Синтез и свойства 5-имино-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Кондратьева, Мария Леонидовна

• Кондратьева, Мария Леонидовна
• кандидат химических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат химических наук Кондратьева, Мария Леонидовна

ВВЕДЕНИЕ.

1 СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 1,2,3-ТИАДИА30Л0В.

1.1 Синтез 1 ,2,3-тиадиазолов.

1.1.1 Синтез Харда-Мори.

1.1.2 Синтез Пехмана.

1.1.3 Синтез Вольфа.

1.1.4 Внутримолекулярная циклизация 2-арилгидразонотиоацетамидов.

1.1.5 Прочие методы получения 1,2,3-тиадиазолов.

1.2 Химические свойства 1 ,2,3-тиадиазолов.

1.2.1 Перегруппировки 1,2,3-тиадиазолов.

1.2.2 Реакции 1,2,3-тиадиазолов с электрофилами.

1.2.3 Реакции 1,2,3-тиадиазолов с нуклеофилами.

1.2.4 Реакции окисления 1,2,3-тиадиазолов.

1.2.5 Реакции восстановления 1,2,3-тиадиазолов.

1.2.6 Реакции 1,2,3-тиадиазолов с участием заместителей в 4 и 5 положениях цикла.

1.2.7 1,2,3-Тиадиазолы в реакциях циклоприсоединения.

1.2.8 Деструкция 1,2,3-тиадиазолъного цикла.

1.3 Практическое применение 1,2,3-тиадиазолов.

2 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

2.1 Синтез гидразонов, содержащих тиоамидную группу.

2.1.1 Синтез арилгидразонотиоацетамидов.

2.1.2 Синтез 3-гидразоно-1,3-дигидроиндол-2-тионов.

2.2. Исследование реакции окислительной циклизации 2арилгидразонов, содержащих тиоамидную группу.

2.2.1 Реакция окислительной циклизации первичных арилгидразонотиоацетамидов.

2.2.2 Исследование реакции окислительной циклизации вторичных 2-арилгидразонотиоацетамидов.

2.2.3 Исследование реакции окислительной г^иклизации З-гидразоно-1,3-дигидрокндол-2-тионов.

2.3. Исследование химических свойств 5-имино-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов.

2.3.1 Трансформации 1,2,3-тиадиазолиминиевых солей в присутствии оснований.

2.3.2 Реакции 5-имино-1,2,3-тиадиазолов с электрофилами.

2.4 1 ,2,3-Тиадиазол-5-имины в реакциях с диполярофилами.

2.4.1 Реакции 2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов с диполярофилами, содержащими тройную связь.

2.4.2 PeaKifuu 2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов с диполярофилами, содержащими двойную связь.

2.4.3 Реакции 2Н-1,2,3-тиадиазоло-[5,4-Ъ]-индолов с диполярофилами.87 2.5 Изучение биологической активности синтезированных соединений

2.5.1 Исследование фунгицидной активности.

2.5.2 Исследование противовирусной активности.

Выводы.

3 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

3.1 Синтез 2-арилгидразоно-2-тиоацетамидов.

3.2 Синтез М-замещенных-2-арилгидразоно-тиоацетамидов.

3.3 Синтез 3-гидразоно-1,3-дигидроиндол-2-тионов.

3.4 Синтез 2-арил-5-имино-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов.

3.5 Синтез 2-арил-5-алкилимино-2Н-1,2,3-тиадиазолов.

3.6 Синтез 2Н-1,2,3-тиадиазоло-[5,4-в]-2-индолов.

3.7 Алкилирование 4НЛ ,2,3-тиадиазоло-[5,4-в]-индолов.

3.8 Химические свойства 5-имино-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов

3.8.1 Исследование устойчивости 2-арил-5-имино-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов.

3.8.2 Исследование устойчивости 2-арил-5-алкилимино-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов.

3.8.3 Исследование устойчивости 1,2,3-тиадиазоло-[5,4-Ь]-индолов.

3.9 Реакции 5-имино-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов с электрофилами

3.9.1 Синтез 5-ацилилшно-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов.

3.9.2 Синтез 5-ацилимино-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов карбодиимидным методом.

