Синтез и свойства 3,5-диарилзамещенных 1,2,4-оксадиазолов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Циулин, Павел Алексеевич

• Циулин, Павел Алексеевич
• кандидат химических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат химических наук Циулин, Павел Алексеевич

Введение

1. Литературный обзор.

1.1. Способы получения 3,5-дизамещенных 1,2,4-оксадиазолов.

1.1.1. Присоединение окисей нитрилов к нитрилам карбоновых кислот.

1.1.2. Циклизация моноксимов диациламидов.

1.1.3. Получение 1,2,4-оксадиазолов из гетероциклических соединений.

1.1.4. Взаимодействие Ж-гидроксиамидинов с альдегидами.

1.1.5. Взаимодействие О-виниламидоксимов с ангидридами карбоновых кислот.

1.1.6. Взамодействие //-гидроксиамидинов с производными карбоновых кислот.

1.1.7. Получение 1,2,4-оксадиазолов циклизацией сложных эфиров А^-гидроксиамидинов.

1.1.7.1. Механизм реакции циклизации О-ацил-Л7-гидроксиамидинов.

1.1.7.2. Влияние катализаторов на реакцию циклизации О-ацил-Л^-гидроксиамидинов.

1.1.8. Твердофазный синтез 1,2,4-оксадиазолов.

1.2. Физико-химические свойства и структура /У-гидроксиамидинов.

1.3. Получение ТУ-гидроксиамидинов.

1.4. Применение 3,5-дизамещенных-1,2,4-оксадиазолов.

2. Химическая часть. 39 2.1. Исследование реакции взамодействия А^-гидроксибензамидинов и бензоилхлорида.

2.1.1. Исследование реакции взаимодействия А^-гидроксибенз-амидина и бензоилхлорида в пиридине.

2.1.1.1. Определение лимитирующей стадии процесса.

2.1.1.2. Исследование влияния температуры на протекание реакции циклизации Ы-оксибензоилбензамидина в пиридине.

2.1.1.3. Влияние заместителей в «-положении бензольного кольца ТУ-ГБА на протекание реакции образования 3,5-диарил-1,2,4-оксадиазолов в пиридине.

2.1.2. Изучение реакции взаимодействия М-гидроксибензами-дина и бензоилхлорида в других растворителях.

2.1.2.1. Проведение реакции в толуоле.

2.1.2.2. Проведение реакции в диоксане-1,4.

2.1.2.3. Проведение реакции в уксусной кислоте.

2.2. Получение ТУ-гидроксиамидинов на основе нитрилов.

2.3. Получение хлорангидрида 3,6-дифенил-4-пиридазинкарбоновой кислоты.

2.4. Получение 3,5-дизамещенных 1,2,4-оксадиазолов.

2.5. Получение дикарбоновых кислот и их производных на основе 1,2,4-оксадиазолов.

2.6. Потенциальная биологическая активность синтезированных соединений. 63 Идентификация синтезированных соединений

3. Экспериментальная часть.

3.1. Исходные соединения.

3.2. Применяемые методы анализа.

3.3. Методика проведения кинетических исследований.

3.3.1. Определение концентрации 3,5-дифенил-1,2,4-оксадизола в реакционной смеси методом жидкостной хроматографии с введением внутреннего стандарта.

3.3.2. Проведение кинетических исследований реакции образования 3,5-дифенил-1,2,4-оксадиазола.

3.3.3. Статистическая обработка результатов эксперимента.

3.3.4. Определение порядка реакции образования 3,5-дифенил

1,2,4-оксадиазола.

3.4. Получение ТУ-гидроксибензамидина.

3.5. Получение Л'-оксибензоилбензамидина.

3.6. Получение и-нитро-Ж-гидроксибензамидина.

3.7. Получение 3,5-дизамещенных-1,2,4-оксадиазолов.

3.7.1. Получение 3-толуоил-5-(4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазола.

3.7.2. Получение 3-[3-(3-нитрофенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил] пропионовой кислоты.

3.7.3. Получение производных 3-[3-(3-нитрофенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил] пропионовой кислоты.

