Синтез и строение пиридинсодержащих 3,5-дизамещенных 1,2,4-оксадиазолов и получение на их основе методом фталимидоазиридинирования новых веществ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Сиднева Вера Владимировна

• Сиднева Вера Владимировна
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Сиднева Вера Владимировна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИИ

ВВЕДЕНИЕ

1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Объекты исследования и возможные направления их применения

1.2 Получение 1,2,4-оксадиазолов

1.2.1 Получение 3,5-дизамещенных 1,2,4-оксадиазолов

1.2.2 Получение 3,5-дизамещенных 1,2,4-оксадиазолов, содержащих

23

алкенильный фрагмент

1.3 Получение азиридинов

1.3.1 Получение азиридинов из иминов

1.3.2 Получение азиридинов из аминов

1.3.3 Получение ^-фталимидоазиридинов

1.4 Термические превращения азиридинов

2 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

2.1 Исходные соединения

2.2 Физико-химические методы исследования

2.3 Методики синтеза соединений

2.3.1 Получение амидоксимов

2.3.2 Получение 3,5-дизамещенных 1,2,4-оксадиазолов (общая

47

методика)

2.3.3 Получение ^-аминофталимида

2.3.4 Получение тетраацетата свинца

2.3.5 Получение ^-фталмидоазиридинов на основе 5-алкенил-1,2,4-оксадиазолов (общая методика)

2.3.6 Термические превращения ^-фталмидоазиридинов на основе 5-алкенил-1,2,4-оксадиазолов (общая методика)

2.3.7 Гидразинолиз ^-фталимидоазиридинов на основе 5-алкенил-1,2,4-оксадиазолов

55

60

2.3.8 Получение 2-[2-фенилазиридин-1-ил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-

диона

2.3.9 Гидразинолиз 2-[2-фенилазиридин-1-ил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-

65

диона

2.3.10 Ацилирование 2-фенилазиридин-1-амина

2.3.11 Получение 2-[2-(6-метилпиридин-3-ил)азиридин-1-ил]-1Я-

66

изоиндол- 1,3(2Н)-диона

2.3.12 Получение 2-(6-метилпиридин-3-ил)азиридин-1-амина

2.3.13 Получение фенацилбромида

2.3.14 Получение бромида 5-винил-2-метил-

68

1 -(2-оксо-2-фенилэтил)пиридиния

2.3.15 Получение 6-винил-2-фенилиндолизина 68 3 РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Получение 1,2,4-оксадиазолов, содержащих алкенильный фрагмент, с выделением промежуточного О-ациламидоксима и 71 однореакторным способом

3.2 Получение ^-фталимидоазиридинов на основе 5-алкенил-1,2,4-оксадиазолов

3.3 Термические превращения ^-фталимидоазиридинов на основе 5-алкенил- 1,2,4-оксадиазолов

3.4 Гидразинолиз ^-фталимидоазиридинов на основе 5-алкенил-1,2,4-оксадиазолов

3.5 Получение ^-фталимидоазиридина на основе 2-метил-5-винилпиридина

3.6 Гидразинолиз ^-фталимидоазиридина на основе 2-метил-5-винилпиридина

3.7 Получение 6-винил-2-фенилиндолизина на основе 2-метил-

5-винилпиридина

3.7.1 Получение 6-винил-2-фенилиндолизина на основе 2-метил-

5-винилпиридина с выделением промежуточной соли пиридиния

3.7.2 Получение 6-винил-2-фенилиндолизина на основе 2-метил-

103

5-винилпиридина однореакторным способом

3.7.3 Окислительное фталимидоазиридинирование 6-винил-2-

105

фенилиндолизина

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРНЫХ ИСТОЧНИКОВ

Приложение А

Приложение Б

Приложение В

Приложение Г

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ

CDI, КДИ DCC, ДЦК DMAD, ДМАД DMF, ДМФА DMSO, ДМСО DMSY

DSSC

EDC

HATU, ХАТУ

HOBt

NMM

NMP

OLED

Phth

PhthNNH2 THF, ТГФ TsNH2

NN'-Карбонилдиимидазол

N,N - Дициклогексилкарбодиимид

Диметилацетилендикарбоксилат

NN-Диметилформамид

Диметилсульфоксид

Диметилсульфоксоний метилид

Dye-sensitized solar cell

Сенсибилизированный красителем солнечный элемент

1-Этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид

2-(7-Аза-1Я-бензотриазол-1 -ил)-1,1,3,3 -тетраметил-урония гексафторфосфат

1 -Гидроксибензотриазол

N-метилморфолин

N-метилпирролидин

Organic light-emitting diode Органический светодиод

Фталимид

N-Амино фталимид

Тетрагидрофуран

«-Толуолсульфонамид

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и строение пиридинсодержащих 3,5-дизамещенных 1,2,4-оксадиазолов и получение на их основе методом фталимидоазиридинирования новых веществ»

Актуальность темы и степень ее разработанности.

Гетероциклические соединения обладают уникальными свойствами, в том числе ярко выраженной биологической активностью. Полигетероатомные циклические соединения имеют большое значение в медицинской химии, получении полимеров специального назначения, а также в других областях науки, техники и производства.

1,2,4-Оксадиазолы широко применяются в фармацевтической промышленности. Они входят в состав противокашлевых и противовирусных препаратов. Соединения, содержащие 1,2,4-оксадиазольный фрагмент, обладают противовоспалительными, анальгетическими, антимикробными свойствами и противоопухолевой активностью, применяются для лечения мигрени. 3,5-Дизамещенные 1,2,4-оксадиазолы используются в качестве мономеров для получения полимеров специального назначения, материалов, обладающих нелинейно-оптическими и фотолюминесцентными свойствами

Фрагмент пиридина содержится в молекулах, являющихся основным действующим веществом противотуберкулезных, антибактериальных, антиспазмолитических, антигипертензивных и антигистаминных лекарственных препаратов. В настоящее время ведутся активные разработки эффективных и безопасных лекарственных веществ, содержащих пиридиновый цикл, для применения в химеотерапии. Кроме того, в промышленности соединения пиридина используются для получения полимеров специального назначения, красителей и инсектицидов.

Азиридиновый фрагмент содержится в структуре многих синтетических лекарственных веществ, а также некоторых соединений природного происхождения. Производные азиридина являются компонентами противоопухолевых средств, таких, как митомицины, а также противотуберкулезных и антимикробных препаратов. Кроме того, азиридины являются важными промежуточными соединениями для органического

синтеза, т.к. с помощью их термического преобразования можно получить большое число гетероциклических соединений, в частности оксазолов. На основе ^-фталимидоазиридинов, с помощью реакции гидразинолиза, можно получить ^-аминоазиридины, которые в дальнейшем могут быть модифицированы по аминогруппе.

Производные индолизина обладают противовирусной антибактериальной, противовоспалительной активностью и являются компонентами соответствующих лекарственных препаратов. Индолизины также могут применяться в качестве красителей и компонентов органических светодиодов (OLED).

Таким образом, синтез ^-фталимидоазиридинов, содержащих одновременно фрагменты 1,2,4-оксадиазола и пиридина, изучение их термических превращений, а также реакции гидразинолиза с получением ^-аминоазиридинов является актуальным и перспективным направлением.

Целью работы является получение ^-фталимидоазиридинов, содержащих одновременно пиридиновый и 1,2,4-оксадиазольный фрагменты, а также исследование возможности их термических превращений и осуществления реакции их гидразинолиза.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

1. Разработать эффективный способ получения 3,5-дизамещенных 1,2,4-оксадиазолов, содержащих алкенильный фрагмент.

2. Синтезировать ^-фталимидоазиридины на основе 5-алкенил-1,2,4-оксадиазолов, а также на основе 2-метил-5-винилпиридина.

3. Исследовать термические превращения ^-фталимидоазиридинов, содержащих пиридиновый и 1,2,4-оксадиазольный фрагмент с получением октагидропирроло [3,4-с]пирролов.

4. Исследовать возможность осуществления реакции гидразинолиза ^-фталимидоазиридинов на основе 2-метил-5-винилпиридина и 5-алкенил-1,2,4-оксадиазолов.

5. Разработать новый эффективный способ получения 6-винил-2-фенилиндолизина на основе 2-метил-5-винилпиридина.

Научная новизна работы состоит в том, что впервые осуществлен и исследован синтез ^-фталимидоазиридинов, содержащих одновременно 1,2,4-оксадиазольный и пиридиновый фрагменты, и доказана возможность введения этих соединений в реакции термолиза с получением новых октагидропирроло[3,4-с]пирролов. Разработаны и запатентованы однореакторные способы получения 6-винил-2-фенилиндолизина и 3,5-дизамещенных 1,2,4-оксадиазолов, содержащие алкенильный фрагмент, обеспечивающие высокие выходы.

