Синтез и свойства 1,2,4-оксадиазолов с алкенильными и аминофенильными фрагментами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Тарасенко, Марина Владимировна

• Тарасенко, Марина Владимировна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Тарасенко, Марина Владимировна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Объекты исследования

1.2 Получение 1,2,4-оксадиазольного цикла

1.2.1 Циклоприсоединение оксида нитрила к нитрилу

1.2.2 О-Ацилирование амидоксимов карбоновыми кислотами и их производными

1.3 Получение 5-алкенил-1,2,4-оксадиазолов

1.4 Получение аминофенил-1,2,4-оксадиазолов

1.4.1 Восстановление нитрофенил-1,2,4-оксадиазолов

1.4.2 Получение о-аминофенил-1,2,4-оксадиазолов ЛЫЯОЯС- реакцией

1.5 Полимеры, содержащие в боковой цепи 1,2,4-оксадиазольный цикл

1.6 Фотолюминесцентные свойства 1,2,4-оксадиазолов

1.7 Биологическая активность 1,2,4-оксадиазолов

1.8 Выводы из литературного обзора

2 РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

2.1 Получение амидоксимов

2.2 Получение 5-алкенил-3-аминофенил-1,2,4-оксадиазолов

2.2.1 Получение 5-алкенил-1,2,4-оксадиазолов

2.2.2 Получение 5-алкенил-3-аминофенил-1,2,4-оксадиазолов селективным восстановлением соответствующих нитросоединений

2.3 Получение о-аминофенил-1,2,4-оксадиазолов ЛИЯОЯС-реакцией

2.4 Исследование фотолюминесцентных свойств

2.5 Возможные направления практического применения полученных

соединений

2.5.1 Использование синтезированных соединений в качестве мономеров

2.5.2 Использование синтезированных соединений в качестве антимикробных препаратов

3 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1 Исходные соединения

3.2 Физико-химические методы исследования соединений

3.3 Методики синтеза соединений

3.3.1 Синтез амидоксимов

3.3.2 Синтез 5-алкенил-1,2,4-оксадиазолов

3.3.3 Синтез аминофенил-1,2,4-оксадиазолов селективным восстановлением нитрогруппы

3.3.4 Синтез о-аминофенил-1,2,4-оксадиазолов с помощью АИЯОЯС-реакции

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Список литературных источников

Приложение А

Приложение Б

Приложение В

Приложение Г

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ

OLED - органические светоизлучающие устройства

ПАНИ - полианилины

NCS - N-хлорсукцинимид

ПТСК - и-толуолсульфоновая кислота

Py -пиридин

ДМФА - NN-диметилформамид ТГФ - тетрагидрофуран ТЭА - триэтиламин

HATU -1- [бис (диметиламино) метилен] - 1H- 1,2,3-триазоло [4,5-b] пиридиний-

3-оксид-гексафторфосфат

КДИ - карбодиимидазол

EDC - 1-Этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид

ECF - этилхлорформиат

Т3Р - пропилфосфоновый ангидрид

TBAF - фторид тетрабутиламмония

ДМСО - диметилсульфоксид

DIPEA - диизопропилэтиламин

HOBT - гидроксибензотриазол

SPOS - методы твердофазного органического синтеза

PHEA - a, b-поли (N-2- гидроксиэтил)-0£-аспартамид

КРГ - кортикотропин-рилизинг-фактор

НКК - непредельные карбоновые кислоты

МИК - минимальные ингибирующие концентрации

РСА - рентгеноструктурный анализ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и свойства 1,2,4-оксадиазолов с алкенильными и аминофенильными фрагментами»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы и степень ее разработанности. В последнее десятилетие активно развивается химия 1,2,4-оксадиазолов, которые находят применение во многих областях науки и техники. Они используются при производстве не только лекарственных препаратов, гербицидов, инсектицидов, красителей, но и в качестве полимерных и композитных материалов. Класс гетероциклических соединений занимает особое место в органической химии, одной из задач которой, является синтез биологически активных соединений, применяемых для поиска новых лекарственных средств. Производные 1,2,4-оксадиазолов находятся на различных стадиях доклинических и клинических испытаний и уже содержатся в составе ряда лекарственных средств. В том числе 1,2,4-оксадиазолы представляют интерес в качестве веществ, активных в отношении штаммов патогенных бактерий Staphylococcus aureus, Staphylococcus Pyogenes, Staphylococcus pneumonia, Escherichia Coli и Staphylococcus marcescens.

Введение 1,2,4-оксадиазольного цикла представляет интерес и для модифицирования полианилинов. Наличие в молекуле мономера двух реакционных центров (аминогруппа и алкенильный фрагмент) позволяет использовать их для варьирования физико-химических свойств полимеров, например, увеличение электронной проводимости или повышение антикоррозионной стойкости. Строение этих момономеров определяет возможность использования их как для окислительной, так и для радикальной полимеризации.

Еще одним направлением использования 1,2,4-оксадиазолов является применение их в качестве исходных соединений для получения жидких кристаллов и электронных транспортных слоев, в разработке органических светоизлучающих устройствах (OLED). Благодаря наличию электронно-акцепторных свойств 1,2,4-оксадиазольного цикла они обладают

фотолюминесцентными свойствами. Данное свойство должно сохраниться в молекуле полимера, содержащего 1,2,4-оксадиазольный цикл.

Таким образом, разработка новых методов синтеза 1,2,4-оксадиазолов с алкенильными и аминофенильными фрагментами, а также исследование их физико-химических и биологических свойств является актуальной задачей.

Настоящее исследование выполнено в соответствии с программой стратегического развития ФГБОУ ВО ЯГТУ по теме: «Материалы с новыми свойствами» 2012-2016 гг. (№0120 1275353).

Целью работы является разработка нового метода синтеза 1,2,4-оксадиазолов, содержащих в своем составе алкенильные и аминофенильные фрагменты, применение этого метода для получения новых соединений, исследование их свойств (в том числе противомикробных и фотолюминесцентных).

Для достижения этой цели решались следующие задачи:

1) разработать метод синтеза 3-нитрофенил-5-алкенил-1,2,4-оксадиазолов обеспечивающий высокий выход;

2) подобрать условия для селективного восстановления нитрогруппы с сохранением 1,2,4-оксадиазольного цикла и алкенильных фрагментов;

3) совершенствование условий для препаративного получения о-аминофенил-1,2,4-оксадиазолов, обеспечивающие высокие выхода;

4) исследовать противомикробные и фотолюминесцентные свойства синтезированных веществ.

Научная новизна. Впервые предложен и реализован синтез 5-алкенил-1,2,4-оксадиазолов позволяющий получить продукты с высокими выходами (74-95 %) за 10-60 мин при комнатной температуре. Разработаны методы синтеза 5-алкенил-3-аминофенил-1,2,4-оксадиазолов селективным восстановлением нитрогруппы в молекуле 1,2,4-оксадиазола, содержащего алкенильные фрагменты. Впервые исследованы закономерности

ANRORC-реакции получения о-аминофенил-1,2,4-оксадиазолов при комнатной температуре с высокими выходами.

Теоретическая и практическая значимость работы. Результаты, полученные в данном исследовании, дополняют имеющиеся теоретические представления по синтезу и дальнейшему применению ряда новых 1,2,4-оксадиазолов с алкенильными и аминофенильными фрагментами.

Разработана эффективная методика синтеза ранее неизвестных или труднодоступных полифункцинализированных 1,2,4-оксадиазолов, содержащих алкенильные фрагменты. Методика не требует дорогостоящих реагентов, длительного нагревания или высокого давления, и осуществляется при комнатной температуре в течение 10-60 мин. Синтезированы новые 5-алкенил-1,2,4-оксадиазолы, открывающие возможности для дальнейшей функционализации. Разработан метод получения не описанных ранее 5-алкенил-3-аминофенил-1,2,4-оксадиазолов путем селективного восстановления соответствующих нитросоединений с сохранением 1,2,4-оксадиазольного цикла и кратных связей. Это позволило создать библиотеку новых 5-алкенил-3-аминофенил-1,2,4-оксадиазолов, которые могут быть использованы в качестве мономеров, люминофоров и биологически активных веществ. Разработана эффективная one-pot методика получения

аминофенил-1,2,4-оксадиазолов при комнатной температуре в системе NaOH/ДМСО. Новые соединения показали бактерицидную активность в отношении грамположительных (Staphylococcus aureus) и грамотрицательных микроорганизмов (Escherichia coli) на уровне 170-300 мкг/мл (0,86-1,07 мкмоль/мл). Показана возможность применения аминофенил-1,2,4-оксадиазолов в качестве люминофоров.

Синтезировано 38 новых соединений, представляющих интерес в качестве мономеров, биологически активных веществ и люминофоров. Разработанные методы синтеза могут использоваться в органической химии для синтеза более сложных молекул.

Положения, выносимые на защиту:

1) Метод синтеза 5-алкенил-1,2,4-оксадиазолов при комнатной температуре в системе КОН/ДМСО в течение 10-60 мин, обеспечивающий высокий выход.

2) Способ получения 5-алкенил-3-аминофенил-1,2,4-оксадиазолов селективным восстановлением нитрогруппы хлоридом олова (II) в этаноле.

3) Однореакторный способ получения о-аминофенил-1,2,4-оксадиазолов ЛИЯОЯС-реакцией при комнатной температуре в системе №ОН/ДМСО.

4) Исследования физико-химических свойств 1,2,4-оксадиазолов, содержащих алкенильные и аминофенильные фрагменты и доказательство их строения.

Достоверность и надежность результатов. Достоверность полученных результатов обеспечивалась применением физико-химических методов

1 13

исследования (ИК-, Ни С ЯМР - спектроскопией (в том числе двумерной корреляционной спектроскопии NOESY НМВС), масс-спектрометрией высокого разрешения и рентгеноструктурным методом анализа), а также использованием сертифицированного оборудования и проверкой воспроизводимости результатов эксперимента.