3.7.4. Синтез 3,3'-бенз-1,3-Ди(5-фурано-2-ил-1,2,4-оксадиазол)

3.7.5. Получение 3,5-дизамещенных 1,2,4-оксадиазолов взаимодействием М-гидроксиамидинов с хлорангидридом 3,6-дифенил-4-пиридазинкарбоновой кислоты.

3.7.5.1. Получение хлорангидрида 3,5-дифенил-4-пиридазинкарбоновой кислоты на основе бензонитрила.

3.7.5.2. Получение 4-[3-(4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-3,6-дифенилпиридазина.

3.7.6. Получение 6-(3-фенил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты.

3.7.7. Получение 4-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-бензойной кислоты.

Выводы

Список принятых сокращений

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и свойства 3,5-диарилзамещенных 1,2,4-оксадиазолов»

Актуальность проблемы. Лидирующее место в современной органической химии занимают гетероциклические соединения благодаря наличию среди них большого количества биологически активных веществ, в том числе и производных 1,2,4-оксадиазола. Соединения этого класса используются в качестве биоизостеров эфиров и амидов, а также пептидомиметиков. Известны лекарственные субстанции на основе 1,2,4-оксадиазола, находящиеся на различных стадиях клинических и доклинических испытаний и обладающие различной фармакологической активностью (либексин, проксодолол, аталурен). В связи с этим получение новых экспериментальных данных в области синтеза производных 1,2,4-оксадиазола является важной и актуальной задачей. Целенаправленный синтез данных соединений на основании компьютерного прогноза биологической активности, разработка новых методик синтеза требуют знания механизмов реакций получения 1,2,4-оксадиазолов, особенностей их протекания в различных растворителях, структуры и свойств переходных состояний. Экспериментальные данные о влиянии условий на протекание реакций формирования структуры 1,2,4-оксадиазола необходимы для разработки способов получения различных функциональных производных 3,5-дифенил-1,2,4-оксадиазолов.

Исследования, проведённые в рамках настоящей диссертационной работы, выполнены в соответствии с тематическими планами Ярославского государственного технического университета, проводимых по заданию Федерального агентства по образованию РФ по темам: «Теоретическое исследование закономерностей, кинетики и механизма синтеза полифункциональных органических соединений многоцелевого назначения» на 2006-2007 гг. (№ 0120.0 604209) и «Разработка методов синтеза ароматических, карбо- и гетероциклических полифункциональных органических соединений для получения композиционных материалов с использованием нанотехнологий» 2007-2008 гг. (№ 0120.0 852836).

Цель работы. Синтез новых соединений ряда 1,2,4-оксадиазола, получение функциональных производных синтезированных соединений.

Изучение кинетики и механизма реакции взаимодействия Ы-гидроксибензамидинов и хлорангидридов карбоновых кислот.

Поставленные цели требовали решения следующих задач:

• Исследование кинетических закономерностей и механизма реакции циклизации при взаимодействии А^-гидроксибензамидина (7У-ГБА) и бензоилхлорида в пиридине, реакционной способности пара-замещенных тУ-гидроксибензамидинов. Исследование влияния природы растворителей на протекание реакции взаимодействия тУ-ГБА и бензоилхлорида.

Научная новизна. Впервые проведено систематическое изучение реакции взаимодействия А^-ГБА и бензоилхлорида в пиридине, определены наблюдаемые константы скорости процесса при различных температурах и параметры активации. Установлено наличие корреляции с СТ+-константами заместителей в «-положении 7У-ГБА, определена константа реакции и предложена структура переходного комплекса. Впервые исследовано протекание реакции в толуоле, диоксане-1,4 и уксусной кислоте, предложены механизмы реакций в данных растворителях и бинарных смесях «толуол-пиридин». Выделен промежуточно образующийся ОББА, впервые обнаружено ускорение реакции циклизации ОББА под действием протонных растворителей. На основании проведенных исследований предложен эффективный метод синтеза 3,5-дизамещенных 1,2,4-оксадиазолов.

Практическая ценность работы. Предложены методики синтеза 3,5-дизамещенных 1,2,4-оксадиазолов. Синтезированы и идентифицированы 35 новых соединений ряда 1,2,4-оксадиазола, которые являются потенциальными биологически активными веществами. Обнаружены, исследованы и проанализированы закономерности реакции образования 3,5диарил-1,2,4-оксадиазолов (ДАОДА), что привело к выявлению новых аспектов механизма реакции и созданию нового массива экспериментальных данных по протеканию реакции образования 1,2,4-оксадиазолов.