Теоретическая и практическая значимость работы заключается в том, что: 1) Исследована и экспериментально подтверждена связь электронного влияния вводимых заместителей на скорость окислительного фталимидоазиридинирования 5-алкенил-1,2,4-оксадиазолов. Данный эффект может быть использован для прогнозирования реакционной способности различных реагентов, времени синтеза и ожидаемого выхода новых перспективных биологически активных соединений. 2) Разработан новый однореакторный способ получения 3,5-дизамещенных 1,2,4-оксадиазолов, содержащих алкенильный фрагмент. На их основе синтезированы новые представители ряда ^-фталимидоазиридинов, содержащие одновременно пиридиновый и 1,2,4-оксадиазольный фрагменты. 3) Термолизом ^-фталимидоазиридинов с образованием азометинилидов и их последующим присоединением к диполярофилам с высоким выходом получены новые октагидропирроло[3,4-с]пирролы, недоступные для получения другим способом. 4) Подобраны условия проведения реакции азиридинирования и осуществлен синтез нового ^-фталимидоазиридина на основе 2-метил-5-винилпиридина. 5) Получены ранее неописанные в литературе ^-аминоазиридины, содержащие фрагмент пиридина и 1,2,4-оксадиазола. 6) Разработан усовершенствованный способ получения 6-винил-2-фенилиндолизина на основе 2-метил-5-винилпиридина и фенацилбромида.

В качестве исходных реагентов использовались соединения, выпускаемые в промышленных и опытно-промышленных масштабах, что обеспечивает сырьевую базу синтезов и повышает их практическую ценность.

Положения, выносимые на защиту:

1. Способ получения 3,5-дизамещенных 1,2,4-оксадиазолов, содержащих алкенильный фрагмент.

2. Синтез N-фталимидоазиридинов, содержащих пиридиновый и 1,2,4-оксадиазольный фрагмент.

3. Синтез октагидропирроло[3,4-с]пирролов термолизом N-фталимидоазиридинов, содержащих пиридиновый и 1,2,4-оксадиазольный фрагмент, в присутствии N-фенилмалеимида и его производных в качестве диполярофила.

4. Синтез N-аминоазиридинов, содержащих пиридиновый и 1,2,4-оксадиазольный фрагмент, путем гидразинолиза соответствующих N-фталимидоазиридинов

5. Способ получения 6-винил-2-фенилиндолизина на основе 2-метил-5-винилпиридина.

Методология и методы исследования. При выполнении работы использовались стандартные методы органической химии и применялись физико-химические методы анализа. Структура синтезированных соединений установлена с помощью ИК-, 1H- и 13С-ЯМР спектроскопии, масс-спектрометрии высокого разрешения.

Степень достоверности и апробация работы. Основные результаты работы докладывались на 72 Всероссийской научно-технической конференции студентов, магистрантов и аспирантов высших учебных заведений с международным участием, ЯГТУ (Ярославль, 2019 г.), Международной конференции «Актуальные вопросы органической химии и биотехнологии», УФУ (Екатеринбург, 2020 г.), Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов-2021», МГУ (Москва, 2021 г.), VII Международном симпозиуме «The Chemistry of

Diazo Compounds and Related Systems» (Санкт-Петербург, 2021 г.), Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов-2022», МГУ (Москва, 2022 г.), Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов-2023», МГУ (Москва, 2023 г.), Всероссийской конференции с международным участием «Идеи и наследие А.Е. Фаворского в органической химии» (Санкт-Петербург, 2023 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 24 работы, в том числе 3 статьи в журналах, входящих в Перечень рецензируемых научных изданий и реферативную базу данных Scopus и Web of Science, 2 патента РФ и 19 тезисов научных конференций разного уровня.

Личный вклад автора состоит в поиске и обработке литературных источников, выборе направления исследований, способов и условий проведения синтезов, планировании и выполнении экспериментов, анализе и обобщении полученных результатов, подготовке результатов работы к опубликованию в виде статей, патентов и тезисов докладов.

Структура работы. Работа состоит из списка принятых сокращений, введения, литературного обзора, экспериментальной части, обсуждения результатов, полученных в ходе работы, выводов, списка использованных источников и приложений.

Диссертация изложена на 133 страницах машинописного текста и состоит из введения, литературного обзора, экспериментальной части, обсуждения результатов, заключения и приложения (10 страниц). Работа содержит 57 схем, 26 рисунков, 11 таблиц, список литературы, включающий 127 наименований.

1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Объекты исследования и возможные направления их применения

Гетероциклические соединения широко применяются в различных областях науки, техники и производства.

1,2,4-Оксадиазолы - пятичленные ароматические гетероциклические соединения, содержащие два атома азота и один атом кислорода. Производные 1,2,4-оксадиазолов обладают различными видами биологической активности и применяются в производстве лекарственных препаратов в качестве активных фармацевтических субстанций. В 1972 году было обнаружено обезболивающее и противовоспалительное действие 5-метил-3-фенил-1,2,4-оксадиазола. Впоследствии было установлено, что включение в структуру оксадиазола в положение С5 карбоксильного фрагмента приводит к усилению этих свойств [1]. Соединения, содержащие 1,2,4-оксадиазольный цикл входят в состав таких противокашлевых препаратов как «Переброн» и «Либексин» [2], а также противовирусного препарата «Плеконарил» (рисунок 1.1) [2]. 1,2,4-Оксадиазолы являются агонистами серотонина и применяются для лечения мигрени [4].

Рисунок 1.1 - 3-{3,5-Диметил-4-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)пропокси]фенил}-5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол - действующее вещество противокашлевого препарата «Плеконарил»

Многочисленные исследования показали, что ряд 1,2,4-оксадиазолов проявляет противоопухолевую активность [5-11]. 3,5-Дизамещенные 1,2,4-оксадиазолы проявляют антимикробную [12-14],

противовоспалительную [5, 7], анальгетическую [5], гипотензивную [15] активность, а также могут применяться для лечения болезни Паркинсона [4, 8, 16], муковисцидоза [12], мышечной дистрофии Дюшена (рисунок 1.2) [12, 17, 18], болезни Альцгеймера [11, 12]. 5-Алкенил- 1,2,4-оксадиазолы входят в состав многих препаратов для лечения заболеваний легких [12, 19-21]. Кроме того, 5-алкенил-1,2,4-оксадиазолы используются для лечения лихорадки Денге [22], а также обладают противоопухолевой активностью [23].

НО

Рисунок 1.2 - Аталурен - действующее вещество препарата «Трансларна» для лечения мышечной дистрофии Дюшена

Азиридины - трехчленные гетероциклические соединения, содержащие два атома углерода и один атом азота, они входят в состав многих синтетических лекарственных препаратов, а также некоторых соединений природного происхождения [24-26]. Азиридины выступают в качестве хороших алкилирующих агентов, они легко раскрываются под действием нуклеофилов. Этим обусловлены мутагенные и токсические свойства азиридинов [27]. Незамещенный азиридин проявляет канцерогенные свойства и используется для моделирования онкологических заболеваний в процессе создания новых лекарственных препаратов. ^-замещенные азиридины проявляют цитотоксические свойства, тормозя рост раковых клеток благодаря алкилированию молекул ДНК [28, 29]. Примерами противоопухолевых

средства группы азиридинов является Митомицин С, третамин (рисунок 1.3), тиофосфамид, дипин, имифос.

А Б

Рисунок 1.3 - Митомицин С (А) и третамин (Б) - цитостатические препараты

алкилирующего механизма действия

Соединения, содержащие азиридиновый фрагмент, обладают противотуберкулезным, противоопухолевым и антимикробным действием [30]. Кроме того, азиридины являются важными промежуточными соединения для органического синтеза, т.к. с помощью их термического преобразования можно получить большое число гетероциклических и ациклических соединений, не доступных другим способом. Так, в результате 1,3-диполярного циклоприсоединения азометинилидов, которые образуются из азиридинов при термическом раскрытии цикла, к диполярофилам образуются азотсодержащие пятичленные гетероциклические соединения [31-33]. Наиболее распространенным способом синтеза ^-аминоазиридинов является гидразинолиз ^-фталимидоазиридинов. ^-Аминоазиридины содержат в своей структуре азиридиновый и гидразинный фрагмент. Они являются компонентами противоопухолевых, антибактериальных препаратов. Наличие амино-группы дает возможность дальнейшей модификации химической структуры [34, 35].

Из 1500 наиболее известных лекарственных веществ, применяемых в медицинской практике, 5% составляют производные пиридина. Никотиновая кислота (ниацин, витамин РР) применяется для предотвращения развития

пеллагры [36, 37], лечения нарушений сердечного кровообращения [38, 39], гипертонии, поражений печени. Также никотиновая кислота используется как витаминная добавка для пищевых продуктов и кормов для животных [40]. Пиридиновый фрагмент содержится в молекулах действующих веществ противотуберкулезных средств изониазид и фтивазид [41, 42] фузариновой кислоты - антибиотика, который ингибирует дофамингидроксилазу и за счет этого останавливает биосинтез гормона норэпинефрина [28, 43-45], лекарственного средства группы антидепрессантов - ипрониазида [28]. Группа аминопиридинов включает в себя большое число биологически активных производных. Супрастин (хлоропирамина гидрохлорид) обладает антигистаминной активностью, а также блокирует действие ацетилхолина, оказывает седативный эффект и потенциально проявляет противоопухолевой активность [41, 46]. Омепразол (Рисунок 1.4) - производное 4-гидрокси-пиридина. Этот препарат применяют для лечения гастрита, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки. По механизму действия омепразол относится к блокаторам протонной помпы [47-49].