Апробация работы. Основные результаты исследования докладывались на Международной научно-практической конференции «Общество, наука и инновации» (Уфа, 2013 г.), 66-69 региональных научно-технических конференциях студентов, магистрантов, аспирантов с международным участием (Ярославль, 2013-2016 г.г.), Международной научно-практической конференции «Образование и наука: состояние и перспективы развития» (Тамбов, 2013 г.), IV Всероссийской конференции по органической химии (Москва, 2015 г.), 11-ой Международной конференции молодых ученых «Современные проблемы полимерной науки» (Санкт-Петербург, 2015 г.), Всероссийской конференции молодых ученых, посвященных празднованию 100-летия образования Республики Башкортостан (Уфа, 2017 г.), 71-региональной научно-технической конференции

студентов, магистрантов, аспирантов с международным участием (Ярославль, 2018 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 19 работ, в том числе 4 статьи, которые входят в перечень рецензируемых научных изданий, 3 из которых в журналах, входящих в библиографическую и реферативную базу данных Scopus и Web of Science, 15 тезисов докладов на конференциях различного уровня.

Личный вклад автора. Состоит в постановке задач, в поиске, анализе и систематизации литературных данных, планировании и личном выполнении экспериментальной работы, обобщении и обсуждении полученных результатов и их интерпретации, формулировании выводов, а также в подготовке докладов для конференций и написании статей под руководством Кофанова Е.Р.

Структура работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, полученных в работе, и экспериментальной части, выводов, списка использованной литературы и приложений. Работа изложена на 154 страницах, содержит 15 таблиц, 33 рисунка, список литературы включает 124 источника.

Во введении описаны актуальность, цель работы, проблемы, решаемые для достижения поставленных целей, а также приведены положения, выносимые на защиту. В первой главе приведен литературный обзор, посвященный способам получения 1,2,4-оксадиазолов, введения в молекулу аминогруппы и алкенильных фрагментов, а так же применению различных 1,2,4-оксадиазолов в качестве биологически-активных веществ и мономеров. Во второй главе приводятся полученные результаты и их обсуждение. В третьей главе, приведены методики проведения экспериментов и идентификация продуктов. В приложении приведены данные антимикробного анализа, а также идентификация полимеров, синтезированных на основе аминофенил-1,2,4-оксадиазолов, и исследование их свойств.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Объекты исследования

1,2,4-Оксадиазолы, содержащие в своей структуре аминофенильные и алкенильные фрагменты, представляют собой перспективные мономеры для получения полимеров не только радикальной, но и окислительной полимеризацией, в результате которой получают полианилины (ПАНИ). ПАНИ обладают электронной проводимостью, устойчивостью к различным агрессивным воздействиям и могут использоваться в качестве антикоррозионных антистатических покрытий [1-5].

1,2,4-Оксадиазолы, имющие несколько реакционных центров (винил- и аминогруппы), могут быть использованы не только в качестве мономеров, но и в реакциях Михаэля, гидроарилирования [6], реакциях ацилирования с образованием амидов и др.

Кроме этого 1,2,4-оксадиазолы все чаще рассматриваются в литературе в качестве биологически активных веществ. Это связано с тем, что 1,2,4-оксадиазольный цикл является биоизостером эфиров, амидов и мочевин [7-12].

Благодаря электронноакцепторным свойствам, а также наличию большого дипольного момента 1,2,4-оксадиазолы могут обладать фотолюминесцентными свойствами и использоваться в качестве жидких кристаллов [13].

1,2,4-Оксадиазол, содержащий в своей структуре метиленнитратые фрагменты, обладает свойствами взрывчатого вещества, которое имеет относительно высокую температуру разложения, более низкую чувствительность к ударам и трениям по сравнению с нитроамидом (ЯСХ) и рассчитанное давление детонации на 50% выше, чем у тринитротолуола [14].

Поиск методов синтеза 1,2,4-оксадиазолов с аминофенильными и алкенильными фрагментами является актуальной задачей. В связи с этим

объектами нашего исследования являются аминофенил-1,2,4-оксадиазолы, представленные общей формулой А и Б на рисунке 1.1.

Кэ

Рисунок 1.1 - объекты исследования

В соответствии с поставленной задачей, в первой главе диссертационной работы будут рассмотрены не только известные методы синтеза данных соединений, но и пути применения их в качестве мономеров, биологически активных соединений и веществ, обладающих фотолюминесцентными свойствами.

1.2 Получение 1,2,4-оксадиазольного цикла

Поиск новых методов синтеза различных 1,2,4-оксадиазолов начался после применения их в качестве первого лекарственного препарата. С тех пор ученые со всего мира публикуют не только новые способы синтеза 1,2,4-оксадиазолов, но и синтез новых 1,2,4-оксадиазолов уже известными способами.

Получение 1,2,4-оксадиазольного цикла можно подразделить на два основных направления синтеза:

1) 1,3-диполярное циклоприсоединение оксидов нитрила к нитрилу, или [3+2] присоединение: три атома (С-Ы-О) для образования будущего гетероцикла предоставляются оксидом нитрила, а два (С-Ы) - нитрилом;

2) ацилирование амидоксимов карбоновыми кислотами или их производными - [4+1], когда четыре атома (Ы-С-Ы-О) для образования будущего

гетероцикла предоставляются амидоксимом и один (С) - кислотой или ее производными.

Эти способы можно представить схемой 1.1, однако, условия проведения этих синтезов варьируются. Например, меняются растворители, температура, давление и время реакции [15].

„х.и х „А ^

-" _нх

[4+1]

-н2о о-м

[3+2] 141

Х- галаген

Схема 1.1

Остановимся более подробно на этих двух стратегиях синтеза.

1.2.1 Циклоприсоединение оксида нитрила к нитрилу

Оксиды нитрилов легко вступают в реакцию циклоприсоединения практически по всем видам кратных связей. Они являются достаточно активными соединениями по отношению к нитрилам и реагируют с ними в эфире при комнатной температуре с образованием 1,2,4-оксадиазолов. Причем, наличие электронодонорных заместителей в ароматическом кольце нитрила замедляет реакцию, а электроноакцепторных - ускоряют. Алифатические нитрилы могут присоединяться к нитрилу либо при наличии электроотрицательных заместителей, либо в присутствии катализатора.

1,3-Диполярное циклоприсоединение оксида нитрила к нитрилу проводят в среде сухого толуола путём кипячения реакционной смеси. Поскольку окись нитрила получают из хлорангидридов гидроксамовых кислот отщеплением

хлористого водорода, то синтез 1,2,4-оксадиазолов можно проводить in situ. Таким образом, был получен 1,2,4-оксадиазол, с выходом 60% [16]:

RtO

Данным способом можно получить 5-алкилтио-1,2,4-оксадиазолы из оксадиазабицикло[3.2.0]гептенов, которые в свою очередь получают в результате 1,3-диполярного циклоприсоединения оксида нитрила к 1-азетину. Последнее соединение реагирует как нитрил (схема 1.3) [17].

Авторы статьи [18] удачно повторили эту методику на подобных субстратах, однако, в случае Аг2 = о-аминофенил (рисунок 1.2), в котором из-за наличия внутримолекулярных водородных связей между аминогруппой и N-2 или N-4 оксадиазолидинового кольца, данное соединение было устойчиво, и 5-алкилтио-1,2,4-оксадиазол не образовался.

5-Урацил-1,2,4-оксадиазолы были получены в мягких условиях реакцией [3+2] циклоприсоединения. Диполярофил 5-цианоурацил взаимодействовал с различными оксимоил хлоридами, которые получали по стандартной методике из соответствующих 4-замещенных бензальдоксимов с использованием ^хлорсукцинимида (NCS) [19] в основной среде, согласно схеме 1.4:

Схема 1.2

Схема 1.3

Рисунок 1.2

N

^Н

ОН N08

лТ

N

ОН О И

к

Е^

О N \\

О^/ Н

Н' X! Е13'

Схема 1.4

Авторами статьи [20] был синтезирован 1,2,4-оксадиазол 1,3-диполярным циклоприсоединением изобутилнитрила к оксиду нитрила в среде ДМФА с выходом целевого продукта 99%.

ДМФА, 90 °с

I

N

Схема 1.5

1,3-Диполярное циклоприсоединение было применено для синтеза 4-(3-шреш-бутил-1,2,4-оксадиазол-5-ил) анилина из шреш-бутиламидоксима и и-аминобензонитрила, при использовании в качестве катализатора и-толуолсульфоновой кислоты (ПТСК) и хлорида цинка (II). шреш-Бутиламидоксим активируется данным катализатором и реагирует с и-аминобензонитрилом. Однако образованная в результате реакции кислота Льюиса давала побочный продукт, поэтому выход целевого амина был менее 20% [21]. Для увеличения выхода авторами был предложен однореакторный способ, в котором и-аминобензонитрил заменили на и-нитробензонитрил. В результате получен соответствующий нитрофенил-1,2,4-оксадиазол, который в дальнейшем, без выделения, был восстановлен до целевого амина с выходом 63%. Подбирая различные катализаторы, авторы увеличили выход целевого амина до 93% при замене катализатора (ПТСК) на 2-мезитиленсульфокислоту и бромид цинка (II).

N

,ОН

N4,

N

.ОН

N1-1,

4N02 МеС1Ч, 80 °С

Схема 1.6

Нитрилы реагируют с амидоксимами в присутствии хлорида цинка (II) с образованием комплекса, который при добавлении ПТСК высвобождает лиганд и превращается в 1,2,4-оксадиазол [22, 23].

