. 165.

26. Stanetty P., Kremslehner M., Jaksits M. A new type of plant activator: thieno2,3-i/.[l,2,3]thiadiazole-6-carboxy!ic acid derivatives. Pestic. Sci. 1998. Vol. 54. P. 316-319.о/

27. Stanetty P. Synthesis of Annelated 1,2,3-Thiadiazole Derivatives. J. Heterocyclic Chem. 2002. Vol. 39. P. 487-498.

28. Kunz W., Schurter R., Maetzke T. The chemistry of benzothiadiazole plant activators. Pestic. Sci. 1997. Vol. 50. P. 275-282.

29. Stanetty, P., Kunz,W. EP 780394, 1997. Chem. Abstr. 127. 121735

30. Патент EP 780394 Европа. Preparation of thieno2,3-d.-l,2,3-thiazoIes as agrochemical microbicides. Stanetty P., Kunz W.;. Novartis AG, Switz. . Eur. Pat. Appl. 1997. 36 pp. Prior.: 20.12.95. (CA 127:121735).

31. Патент EP 690061 Европа. Preparation of thiadiazolopyridines as agrochemical microbicides. Maetzke Т.; Ciba-Geigy AG, Switz. Eur. Pat. Appl. 1996. 38 pp. Prior.: 30.06.94. (CA 124:232468).

32. Патент FR 2751172 Франция. Synergistic fungicidal compositions containing a triazole derivative. Duvert P., Axiotis S., Gillet A.; Rhone Poulenc Agrochimie, Fr. Fr. Demande. 1998. 17 pp. Appl.: 18.07.96. (CA 128:189497).

33. Girard G.R., Bondinell W.E., Hillegass L.M., Holden K.G., Pendleton R.G., Uzinskas I. Tetrahydro thiadiazolo isoquinolines: synthesis and inhibition of phenylethanolamine-N-methyltransferase. J. Med. Chem. 1989. Vol. 32. № 7. P. 1566-1571.

34. Gopalakrishnan M., Thanusu J., Kanagarajan V. Synthesis and biological evaluation of 5,7diaryI-4,4-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydropyridino3,4-d.-l,2,3-thiadiazoles. Med Chem Res. 2007. Vol. 16. P. 392-401.

35. Патент WO 9907379 США. Preparation of 5,6-HeteroaryI-dipyrido2,3-b:3',2'-f.azepines and their use in the prevention or treatment of HIV infection. J. R. Proudfoot, K. Hargrave,

36. S. Kapadia; Boehringer Ingelhcim Pharmaceuticals, Inc., USA. PCT Int. Appl. 1999. 47 pp. Prior.: 11.08.97. (CA 130:182471).

37. Yasuda M., Nakashita H., Yoshida S. Tiadinil, a novel class of activator of systemic acquired resistance, induces defense gene expression and disease resistance in tobacco. J. Pestic. Sci. 2004. Vol. 29. P. 46-49.

38. Tsubata K., Kuroda K., Yamamoto Y., Yasokawa N. Development of a novel plant activator for rice diseases, tiadinil. J. Pestic. Sci. 2006. Vol. 31. P. 161-162.

39. Zuo X., Mi N., Fan Z„ Zheng Q„ Zhang H., Wang H., Yang Z. Synthesis of 4-Methyl-l,2,3-thiadiazole Derivatives via Ugi Reaction and Their Biological Activities. J. Agric. Food Chem. 2010. Vol. 58. P. 2755-2762.

40. Teng X., Keys H., Jeevanandam A., Porco J. A. Jr., Degterev A., Yuand J., Cuny G. Structure-activity relationship study of l,2,3.thiadiazoIe necroptosis inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2007. Vol. 17. P. 6836-6840.

41. Пат. US2008/0200457 Al. Umetani K., Shimaoka Т., Yamaguchi M., Oda M., Kyomura N., Takemoto Т., Kikutake K. 4-CyclopropyI-l,2,3-thiadiazole compound, agrohorticultural plant disease controlling agent and nethod for using thy same.