3-Гидрокси-6-метил-2-этилпиридин (эмоксипин) применяется в офтальмологии для лечения внутриглазных кровоизлияний, световых ожогов глаз, в неврологии - при ишемических нарушениях мозгового кровообращения [37]. 2-Этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат (мексидол) проявляет ноотропные и анксиолитические свойства [28].

Рисунок 1.4 - Структурная формула омепразола

Препарат «Димебон», содержащий пиридиновый фрагмент, разработан в Институте физиологически активных веществ РАН и МГУ им. Ломоносова российскими учеными А. Костом и М.А. Юровской и применяется как антигистаминный лекарственный препарат [50]. Производные 1,4-дигидропиридинов (фелодипин, никардипин) являются блокаторами кальциевых каналов и применяются в качестве антигипертензивных средств [28, 51].

Винилпиридиновые сополимеры в виде латексов широко применяются в качестве адгезивов, покрытий, клеев. 2-Метил-5-винилпиридин применяется в производстве поливинилпиридиновых каучуков. Винилпиридины используются в текстильной промышленности, производстве ионообменных смол, кинофотоматериалов, физиологически активных препаратов [52].

Индолизин представляет собой одно из конденсированных производных пиридина. В структуре индолизина пиридиновый цикл аннелирован с пятичленным циклом по связи С1-С2 [24]. Производные индолизина обладают противовоспалительной, антибактериальной, противовирусной активностью, применяются в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы [53-55]. Производные индолизина также применяются в качестве красителей для сенсибилизированных красителем солнечных элементов (DSSC) [56] и органических светодиодов (OLED) [57, 58].

Целью данной работы является получение ^-фталимидоазиридинов, содержащих одновременно пиридиновый и 1,2,4-оксадиазольный фрагменты (Рисунок 1.5 А) и исследование возможности их термических превращений в присутствии диполярофилов и осуществления реакции их гидразинолиза с получением соответствующих октагидропирроло[3,4-с]пирролов

(Рисунок 1.5Е) и ^-аминоазиридинов (Рисунок 1.5Д). Кроме того, в процессе работы был изучен синтетический потенциал 2-метил-5-винилпиридина в реакции ^-фталимидоазиридинирования и получен соответствующий азиридин (Рисунок 1.5В). 2-Метил-5-винилпиридин также использовался для

получения 6-винил-2-фенилиндолизина (Рисунок 1.5Б) новым однореакторным способом.

Рисунок 1.5 - Объекты исследования

В следующих разделах литературного обзора рассмотрены способы получения 3,5-дизамещенных 1,2,4-оксадиазолов, в том числе содержащих алкенильный фрагмент, азиридинов и ^-фталимидоазиридинов, ^-аминоазиридинов и октагидропирроло[3,4-с]пирролов.

1.2 Получение 1,2,4-оксадиазолов

1.2.1 Получение 3,5-дизамещенных 1,2,4-оксадиазолов

Первые производные 1,2,4-оксадиазола были получены немецкими учеными И. Тиманом и Ф. Крюгером в 1884 году [59]. С 1960-х годов началось активное изучение свойств данных соединений, в частности - способности к перегруппировке и образованию других гетероциклических систем под действием температуры, а также химических превращений под действием света. Известно два классических подхода к синтезу 1,2,4-оксадиазолов:

1. 1,3-Диполярное циклоприсоединение нитрилов 1 к оксидам нитрилов 2:

Схема 1.1

2. Взаимодействие амидоксимов 4 с производными карбоновых кислот 5:

Схема 1.2

В обоих способах исходным веществом является нитрил, имеющий заместитель у атома углерода, который впоследствии занимает положение С5

в молекуле целевого оксадиазола в случае 1,3-диполярного циклоприсоединения, или положение С3 в случае взаимодействия амидоксима с производным карбоновой кислоты [20]. В качестве производных карбоновой кислоты могут применяться эфиры, галогенангидриды, ангидриды карбоновых и аминокарбоновых кислот [12].

Большинство современных способов получения 3,5-дизамещенных 1,2,4-оксадиазолов имеют в основе один из классических методов. Если боковые группы в целевом оксадиазоле чувствительны к действию реакционной среды, то используют исходные вещества, имеющие защиту функциональных групп [20]. Применение того или иного классического пути синтеза позволяет варьировать выбор исходного соединения, который ограничивается доступностью исходных соединений и положением необходимой функциональной группы в конечном 3,5-замещенном-1,2,4-оксадиазоле [19].

Наиболее широко применяемым методом получения 3,5-дизамещенных 1,2,4-оксадиазолов является циклизация О-ациламидоксимов, которой предшествует ацилирование амидоксимов карбоновыми кислотами или их производными [3, 7, 60-63].

Исходные амидоксимы 12 доступны в результате реакции нитрилов 10 с гидроксиламином 9 или имидоилгалогенидов 11 с аммиаком [64]:

Схема 1.3

Амидоксимы получают при взаимодействии нитрилов с гидроксиламином в спиртовом растворе (метод Тимана-Крюгера) при кипячении в течение нескольких часов. Гидроксиламин образуется из солянокислого гидроксиламина под действием основания (например,

карбоната натрия или калия, гидроксида или этоксида натрия) непосредственно в реакционной среде или же предварительно готовиться его раствор в абсолютном этаноле или метаноле. По этому методу ароматические амидоксимы получаются с лучшими выходами, чем алифатические, т.к. последние хорошо растворимы в спирте и воде, что затрудняет их выделение. Недостатком метода Тимана является то, что полученные из нитрилов амидоксимы бывают загрязнены значительными количествами соответствующих амидов [64].

Получение 3,5-дизамещенных 1,2,4-оксадиазолов путем циклодегидратации соответствующих О-ациламиоксимов впервые было описано Тиманом и Крюгером и используется как стандартный метод получения 1,2,4-оксадиазолов. Однако эта реакция, обычно, проводится в жестких условиях и дает небольшой выход, а также может сопровождаться образованием побочных продуктов. Известен способ циклизации О-ациламидоксимов в присутствии фторида тетрабутиламмония. Применение данного катализатора получило довольно широкое распространение в лабораторной практике, но имеет ограничение при крупномасштабном производстве, связанное с коррозионными свойствами фторида тетрабутиламмония (схема 1.4).

Установлено, что катализаторы, обладающие большей основностью, способствуют проведению реакции циклизации в более мягких условиях. Например, если использовался пиридин, реакция проводилась при кипячении при температуре 115 °С, а в случае использования фторида тетрабутиламмония реакция осуществлялась при комнатной температуре. Также с увеличением основности катализатора увеличивался выход целевого продукта. Наибольший выход (94 - 97%) наблюдался, при использовании гидроксидов тетраалкиламмония и фторида тетрабутиламмония [3].

Я

ШО

/ 2 ^

1 \\ / N—0

-Я,

ТВАБ

(0.1 eq., 40% aq. зокшоп) ТИБ (0.4М), г.!., 10 шт

Я,

N-0

Я,

13

14

Я1 = 2-ОСН3С6Н4,3-ОСН3С6Н4, 4-ОСН3С6Н4, 2-0,ХС6Н4, 4-021ЧС6Н4, о-То1, СН3, Рк Я2 = СН3, РЬ, 2-ОСН3С6Н4, 3-ОСН3СбН4, 4-ОСН3С6Н4, 2-02Ж!вН4, 3-02Ж'6Н4,4-02ХСеН4, о-ТоЦ ОСН3, СН2С1, сн2со2сн3, СН2СОСН3

Схема 1.4

Также было проведено исследование влияния растворителя на проведение реакции циклизации под действием фторида тетрабутиламмония. Наилучшие результаты были достигнуты при проведении реакции в полярных апротонных растворителях: тетрагидрофуран (95%), ацетонитрил (94%). Использование метилового и этилового спиртов в качестве растворителя не принесло удовлетворительных результатов из-за возможности протекания сольволиза. Однако при использовании бутилового спирта удалось достичь высокого выхода (95%) целевого продукта, в данном случае сольволиз не протекает по причине стерических затруднений [3].

Описан способ циклизации О-бензоиламидоксима

у#-пиперидинопропионовой кислоты 20 при многочасовом выдерживании в диметилсульфоксиде (ЭМБО, ДМСО) [65]. Циклодегидратация соединения 17 начинается сразу после его полного растворения в ДМСО (схема 1.5).

Циклизация О-ациламидоксима может осуществляться в присутствии ^,^-дициклогексилкарбодиимида ДЦК), 1-этил-3-(3-диметил-

аминопропил)карбодиимида (EDC), ^,^-карбонилдиимидазола (CDI, КДИ) (схема 1.6) [4].