I

N

гпС1

гпс\2, гггск

ДМФА, 80 °С

Л

N-0 I N

К

п 91н

N42

Схема 1.7

Известны способы получения 1,2,4-оксадиазолов из амидоксимов и нитрилов карбоновых кислот без использования хлорида цинка и ПТСК. Реакцию проводят при давлении 10 Кбар [24].

\\ //

*"0Н 10 Кбар / + МеШ -► Я-

\\ //

1Г

Ме

Я = Н, ОМе,>Ю2

Схема 1.8

Авторы статьи [25] получили два энантиомерно чистых 1,2,4-оксадиазола путем 1,3-диполярного циклоприсоединения оксида нитрила к смеси двух диастереомерных нитрилов с последующим разделением реакционной смеси с помощью колоночной хроматографии (схема 1.9).

Схема 1.9

На основании вышеизложенного, можно сделать вывод о том, что получить 1,2,4-оксадиазолы возможно 1,3-диполярным циклоприсоединением оксидов нитрилов к нитрилу с хорошими выходами. Однако, из-за большой активности оксида нитрила, получить данным способом 5-алкенил-1,2,4-оксадиазолы невозможно, из-за побочной реакции оксидов нитрилов по кратным связям.

1.2.2 О-Ацилирование амидоксимов карбоновыми кислотами и их производными

1,2,4-Оксадиазолы из амидоксимов можно получить в две стадии - первая

О-ацилирование амидоксимов производными карбоновых кислот или

карбоновыми кислотами в присутствии активирующего агента, вторая -

циклодегидратация полученных в первой стадии О-ациламидоксимов.

О-Ациламидоксимы можно не выделять из реакционной смеси и стадию

циклодегидратации проводить в этой же реакционной среде.

о

II -- и Д --

Х= С1, Вг, ОН, 0(0)^

Схема 1.10

Существует много способов циклодегидратации выделенных О-ациламидоксимов в различных растворителях и при различных условиях,

например, кипячение реакционной смеси в толуоле, пиридине, уксусной кислоте или при комнатной температуре с использованием ТБАБ.

О-Ацилирование амидоксимов проводят различными ацилирующими агентами. Одними из наиболее сильных ацилирующих агентов являются хлорангидриды карбоновых кислот. Реакцию нужно проводить в присутствии основания, для связывания выделяющегося хлористого водорода. Для этого хорошо подходит пиридин, который можно использовать и в качестве основания, и в качестве растворителя. Также известно, что образующийся в результате реакции пиридина и хлорангидрида карбоновой кислоты, ацилпиридинийхлорид является мощным ацилирующим агентом, по силе превосходящим исходный хлорангидрид [26, 27].

Схема 1.11

Менее активными ацилирующими агентами являются ангидриды карбоновых кислот. Так же в качестве одноуглеродного фрагмента для получения 1,2,4-оксалиазолов могут быть использованы фторангидриды карбоновых кислот и сложные эфиры [28].

Карбоновые кислоты не обладают сильными ацилирующими свойствами и неспособны ацилировать амидоксим, поэтому используют различные агенты,

активирующие карбоновые кислоты in situ. В качестве таких агентов могут выступать 1-[бис(диметиламино)метилен]- 1H-1,2,3-триазоло[4,5-£]пиридиний-3-оксидгексафторфосфат (HATU) [29], карбонилдиимидазол (КДИ) [30], 1-[3-диметиламинопропил]-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (EDC) [31, 32], этилхлорформиат (ECF) [33], пропилфосфоновый ангидрид (T3P) [34] и др.

qu активирующий ,0--^/ 1

N' + О агент ^ N 1

1 + X

Ann d_—^ I

NHo Rq OH ,, л R/ NH

2

-Н20 -

Схема 1.12

Еще одним способом получения 1,2,4-оксадиазолов из амидоксимов по пути [4+1] предложен Андерсеном с использованием в качестве источника углерода монооксида углерода, в присутствии 1.5 мол % [Pd(allyl)Q]2 с 6 мол % HBF4•P(^■Bu)3 [35].

ОН [Рс1(а11у1)С1]2 м-о

N Вг __ НВР4*Р(Г-Ви)з // \

м + + СО --

«1 МН2 к2со3

РИМе, 105 °С

Схема 1.13

Образование связи C-N циклодегидратацией выделенных О-ациламидоксимов может проходить в различных условиях: в кислой, нейтральной или основной средах; при нагревании; при микроволновом излучении; высоком давлении или с применением различных водоотнимающих агентов.

Наиболее распространены термические способы циклодегидратации в различных растворителях, обладающих основными свойствами (пиридин), кислотными (уксусная кислота) и нейтральными (1,4-диоксан, ацетонитрил, спирт, толуол), но чаще всего применяют ДМФА, благодаря высокой температуре кипения. Однако эти условия являются достаточно жесткими.

Т, растворитель

-н2о

Схема 1.14

Известен способ получения 1,2,4-оксадиазолов при действии микроволнового излучения [36]:

В последнее время широко развиваются методы синтеза 1,2,4-окссадиазолов при комнатной температуре, что может быть использовано, для уменьшения затрат на энерго- и водопотребление.

Одним из таких способов является применение ТБАБ в ТГФ [37]. Этот способ позволяет получать 1,2,4-оксадиазолы циклодегидратацией О-ациламидоксимов при комнатной температуре с высокими выходами, причем применение ТБАБ успешно даже при использовании его каталитического количества (0,1 эквивалента). Фторид-ион ТБАБ действует как сильное основание, способствующее отщеплению молекулы воды:

Однако для крупномасштабных синтезов данное соединение не применимо из-за его высокой агрессивности. Для этого были найдены другие основания, которые более мягко действуют на окружающую среду.

Отака с коллегами [38] провели исследования с целью замены ТБАБ другими основаниями. Авторы рассмотрели в качестве катализаторов основания с близким значением рКа ТБАБ в ДМСО (рКа (ТБАБ)=15) [39]. Авторы отмечают,

о

Схема 1.15

р

Схема 1.16

что гидроксид тетрабутиламмония проявил лучшие результаты (выход около 90%). Реакция прошла меньше чем за 1 минуту. При уменьшении количества основания до 0,01 эквивалента выход целевого продукта не уменьшился.

N-0

Основание (0,1 экв)

ТГФ (0,4 М)

Схема 1.17

Затем авторами были рассмотрены различные растворители. Ими было установлено, что реакции в этиловом и метиловом спирте при использовании ТБАБ не применимы из-за сольволиза. Однако, изопропиловый и бутиловый спирт дали хорошие выходы целевых продуктов. Плохие результаты были у этилацетата, из-за его гидролиза и образования менее основного ацетат-иона. ТБАБ плохо растворим в воде и толуоле, поэтому эти два растворителя так же не применимы в данной реакции. Самые лучшие результаты были получены в апротонных растворителях.

Ме

ТВАН (0,1 экв.) ^^ Л

-- //У^м Ме

ТГФ (0,4 М)

Схема 1.18

Известно, что рКа для №ОИ в растворе ДМСО равен 32, поэтому был предложен метод, основанный на циклодегидратации О-ациламидоксимов в данном растворителе [40]. Для получения 1,2,4-оксадиазолов в этой работе были изучены такие основания как гидроксиды щелочных металлов, их карбонаты и гидрокарбонаты, а также органические основания. Лучшие результаты (выход продукта 98%) показали гидроксиды щелочных металлов, которые были взяты в эквимолекулярных количествах. При уменьшении количества основания (0,1 эквивалента) выход целевого продукта не уменьшился. Отличие данного метода заключается в использовании одного из самых распространенных и дешевых оснований и сокращении времени реакции до 10 мин.

1.3 Получение 5-алкенил-1,2,4-оксадиазолов

Важным аспектом практической значимости 5-алкенил- и 5-стирил-1,2,4-оксадиазолов является их обширный синтетический потенциал. Например, Бёрнс с коллегами описали синтез противокашлевого средства «Оксоламин» нуклеофильным присоединением диэтиламина к 5-винил-1,2,4-оксадиазолу, согласно схеме 1.20 [41].

м-о нмк2 N-9

Схема 1.20

Также данные авторы описали нуклеофильное присоединение по Михаэлю различных Я-, О-, Б- и С-нуклеофилов.

Кроме того, известны примеры реакций присоединения к связи С=С 5-алкенил-1,2,4-оксадиазолов оксидов нитрилов (по механизму 1,3-диполярного циклоприсоединения) [42], арилбороновых кислот [43] и ^-аминофталимида [41].

Для 1,2,4-оксадиазолов с алкенильными фрагментами применение традиционных методов синтеза (конденсация амидоксимов с карбоновыми кислотами и их производными или 1,3-диполярное циклоприсоединений оксидов нитрилов к нитрилам), где используются достаточно жёсткие условия, включая микроволновое излучение или высокое давление, не применимы. Эти факторы

могут уменьшить выход желаемых веществ за счет образования побочных продуктов.

Ацилирование амидоксимов хлорангидридами коричных кислот и дальнейшая циклодегидратация полученных О-ациламидоксимов термическим способом в толуоле позволяет получать 5-стирил-1,2,4-оксадиазол с выходом 4075%, согласно схеме 1.21 [44].

N'OH о к2со3

L + Л

_/^nh2 r2 C\ R1

PhMe

)L °

RrNHz

т

PhMe

-H,0

N-O

Схема 1.21

Авторы статьи [45] получали 3-С-гликозид-5-стирил-1,2,4-оксадиазол, так же ацилированием соответствующего амидоксима хлорангидридом коричной кислоты, однако стадию циклодегидратации проводили путём кипячения в 1,4-диоксане, выход составил всего 47%.