Апробация работы. Основные результаты работы представлены на XI школе-конференции по органической химии (г. Екатеринбург, 2008 г.), Шестьдесят первой научно-технической конференции студентов, магистрантов и аспирантов (г. Ярославль, 2008 г.), VIII Региональной студенческой научной конференции «Фундаментальные науки - специалисту нового века» (г. Иваново, 2010 г.), XIV молодежной конференции по органической химии (г. Екатеринбург, 2011 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 статьи и 4 тезиса докладов конференций различных уровней.

Вклад автора. Непосредственное участие во всех этапах работы, постановка задач, разработка плана экспериментов, проведение кинетических исследований, отработка методик синтеза, анализ и обобщение результатов, разработка представлений о механизме реакции взаимодействия TV-ГБА и бензоилхлорида, изложенном в работе, формулирование выводов.

Положения, выносимые на защиту.

• Определение механизма реакции взаимодействии ./V-ГБА и бензоилхлорида с образованием 3,5-дифенил-1,2,4-оксадиазола (ДФОДА) в пиридине. Влияние кислотно-основных свойств растворителя на протекание данной реакции.

• Оценка реакционной способности замещенных N-гидроксибензамидинов при взаимодействии с бензоилхлоридом в пиридине с образованием ДАО ДА.

Структура работы. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, химической и экспериментальной частей, выводов, списка использованной литературы. Работа изложена на 98 страницах, включает 16 таблиц, 2 рисунка. Список литературы включает 99 источников.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Циулин, Павел Алексеевич

ВЫВОДЫ

1. Изучены кинетика и механизм взаимодействия М-гидроксибензамидина и бензоилхлорида в пиридине. Установлено, что лимитирующей является стадия внутримолекулярной циклизации промежуточно образующегося А^-оксибензоилбензамидина, которая является реакцией первого порядка.

2. Получены значения параметров активации взаимодействия № гидроксибензамидина и бензоилхлорида в пиридине, свидетельствующие о малых изменениях строения переходного состояния по сравнению с продуктом, что подтверждает постулируемый механизм реакции.

3. Исследована реакционная способность замещенных ./V-гидроксибензамидинов при взаимодействии с бензоилхлоридом в пиридине, предложена структура переходного комплекса, представляющего собой цвиттер-ион.

4. Показано, что скорость циклизации А^-оксибензоилбензамидина снижается при уменьшении основных свойств растворителя, что связано с участием растворителя в переносе протона в переходном комплексе.

5. Установлено, что в протонных растворителях скорость циклизации А^-оксибензоилбензамидина возрастает, а при взаимодействии № гидроксибензамидина и бензоилхлорида лимитирующей является стадия образования А^-оксибензоилбензамидина.

6. На основе исследованных закономерностей протекания реакции образования 1,2,4-оксадиазола синтезированы новые 3,5-дифенил-1,2,4-оксадиазолы, обладающие потенциальной биологической активностью.

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ТГФ - тетрагидрофуран

ТБАФ - терабутиламмонийфторид

А^-ГА - //-гидроксиамидины

ТУ-ГБА - //-гидроксибензамидин

ОББА - /У-оксибензоилбензамидин

ДАО ДА - 3,5-диарил-1,2,4-оксадиазолы

ДФОДА - 3,5-дифенил-1,2,4-оксадиазол

Заключение.

На основании литературных данных можно сделать вывод о наличии большого количества способов получения 3,5-дизамещенных 1,2,4-оксадиазолов, среди которых одним из наиболее распространенных является взаимодействие /У-гидроксиамидинов с галогенангидридами карбоновых кислот. Несмотря на это, в рассмотренных работах отсутствуют систематические данные о стадиях данного процесса, их протекании при различных условиях, а также о влиянии природы растворителей на протекание реакции. Влияние заместителей в бензольном кольце, в случае применения ТУ-гидроксибензамидинов, практически не рассмотрено. В большинстве работ целью синтеза 1,2,4-оксадиазолов является их дальнейшее использование в исследованиях по разработке новых лекарственных препаратов в качестве потенциальных БАВ, однако нет сведений о применении этих соединений для других целей.

2. ХИМИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ.

2.1. Исследование реакции взаимодействия ТУ-гидроксибензамидинов и бензоилхлорида.

При взаимодействии тУ-гидроксибензамидинов с хлорангидридами карбоновых кислот получаются 3,5-дизамещенные 1,2,4-оксадиазолы.

Реакция образования ДАО ДА 55 протекает по следующей схеме (схема

2.1):

54

N-0

55

Реакция включает две последовательные стадии: ацилирование гидроксибензамидинов с образованием А^-оксибензоилбензамидинов 54 и реакция внутримолекулярной циклизации А^-оксибензоилбензамидинов, приводящая к образованию ДАО ДА.

2.1.1. Исследование реакции взаимодействия 7У-гидроксибензамидина и бензоилхлорида в пиридине.

2.1.1.1. Определение лимитирующей стадии процесса.

Использование в качестве ацилирующего агента хлорангидрида требует присутствия основания, поэтому реакцию с бензоилхлоридом, как правило, проводят в среде пиридина. Во-первых, он связывает выделяющийся хлороводород и, во-вторых, образует А^-ацилпиридинийхлорид - мощный ацилирующий реагент [35]. Учитывая второй фактор, можно предположить следующий путь реакции образования ОББА (схема 2.2):

2.2)

Пиридин, обладающий свойствами третичного амина, образует с бензоилхлоридом ионное соединение, содержащее бензоильную группу у положительно заряженного атома азота, а затем образовавшийся катион ацилирует ТУ-ГБА.

Методом ИК-спектроскопии было установлено, что сразу после смешения растворов /У-ГБА и бензоилхлорида в пиридине при 373К образуется ОББА и полностью расходуются исходные А^-ГБА и бензоилхлорид. ИК-спектры проб содержат полосы 1733 см"1, 1251 см"1, 1090 см"1, характерные для сложных эфиров, в то же время отсутствует полоса 1774 см"1, характерная для бензоилхлорида.

Были определены константа скорости реакции к (к]+к2■) и циклизации предварительно полученного соединения 54 (к2). Предположение, что в среде пиридина лимитирующей является стадия внутримолекулярной циклизации ОББА, подтверждается равенством наблюдаемых констант скоростей реакции циклизации ОББА (к2 -(2,56±0,08)10"4 с"1) и реакции взаимодействия А^-ГБА и бензоилхлорида с образованием ДФОДА {к = (2,44±0,11)10"4 с"1), которые были определены экспериментально. В обоих случаях реакцию проводили в пиридине при температуре 373К.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Циулин, Павел Алексеевич, 2011 год

1. Гетероциклические соединения Текст. /Под ред. Р. Эльдерфильда. Т.7./Под ред. В.Г. Яшунского.—Пер. с англ./Под ред. В.А. Гетлинга и В.В. Щекина. — М.: Мир, 1965.—500 е., ил.

2. Зильберман, Е.Н. Реакции нитрилов Текст. / Е.Н. Зильберман. -М.:Химия, 1972.-448 с.

3. Neidlin, R. Synthesis of 1,2,4-oxadiazole substituted pyrazole, isoxazole and pyrimidine heterocycles. Текст. / R. Neidlein, S. Li. // J. Heterocycl. Chem. -1996. Vol. 33. - P. 1943 - 1949.

4. Neidlin, R. The synthesis of hetrocyclic compounds with 1,2,4-oxadiazole as well as 1,2-pyrazole rings. Текст. / R. Neidlein, S. Li. // Synth. Commun. 1995. -Vol. 25.-P. 2379-2394.

5. Bolton, R.E. 3-substituted-l,2,4-oxadiazolin-5-one; A useful amidine precursor and protecting group. Текст. / R.E. Bolton, S.J. Coote, H. Finch et al. // Tetrahedron Lett. 1995. - Vol. 36. - P. 4471 - 4474.

6. Itoh, K.-i. One-pot synthesis of 3-benzoyl- and 3-acetyl-1,2,4-oxadiazole derivatives using iron (III) nitrate. Текст. / K.-i. Itoh, H. Sakamaki and C.A. Horiuchi. // Synthesis. 2005. - p. 1935 - 1939.

7. Роберте, Дж. Основы органической химии. Текст. / Дж. Роберте, М. Касерио // М.:Мир. 1978. - Т.2. - 432 с.