19 20 21

= 4-То1, УС6Н4 (Т = 4-0 СН3, 4-СН3, 4-Е, 3-СР3) Я2 = 4-ХС6Н4 (X = Н, СН3, ОСН3, Вг, СМ)

Схема 1.6

Новые производные 1,2,4-оксадиазолов 24 были синтезированы на основе хромена 22. Амидоксимы вводились в реакцию с ароматическими карбоновыми кислотами 23 при нагревании или при микроволновом облучении в присутствии EDC и 1-гидроксибензотриазола (HOBt) в диметилформамиде фЖР, ДМФА) (схема 1.7). Этот метод успешно использовался для синтеза новых 2Я-хромен-замещенных производных 1,2,4-оксадиазола с высокими выходами при относительно небольшом времени синтеза (10-20 минут) [66].

Я, = Н. ОСН-.

1 3 3'

Схема 1.7

Циклизацию О-ациламидоксимов можно проводить при длительном нагревании (при высокой температуре), но в некоторых случаях этот метод приводит к низкому выходу целевого продукта. Также возможна циклизация

под действием микроволнового излучения в присутствии фторида тетрабутиламмония. Хотя данный метод позволяет проводить циклизацию при комнатной температуре, он также имеет ряд недостатков, связанных с коррозионной активностью ионов фтора и необходимостью наличия источника микроволнового излучения [3, 67].

Известно, что сила многих оснований в диметилсульфоксиде (ДМСО) выше, чем в других растворителях, также в литературе описана возможность образования 1,2,4-оксадиазола из О-ациламидоксима в ДМСО при комнатной температуре (схема 1.8). Учеными из Ярославского государственного педагогического университета имени К.Д. Ушинского и Санкт-Петербургского государственного университета предложен вариант осуществления циклизации О-ациламидоксима в сильно основной среде при комнатной температуре [67].

В первую очередь было изучено влияние различных оснований на выход 1,2,4-оксадиазола на примере реакции циклзации О-бензоилбензамидоксима 25 для получения 3,5-дифенил-1,2,4-оксадиазола 26. Реакция проводилась в течение 10 минут при комнатной температуре. Было установлено, что наилучшими реагентами для проведения циклизации являются гидроксиды щелочных металлов (KOH, NaOH, LiOH), применение которых обеспечивает высокий выход целевого продукта (98 %) [67]:

25 26

Base = LiOH, NaOH. КОН, Na2C03, К2С03, CSjC03: NaHC03, KHC03, TEA, AcONa

Схема 1.8

Одним из преимуществ данного метода является то, что реакцию можно проводить как в атмосфере инертного газа в безводном растворителе, так и на воздухе.

Кроме того, была исследована система КОН/ДМСО для синтеза 3,5-дизамещенных 1,2,4-оксадиазолов, содержащих различные заместители. Было установлено, что наличие электронодонорных или электроноакцепторных групп не оказывает влияния на скорость реакции [67, 68].

1.2.2 Получение 3,5-дизамещенных 1,2,4-оксадиазолов, содержащих

алкенильный фрагмент

3,5-Дизамещенные 1,2,4-оксадиазолы проявляют широкий спектр биологической активности. 5-Алкенил-производные 1,2,4-оксадиазола применяются для лечения астмы других заболевани легких [14, 23, 69], лихорадки Денге [14, 22], а также ряда онкологических заболеваний [14, 23, 70]. 5-Алкенил-1,2,4-оксадиазолы интересны не только с точки зрения биологической активности. Они также обладают значительным синтетическим потенциалом, их можно использовать в качестве промежуточных продуктов в синтезе других органических соединений.

В работе [2] описан способ получения 5-винил-3-фенил-1,2,4-оксадиазола 29 при взаимодействии бензамидоксима 27 и Р-лактона 28 (схема 1.9)

о

ПН

28

РЬ

27

29

Авторами работы [2] был получен 5-винил-3-фенил-1,2,4-оксадиазол 34 ацилированием амидоксима хлорангидридом карбоновой кислоты (схема 1.10). Первая стадия заключалась в получении бензамидоксима 31 при взаимодействии бензонитрила 30 с солянокислым гидроксиламином в присутствии основания. Далее следовало ацилирование бензамидоксима 31 хлорангидридом акриловой кислоты 32. Полученный эфир 33 подвергался циклизации в присутствии карбоната калия, под воздействием микроволнового излучения или нагревания [2].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Сиднева Вера Владимировна, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРНЫХ ИСТОЧНИКОВ

1. Ricardo, A. W. A handy and solventless direct routeto primary 3-[3-aryl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]propionamides using microwave irradiation / A.W. Ricardo, Neves Filho, R. M. Srivastava // Molecules. - 2006. - Vol. 11. - P. 318 - 324.

2. Burns, A.R. Tuned methods for conjugate addition to a vinyl oxadiazole; synthesis of pharmaceutically important motifs / A.R. Burns, J.H. Kerr, J. Passmore, L.C. Paterson, A.J.B. Watson // Org. Biomol. chem. - 2010. - Vol. 8. - P. 2777 - 2783.

3. Otaka, H. Construction of 3,5-substituted 1,2,4-oxadiazole rings triggered bytetrabutyl ammonium hydroxide: a highly efficient and fluoride-free ring closurereaction of O-acylamidoximes / H. Otaka, J. Ikeda, D. Tanaka, M. Tobe // Tetrahedron Lett. - 2014. - Vol. 55.

4. Hemming, K. Recent developments in the synthesis, chemistry and applications of the fully unsaturated 1,2,4-oxadiazoles / K. Hemming // J. Chem. Research. -2001. - P. 209 - 216.

5. Srivastava, R.M., Synthesis and structure determination of N,N-diethyl-3-(3-aryl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)propionamides / R.M. Srivastava, M. de Conceicao Pereira, F. Hallwas, C.R.N. Pacheco // Heterocycles. - 1999. - Vol. 51, N 12. -P. 2961 - 2967.

6. Bostrom, J. Oxadiazoles in medicinal chemistry / J. Bostrom, A. Hogner, A. Llinàs, E. Wellner, A.T. Plowright // J. Med. Chem. - 2012. - Vol. 55. - P. 18171830.

7. Biernacki, K. Novel 1,2,4-Oxadiazole Derivatives in Drug Discovery / K. Biernacki, M. Dasko, O. Ciupak, K. Kubinski, J. Rachon, S. Demkowicz // Pharmaceuticals. - 2020. - Vol. 13(5). - 111.

8. Krasavin, M. Heterocyclic Periphery in the Design of Carbonic Anhydrase Inhibitors: 1,2,4-Oxadiazol-5-yl Benzenesulfonamides as Potent and Selective Inhibitors of Cytosolic hCA II and Membrane-Bound hCA IX Isoforms /

M. Krasavin, A. Shetnev, T. Sharonova, S. Baykov, T. Tuccinardi, K. Kalinin,

A. Angeli, C. T. Supuran // Boorg. Chem. - 2018. - Vol. 76. - P. 88-97.

9. Krasavin, M. Continued exploration of 1,2,4-oxadiazole periphery for carbonic anhydrase-targeting primary arene sulfonamides: discovery of subnanomolar inhibitors of membrane-bound hCA IX isoform that selectively kill cancer cells in hypoxic environment / M. Krasavin, A. Shetnev, T. Sharonova, S. Baykov, S. Kalinin, A. Nocentini, V. Sharoyko, G. Poli, T. Tuccinardi, S. Presnukhina, T.

B. Tennikova, C. T. Supuran // Eur. J. Med. Chem. - 2019. - Vol. 164. - P. 92105.

10. Shetnev, A. 1,2,4-Oxadiazole/2-imidazoline hybrids: Multi-target-directed compounds for the treatment of infectious diseases and cancer / A. Shetnev, S. Baykov, S. Kalinin, A. Belova, V. Sharoyko, A. Rozhkov, L. Zelenkov, M. Tarasenko, E. Sadykov, M. Korsakov, M. Krasavin // Int. J. Mol. Sci. - 2019. -Vol. 20. - P. 1699-1709.

11. Shetnev, A. Novel monoamine oxidase inhibitors based on the privileged 2-imidazoline molecular framework / A. Shetnev, A. Osipyan, S. Baykov, A. Sapegin, Zh. Chirkova, M. Korsakov, A. Petzer, I. Engelbrecht, J.P. Petzer // Bioorg. Med. Chem. - 2019. - Vol. 29(1). - P. 40-60.

12. Hemming, K. 1,2,4-Oxadiazoles / K. Hemming // Comprehensive heterocyclic chemistry III - 2008. - Vol. 5. - P. 243-314.

13. Tarasenko, M.V. Synthesis and Evaluation of Antibacterial Activity of 1,2,4-Oxadiazole-Containing Biphenylcarboxylic Acids / M.V. Tarasenko, S.I. Presnukhina, S. V. Baikov, A. A. Shetnev // Russ. J. Gen. Chem. - 2020. - Vol. 90. - P. 1611-1619.

14. Tarasenko, M An efficient synthesis and antimicrobial evaluation of 5-alkenyl-and 5-styryl- 1,2,4-oxadiazoles / M. Tarasenko, V. Sidneva, A. Belova, A. Romanycheva, T. Sharonova, S. Baykov, A. Shetnev, E. Kofanov, M. Kuznetsov // ARKIVOC. - vii. - P. 458-470.

15. Lanier, G. Azilsartan, aliskiren, and combination antihypertensives utilizing renin-angiotensin-aldosterone system antagonists / G. Lanier, K. Sankholkar, W.S. Aronow // Am. J. Ther. - 2014. / Vol. 21(5). - P. 419-435.