BzO^O^-°H + f\jr^ BZO- -

BzO NH2 4=/ -HCl BzO-

OBz "H2° OBz

Схема 1.22

1,2,4-Оксадиазол, содержащий в положении 5 заместитель стирил, получали из диметоксикоричной кислоты и амидоксима с использованием DCC в ДМФА при температуре кипения в атмосфере азота, выход продукта не превысил 34% (Схема 1.23) [46].

В работе [47] описан однореакторный метод синтеза 5-стирил-1,2,4-оксадиазола из бензамидин гидрохлорида и коричной кислоты. Лучшим активирующим агентом для образования ^-ациламидина является HATU, в качестве основания был использован DIPEA, а в качестве растворителя -ДМФА. Реакция проходила в течение 6 часов, целевой продукт получен с выходом 73% (Схема 1.24).

Схема 1.23

- <fЛ-<NH НС1 а)НАТи' Р'РЕА-ДМФА-3^ ГЧ^М^

—/ 0Н мн2 б) МН2ОН . НС1, АсОН, 80 °С ^^

/ \=/ '—' "п2 6)1

Схема 1.24

3-Метил-5-(2-метоксистирил)-1,2,4-оксадиазол был получен учеными из Индии с выходом 93% при использовании Т3Р [34]. Авторы для уменьшения вероятного протекания побочных процессов проводили реакции в атмосфере азота.

N014

о—

о

А,

Ме ОН

ТЗР (2,5 экв)

ТЭА (3 экв) 80 °С

Схема 1.25

Ученые из Дании [48] доказали, что при использовании в реакции ацилирования (^-конфигурации сложного эфира, полученный 1,2,4-оксадиазол будет иметь ту же конфигурацию. Реакцию проводили в осушенном этиловом спирте в атмосфере азота путём кипячения смеси в течение 90 мин, в качестве основания использовали металлический натрий, который в этаноле превращался в этоксид натрия. Выход (2)-алкенил-1,2,4-оксадазола составил 43%.

пн

<Т / м' ЕЮМа, ЕЮН

+ V -й-!

_/^МН2 N2, 80 °С

Схема 1.26

В литературе описаны способы получения

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Тарасенко, Марина Владимировна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРНЫХ ИСТОЧНИКОВ

1. Heeger, A.J. Angew / Heeger A.J. // Chem. Int. Ed. Engl. - 2001. Vol. 40. № 14.

- P. 2591-2611.

2. Тарасевич, М.Р. Электрохимия полимеров / Орлов С.Б., Школьников Е.И. // Москва: Наука. - 1990. - С. 238.

3. Bhadra, S. / Khastgir D., Singha N.K., Lee J.H. // Prog. Polym. Sci. - 2009. -Vol. 34. - № 8. - P. 783-810.

4. Gospodinova, N., Terlemezyan L. // Prog. Polym. Sci. - 1998. - Vol. 23. - № 8.

- P. 1443-1484.

5. Inzelt, G. Conducting Polymers: A New Era in Electrochemistry / Inzelt G., // Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg. - 2008. - Р. 282.

6. Zalivatskaya, A.S. Metal-free hydroarylation of the side chain carbon-carbon double bond of 5-(2-arylethenyl)-3-aryl-1,2,4-oxadiazoles in triflic acid / Zalivatskaya A.S., Ryabukhin D.S., Tarasenko M.V., Ivanov A.Yu., Boyarskaya I.A., Grinenko E.V., Osetrova L.V., Kofanov E.R., Vasilyev A.V. // Beilstein Journal of Organic Chemistry. - 2017. - Vol. 13. - P. 883-894.

7. Heimann, D. Optimization of the metabolic stability of a fluorinated cannabinoid receptor subtype 2 (CB2) ligand designed for PET studies / Heimann D., Borgel F., de Vries H., Patberg M., Jan-Smith E., Frehland B., Schepmann D., Heitman L.H., Wünsch B. // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2018. - Vol.146.

- p. 409-422.

8. Hamilton, J. Parameterization of the GPR119 receptor agonist AR231453 / Hamilton J., Kotsikorou E. // Journal of Computational Chemistry. -2018. -Vol.39. - № 1. - P. 35 - 41.

9. Zhurilo, N.I. Isosteric ribavirin analogues: synthesis and antiviral activities / Zhurilo N.I., Chudinov M.V., Matveev A.V., Smirnova O.S., Konstantinova I.D., Miroshnikov A.I., Prutkov A.N., Grebenkina L.E., Pulkova N.V., Shvets V.I. // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. -2018. - Vol. 28. № 1. -2018. - P. 11 - 14.

10. Krasavin, M. Heterocyclic periphery in the design of carbonic anhydrase inhibitors: 1,2,4-Oxadiazol-5-yl benzenesulfonamides as potent and selective inhibitors of cytosolic hCA II and membrane-bound hCA IX isoforms / Krasavin M., Shetnev A., Sharonova T., Baykov S., Tuccinardi T., Kalinin S., Angeli A. Supuran C.T. // Bioorganic Chemistry. -2018. - Vol. 76. - P. 88 - 97.

11. Diana, G. D. Oxadiazoles as Ester Bioisosteric Replacements in Compounds Related to Disoxaril. Antirhinovirus Activity / Diana G. D., Volkots D. L., Nitz T. J., Bailey T. R., Long M. A., Vescio N., Aldous S., Pevear D. C., Dutko F. J. // Journal of Medicinal Chemistry. - 1994, - Vol. 37. -P. 2421-2436.

12. Manickam, M. Exploration of diphenylalkyloxadiazoles as novel cardiac myosin activator. / Manickam M., Boggu P.R., Pillaiyar T., Sharma N., Jalani H.B., Venkateswararao E., Jung S.H. // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letter. -2018. - Vol. 28. - P. 2369-2374. doi:10.1016/j.bmcl.2018.06.031

13. Ali, G.Q. Synthesis and characterization of new mesogenic esters derived from 1,2,4-oxadiazole and study the effect of alkoxy chain length in their liquid crystalline properties / Ali G.Q., Tomi I.H.R. // Liquid Crystals. - 2018. - Vol. 45. - № 3. - P. 421 - 430.

14. Johnson, E.C. Bis(1,2,4-oxadiazole)bis(methylene) dinitrate: A high-energy melt-castable explosive and energetic propellant plasticizing ingredient. / Johnson E.C., Sabatini J.J., Chavez D.E., Sausa R.C., Byrd E.F. C., Wingard L.A., Guzman P.E. // Org.Process Res.Dev. - 2018. - Vol. 22, - P. 736-740. doi: 10.1021/acs.oprd.8b00076

15. Piccionello, A. P. Rearrangements of 1,2,4-oxadiazole: «one ring to rule them all» / Piccionello A. P., Pace A., Buscemi S. // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 2017. - Vol. 53(9). - P. 936-947.

16. Bokor, E. C-(2-Deoxy-D-arabino-hex-1-enopyranosyl)-oxadiazoles: synthesis of possible isomers and their evaluation as glycogen phosphorylase inhibitors / Bokor E., Szennyes E., Csupasz T., Toth N., Docsa T., Gergely P., Somsak L. // Carbohydrate Research. - 2015. - Vol. 412. - P. 71-79.

17. Erian, A. W. For a review of this functional group / Erian A. W., Sherif S. M. // Tetrahedron. - 1999. - Vol. 55. - P. 7957.

18. Hemming, K. 1,2,4-Oxadiazoles from cycloreversions of oxadiazabicyclo [3.2.0]heptenes: 1-azetines as thiocyanate equivalents / Hemming K., Khan M. N., O'Gorman P. A., Pitard A. // Tetrahedron. - 2013. - Vol. 69. - P. 1279-1284.

19. Jakubiec, D. A convenient synthesis of 5-(1,2,4-oxadiazol-5-yl)pyrimidine-2,4(1H,3H)-diones / Jakubiec D., Walczak K. Z. // Tetrahedron Letters. - 2011. -Vol. 52. - P. 6890-6891.

20. Koyama, Y. Functionalization of unsaturated bond-containing polymers using ambident agents possessing both nitrile N-oxide and electrophilic functions / Koyama Y., Miura K., Cheawchan S., Seo A., Cascade T. T. // Chemical Communications. - 2012. - Vol. 48. - P. 10304-10306.

21. Maftei, C. V. Synthesis and characterization of novel bioactive 1,2,4-oxadiazole natural product analogs bearing the N-phenylmaleimide and N-phenylsuccinimide moieties / Maftei C. V., Fodor E., Jones P. G., Franz M. H., Kelter G., Fiebig H., Neda I. // Beilstein Journal of Organic Chemistry. - 2013. -Vol. 9. - P. 2202-2215.

22. Kallikat, A. J. PTSA -ZnCl2: An Efficient Catalyst for the Synthesis of 1,2,4-oxadiazoles from amidoximes and organic nitriles / Kallikat A. J., Akabote V., Hegde S. G., Alagarsamy P. // Journal of Organic Chemistry. - 2009. Vol. 74. -P. 5640-5643.

23. Bolotin, D.S. Zinc(II)-mediated nitrile - amidoxime coupling gives new insightsinto H+ - assisted generation of 1,2,4-oxadiazoles / Bolotin D.S., Kulish K.I., Bokach N.A., Starova G.L., Gurzhiy V.V., Kukushkin V.Yu. // Inorganic Chemistry. - 2014. - Vol. 53. - P. 10312-10324.

24. Baykov, S.V. Reaction of amidoximes with acetonitrile at high pressure / Baykov S.V., Zharov A.A., Stashina G.A., Zavarzin I.V., Kofanov E.R. // Mendeleev Communications. - 2016. - Vol. 26. - № 3. - P. 264-265.