8. Джилкрист Т. Химия гетероциклических соединений. Текст. / Т. Джилкрист; пер. с англ.; под ред. Юровской М.А.- М.: Мир. 1996. - 464 с.

9. Budresi, R. L-Type calcium channel blockers: from diltiazem to 1,2,4-oxadiazol-5-ones via thiazinooxadizol-3-one derivatives. Текст. / R. Budriesi, B. Cosimelli, P. loan et. al. // J. Med. Chem. 2009. - Vol.52. - P. 2352 - 2362.

10. Buscemi, S. Fluoro heterocycles. A photochemical methodology for the synthesis of 3-amino- and 3-(N-alkilamino)-5-perfluoroalkyl-l,2,4-oxadiazoles. Текст. / S. Buscemi, A. Pace, N. Vivona. // Tetrahedron Lett. 2000. - Vol. 41. -P. 7977-7981.

11. Buscemi, S. Fluorinated heterocyclic compounds. A photochemical synthesis of 3-amino-5-perfluouroaryl-l,2,4-oxadiazoles. Текст. / S. Buscemi, A. Pace, R. Calabrese et al. // Tetrahedron. 2001. - Vol. 57. - P. 5865 - 5871.

12. Lin, Y. New synthesis of 1,2,4-triazoles and 1,2,4-oxadizoles. Текст. / Y. Lin, S.A. Lang, M.F. Lovell et al. // J. Org.Chem. 1979. - Vol. 44. - P.4160-4164.

13. Srivastava, R.M. Antiflammatory property of 3-aryl-5-(n-propyl)-1,2,4-oxadiazoles: their syntheses and spectroscopic studies. Текст. / R.M. Srivastava, A.A. Lima, O.S. Viana et al. // Bioorganic and Medicinal Chem. 2003. - Vol.11. -P. 1821 - 1827.

14. Young, Т.Е. Direct synthesis of 5-methyl-3-aryl-l,2,4-oxadiazoles from arylaldehydes, nitroethane and ammonium acetate. Текст. / Т.Е. Young, W.T. Beidler. // J. Org. Chem., 1985. - Vol. 50. - P. 1182 - 1186.

15. Goldman, I.M. Reaction of 6-amino-l,3-dimethyluracils with thionyl chloride. Novel thiazole synthesis 4,5,6,7-tetrahydrothiazolo4,5-d.pyrimidine-5,7-diones. [Текст] / I.M. Goldman. // J. Org. Chem. 1969. - Vol.34. - P. 3285 - 3289.

16. Johnson, J.E. Rearrangement reactions of aziridinylbenzaldoximes. Текст. / J.E. Johnson, D. Nwoko, M. Hotema et al. // J. Heterocycl. Chem. 1996. - Vol. 33.-P. 1583 - 1592.

17. Troflmov B.A. Synthesis and properties of O-vinylamidoximes. Текст. / B.A.Trofimov, E.Yu. Schmidt, A.M. Vasiltsov et. al. // Synthesis. 2001. - №16. -P.2427 - 2430.

18. Агрономов, A. E. Лабораторные работы в органическом практикуме Текст. / А. Е. Агрономов, Ю. С. Шабаров. // М.: Химия, 1974. 376 с.

19. Синтез полифункциональных гетероциклических соединений на основе ароматических нитрилов. Текст. / В.В. Соснина, Е.Р. Кофанов. // Изв.Вузов. Химия и хим. технология. 2006. - Т.49, Вып. 4. - С. 3 - 7.

20. Lednicer, D. Strategies for organic drugs synthesis and design Текст. / D. Lednicer // New Jersey: John Wiley & sons inc. 2009. - 690 c.

21. Синтезы органических препаратов. Текст. / Edited by A. Blatt.; пер. с англ. А.Ф. Платэ; под ред. Б.А. Казанского М.: Иностранная литература. 1949.-Т.1.-366 с.

22. Химические превращения 1,2,4-оксадиазолов Текст. / А.Г. Тырков // Изв.Вузов. Химия и хим. технология. 2003. - Т.46, Вып 5. - С. 3-8.

23. Motta, C.L. Acetic acid aldose reductase inhibitors bearing a five-membered heterocyclic core with potent topical activity in a visual impairment rat model.