16. Scott, L.J. Opicapone: A Review in Parkinson's Disease / L.J. Scott // Drugs. -2016. - Vol. 76(13). - P. 1293-1300.

17. Welch, E.M. PTC124 targets genetic disorders caused by nonsense mutations / E.M. Welch, E.R. Barton, J. Zhuo, Yu. Tomizawa, S. Paushkin, M. Patel, Ch.R. Trotta, S. Hwan // Nature. - 2007. - Vol. 447 (7140). - P. 87-91.

18. Auld, D.S. Mechanism of PTC124 activity in cell-based luciferase assays of nonsense codon suppression / D.S. Auld, N. Thorne, W.F. Maguire, J. Inglese // PNAS. - 2009. - Vol. 106. - №9. - P. 3585-3590.

19. Pace A. The new era of 1,2,4-oxadiazoles / A. Pace, P. Pierro // Org. Biomol. Chem. - 2009. - Vol. 7. - P. 4337- 4348.

20. Pace, A. Recent advances in the chemistry of 1,2,4-oxadiazoles / А. Pace, S. Buscemi, A.P. Piccionello, I. Pibiri // Adv. in Heterocycl. Chem.. - 2015. - Vol. 116. - P. 1-52.

21. Palumbo Piccionello, A.P. Rearrangements of 1,2,4-oxadiazole: ''one ring to rule them all'' / A.P. Piccionello, А. Pace, S. Buscemi // Chem. Heterocycl. Compd. - 2017. - Vol. 53 (9). - P. 936-947.

22. Vaidya, A. Synthesis and biological activities of oxadiazole derivatives: a review / A. Vaidya, S. Jain, P. Jain, N. Tiwari, R. Jain, R. Jain, A.K. Jain, R.K. Agrawal // Mini-Revs Med. Chem. - 2016. - Vol. 16. - P. 825-845.

23. Macdonald, D. Discovery of a substituted 8-arylquinoline series of PDE4 inhibitors: structure-activity relationship, optimization and identification of a highly potent, well tolerated PDE4 inhibitor / D. Macdonald, A. Mastracchio, H. Perrier et. al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2005. - Vol. 15. - P. 5241 - 5246.

24. Джоуль, Дж. Химия гетероциклических соединений. 2-е переработан. изд. / Дж. Джоуль, К. Миллс; пер. с англ. Ф.В. Зайцевой и А.В. Карчава. - М.: Мир, 2014. - 728 с.

25. Kuznetsov, M.A. Oxidative aminoaziridination: past, present and future / M.A. Kuznetsov, L.M. Kuznetsova, A.S. Pankova // Tetrahedron Lett. - 2016.- Vol. 57.-P. 3575 - 3585.

26. Andrez, J.-C. Mitomycins syntheses: a recent update. / J.-C. Andrez // Beilstein J. Org. Chem. - 2009. - Vol. 5(33).

27. Джилкрист, Т. Химия гетероциклических соединений / Т. Джилкрист; пер. с англ. Ф.В. Зайцевой и А.В. Карчава. - М.: Мир. - 1996. - 464 с.

28. Солдатенков, А.Т. Основы органической химии лекарственных веществ / А.Т. Содатенков, Н.М. Колядина, И.В. Шендрик. - 3-е изд. - М.: Мир, БИНОМ. Лаборатория знаний. - 2014. - 191 с.

29. Ismail, F.M. Aziridine alkaloids as potential therapeutic agents / F.M. Ismail, D.O. Levitsky, V.M. Dembitsky // Eur. J. Med. Chem. - 2009. - 44(9). -Р. 3373-3387.

30. Hameed, A. Recent Advances in the Synthesis of Aziridines / A. Hameed, W. Maqsood, T. Farooq // Synthetic Approaches to Nonaromatic Nitrogen Heterocycles. - 2020. - P. 21-36.

31. Kuznetsov, M.A. Recent Advances in the Chemistry of 2-Acylaziridines / M.A. Kuznetsov, A.S. Pankova // Synthesis. - 2017. - Vol. 49. - P. 5093-5104.

32. Singh, G. S. Synthesis and Reactivity of C-Heteroatom-Substituted Aziridines / G. S. Singh, M. D'hooghe, N. De Kimpe // Chem. Rev. - 2007. - Vol. 107. - P. 2080-2135.

33. Yudin, A. K. Aziridines and Epoxides in Organic Synthesis / A. K. Yudin. -Weinheim: Wiley-VCH, 2006. - 516 p.

34. Бландов, А.Н. Химия .V-аминоазиридинов. Часть 1. Методы синтеза / А.Н. Бландов // Журнал НИУ ИТМО, серия «Процессы и аппараты пищевых производств». 2014. № 1 (19).

35. Alcaide, A. Galacto configured A^aminoaziridines: a new type of irreversible inhibitor ofß-galactosidases / A. Alcaide, A. Trapero, A. Pérez, A. Llebaria / Org. Biomol. Chem. - 2015. - Vol. 13(20). - P. 5690-5697.

36. Lanska, D.J. The Discovery of Niacin, Biotin, and Pantothenic Acid / D.J. Lanska // Ann. Nutr. Metab. - 2012. - Vol. 61(3). - P. 246-253.

37. Savvidou, S. Pellagra: a non-eradicated old disease / S. Savvidou // Clin. Pract. - 2014. - Vol. 4(637). - P. 22-23.

38. Schandelmaier, S. Niacin for primary and secondary prevention of cardiovascular events / S. Schandelmaier, M. Briel, R. Saccilotto, K.K. Olu, A. Arpagaus, L.G. Hemkens, A.J. Nordmann // Cochrane Database Syst. Rev. -2017. - 6.

39. Garg, A. Role of Niacin in Current Clinical Practice: A Systematic Review / Am. J. Med. - 2017. - 130(2). - P. 173-187.

40. Коротченкова, Н.В. Витамины гетероциклического ряда. Строение, свойства, синтез, химическая технология: Методические указания / Н.В. Коротченкова, В.Я. Самаренко. СПб.: Изд-во СПХФА, 2006. - 58 с.

41. Крыльский, Д.В. Гетероциклические лекарственные вещества. Учебное пособие по фармацевтической химии / Д.В. Крыльский, А.И. Сливкин. Воронеж: Воронежский государственный университет, 2007. - 234 с.

42. Marriner, G.A. The Medicinal Chemistry of Tuberculosis Chemotherapy. / G.A. Marriner, A. Nayyar, E. Uh, S.Y. Wong, T. Mukherjee, L.E. Via, M. Carroll, R.L. Edwards, T.D. Gruber, I. Choi, J. Lee, K. Arora, K.D. England, H.I.M. Boshoff, C.E. Barry. Topics in Medicinal Chemistry, Vol. 7 Third World Diseases, Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 2011, 78 p.

43. Мельникова, Н.Б. Современные подходы к синтезу новых лекарственных веществ: Учебное пособие / Н.Б. Мельникова, Д.С. Малыгина. - Нижний Новгород: Нижегородский госуниверситет. - 2022. - 131 с.

44. Бояршинов, В.Д. Синтез и противомикробная активность эфиров и амидов пиридин-2-карбоновой кислоты / В.Д. Бояршинов, А.И. Михалев, С.В. Ухов, В.В. Новикова, Ю.Л. Данилов // Фундаментальные исследования. -2014. - 11. С. 105-109.

45. Tung, T.T. Fusaric acid and analogues as Gram-negative bacterial quorum sensing inhibitors / T.T. Tung, T.H. Jakobsen, T.T. Dao, A.T. Fuglsang,

M. Givskov, S.B. Christensen, J. Nielsen // Eur. J. Med. Chem. - 2017. -Vol. 126. - P. 1011-1020.

46. Kandil, S. The discovery of new and more potent chloropyramine (C4) analogues for the potential treatment of invasive breast cancer / S. Kandil, F. Prencipe, S. Jones, S. Hiscox, A. D. Westwell // Chem Biol Drug Des. - 2018. - Vol. 91(1). P. 314-321.

47. Чупак-Белоусов, В.В. Фармацевтическая химии. Курс лекций. Книга вторая / В.В. Чупак-Белоусов. М.: Издательство БИНОМ, 2012. - 280 с.

48. Abdullah A. Al-Badr Omeprazole / Profiles of drug substances, excipients and related methodology. Vol. 35. - Elsevier Inc. 2010. - P. 151 - 262.

49. Abed, M.N. Comparison of Antioxidant Effects of the Proton Pump-Inhibiting Drugs Omeprazole, Esomeprazole, Lansoprazole, Pantoprazole, and Rabeprazole / M.N. Abed, F.A. Alassaf, M.H.M. Jasim, M. Alfahad, M.E. Qazzaz // Pharmacology. - 2020. - P. 645-651.

50. Иващенко, А.В. Синтез и радиолигандная активность аналогов димебона / А.В. Иващенко, О.Д. Митькин, И.М. Окунь, И.В. Кузнецова. - Химико-фармацевтический журнал. - т. 45., № 9. - 2001. - с. 12-17.