42. Li Z., Wu Z., Luo F. Synthesis and Antifungal Activities of AlkyI N-(l,2,3-ThiadiazoIe-4-Carbonyl) Carbamates and S-Alkyl N-(l,2,3-ThiadiazoIe-4-Carbonyl) Carbamothioates. J. Agric. Food Chem. 2005. Vol. 53. P. 3872-3876.

43. Патент JP 07252242 Япония. Preparation of thiadiazole derivatives as agrochemical fungicides. Kobori Т., Hiraga Т., Kondo S., Asada Т., Tsuboi H.; Sagami Chem Res, Japan; Jpn. Kokai Tokkyo Koho. 1995. 5 pp. Appl.: 11.03.94. (CA 124:117326).

44. Патент WO 9814438 США. Preparation of bisthiadiazole derivatives as disease controlling agents in agriculture and horticulture. Tsubata K., Shimaoka Т., Takagi K.,

45. Baba К., Tajima S.; Nihon Nohyaku Co., Japan. PCT Int. Appl. 1998. 63 pp. Prior.: 30.09.96. (CA 128:257437).

46. Патент JP 0826881 1 Япония. Herbicides containing thiadiazole derivatives for rice paddy. Koiso Т., Oono S., Asada Т.; Dainippon Ink & Chemicals, Japan. Jpn. Kokai Tokkyo Koho.1996. 4 pp. Appl.: 29.03.95. (CA 126:28055).

47. Zubcova N. F., Gruzinskaya N. A., Bukashkina Z. V., e. a. Effect of 2-butyIthiobenzothiazole on the defoliant activity of N-phenyl-N'(l,2,3-thiadiazol-5-yl)urea with cotton. Agrokhi-miya. 1987. 1. P. 98-104.

48. Shi X.-L., Han H.-P., Shi W.-L., Li Y.-X. NaCI and TDZ are Two Key Factors for the Improvement of In Vitro Regeneration Rate of Salicornia europaea L. Journal of Integrative Plant Biology. 2006. Vol. 48. P. 1185-1 189.

49. Murch S.J., Sazena P. K. Modulation of mineral and free fatty acid profiles during thidia-zuron mediated somatic emdryogenesis in peanuts(Arachis hypogaea). J. Physiol. Plant.1997. Vol. 151. P. 358-361.

50. Ricci A., Bertoletti C. Urea derivatives on the move: Cytokinin-like activity and adventitious rooting enhancement depend on chemical structure. Plant Biology. 2009. Vol. 11. P. 262-272.

51. Subotic A., Jevremovic S., Grubisic, D. Influence of cytokinins on in vitro morphogenesis in root cultures of Centauriuin erythraea-Valuable medicinal plant. Scientia Horticulturae. 2009. Vol. 120. P. 386-390.

52. Sajid Z.A., Aftab F. Effect of thidiazuron (tdz) on in vitro micropropagation of Solanum tuberosum L. CVS. Desiree and cardinal. Pakistan Journal of Botany. 2009. Vol. 41. P. 1811-1815.

53. Canli F.A. Effects of Standard Basal Salt Mixtures and l-Phenyl-3-(l,2,3-thiadiazol-5- yl) Urea Pre-treatments on Shoot Regeneration from Mature Cotyledons of Sweet Cherry in vitro. Asian Journal of Chemistry. 2009. Vol. 21. P. 697-702.

54. Taskin K.M., Turgut K., Scott R.J. Somatic embryogenesis in apomict Boechera holboellii. Acta biologica Hungarica. 2009. Vol. 60. P. 301-307.

55. Tang H., Luo Y., Liu C. Plant regeneration from in vitro leaves of four commercial Pyrus species. Plant, Soil and Environment. 2008. Vol. 54. P. 140-14.

56. Патент WO 2008/074427 EU. Insecticidal compounds. Jung P.J.M., Gadfrey C.R.A., Lutz W., Maienfisch P., Stoller A., Zambach W. SYNGENTA Participations AG. Заявлен 21/12/2006. Опубликован 12/12/2007.

57. Патент WO 2009/049844 AI EU. Insecticidal compounds. Jung P.J.M., Renokd P., Gadfrey C.R.A., Lutz W., Maienfisch P., Zambach W. SYNGENTA Participations AG. Заявлен 17/10/2007. Опубликован 13/10/2008.77