24. Текст. / C.L. Motta, S.Sartini, S.Salerno et al. // J. Med. Chem. 2008. - Vol.51. -P. 3182-3193.

25. Katritzky, A.R. Comprehensive Heterocyclic Chemistry III Текст. / A.R. Katrizky, C.A. // Ramsden III Elsevier Ltd.-2008. Vol.5. - P. 244-309.

26. Borisov, A.V. Parallel Liquid-Phase Synthesis of 5-(l#-4-Pyrazolyl)-l,2,4.oxadiazole Libraries. [Текст] / A.V. Borisov, O.S. Detistov, V.I. Pukhovaya et al. // J. Comb. Chem. 2009. - Vol. 11. - P. 1023-1029.

27. Wu Du A one-pot synthesis of 3-substituted-5-carbonylmethyl-1,2,4-oxadiazoles from (B-keto esters and amidoximes under solvent-free conditions. / Wu Du, Q. Truong, Y. Guo et al. // Tetrahedron Lett. 2007. - Vol.48. - P. 2231 -2235.

28. Kande, K.D. One-pot synthesis of 1,2,4-oxadiazoles from carboxylic acid esters and amidoximes using potassium carbonate. Текст. / Kande K.D. Amarasinghe, M.B. Maier, A. Srivastava et al. // Tetrahedron Lett. 2006. -Vol.47.-P. 3629-3631.

29. Wu Du A one-pot synthesis of a-l,2,4-oxadiazolo esters from malonic diestersand amidoximes under solvent-free conditions. Текст. / Wu Du, W.K. Hagmann and J.J. Hale. // Tetrahedron Lett. 2006. - Vol.47. - P. 4271 - 4274.

30. Реутов, О.А. Органическая химия Текст.: учебник для студентов ВУЗов, обучающихся по направлению и специальности "Химия" в 4ч. 2-е издание / О.А. Реутов, A.JI. Курц, К.П. Бутин // МГУ им. Ломоносова. М.: Бином. Лаборатория знаний. - 2004. - 544 с.

31. Deegan, T.L. Parallel synthesis of 1,2,4-oxadiazoles using CDI activation. Текст. / T.L. Deegan, T.J. Nitz, D. Cebzanov et al. // Bioorganic & Medicinal Chem. Lett. 1999. - Vol.9. - P. 209 - 212.

32. Katritzky A.R. A convenient synthesis of chiral 1,2,4-oxadiazoles from N-protected(a-aminoacyl)benzotriazoles Текст. / A.R. Katricky, A.A. Shestopalov, K. Suzuki // ARKIVOC 2005. 7. p. 36-55

33. Steglich, W. Two Novel Syntheses of Substituted 1,2,4-Oxadiazoles from Amidoximes. Текст. / W. Steglich, T.V. Ree. // Synthetic Communications. -1982.-Vol.12.-P. 457-461.

34. Korbonits, D. Synthesis of Heterocycles from Aminoamide Oximes. Текст. / D. Korbonits, K. Horvath. // Heterocycles. 1994. - Vol.37. - P. 2051 - 2068.

35. Gangloff, A.R. Synthesis of 3,5-disubstituted-1,2,4-oxadiazoles using tetrabutylammonium fluoride as a mild and efficient catalyst. Текст. / A.R. Gangloff, J. Litvak, E.J. Shelton, D. Sperandio et al. // Tetrahedron Lett. 2001. -Vol. 42.-P.1441 - 1443.

36. Liang, G.-B. Oxadiazole syntehesis on solid supports. Текст. / G.-B. Liang, X. Qian. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999. - Vol. 9. - P. 2101-2104.

37. Hebert, N. Synthesis of oxadiazoles on solid support. Текст. / N. Hebert, A.L. Hannah, S.C. Sutton. // Tetrahedron Lett. 1999. - Vol. 40. - P. 8547 - 8550.

38. Xu, W.-M. Solid-phase synthesis of 1,2-diheterocyclic-substituted (E)-olefins fron a supported selenium resin. Текст. / W.-M. Xu, X. Huang, E. Tang. // J. Comb. Chem. 2005. - Vol. 7. - P. 726 - 733.