51. Машковский, М.Д. Лекарственные средства: в 2 т. Т. 1 / М.Д. Машковский. М.: ООО «Издательство Новая Волна», 2002. - 540 с.

52. Платэ, Н.Э. Основы химии и технологии мономеров / Н.Э. Платэ, Е.В. Сливинский. - М.: Наука: МАИК «Наука/Интерпериодика», 2002. -696 с.

53. Gundersen, L. L. Synthesis of indolizine derivatives with selective antibacterial activity against Mycobacterium tuberculosis / L.L Gundersen, C. Charnock , A.H. Negussie , F. Rise, S. Teklu // Eur. J. Pharm. Sci. - 2007. -Vol. 30. - P. 26-35.

54. Huang, W. L. Design, synthesis and biological evaluation of indolizine derivatives as HIV-1 VIF-ElonginC interaction inhibitors / W.L. Huang, T. Zuo , H.W. Jin , Z.M. Liu , Z.J. Yang , X.H. Yu , L.R. Zhang, L.H. Zhang // Mol. Diversity - 2013. - Vol. 17. - P. 221-243.

55. Dawood, K. M. Synthesis, Anticonvulsant, and Anti-inflammatory Activities of Some New Benzofuran-Based Heterocycles / K.M. Dawood, H. Abdel-Gawad , M. Ellithey , H.A. Mohamed and B. Hegazi // Arch. Pharm. Chem. Life Sci. - 2006. - Vol. 339 P. 133-140.

56. Delcamp, J. H. The Molecular Engineering of Organic Sensitizers for Solar-Cell Applications / J.H. Delcamp, A. Yella , T.W. Holcombe , M.K. Nazeeruddin, M. Grätzel // Chem. Int. Ed. - 2013. - Vol. 52. - P. 376-380.

57. Wan, J. Multifunctional electron-transporting indolizine derivatives for highly efficient blue fluorescence, orange phosphorescence host and two-color based white OLEDs / J. Wan, C.J. Zheng, M.K. Fung, X.K. Liu, C.S. Lee, X.H. Zhang // J. Mater. Chem. - 2012. - Vol. 22. - P. 4502-4510.

58. Song, Y.R. Synthesis and photophysical properties of 1,2-diphenylindolizine derivatives: fluorescent blue-emitting materials for organic light-emitting device / Y.R. Song, C.W. Lim, T.W. Kim // Luminescence. - 2015. - Vol. 31.

- P. 364-371.

59. Tiemann, F. Ueber Amidoxime und Azoxime / F. Tiemann, P. Kreuger, // Chem. Ber. - 1884. Vol. 17. P.1685-1698.

60. Gangloff, A.R. Synthesis of 3,5-disubstituted-1,2,4-oxadiazoles using tetrabutylammonium fluoride as a mild and efficient catalyst / A.R. Gangloff, J. Litvak, E.J. Shelton, D. Sperandio, V.R. Wang, K.D. Rice // Tetrahedron Lett.

- 2001. - Vol. 42(8). - P. 1441-1443.

61. Jakopin, Z. Synthesis of 3,5-disubstituted 1,2,4-oxadiazoles as peptidomimetic building blocks / Z. Jakopin, R. Roskar, M. S. Dolenc // Tetrahedron Lett. -2007. - Vol. 48(8). - P. 1465-1468.

62. Dhameliya, T.M. A review on synthetic account of 1,2,4-oxadiazoles as anti-infective agents / T.M. Dhameliya, S.J. Chudasma, T.M. Patel, B.P. Dave // Mol. Divers. - 2022. - Vol. 26. - P. 2967-2980.

63. Banik, B.K. Green Synthetic Approach: An Efficient Eco-Friendly Tool for Synthesis of Biologically Active Oxadiazole Derivatives / B.K. Banik, B.M.

Sahoo, B.V.V.R. Kumar, K.C. Panda, J. Jena, M. K. Mahapatra, P. Borah // Molecules. - 2021. - Vol. 26(4). - P. 1163-1186.

64. Поплавская, Н.А. Химия амидоксимов / Н.А. Поплавская, Р.Г. Курмангалиева. - Алма-Ата: Наука, 1988. - 144 с.

65. Каюкова, Л.А. Неожиданно легкая гетероциклизация О-бензоил-у#-пиперидинопропиоамидоксима в диметилсульфоксиде / Л.А. Каюкова, К.Д. Пралиев, И.С. Жумадилдаева, С.Г. Клепикова // Хим. гетероцикл. соед. - 1999. - N 5. - С. 701-702.

66. Mishra, N.P. A spectroscopic insight into the interaction of chromene 1,2,4-oxadiazole-based compounds with bovine serum albumin / N.P. Mishra, L. Satish, S. Mohapatra, S. Nayak, H. Sahoo // Research on Chemical Intermediates. - 2020.

67. Baykov, S. A convenient and mild method for 1, 2,4-oxadiazole preparation: Cyclodehydration of O-acylamidoximes in the superbase system MOH/DMSO / S. Baykov, T. Sharonova, A. Osipyan, S. Rozhkov, A. Shetnev, A. Smirnov // Tetrahedron Lett. - Vol. 57. - P. 2898-2900.

68. Tarasenko, M. Room temperature synthesis of pharmaceutically important carboxylic acids bearing the 1,2,4-oxadiazole moiety / M. Tarasenko, N. Duderin, T. Sharonova, S. Baykov, A. Shetnev, A.V. Smirnov// Tetrahedron Lett.-2017.- Vol. 58 (37).- P. 3672 - 3677.

69. Conlon, D.A. Process Development and Large-Scale Synthesis of a PDE4 Inhibitor / D.A. Conlon, A. Drahus-Paone, G.J. Ho, B. Pipik, R. Helmy, J.M. McNamara, Y.J. Shi, J.M. Williams, D. Macdonald, D. Deschenes, M. Gallant, A. Mastracchio, B. Roy, J. Scheigetz // Org. Process Res. Dev. -2006. - Vol. 10. - P. 36-45.

70. Nandeesh, K.N. Synthesis and antiproliferative efficiency of novel bis(imidazol-1-yl)vinyl-1,2,4-oxadiazoles / K.N. Nandeesh, H.A. Swarup, N.C. Sandhya, C.D. Mohan, P.C.S. Kumar, M.N. Kumara, K. Mantelingu, S. Ananda, K.S. Rangappa // New J. Chem. - 2016. - Vol. 40. - P. 2823-2831.

71. Bakulev, V.A. Novel method for the synthesis of 4-(azol-5-yl)isoxazoles / V.A. Bakulev, I.V. Efimov, N.A. Belyaev, S.S. Zhidovinov, Yu.A. Rozin, N.N. Volkova, A.A. Khabarova, O.S. El'tsov // Chem. Het. Compd. - 2013. - Vol. 4.

- № 12. - P. 1880 - 1882.

72. Hu, Q.-Sh. Facile solid-phase organic synthesis of 5-vinyl-substituted 1,2,4-oxadiazoles from polymer-bound a-selenopropionic acid / Q.-Sh. Hu, Sh.-R. Sheng, X.-L. Liu, F. Hu, M.-Zh. Cai // J. Chin. Chem. Soc. - 2008. - Vol. 55. - P. 768 - 771.

73. Gupta, P.K. A matal-free tandem approach to prepare structurally diverse N-heterocycles: synthesis of 1,2,4-oxadiazoles and pyrimidinones / P.K. Gupta, K. Hussain, M. Asad, R. Kant, R. Mahar, S.K. Shukla, K. Hajela // New J. Chem.

- 2014. - Vol. 38. - P. 3062 - 3070.

74. Beletskii, E.V. Oxidative addition of N-aminophthalimide to styryl-1,2,4-oxadiazoles / E.V. Beletskii, O.A. Ignatenko, M.A. Kuznetsov, S.I. Selivanov // Rus. J. Org. Chem.- 2010.- Vol. 46., №.5 - P. 678 - 684.

75. Armstrong, A. Amine-promoted, organocatalytic aziridination of enons / A. Armstrong, C.A. Baxter, S.G. Lamont, A.R. Pape, R. Wincewicz // Organic Lett.

- 2007. - Vol. 9. № 2. - P. 351 - 353.

76. Matsuzawa, K. An efficient aziridination of styrenes promoted by visible light / K. Matsuzawa, Y. Nagasawa, E. Yamaguchi, N. Tada, A. Itoh // Synthesis -2016. - Vol. 48.

77. Li, J.-J. Name reactions in heterocyclic chemistry / Jie-Jack Li, E.J. Corey. -John Wiley & Sons, 2005. - 558 p.

78. Rawat, V. Synthesis of the anti-influenza agent (-)-oseltamivir free base and (-)-methyl-3-epi-shikimate / V. Rawat, S. Dey, A. Sudalai // Org. Biomol. Chem. - 2012. - Vol. 10. P. 3988-3991.

79. Quinze, K. Synthese d'aziridines secondaires substituees par un groupement trifluoromethyle / K. Quinze, A. Laurent, P. Mison, R. Faure // J. Fluor. Chem.

- 1989. - Vol. 44(2). - P. 211-232.