25. Almansour, A.I. A solvent free, four-component synthesis and 1,3-dipolar cycloadditionof 4(#)-pyrans with nitrile oxides: Synthesis and discovery of antimycobacterial activity of enantiomerically pure 1,2,4-oxadiazoles / Almansour A.I., Kumar R.S., Arumugam N., Sriram D. // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2012 - Vol. 53. P. 416-423.

26. Реутов, О.А. Органическая химия. В 4-х частях: Ч.3. / О.А. Реутов, А.Л. Курц, К.П. Бутин // М: БИНОМ, 2004 - 544 С.

27. Циулин, П.А. Синтез и свойства 3,5-диарилзамещенных-1,2,4-оксадиазолов: Дис.к-та хим.наук: 02.00.03 / Циулин Павел Алексеевич. - Я., 2011. - 97с.

28. Katritzky, A. R. Compr. heterocyclic chem. III.: Vol. 5. / A. R. Katritzky [et. al.].

- Elseiver Ltd. - 2008. - P.600.

29. Quattropani, A. Pharmacophore-based design of novel oxadiazoles as selective sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor agonists with in vivo efficacy / Quattropani A., Sauer W. H. B., Crosignani S., Dorbais J., Gerber P., Gonzalez J., Marin D., Muzerelle M., Beltran F., Nichols A., Georgi K. et. al. ChemMedChem. - 2015. - Vol. 10. - №4. - P. 688-714.

30. Lukin, K. Highly efficient one-pot preparation of 1,2,4-oxadiazoles in the presence of diazabicycloundecene / Lukin K., Kishore V. // Journal of Heterocyclic Chemistry. - 2014. - Vol. 51. - P. 256.

31. Kaur, G. Synthesis of fusidic acid bioisosteres as antiplasmodial agents and molecular docking studies in the binding site of elongation factor-G / Kaur G., Singh K., Pavadai E., Njoroge M., Espinoza-Moraga M., De Kock C., Smith P.J., Wittlin S., Chibale K. // Medicinal Chemistry Communications. - 2015. - Vol. 6.

- P. 2023-2028.

32. Benltifa, M. In search of glycogen phosphorylase inhibitors: 5-Substituted 3-C-glucopyranosyl-1,2,4-oxadiazoles from ß-D-glucopyranosyl cyanides upon cyclization of O-acylamidoxime intermediates // Benltifa M., Vidal S., Fenet B., Msaddek M., Goekjian P. G., Praly J.P., Brunyanszki A., Docsa T., Gergely P. //

European Journal of Organic Chemistry. - 2006. - Vol. 2006. - №18. - P.4242-4256.

33. Neves Filho, R. A. W. An easy synthesis of 3,5-disubstituted 1,2,4-oxadiazoles from carboxylic acids and arylamidoximes mediated by ethyl chloroformate / Neves Filho R. A. W., Bezerra N. M. M., Guedes J. M., Srivastava R. M. // Journal of the Brazilian Chemistry Society. - 2009. - Vol. 20. - P. 1365-1369.

34. Augustine, J.K. Propylphosphonic anhydride (T3P®): an efficient reagent for the one-pot synthesis of 1,2,4-oxadiazoles, 1,3,4-oxadiazoles, and 1,3,4-thiadiazoles / Augustine J.K., Vairaperumal V., Narasimhan S., Alagarsamy P., Radhakrishnan A. // Tetrahedron. - 2009. - Vol. 65. - № 48. - P. 9989-9996.

35. Andersen, T. L. 1,2,4- And 1,3,4-oxadiazole synthesis by palladium-catalyzed carbonylative assembly of aryl bromides with amidoximes or hydrazides / Andersen T.L., Caneschi W., Ayoub A., Lindhardt A.T., Couri M.R.C., Skrydstrup T. // Advanced Synthesis and Catalysis. - 2014. - Vol. 356. - № 1415. - P. 3074-3082.

36. Filho, R. A Handy. Solventless direct route to primary 3-[3-aryl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]propionamides using microwave irradiation / Filho R. A.W. H., Srivastava R.M. // Molecules. - 2006. - № 11. - P. 318-324.

37. Gangloff, A.R. Synthesis of 3,5-disubstituted-1,2,4-oxadiazoles using tetrabutylammonium fluoride as a mild and efficient catalyst / Gangloff A.R., Litvak J., Shelton E.J., Sperandio D., Wang V.R., Rice K.D. // Tetrahedron Letters. - 2001. - Vol. 42. - № 8. - P. 1441-1443.

38. Otaka, H. Construction of 3,5-substituted 1,2,4-oxadiazole rings triggered by Tetrabutylammonium Hydroxide: A Highly Efficient and Fluoride-Free Ring closure reaction of O-acylamidoximes / Otaka H., Ikeda J., Tanaka D., Tobe M. // Tetrahedron Letters. - 2014. - Vol. 55. - № 5. - P. 979-981.

39. Bordwell, F.G. Equilibrium Acidities in DimethylSulfoxide Solution / Bordwell F.G. // Accounts of Chemical Research. - 1988. - Vol. 21. - P. 456-463.

40. Baykov, S. A convenient and mild method for 1,2,4-oxadiazole preparation: cyclodehydration of O-acylamidoximes in the superbase system MOH/DMSO / Baykov S., Sharonova T., Osipyan A., Rozhkov S., Shetnev A., Smirnov A. // Tetrahedron Letters. - 2016. - Vol. 57. - № 26. - P. 2898-2900.

41. Burns, A.R. Tuned methods for conjugate addition to a vinyl oxadiazole; synthesis of pharmaceutically important motifs / Burns A.R., Kerr J.H., Kerr W.J., Passmore J., Paterson L.C., Watson A.J.B. // Organic and Biomolecular Chemistry. - 2010. - Vol. 8. - P. 2777-2783.

42. Macor, J.E. Synthesis and use of 5-vinyl-1,2,4-oxadiazoles as michael acceptors. A rapid synthesis of the potent muscarinic agonist L-670,548 / Macor J.E., Ordway T., Smith R.L., Verhoest P.R., Mack R.A. // Journal of Organic Chemistry. - 1996. - Vol. 61. - P. 3228-3229.

43. Bakulev, V.A. Novel method for the synthesis of 4-(azol-5-yl)isoxazoles / Bakulev V.A., Efimov I.V., Belyaev N.A., Zhidovinov S.S., Rozin Yu.A., Volkova N.N., Khabarova A.A., El'tsov O.S. // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 2013. - Vol. 48. - P. 12-18.

44. Beletskii, E.V. Oxidative addition of N-aminophthalimide to styryl-1,2,4-oxadiazoles / Beletskii, E.V., Ignatenko O.A., Kuznetsov M.A., Selivanov S.I. // Russian Journal of Organic Chemistry. - 2010. - Vol. 46. - № 5. - P. 678-684.

45. Benltifa, M. In search of glycogen phosphorylase inhibitors: 5-substituted 3-C-glucopyranosyl-1,2,4-oxadiazoles from p-D-glucopyranosyl cyanides upon cyclization of O-acylamidoxime intermediates / Benltifa M., Vidal S., Fenet B., Msaddek M., Goekjian P.G., Praly J.-P., Brunyanszki A., Docsa T., Gergely P. // Journal of Organic Chemistry. - 2006. - Vol. 20. - P. 4242-4256.

46. Kumar, D. Design and synthesis of 3,5-disubstituted-1,2,4- oxadiazoles as potent inhibitors of phosphodiesterase 4B2 / Kumar D., Patel G., Vijayakrishnan L., Dastidar S.G., Ray A. // Chemical Biology and Drug Design. - 2012. - Vol. 79. -P. 810-818.

47. Gupta, P.K. A metal-free tandem approach to prepare structurally diverse N-heterocycles: synthesis of 1,2,4-oxadiazoles and pyrimidinones / Gupta P.K., Hussain M.K., Asad M., Kant R., Mahar R., Shukla S.K., Hajela K. // New Journal of Chemistry. - 2014. - Vol. 38. - P. 3062-3070.

48. Olesen, P.H. Bioisosteric replacement strategy for the synthesis of 1-azacyclic compounds with high anity for the central nicotinic cholinergic receptors / Olesen P.H., Tunder J.E., Hansen J.B., Hansen H.C., Rimvall K. // Bioorganic and Medicinal Chemistry. - 2000. - Vol. 8. - P. 1443-1450.

49. Pattison, G. Enantioselective irhodium-catalyzed addition of arylboronic acids to alkenylheteroarenes / Pattison G., Piraux G., Lam H.W. // Journal of the American Chemical Society. - 2010. - Vol. 132. - P. 14373-14375.

50. Macor, J.E. Synthesis and use of 5-vinyl-1,2,4-oxadiazoles as michael acceptors. / Macor J.E., Ordway T., Smith R.L., Verhoest P.R., Mack R.A. // Journal of Organic Chemistry. - 1997. Vol. 70. - P. 3230-3235.

51. Hua, Q.S. Facile solid-phase organic synthesis of 5-vinyl-substituted 1,2,4-oxadiazoles from polymer-bound selenopropionic acid / Hua Q.S., Sheng S.Ri, Liu X.L., Hu F., Cai M.Z. // Journal of the Chinese Chemical Society. - 2008. -Vol. 55. P. 768-771.

52. Vogler, M. Dianhydrohexitole-based benzamidines: an efficient synthesis of new factor Xa inhibitors / Vogler M., Koert U., Harms K., Dorsch D., Gleitz J., Raddatz P. // Synthesis. - 2004. - Vol. 8. - P. 1211-1228.

53. Pathak, S.K. Effect of regioisomerism on the mesomorphic and photophysical behavior of oxadiazole-based tris (N-salicylideneaniline)s: Synthesis and characterization / Pathak S.K., Nath S., De J., Pal S.K., Achalkumar A. S. // New Journal of Chemistry. - 2017. - Vol. 41. - P. 9908-9917.