39. Sams, C.K. Solid-phase synthesis of 1,2,4-oxadizoles. Текст. / C.K. Sams, J. Lau. // Tetrahedron Lett. 1999. - Vol. 40. - P. 9359 - 9362.

40. Makara, G.M. An efficient solid-phase synthesis of 3-alkylamino-1,2,4-oxadiazoles. Текст. / G.M. Makara, P. Schell, K. Hanson et. al. // Tetrahedron Lett. 2002. - Vol. 43. - P. 5043 - 5045.

41. Rice, K.D. An improved synthesis of 1,2,4-oxadiazoles on solid support. Текст. / K.D. Rice, J.M. Nuss. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001. - Vol. 11. - P. 753 -755.

42. Quan, C. Solid-phase Synthesis of 5-isoxasol-4-yl-l,2,4.pxadiazoles. [Текст] / С. Quan, M. Kurth. // J. Org. Chem. 2004 - Vol. 69. - P. 1470 - 1474.

43. Bell, C.L. The structure of amidoximes. Текст. / C.L. Bell, C.N.V. Nambury, L. Bauer. // J. Org. Chem. 1964. - Vol. 29. - P. 2873 - 2877.

44. Hollander, C.S. Nitrile Groups. V. Substituted aminoacetamidoximes. Текст. / C.S. Hollander, R.A. Youcoskie. P.L. de Benneville. J. Org. Chem. -1958.-Vol. 23.-P. 1112-1115.

45. Ungade, H.E. The structure of amidoximes. II. Oxamidoximes. Текст. / H.E. Ungade, L.W. Kissinger, A. Narath et al. // J. Org. Chem. 1963. - Vol. 28. - P. 134- 136.

46. Prevorsek, D.C. The structure of N-mono and N,N'-disubstituted amidines. Текст. / D.C. Prevorsek. // J. Phys. Chem. 1962. - Vol. 66. - P. 769 - 778.

47. И.А. Поплавская Химия амидоксимов. Текст. / И.А. Поплавская, Р.Г. Курмангалиева. Алма-Ата: «Наука», 1988. - 146 с.

48. Общая органическая химия./ Под ред. Д. Бартона и У.Д. Оллиса. Т.З. Азотсодержащие гетероциклы./ Под ред. П. Г. Сэммса.—Пер. с англ./Под ред. Н К. Кочеткова.—М.: Химия, 1985. 472 с.

49. Пат.1365202 (Франция).—Preparation of nitriles/Lonza Ltd—C.A., 1964, No 11, 13202b.

50. Stephenson, L. Reaction of some aromatic nitriles with hydroxylamine to give amides and an alternative preparation of amidoximes. Текст. / L.Stephenson, W.K.Warburton and M.J.Wilson. // J. Chem. Soc. 1969. - №6. - P. 861 - 864.

51. Кирсанов А.В. Реакция пятихлористого фосфора с амидами карбоновых кислот. Трихлорфосфазоцилы. Текст. / А.В. Кирсанов, Р.Г. Макитра. // Журн. общей химии. 1956. - т.24, вып.З. - с. 907-914.

52. Беккер, Г. Органикум: практикум по органической химии Текст. / Г. Беккер, В. Бергер, Г. Домшке; пер. с нем. док. хим. наук. С.В. Пономарева — М.: Мир, 1979. Т.2. - 447 с.

53. Winnek, P.S. Studies in Chemotherapy. Sulfanilylcyanamide and related compounds. Текст. / P.S. Winnek, G.W. Anderson, H.W. Marson et al. // J. Am. Chem. Soc. 1942. - Vol. 64. - P. 1682-1685

54. Anderson, G.W. Studies in Chemotherapy. Sulfanilamide Heterocycles. Текст. / G.W. Anderson, H.W. Faith, H.E. Marson. // J. Am. Chem. Soc. 1942. -Vol.64. - P. 2902-2905.

55. Leite, L.F. Synthesis and analgetsic profile of novel N-containing heterocycle derivatives: arylidene 3-phenyl-l,2,4-oxadiazole-5-carbohydrazide. Текст. / L.F. Leite, M.N. Ramos, J. B. P. da Silva. // II Farmaco. 1999. - Vol. 54. - P. 747757.