80. Gualandi, A. Stereoselective synthesis of substituted 1,2-ethylenediaziridines and their use as ligands in palladium-catalyzed asymmetric allylic alkylation / A. Gualandi, F. Manoni, M. Monari, D. Savoia // Tetrahedron. - 2010. - Vol. 66(3). - P. 715-720.

81. Aggarwal, V.K. Novel catalytic and asymmetric process for aziridination mediated by sulfur ylides / V.K. Aggarwal, A. Thompson, R.V.H. Jones, M.C.H. Standen // J. Org. Chem. - 1996. - Vol. 61. - P. 8368 - 8369.

82. Huang, M.-T. Enantioselective synthesis of diarylaziridines using tetrahydrothiophene-based chiral sulfides as organocatalysts / M.-T. Huang, Hs.-Yi Wu, R.-J. Ch. // Chem. Comm. - 2014. - Vol. 50. - P. 1011-1013.

83. Sweeney, J. Aziridine synthesis via nucleophilic attack of carbine equivalents on imines: theaza-Darzens reaction / J. Sweeney // Eur. J. Org. Chem. - 2009. - P. 4911 - 4919.

84. Deyrup, J.A. Darzens aziridine synthesis / J.A. Deyrup // J. Org. Chem. - 1969.

- Vol. 34 (9). - P. 2724 - 2727.

85. Cantrill, A.A. Asymmetric aziridine synthesis via aza-Darzens reaction of bromoacylcamphorsultam / A.A. Cantrill, L.D. Hall, A.N. Jarvis, H.M.I. Osborn, J. Raphy, J.B. Sweeney // Chem. Comm. - 1996. - Vol. 23. - P. 2631-2632.

86. Ziegler, F.E. Cyclization of Chiral Carbon-Centered Aziridinyl Radicals: A New Route to Azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indoles / F.E. Ziegler, M. Belema // J. Org. Chem. - 1994. - Vol. 59(26). - P. 7962-7967.

87. Krasnova, L.B. Highly Regioselective Transformation of Alkenyl Bromides into a-Bromoaziridines and a-Bromohydrazones / L.B. Krasnova, A.K. Yudin // Org. Lett. - 2006. Vol. 8(10). - P. 2011-2014.

88. Boultwood, T. Synthesis of cis-C-iodo-N-tosyl-aziridines using diiodomethyllithium: reaction optimization, product scope and stability, and a protocol for selection of stationary phase for chromatography / T. Boultwood, D.P. Affron, A.D. Trowbridge, J.A. Bull // J. Org. Chem. - 2013. - Vol. 78 (13).

- P. 6632 - 6647.

89. Fletcher, S. The Mitsunobu reaction in the 21st century / S. Fletcher // Org. Chem. Front. - 2015. - Vol. 2(6). - P. 739-752.

90. Wosinska-Hrydczuk, M. Regioselective and Stereodivergent Synthesis of Enantiomerically Pure Vic-Diamines from Chiral P-Amino Alcohols with 2-Pyridyl and 6-(2,2'-Bipyridyl) Moieties / M. Wosinska-Hrydczuk, P. Boratynski, J. Skarzewski // Molecules. - 2020. - Vol. 25(3). - P. 727-742.

91. Xu, J. An Improved and Mild Wenker Synthesis of Aziridines / J. Xu, X. Li, N. Chen // Synthesis. - 2010. - Vol. 20. - P. 3423-3428.

92. Katritzky, A. Handbook of Heterocyclic Chemistry, 2nd Edition / A. Katritzky, A.F. Pozharskii, C.A. Ramsden, J. Joule, V. Zhdankin. - Academic Press. -2020. - 760 p.

93. Li, Z. Nitrene transfer reactions catalyzed by gold complexes / Z. Li, X. Ding, Ch. He // J. Org. Chem. - 2006. - Vol. 71. - P. 5876 - 5880.

94. Kuznetsov, M.A. Oxidation of N-Aminophthalimide in the Presence of Conjugated Azoalkenes: Azimines, Azoaziridines, and [1,2,3]Triazoles / M.A. Kuznetsov, L.M. Kuznetsova, J.G. Schantl, K. Wurst // Eur. J. Org. Chem. - 2001. - P. 1309-1314.

95. Yang, K.-Sh. A Facile and Highly Diastereoselective Aziridination of Chiral Camphor N-Enoylpyrazolidinones with N-Aminophthalimide / K.-Sh. Yang, K. Chen // J. Org. Chem. - 2001. - Vol. 66(5). - P. 1676-1679.

96. Kuznetsov, M.A. Synthesis and photolysis of N-phthalimidoaziridines with electron-withdrawing substituents / M.A. Kuznetsov, A.V. Ushkov, S.I. Selivanov, L.M. Kuznetsova // Chem. Het. Compd. - 2006. - Vol. 42(9). - P. 1143-1150.

97. Pankova, A.S. Intramolecular cycloaddition of N-phthalimidoaziridines to double and triple carbon-carbon bonds / A.S. Pankova, V.V. Voronin, M.A. Kuznetsov // Tetrahedron Letters. - 2009. - Vol. 50. - №44. - P. 5990-5993.

98. Beletskii, E.V. Oxidative addition of N-aminophthalimide to styryl-1,2,4-oxadiazoles / E.V. Beletskii, O.A. Ignatenko, M.A. Kuznetsov, S.I. Selivanov // Rus. J. Org. Chem.- 2010.- Vol. 46., №.5 - P. 678 - 684.

99. Kuznetsov M.A. Intra- and intermolecular thermal transformations of 2-acyl-and 2-alkoxycarbonyl-#-phthalimidoaziridines / M.A. Kuznetsov, V.V. Voronin // Chem. Het. Compd. - 2011. - Vol. 47. - P. 173-181.

100. Pankova, A.S. Oxidative addition of ^-aminophthalimide to thiophene and selenophene: the first example of a 5-thia(seleno)-3,7-diazatricyclo[4.1.0.0(2,4)]heptane system / A.S. Pankova, A.N. Blandov, M.K. Bulanova, S.I. Selivanov, I.V. Ananyev, M.A. Kuznetsov // Tetrahedron Lett. -2011. - Vol. 52. P. 4048-4050.

101. Kuznetsov, M.A. Intramolecular thermal transformations of #-phthalimidoaziridines: 1,3-dipolar cycloaddition and rearrangements / M.A. Kuznetsov, A.S. Pankova, V.V. Voronin, N.A. Vlasenko // Chem. Het. Compd. - 2012. - Vol. 47. - P. 1353-1366.

102. Sorokina, M.V. Oxidative aminoaziridination of 2-vinylfuran derivatives as an approach to hexa-2,5-diene-1,4-dione monohydrazones / M.V. Sorokina, A.S. Pankova, M.A. Kuznetsov // Asian J. Org. Chem. - 2016. Vol. 5. P. 389-398.

103. Stukalov, A. Thermal Ring Expansion of 2-Sulfonylimidoyl-1-phthalimidoaziridines into N-Sulfonylimidazoles / A. Stukalov, V.V.Suslonov, M.A.Kuznetsov // Eur. J. Org. Chem. - 2018.

104. Pankova, A.S. Two-Step Construction of Thiophene-Oxazole Dyads with Fluorescent Properties by the Ring Expansion of Aziridine / A.S. Pankova // J. Org. Chem. - 2022. - Vol. 87(16). - P. 11121-11130.

105. Pat. 0241863 E.P., C07D 209/48, C07D 237/32. Improved method for synthesizing ^-aminophthalimide/ G.E. Lee - publ. 21.10.1987, Bull. 87/43.

106. Dey, S.K. 1,1'-Bipyrroles: Synthesis and Stereochemistry / S.K. Dey, A. Lightner // J. Org. Chem. - 2007. - Vol. 72. - P. 9395-9397.

107. Ushkov, A.V. Tri- and Tetrasubstituted N-Phthalimidoaziridines in 1,3-Dipolar Cycloaddition Reactions / M.A. Kuznetsov, A. Linden, H. Heimgartner // Helvetica Chimica Acta. - 2010. - Vol. 93. - P. 847-862.

108. Kuznetsov, M. A. Thermolysis of 1-phthalimidoaziridine-2-carbonitriles in the presence of dipolarophiles / A.S. Pankova, A.V. Ushkov, S.I. Selivanov // Russian Journal of Organic Chemistry. - 2008. - V. 44(12). - P. 1780-1788.

109. Pinho e Melo, T.M.V.D. Conjugated Azomethine Ylides / T.M.V.D. Pinho e Melo // Eur. J. Org. Chem. - 2006. - P 2873-2888.

110. Kuznetsov, M. A., Thermal transformations of alk-1-enyl-N-phthalimidoaziridines / M.A. Kuznetsov, V.V. Voronin // Russian Journal of Organic Chemistry. - 2013. - Vol. 49(1). -P. 83-94.

111. Dauban, P. A Masked 1,3-Dipole Revealed from Aziridines / P. Dauban, G. Malik // Angew. Chem. Int. Ed. - 2009, Vol. 48. - P. 9026 - 9029.

112. Пат. РФ №2277530, МПК С07С 53/10. Способ получения тетраацетата свинца / Ю.Н. Циновой, Ю.Н. Новоторов, И.А. Фещенко. - опубл. 10.06.2006, Бюл. № 16.