54. Pat. WO 2007003960 WO 2007/003960 A1 GPCR-Agonist / S.E. Bradley, G.J. Dawson, M.C.T. Fyfe, L.S. Bertram, W. Gattrell, R.P. Jeevaratnam, J. Keily, N.S. Mistry, M.J. Procter, C.M. Rasamison, P.J. Rushworth, C.P. Sambrook-Smith, D.F. Stonehouse // Prosidion Limited.

55. Balachandran, S. Novel derivatives of ISO-1 as potent inhibitors of MIF biological function / Balachandran S., Rodge A., Gadekar P.K., Yadav V.N., Kamath D., Chetrapal-Kunwar A., Bhatt P., Srinivasan S., Sharma S., Vishwakarma R.A., Dagia N.M. // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. -2009. - Vol. 19. - P. 4773-4776.

56. Jadhav, R.D. Synthesis and biological evaluation of isoxazole, oxazole, and oxadiazole containing heteroaryl analogs of biaryl ureas as DGAT1 inhibitors / Jadhav R.D., Kadam K.S., Kandre S., Guha T., Reddy M. M.K., Brahma M.K., Deshmukh N.J., Dixit A., Doshi L., Potdar N., Enose A.A., Vishwakarma R.A., Sivaramakrishnan H., Srinivasan S., Nemmani K.V.S., Gupte A., Gangopadhyay A.K., Sharma R. // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2012. - Vol. 54. - P. 324-342.

57. Pat. WO 2016057834 WO 2016/057834 A1 Heparan sulfate biosynthesis inhibitors for the treatment of diseases / S. Bhagwat, B. Wang, G.R. Luedtke, M. Spyvee // Biomarin Pharmaceutical Inc.

58. Pat. WO 2007053094 WO 2007/053094 A1 Chroman compounds as 5-HTLB Antagonist / P. Bernstein, D. Hill, M. Schooler, A. Shenvi, R. Jacobs // Astrazeneca Ab.

59. O'Daniel, P.I. Discovery of a new class of non-ß-lactam inhibitors of penicillin-binding proteins with Gram-positive antibacterial activity / O'Daniel P.I., Peng Z., Pi H., Testero S.A., Ding D., Spink E., Leemans E., Boudreau M.A., Yamaguchi T., Schroeder V.A., Wolter W.R., Llarrull L.I., Song W., Lastochkin E., Kumarasiri M., Antunes N.T., Espahbodi M., Lichtenwalter K., Suckow M.A., Vakulenko S., Mobashery S., Chang M. // Journal of the American Chemical Society. - 2014. - Vol. 136. - P. 3664-3672.

60. Pat. US 20090239848 US 2009/0239848 A1 Ateht novel piperazine derivatives as inhibitors of stearoyl-coa desaturase / K. Sundaresan, S.N. Raikar, S.R. Sammeta, G. Prabhu, H.S. Subramanya, A. Bischoff // Forest Laboratories Holdings Ltd.

61. He, Hai-Bing. Design, synthesis and biological activity evaluation of 2,5-diphenyl-1,3,4-oxadiazole derivaties as novel inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase / Hai-Bing He, Li-Xin Gao, Yue-Yang Zhou, Ting Liu, Jie Tang, Xue-Ping Gong, Wen-Wei Qiu, Jing-Ya Li, Jia Li, Fan Yang // Heterocycles. -2012. - Vol. 85. - № 11. - P. 2693 - 2712.

62. Pat. US4243409 A1 1,2,4-Oxadiazole derivaties and herbicide composition containing same / E. Schmidt, F. Arndt // Bayer Pharma AG.

63. Conole, D. Synthesis and methemoglobinemia-inducing properties of benzocaine isosteres designed as humane rodenticides / Conole D., Beck T.M., Jay-Smith M., Tingle M.D., Eason C.T., Brimble M.A., Rennison D. // Bioorganic and Medicinal Chemistry. - 2014. - Vol. 22. - P. 2220-2235.

64. Jin, J. Muscarinic acetylcholine receptor antagonists: SAR and optimization of tyrosine ureas / Jin J., Wang Y., Shi D., Wang F., Fu W., Davis R.S., Qi Jin, Foley J.J., Sarau H.M., Morrow D.M., Moore M.L., Rivero R.A., Palovich M., Salmon M., Belmonte K.E., Busch-Petersen J. // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. - 2008. - Vol. 18. - P. 5481-5486.

65. Versiani dos Anjos, J. Synthesis of some unusual (1,2,4-Oxadiazole)-linked hexenopyranosides and mannopyranosides / Versiani dos Anjos J., Sinou D., Srivastava R. M., Carneiro do Nascimento S., S. J. de Melo. // Journal of Carbohydrate Chemistry. - 2008. - Vol. 27. - № 4. - P. 258-277.

66. Fish, P.V. Potent and selective nonpeptidic inhibitors of procollagen C-proteinase / Fish P.V., Allan G.A., Bailey S., Blagg J., Butt R., Collis M.G., Greiling D., James K., Kendall J., McElroy A., McCleverty D., Reed C., Webster R., Whitlock G.A. // Journal of Medicinal Chemistry. - 2007. - Vol. 50. - P. 34423456.

67. Coppola, G.M. The Chemistry of Isatoic Anhydride / Coppola G.M. // Synthesis. - 1980. - Vol. 7. - P. 505-536.

68. Nagahara K. Sur la Formation d'Oxadiazoles-1,2,4 par Action de Benzamidoximes sur des Anhydrides Isatoiques / Nagahara K., Takagi K., Ueda

T. // Chemical and Pharmaceutical Bulletin. - 1975. - Vol. 23. - № 12. - P. 3178-3183.

69. Yale, H.L. 3.5-Disubstituted-1.2.4-oxadiazoles and 4.5-dihydro-3.5-disubstituted-1.2.4-oxadiazoles / Yale H.L., Spitzmiller E.R. // Journal of Heterocyclic Chemistry. - 1978. - Vol. 15. - P. 1373-1374.

70. Pat. US2003055085 US2003/0055085 A1 Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists / B. Wagenen, T. Stormann, S. Moe, S. Sheehan, D. McLeod, D. Smith, M. Isaac, A. Slassi // AstraZeneca AB.

71. Draghici, B. Synthesis of benzoxazines, quinazolines and 4H-benzo[e][1,3]thiazine by ANRORC rearrangements of 1,2,4-oxadiazoles / Draghici B., El-Dien B.M. El-Gendy, Katritzky A.R / Synthesis. - 2012. - Vol. 44. - P. 547-550.

72. Ho Mekala, R. An efficient synthesis of 2-substituted quinazolin-4(3H)-ones catalyzed by iron(III) chloride // Ho Mekala R., Akula R., Kamaraju R.R., Bannoth C.K., Regati S., Sarva J. // Synlett. - 2014. - Vol. 25. - P. 0821-0826.

73. Klein, D.A. Syntheses and investigations of polymers containing the 1,2,4-oxadiazole nucleus / Klein D.A., Fouty R.A. // Mucroniolecules. - 1968. - Vol. 1. - № 4. - P. 318-324.

74. Vega, I.N. PAN chemical modification: synthesis and characterization of terpolymers with 1,2,4-oxadiazolic pendant groups / Vega I.N., Morris W., D'Accorso N. // Reactive and Functional Polymers. - 2006. - Vol. 66. - P. 16091618.

75. Vega, I.N. Synthesis of new terpolymers with heterocyclic pendant groups / Vega I.N., Sánchez L., D'Accorso N.B. // Journal of Heterocyclic Chemistry. - 2007. -Vol. 44. P. 389-392.

76. Agneeswari, R. Synthesis of polymers containing 1,2,4-oxadiazole as an electron-acceptor moiety in their main chain and their solar cell applications / Agneeswari R., Tamilavan V., Song M., Jae-Wook Kang, Sung-Ho Jin, Ho Hyun M. //

Journal of polymer science, part A: polymer chemistry. - 2013. - Vol. 51. P. 2131-2141.

77. Mandracchia, C.D. Fluoropolymer based on a polyaspartamide containing 1,2,4-oxadiazole units: a potential artificial oxygen (O2) / Mandracchia C.D., Piccionello A. P., Pitarresi G., Pace A., Buscemi S., Giammona G. // Macromolecular Bioscience. - 2007. - Vol. 7. - P. 836-845.

78. Pitarresi, G. Fluorinated derivatives of a polyaspartamide bearing polyethylene glycol chains as oxygen carriers / Pitarresi G., Piccionello A.P., Calabrese R., Pace A., Buscemi S., Giammona G. // Journal of Fluorine Chemistry. - 2008. -Vol. 129. - P. 1096-1103.

79. Inzelt, G. Conducting polymers - a new era in electrochemistry. 2nd edition / G.Inzelt. - Springer-Verlag, Berlin. - 2012. - 294 p.

80. Chiang C.K. Electrical Conductivity in Doped Polyacetylene / C.K. Chiang, C.R.Fisher, Jr.,Y.W.Park, and A.J. Heeger H. Shirakawa, E.J. Louis, S.C. Gau, A.G. MacDiarmid // Physical Review Letters. - 1977. - V. 39. - №17. -P. 1098-1101.

81. Stafstrom, S. Electronic structure of highly conducting conjugated polymers: evolution upon doping of polyacetilene, polythiofene and polyemeraldine / S. Stafstrom, J.I. Bredas // Journal of Molecular Structure. - 1989. - V. 188. - P. 393-427.

82. MacDiarmid, A.G. "Polyanilines" a novel class of conducting polymers / A.G. MacDiarmid, A.J. Epsteine // A.J. Faradey Discuss. Chem. Soc. 1. -1989. - V. 88. - P. 317-332.