3.9.3 Синтез сульфонимидных производных 2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов

3.9.4 Синтез тиокарбамоилимино-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов.

3.9.5 Реакции 5-имино-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов с диполярофилами

3.9.6 Реакции 2Н-1,2,3-тиадиазоло-[5,4-Ь]-индолов с диполярофилами.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и свойства 5-имино-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов»

Широкий спектр различных направлений практического использования производных 1,2,3-тиадиазола делает актуальной разработку новых методов конструирования и получения новых моноциклических и полициклических производных этого гетероцикла, содержащих различные структурные фрагменты, влияющие на физико-химические свойства и биологическое действие.

Проведенный анализ литературных данных показал, что известны эффективные методы синтеза 1,2,3-тиадиазольной системы, которые позволяют получить достаточно широкий ряд ароматических производных этого гетероцикла, а также изучены их химические превращения. Однако в литературе практически отсутствуют примеры синтеза и исследования химических свойств гидрированных или частично гидрированных производных 1,2,3-тиадиазолов. Совсем нет данных по их биологической активности.

Особый интерес для получения 2,5-дигидропроизводных 1,2,3-тиадиазолов представляет реакция окислительной циклизации гидразонов с тиоамидной группой, представленная в литературе на нескольких примерах. Важным преимуществом этого метода может быть использование простых и легкодоступных предшественников - гидразонов с тиоамидной группой, структура которых является удобным объектом для введения в тиадиазольный цикл различных по электронным и пространственным эффектам групп, а также фармакофорных групп и фрагментов природных соединений.

Перспективным направлением развития химии этих гетероциклических производных является синтез и изучение свойств 2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов, конденсированных с другими циклическими системами. Синтез би- и трициклических производных, включающих 1,2,3-тиадиазольный цикл представляет особый интерес, поскольку самый известный активатор системно-приобретенной резистентности растений - БИОН, представляет собой 1,2,3-тиадиазол аннелированный к бензолу. Причем анализ литературных данных показывает, что примеры использования метода внутримолекулярной окислительной циклизации для аннелирования 1,2,3-тиадиазольного фрагмента к карбо- или гетероциклам отсутствуют.

Целью настоящей работы является разработка эффективного метода синтеза 5-имино-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов, исследование их реакций с электрофильными реагентами и активными диполярофилами и изучение фунгицидной активности.

Научная новизна. В результате систематического исследования установлены закономерности (влияние заместителей, окисляющего реагента, структуры исходного 5 соединения) реакции окислительной циклизации 2-арилгидразонотиоацетамидов и 3-гидразоно-1,3-Дигидроиндол-2-тионов. Впервые показана возможность использования реакции окислительной циклизации гидразонов с циклической тиоамидной группой для аннелирования 1,2,3-тиадиазольного цикла к гетероциклическому фрагменту на примере

1,2,3-тиадиазолоиндолов.

Установлено, что введение аякильного заместителя к атому азота иминогруппы в С(5) положении цикла приводит к увеличению устойчивости 5-имино-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов. Впервые показано, что повышение устойчивости 5-ацилиминопроизводных 2-арил-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов связано с образованием тиапенталеновых структур. Синтезированы новые ацил- и тиокарбамоилпроизводные 2-арил-5-имино-1,2,3-тиадиазолов, в том числе с фрагментами природных соединений.

Обнаружено, что 2-арил-5-имино-1,2,3-тиадиазолы и 2#-1,2,3-тиадиазоло-[5,4-6]-индолы являются скрытыми циклическими 1,3-диполями и вступают в реакции [3+2]-циклоприсоединения с алкинами, алкенами и гетерокумуленами с образованием новых гетероциклических систем 4,6-даоксотетрагидро-2//-пирроло-[3,4-г/]-тиазолов, 4,6-диоксотетрагидрофуро-[3,4-£/]-тиазолов, 1,4,5,6-тетрагидро- [ба-Ц -4-ти а-1,2,4,6тетраазапенталенов, тиазол-[3,2-а]-индолов, дигидропирроло-[3,4-с/]-тиазолин-4,6-дион-[3,2-а]-индолов, 1,2-дитиа-За-аза-циклопента-[а]-инденов.

Установлено, что продукты реакций 5-имино-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов с различными электрофильными реагентами образуют структуры тиапенталенового характера.