113. Органикум. Практикум по органической химии / Пер. с нем. Потапова В.М., Пономарева С.В // В 2-х кн.: Т.2 М.: МИР-1979.

114. Кузнецов, М.А. Практикум по органической химии / М.А. Кузнецов, М.С. Новиков, Н.В. Ростовский, В.В. Соколов, А.Ф. Хлебников - 2-е изд. испр. и доп. - СПб.: Изд-во С.-Петерб. ун-та. - 2021. - 458 с.

115. Zalivatskaya, A.S. Metal-free hydroarylation of the side chain carbon-carbon double bond of 5-(2-arylethenyl)-3-aryl-1,2,4-oxadiazoles in triflic acid / A.S. Zalivatskaya, D.S. Ryabukhin, M.V. Tarasenko, A.Yu. Ivanov, I.A. Boyarskaya, E.V. Grinenko, L.V. Osetrova, E.R. Kofanov, A.V. Vasilyev // Beilstein J. Org. Chem. - 2017. - Vol. 13. - P. 883-894.

116. Пат. РФ № 2754735, C07D 271/06 Способ получения 3,5-дизамещенных 1,2,4-оксадиазолов, содержащих алкенильный фрагмент / Сиднева В.В., Тарасенко М.В., Реут К.В., Кофанов Е.Р. - опубл. 06.09.2021.

117. Сиднева, В.В. Однореакторный синтез 3,5-дизамещенных 1,2,4-оксадиазолов, содержащих алкенильный фрагмент / В.В. Сиднева, М.В. Тарасенко, Е.Р. Кофанов // Химия гетероциклических соединений. -2022. - 58(6/7). - С. 349-353.

118. Циулин П.А. Синтез и свойства 3,5-диарилзамещенных-1,2,4-оксадиазолов: Дис. к-та хим. наук: 02.00.03 / Циулин Павел Алексеевич. - Я. - 2011. - 98 с.

119. Atkinson, R.S. Oxidation of N-aminoquinazolones in the presence of alkenes: evidence against involvement of N-nitrenes / A.S. Atkinson, B.J. Kelly // J. Chem. Soc. Chem. Commun. - 1987. - P. 1362-1363.

120. Сиднева, В.В. Синтез октагидропирроло[3,4-с]пирролов, полученных в результате термических превращений N-фталимидоазиридинов на основе 5-алкенил-1,2,4-оксадиазолов / В.В. Сиднева, М.В. Тарасенко, Е.Р. Кофанов // Химия гетероциклических соединений. - 2023 - 59 (9/10). - С. 685-691.

121. Carpino, L.A. Thermolysis of 7-(Acylamino)-7-azabenzonorbarnadienes and 1-(Acylamino)aziridines. Generation and Trapping of Monosubstituted Azamines / L.A. Carpino, R.E. Padykula, S.-N. Lee, G.Y. Han, R.K. Kirkley // J. Org. chem. - 1988. - Vol. 53. - P. 6047-6053.

122. Müller, R.K. Preparation of N-aminoaziridines: trans-1-amino-2,3-diphenylaziridine, 1-amino-2-phenylaziridine and 1-amino-2-phenylaziridinum acetate / R.K. Müller, R. Joose, D. Felix, J. Schreiber, C. Wintner, A. Eschenmoser // Organic Synthesis Coll. - 1988 - Vol. 6. - P. 56.

123. Tschitschibabin A.E. Tautomerie in der pyridin-reihe. // Chem. Ber. - 1927 -Vol. 60. - P. 1607-1617.

124. Kuznetsov, A.G. An Improved Synthesis of Some 5-Substituted Indolizines Using Regiospecific Lithiation / A.G. Kuznetsov, A.A. Bush, V.B. Rybakov, E.V. Babaev // Molecules. - 2005. - Vol. 10. - P. 1074-1083.

125. Li, J. Electrochemical Diselenylation of Indolizines via Intermolecular C-Se Formation of 2-Methylpyridines, a-Bromoketones with Diselenides / J. Li, Xi. Liu, J. Deng, Yi. Huang, Zh. Pan, Yue Yu, H. Cao // Chem. Commun. - 2019. -56(6). - P. 735-738.

126. Yu, Zhu, NH4l-catalyzed C-S bond formation via an oxidation relay strategy: Efficient access to dithioether decorated indolizines / L. Yang, L. Fang, X. Du, K. Chen, Ch. Yu, Xi. Jiang // Tetrahedron Lett. - 2020. - Vol. 61.

127. Пат. РФ № 2802664 C07D471/04 Способ получения производного ряда индолизинов - 6-винил-2-фенилиндолизина / Сиднева В.В., Сухоносик Н.С., Кофанов Е.Р. - опубл. 30.08.2023, бюл. 25.

Приложение А Спектры 5-алкенил-1,2,4-оксадиазолов

Рисунок А.1 - 1Н ЯМР спектр 3-[5-(2-фенилэтенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-

пиридина

Рисунок А.2 - 13С ЯМР спектр 3-[5-(2-фенилэтенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-

пиридина

Рисунок А.3 - 1Н ЯМР спектр 4-{5-[2-(тиофен-2-ил)этенил]-1,2,4-оксадиазол-

3-ил } -пиридина

Рисунок А.4 - 13С ЯМР спектр 4-{5-[2-(тиофен-2-ил)этенил]-1,2,4-оксадиазол-

3-ил } -пиридина

Приложение Б

Спектры Л-фталимидоазиридинов на основе 5-алкенил-1,2,4-

оксадиазолов

Рисунок Б.1 - 1Н ЯМР спектр 2-[2-(3-нитрофенил)-3-[3-(пиридин-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил] азиридин-1 -ил] -2,3 - дигидро-1 Я-изоиндол-1,3 - диона

Рисунок Б.2 - 13С ЯМР спектр 2-[2-(3-нитрофенил)-3-[3-(пиридин-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил] азиридин-1 -ил] -2,3 - дигидро-1 Я-изоиндол-1,3 - диона

-1-1—•-•—I-1-1—•-•—I-1-1—•-•—I-1-1—•-•—I-1-1—•-•—I-1-1—•—

лл аб И.-1 в.: ал тл тл 7.1 ?л с.а с.с 4/ с.п чн ьь ъ.1 5.: 5.п 1.6 1.1

ИГ,'.:

Рисунок Б.3 - 1Н ЯМР спектр 2-[2-(3-нитрофенил)-3-[3-(пиридин-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил] азиридин-1 -ил] -2,3 - дигидро-1 Я-изоиндол-1,3 - диона

Т-'-1-■-1-'-1-■-1-'-1-■-1-'-1-'-1-■-1-'-1-'-1-'-1-'-1-■-1-'-1-'-1-'-1-'-1-■-1-'-1-'-1-'-1-'-1-■-1-'-1-'-1-'-1-г-

17 5 [¿5 1.55 1^5 135 III 115 Ю5 К И 65 80 75 70 ¿5 Н 55 И '5 ^5

Рисунок Б.4 - 13С ЯМР спектр 2-[2-(3-нитрофенил)-3-[3-(пиридин-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил] азиридин-1 -ил] -2,3 - дигидро-1 Я-изоиндол-1,3 - диона

Приложение В Спектры октагидропирроло[3,4-с]пирролов

Рисунок В.1 - 1Н ЯМР спектр 2-[5-(4-метилфенил)-4,6-диоксо-1-фенил-3-[3-(пиридин-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-октагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-

2,3-дигидро- 1Я-изоиндол-1,3-диона

Рисунок В.2 - 13С ЯМР спектр 2-[5-(4-метилфенил)-4,6-диоксо-1-фенил-3-[3-(пиридин-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-октагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]-

2,3-дигидро- 1Я-изоиндол-1,3-диона

Приложение Г Спектры 6-винил-2-фенилиндолизина

Рисунок Г.1 - 1Н ЯМР спектр 6-винил-2-фенилиндолизина

Рисунок Г.2 - 13C ЯМР спектр 6-винил-2-фенилиндолизина

Благодарности

Автор выражает благодарность за помощь в подготовке диссертационной работы научному руководителю д.х.н., профессору кафедры «Органическая и аналитическая химия» Ярославского государственного технического университета Е.Р. Кофанову, д.х.н., профессору кафедры «Органическая химия» Института химии Санкт-Петербургского государственного университета М.А. Кузнецову, д.х.н., профессору кафедры «Органическая и аналитическая химия» Ярославского государственного технического университета В.В. Плахтинскому, к.х.н., доценту кафедры «Органическая химия» Института химии Санкт-Петербургского государственного университета А.С. Паньковой, к.т.н., доценту кафедры «Органическая и аналитическая химия» Ярославского государственного технического университета К.В. Реут, к.х.н., старшему научному сотруднику Отдела фармацевтической разработки Центра трансфера фармацевтических технологий им. М.В. Дорогова Ярославского государственного педагогического университета им. К.Д. Ушинского М.В. Тарасенко, инженеру межфакультетской лаборатории физико-химических методов исследования Ярославского государственного технического университета А.С. Даниловой.