83. Zujovic, Z.D. Role of aniline oligomeric nanosheets in the formation of polyaniline nanotubes / Z.D. Zujovic, C. Laslau, G.A. Bowmaker, P.A. Killmartin, A.L. Webber, S.P. Brown, J. Travas-Sejdic // Macromolecules. -2010. - № 43. - P. 662-670.

84. Hughes, G. Electron-transporting materials for organic electroluminescent and electrophosphorescent devices / Hughes G., Bryce M.R. // Journal of Materials Chemistry. - 2005. - Vol. 15. - P. 94-107.

85. Torgova, S.I. Banana-shaped 1,2,4-oxadiazoles / Torgova S.I., Geivandova T.A., Francescangeli O., Strigazzi A. // Pramana - journal of physics. Indian Academy of Sciences. - 2003. - Vol. 61. - № 2. - P. 239-248.

86. Parra, M. New 1,2,4- and 1,3,4-oxadiazole materials: synthesis, and mesomorphic and luminescence properties / Parra M., Hidalgo P., Carrasco E., Barbera J., Silvino L. // Liquid Crystals. - 2006. - Vol. 33. - № 8. - P 875-882.

87. Gallardo, H. Non-symmetrical luminescent 1,2,4-oxadiazole-based liquid crystals / Gallardo H., Cristiano R., Vieira A.A., Neves Filho R.A.W., Srivastava R.M., Bechtold I.H. // Liquid Crystals. - 2008. - Vol. 35. - № 7. - P. 857-863.

88. Carter, G.P. 1,2,4-Oxadiazole antimicrobials act synergistically with daptomycin and display rapid kill kinetics against MDR Enterococcus faecium / Carter G.P., Harjani J. R., Li L., Pitcher N. P., Nong Y., Riley T. V., Williamson D.A., Stinear T.P., Baell J.B., Howden, B.P. // J Antimicrob Chemother. - 2018. - Vol. 73. -P.1562-1569. doi:10.1093/jac/dky064

89. Qing, X. Rational design of small molecules that modulate the transcriptional function of the response regulator PhoP / X.Qing, A. De Weerdt, M. De Maeyer, H. Steenackers, A.Voet // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2018. - Vol. 495. -P.375-381.

90. Piccionello, A.P. Synthesis and preliminary antibacterial evaluation of Linezolid-like 1,2,4-oxadiazole derivatives / Piccionello A.P., Musumeci R., Cocuzza C., Fortuna C.G., Guarcello A., Pierro P., Pace A. // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2012. - Vol. 50. - P. 441-448.

91. Jakopin, Z. Discovery of substituted oxadiazoles as a novel scaffold for DNA gyrase inhibitors / Jakopin Z., Ilas J., Barancokova M., Brvar M., Tammela P., Dolenc M.S., Tomasic T., Kikelj D. // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2017. - Vol. 130. - P. 171-184.

92. Leemans, E. Three-dimensional QSAR analysis and design of new 1,2,4-oxadiazole antibacterials / Leemans E., Mahasenan K.V., Kumarasiri M., Spink E., Ding D., P. O'Daniel, Boudreau M.A., Lastochkin E., Testero S.A., Yamaguchi T., Lee M., Hesek D., Fisher J.F., Chang M., Mobashery S. // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. - 2016. - Vol 26. - № 3. - P. 1011-1015.

93. Olesen, P.H. Bioisosteric replacement strategy for the synthesis of 1-azacyclic compounds with high affinity for the central nicotinic cholinergic receptors / Olesen P.H., Tonder J. E., Hansen J. B., Hansen H. C., Rimvall K. // Bioorganic and Medicinal Chemistry. - 2000. - Vol.8. - P. 1443-1450.

94. Kartsev, V. Design, synthesis and antimicrobial activity of usnic acid derivatives / Kartsev V., Geronikaki A., Petrou A., Lichitsky B., Smiljkovic M., Kostic M., Radanovic O., Sokovic M. // MedChemComm. -2018. - Vol. 9. - P. 870 - 882. doi: 10.1039/c8md00076j

95. Benmansour, F. Novel 2-phenyl-5-[(E)-2-(thiophen-2-yl)ethenyl]-1,3,4-oxadiazole and 3-phenyl-5-[(E)-2-(thiophen-2-yl)ethenyl]-1,2,4-oxadiazole derivatives as dengue virus inhibitors targeting NS5 polymerase / Benmansour F., Eydoux C., Querat G., X. de Lamballerie, Canard B., Alvarez K., Guillemot J.C., Barral K. // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2016. - Vol. 109. - P. 146-156.

96. Nandeesh, K.N. Synthesis and antiproliferative efficiency of novel bis(imidazol-1-yl)vinyl-1,2,4-oxadiazoles / Nandeesh K.N., Swarup H.A., Sandhya N.C., Mohan C.D., Kumar C.S.P., Kumara M.N., Mantelingu K., Ananda S., Rangappa K.S. // New Journal of Chemistry. - 2016. - Vol. 40. - P. 2823-2828.

97. Tellew, J.E. Discovery of NBI-77860/GSK561679, a potent corticotropin-releasing factor (CRF1) receptor antagonist with improved pharmacokinetic properties / Tellew J.E., Lanier M., Moorjani M., Lin E., Luo Z., Slee D.H., Zhang X., Hoare S.R.J., Grigoriadis D.E., Denis Y.St., Di Fabio R., Di Modugno

E., Saunders J., Williams J.P. // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. -2010. - Vol. 20. - P. 7259-7264.

98. Pat. WO 2006044958 WO 2006/044958 A1 Pyrazolo [1,5-alpha] pyrimidinyl derivatives useful as corticotropin-releasing factor (crf) receptor antagonists / M. Lanier, Z. Luo, M. Moorjani, J.E. Tellew, J.P. Williams, X. Zhang // Neurocrine Biosciences Inc.

99. Carbone, M. Structure and cytotoxicity of phidianidines A and B: first finding of 1,2,4-oxadiazole system in a marine natural product / M. Carbone, Li Y., Irace C., Mollo E., Castelluccio F., Di Pascale A., Cimino G., Santamaria R., Yue-Wei Guo, Gavagnin M. // Organic Letters. - 2011. - Vol. 13. - № 10. - P. 2516-2519.

100. Luo, Z. Design and synthesis of pyrazolopyridine derivatives as sphingosine 1-phosphate receptor 2 ligands. / Luo, Z., Yue, X., Yang, H., Liu, H., Klein, R. S., & Tu, Z. // Bioorganic Med. Chem. Lett. - 2018. - Vol. 28. - P. 488-496.

101. Zhurilo, N. I. Isosteric ribavirin analogues: Synthesis and antiviral activities / Zhurilo N. I., Chudinov M. V., Matveev A. V., Smirnova O. S., Konstantinova I. D., Miroshnikov A. I., Prutkov A.N., Grebenkina L.E., Pulkova N.V., Shvets V. I. // Bioorganic Med. Chem. Lett. - 2018. - Vol. 28. - P. 11-14.

102. Srivastava, R. Synthesis, mechanism of formation, and molecular orbital calculations of arylamidoximes / Srivastava R., Pereira M., Faustino W., Coutinho K., dos Anjos J., de Melo S. // Monatsh Chem. - 2009. - Vol. 140. - P. 1319-1324.

103. Koch, U. 2-(2-Thienyl)-5,6-dihydroxy-4-carboxypyrimidines as inhibitors of the hepatitis C virus NS5B polymerase: discovery, SAR, modeling, and mutagenesis / Koch U., Attenni B., Malancona S., Colarusso S., Conte I., Di Filippo M., Harper S., Pacini B., Giomini C., Thomas S., Incitti I., Tomei L., De Francesco R., Altamura S., Matassa V., Narjes F. // Journal of Medicinal Chemistry. - 2006. - Vol. 49. - P. 1693-1705.

104. Yang, Chu-Ting. «One-pot» synthesis of amidoxime via Pd-catalyzed cyanation and amidoximation / Yang Chu-Ting, Han J., Liu J., Gu M., Li Yi, Wen J., Yu Hai-Zhu,

Hu S., Wang X. // Organic and Biomolecular Chemistry. - 2015. - Vol. 13. - № 9. - P. 2541 - 2545.

105. Wang, Z. Synthesis and Properties of Energetic 1,2,4-Oxadiazoles / Wang Z., Zhang H., Jabeen F., Gopinathan-Pillai G., Arami J.A., Killian B.J., Stiegler K.D., Yudewitz D.S., Thiemann P.L., Turk J.D., Zhou W., Steel P.J., Hall C.D., Katritzky A.R. // European Journal of Organic Chemistry. - 2015. - Vol. 2015. -№ 34. - P. 7468 - 7474.

106. Lin, C.C. Practical Synthesis of N-Substituted Cyanamides via Tiemann Rearrangement of Amidoximes / Lin C.C. , Hsieh T.-H., Liao P.-Y., Liao Z.-Y., Chang C.-W., Shih Y.-C., Yeh W.-H., Chien, T.-C. // Organic Letters. - 2014. -Vol. 16. -P. 892-895. doi:10.1021/ol403645y

107. Карунная, М.В. Синтез 3-(3-нитрофенил)-5-стирил-1,2,4-оксадиазола / Карунная М.В., Кофанов Е.Р., Соснина В.В., Красовская Г.Г., Данилова А.С. // Известия вузов. Химия и химическая технология. - 2014. - Т. 57. - №12. -C.15-17.

108. Сутягин, В.М. Химия и физика полимеров Учебное пособие // Сутягин В.М., Бондалетова Л.И. // Учебное пособие. - Томск: Изд-во ТПУ. 2003. - С. 208.

109. Тарасенко, М.В. Однореакторный синтез 3,5-дизамещенных 1,2,4-оксадиазолов с применением каталитической системы NaOH-ДМСО / Тарасенко м.в., Панкратьева В.Е., Шаронова Т.В., Байков С.В., Кофанов Е.Р. // Журнал органической химии. - 2018. - Т. 54. № 8. - С. 1237-1241.