Практическая ценность работы. Разработан новый препаративный метод синтеза 2-арил-5-имино-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов и предложен новый метод синтеза 1,2,3-тиадиазолоиндолов. Разработаны универсальные методики ацилирования 2-арил-5-имино-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов. Определены способы повышения устойчивости 2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов. Выявлена высокая и умеренная фунгицидная активность 4Н-1,2,3-тиадиазоло-[5,4-й]-индолов и 2Я-1,2,3-тиадиазоло-[5,4-6]-индолов.

Апробация работы и публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано шесть статей в российских и зарубежных журналах. Результаты работы доложены (с опубликованием тезисов) на международных и Российских конференциях: XIII Российской научной конференции «Проблемы теоретической и экспериментальной химии», посвященной 90-летию со дня рождения проф. А. А. Тагер (Екатеринбург, 22-25 апреля 2003); Молодежной научной школе-конференции «Актуальные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2003); VII научной школе-конференции по органической химии (7-11 июня 2004, Екатеринбург); VIII Молодежной научной школе-конференции по органической химии (22-26 июня 2005, Казань).

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка цитируемой литературы и приложений. В первой главе приведен аналитический обзор

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Кондратьева, Мария Леонидовна, 2010 год

1., Voets M., Bakulev V. A. Synthesis and Properties of 1,2,3-thiadiazoles.// Adv. Nitrogen. Heterocycl., JA1.ress Inc\ Stamford, Connecticut. 2000, 4, 37-105.

2. Stanetty P., Turner M., Mihovilovich M. Targets in Heterocyclic Systems: Chemistry and Properties.// Attanasi O. A., Spinelli D. Eds.: Societa chimica italiana: Rome. 1999, 3, 265.

3. Bakulev V. A., Dehaen W. The Chemistry of 1,2,3-Thiadiazoles.// Taylor E. C„ Wipf P. Eds.: John Wiley & Sons: Chichester. 2004, 62, 241.

4. Butler R. N., O'Donoghue D. A., Kinetics and mechanism of the reaction of thionyl chloride with substituted acetophenone semicarbazones. The synthesis of 1,2,3-thiadiazoles.// J. Chem. Soc., Perkin Trans. I,1982,1223-1225.

5. Stanetty P., Kremslehner M. Synthesis of thieno3,2-i/.[l,2,3]thiadiazoles. New mechanistic aspects of the hurd-mori reaction.// Heterocycles, 1998, 48, 259-266.

6. Thomas E. W. 1,2,3-Thiadiazoles.// Storr E., Richard C., Eds.: Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Pergamon Press: Oxford. 1996, 4, 289-305.

7. Бакулев В. А., Мокрушин В. С. Структура, синтез и свойства 1,2,3-тиадиазолов.// ХГС, 1986, 8, 1011-1028.

8. Yonghan Н., Baudart S., Porco J. A. Jr. Parallel Synthesis of 1,2,3-Thiadiazoles Employing a "Catch and Release" Strategy.//J. Org. Chem., 1999, 64, 1049-1051.

9. Stanetty P., Kremslehner M., Mullner M. Application of the Hurd-Mori reaction for the synthesis of tricyclicannelated 1,2,3-thiadiazoles.// J. Heterocycl. Chem., 1996, 33, 17591763.

10. Hurd C. D., Mori R. I. On Acylhydrazones and 1,2,3-Thiadiazoles.// J. Am. Chem. Soc., 1955, 77, 5359-5364.

11. Zhan P., Liu X., Cao Y., Wang Y., Pannecouque C., De Clercq E. 1,2,3-Thiadiazole thioacetamides as novel class of potent HIV-1 non nucleoside reverse transcriptase ingibitorЛ Bioorg. Med. Chem. Lett., 2008,18, 5368-5371.

12. Al-Smadi M., Ratrout S. New 1,2,3-Selenadiazole and 1,2,3-Thiadiazole Derivatives.// Molecules, 2004, 9, 951-961.

13. Петров M. JI., Щипалкин А. А., Кузнецов В. А. 4-(Адамантил)-1,2,3-тиадиазолы источник адамантилзамещенных ацетиленовых сульфидов.// ЖОрХ., 2007, 43, 631633.14