110. Tarasenko M.V., Selective Reduction of 5-Alkenyl-3-(nitrophenyl)-1,2,4-oxadiazoles to 5-Alkenyl-3-(aminophenyl)-1,2,4-oxadiazoles / M.V. Tarasenko, E.R. Kofanov, S.V. Baikov, G.G. Krasovskaya, A.S. Danilova // Russian Journal of Organic Chemistry. 2017, Т. 53, № 7, P. 1085-1089.

111. Bondi, A. Van Der Waals Volumes and Radii. Journal of Physical Chemistry. -1964. - Vol. 68. - P. 441-451.

112. Краснов, К.С. Молекулы и химическая связь: Учеб. пособие для хим.-техн. вузов - 2-е изд. перераб. и доп. - М.: Высш. Шк., 1984. - 295 с.

113. Органикум. Практикум по органической химии / Пер. с нем. Потапова В.М., Пономарева С.В // В 2-х кн.: Т.2 М.: МИР-1979.

114. Belyakov, P.A. Mechanistic insight into organic and catalytic reactions by joint studies using mass spectrometry and NMR spectroscopy / P.A. Belyakov, V.I. Kadentsev, A.O. Chizhov, N.G. Kolotyrkina // Mendeleev Commun. - 2010. -Vol. 20. - P.125 - 131.

115. Bedford, C.D. Nonquaternary cholinesterase reactivators. 3. 3(5)-Substituted 1,2,4-oxadiazol-5(3)-aldoximes and 1,2,4-oxadiazole-5(3)-thiocarbohydroximates as reactivators of organophosphonate-inhibited eel and human acetylcholinesterase in vitro / Bedford C.D., Howd R.A., Dailey O.D., Miller A., Nolen H.W. III, Kenley R.A., Kern J.R., Winterle J.S. // J. Med. Chem. - 1986. -Vol. 29. - P. 2174.

116. Sangshetti, J. N. A novel series of 3-(1-(1-substituted piperidin-4-yl)-1#-1,2,3-triazol-4-yl)-5-substituted phenyl-1,2,4-oxadiazoles has been synthesized in one step from amidoxime using Carbonyl diimidazole (CDI) and evaluated for their in vitro antifungal activities. / Sangshetti J. N.; Shinde D. B. // Eur. J. Med. Chem. -2011. - Vol. 46. - P. 1040-1044.

117. Tale, R. H. Synthesis and anti-bacterial, anti-fungal activity of novel 1,2,4-oxadiazole. / Tale R. H., Rodge A. H., Keche A. P., Hatnapure G. D., Padole P. R., Gaikwad G. S., Turkar S. S. // J. Chem. Pharm. Res. - 2011. Vol. 3. - P. 496505.

118. Spink, E. Structure-activity relationship for the oxadiazole class of antibiotics / Spink E., Ding D., Peng Z., Boudreau M. A., Leemans E., Lastochkin E., Song W., Lichtenwalter K., O'Daniel P. I., Testero S. A., Pi H., Schroeder V. A., Wolter W. R., Antunes N. T., Suckow M. A., Vakulenko S., Chang M., Mobashery S. // J. Med. Chem. - 2015. - Vol. 58. - P. 1380-1389.

119. Wiegand, I. Agar and broth dilution methods to determine the minimal inhibitory concentration (MIC) of antimicrobial substances / Wiegand I., Hilpert K., Hancock R. E. W. // Nature Protocols. - 2008, - Vol. 3. - P. 163-175.

120. CLSI, Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically, Approved Standard, 9th ed., CLSI document M07-A9, Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, USA, 2012.

121. Sanchez, J. P. New 8-(trifluoromethyl)-substituted quinolones. The benefits of the 8-fluoro group with reduced phototoxic risk / Sanchez J. P., Bridges A. J., Bucsh R., Domagala J. M., Gogliotti R. D., Hagen S. E. Sesnie J. C. // J. Med. Chem. -1992. - Vol. 35. - P. 361-367.

122. Wentland, M. P. Novel amino-substituted 3-quinolinecarboxylic acid antibacterial agents: synthesis and structure-activity relationships / Wentland M. P., Bailey D. M., Cornett J. B., Dobson R. A., Powles R. G., Wagner R. B. // J. Med. Chem. -1984. - Vol. 27 . - P. 1103-1108.

123. Espinel-Ingroff, A.; Barchiesi, F.; Cuenca-Estrella, M.; Fothergill, A.; Pfaller, M. A; Rinaldi, M.; Rodriguez-Tudela, J. L.; Verweij, P. E. Comparison of visual 24Hour and spectrophotometric 48-Hour MICs to CLSI reference microdilution MICs of fluconazole, itraconazole, posaconazole, and voriconazole for Candida spp.: a collaborative study. J. Clin. Microbiol. - 2005. - Vol. 43. - P. 4535-4540.

124. CLSI, Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility Testing Filamentous Fungi, Approved Standard, 2nd ed., CLSI document M38-A2, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, USA, 2008.

Рисунок 1 - Хроматограмма, полученного в результате побочной реакции

полимера

<2 - Column calibration and standard #44 [modified by user] 17800 Da UV_VIS_1

<4 - Column calibration and standa^#48 [modified by user] 45000 Da U>/_VI5_,

<6 ■ Column calibration and rfjn d a rts #52 [modified t... uaer] <]7 ■ Column calibration and standarts#54 [modified by user] <]8- Column calibration and standarts#56 [modified by user] 160000 Da иЙЙ

j[

- /V

-

; !\

- /V

-

-

Рисунок 2 - Хроматограмма, полученного в результате побочной реакции полимера, с маркерами молекулярных масс.

Длина волны (нм)

Рисунок 3 - Нормализованные спектры фотолюминесценции соединений 7а, 7с, 7f и 9а в растворе ацетонитрила. Хех = 340 нм.

Длина волны (нм)

Рисунок 4 - Нормализованные спектры фотолюминесценции соединений 7а, 7с и

9а в твердом состоянии. Хех = 340 нм.

250 300 350 400 450 500

Длина волны (нм)

Рисунок 5 - Спектры поглощения соединений 7а, 7с, 7f и 9а в растворе

ацетонитрила.

В качестве мономеров для окислительной полимеризации были использованы соединения 7a, e, g. Инициатором выступал персульфат аммония, который был очищен перекристаллизацией из воды с последующей промывкой захоложенной водой. Окислительная полимеризация замещенных анилинов производилась в водном растворе серной кислоты.

Процесс окислительной полимеризации предположительно происходит по схеме 1, на примере получения полианилина из мономера 7а.

Процесс окислительной полимеризации остальных замещенных полианилинов протекает по аналогичной схеме.

У полученных полианилинов были измерены плотности (методом пикнометрии), противокоррозионные свойства (потенциодинамическим методом), а так же показания удельной электрической проводимости. Все данные представлены в таблице 1.

Видно, что плотность всех исследованных образцов находится примерно на одном уровне. Вероятно, изменение плотности будет определяться используемым для синтеза допирующим агентом, а не строением исходного мономера взятого для полимеризации. Размер частиц полученных полианилинов, учитывая идентичность гидродинамических условий синтеза, также незначительно зависит от структуры используемого для синтеза мономера. Отмечено, что больший

н

п

Схема 1

размер частиц полученного полианилина наблюдался в том случае, когда имело место неполное растворение в растворе кислоты исходного замещенного анилина.

Проводимость незамещенного полианилина может достигать до 10 С/см. Однако использование в структуре объемных заместителей электроноакцепторного характера привело к тому, что проводимость полученных полианилинов не превышает ~10-5 С/см. Кроме того, вероятно, наличие объемных заместителей в бензольном кольце, приводит к получению полимеров, содержащих достаточно большое количество дефектов структуры полианилина. Вследствие чего, заряд переносится не по цепи молекулы полианилина, а преобладает прыжковый механизм передачи заряда, эффективность которого существенно ниже.

Таблица 1

Результаты исследования свойств полученных полианилинов

Мономер для полимеризации Свойства полианилинов

Удельная электрическая проводимость, С/см Плотность, Л г/см Средний размер частиц, мкм

0-& Н2М / 7a 6,08 10-6 1,389 1,25

ски н2м 7е 4,86 10-6 1,327 1,38

н2м 7g 5,52 10-6 1,354 1,31

Известно, что полианилин проявляет противокоррозионную активность. Для этого полученные образцы полианилинов были исследованы с помощью

потенциодинамического метода. Результаты расчета количественных показателей коррозионного процесса стали в присутствии полученных полианилинов представлены в таблице 2.

Таблица 2

Количественные показатели коррозионного процесса стали, покрытые синтезируемыми полианилинами и контрольного образца (без покрытия)

Испытуемый образец Без выдержки После 3 суток выдержки

Икор, мВ 1кор, мкА/см Икор, мВ 1кор, мкА/см

Контрольный образец -560 4,47 Электрод полностью покрыт продуктами коррозии

Поли(3-(3-аминофенил)-5-(проп-1 -ен-2-ил)-1,2,4-оксадиазола) -500 4,03 -680 9,12

Поли(3-(3-аминофенил)-5-((7)-проп-1 -енил)-1,2,4-оксадиазола) -550 3,24 -685 5,01

Поли(3-(3-аминофенил)-5-(2-метилпроп-1 -енил)-1,2,4-оксадиазола) -562 3,22 -690 9,70

Показано, что все синтезированные полианилины обладали меньшей плотностью тока коррозии и более положительным значением потенциала стали по сравнению с контрольным образцом. Это позволяет сделать вывод об их эффективности в качестве ингибиторов коррозионного процесса стали.