56. Hamze, A. Synthesis of various 3-substituted 1,2,4-oxadiazole-containing chiral (33- and a-amino acids from Fmoc-protected aspartic acid. Текст. / A. Hamze, J.-F. Hernandez, P. Fulcrand. // J. Org. Chem. 2003. - Vol. 68. - P. 7316-7321.

57. Piccionello, A.P. Exploiting the CNC side chain in heterocyclic rearrangements: synthesis of 4(5)-acylaminoimidazoles. Текст. / A.P. Piccionello, S. Buscemi, N. Vivona. // Organic Lett. 2010. - Vol.12. - P. 3491-3493.

58. Poulain, R.F. Parallel synthesis of 1,2,4-oxadiazoles from carboxylic acids using an improved, uranium-based, activation. Текст. / R.F. Poulain, A.L. Tartar and B.P. Deprez. // Tetrahedron Lett. 2001. - Vol.42. - P.1495 - 1498.

59. Feng, D.D. Discovery of an orally bioavailable alkyl oxadiazole (33 adrenergic receptor agonist. Текст. / D.D. Feng, T. Biftu, M.R. Candelore et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000. - Vol. 10. - P. 1427 - 1429.

60. Clitherow, J.W. Novel 1,2,4-oxadiazoles as potent and selective histamine H3 receptor antagonists. / J.W. Clitherow, P. Beswick, W.J. Irving et al. // Bioorganic & Medicinal Chem. Lett. 1996. - Vol 6. - P. 833 - 838.

61. Cottrell, D.M. Antikinetoplastid activity of 3-aryl-5-thiocyanatomethyl-1,2,4-oxadiazoles. Текст. / D.M. Cottrell, J. Capers, M.M. Salem et al. // Bioorganic & Medicinal Chem. 2004. - Vol.12. - P. 2815 - 2824.

62. Hencken, C.P. Thiazole, oxadiazole, and carboxamide derivatives of artemisin are highly selective and potent inhibitors of Toxoplasma gondii. Текст. / C.P. Hencken, L. Jones-Brando, C. Bordon et al. // J. Med. Chem. 2010. - Vol.53. -P. 3594-3601.

63. Pace, A. Tne new era of 1,2,4-oxadiazoles. Текст. / A. Pace, P. Pierro // Org. Biomol. Chem. 2009. - Vol.7. - P. 4337-4348.

64. Welch, E.M. PTC 124 targets genetic disorders caused by nonsense mutations. Текст. / E.M. Welch, E.R. Barton, J. Zhuo // Nature. 2007. - Vol. 447. -№7140.-P. 87-91.

65. Реакция циклизации 0-бензоил-//-гидроксибензамидина. Текст. / П.А. Циулин, В.В. Соснина, Г.Г. Красовская и др. // Изв. вузов. Химия и химическая технология. 2008. - Т. 51, вып. 4. - С. 20 - 21.

66. Н.М. Эмануэль. Курс химической кинетики. Текст. / Н.М. Эмануэль, Д.Г. Кнорре. М.: «Высш. школа». - 1969.- 463 с.

67. К. Джонсон. Уравнение Гаммета. Текст. / К. Джонсон. М.: Мир. - 1977.- 240 с.

68. Влияние растворителя на циклизацию О-бензоилбензамидоксима. Текст. / П.А. Циулин, В.В. Соснина, Г.Г. Красовская и др. // Изв. Вузов. Химия и химическая технология. 2008. - Т. 51, вып. 8. - С. 31 - 32.

69. В.Ф. Травень. Органическая химия. Текст. / В.Ф. Травень. М.: «Академкнига». - 2004. - Т.2. - 582 с.

70. А. Вайсбергер. Органические растворители. Физические свойства и методы очистки. Текст. / А. Вайсбергер, Э. Проскауэр, Дж. Риддик и др.; пер. с англ. H.H. Тихомировой; под ред. Я.М. Варшавского. М.: Издательство иностранной литературы. - 1958. -500 с.

71. Van't Riet В. Amidoximes. Текст. / Van't Riet В., Elford H.L. // Drugs Fut.- 1991.-Vol. 16.-P. 990.

72. Вацуро, K.M. Именные реакции в органической химии. Текст. / K.M. Вацуро, Г.Л. Мищенко. М.: Химия. - 1976. - 528 с.

73. Carbony, R.A. Reactions of tetrazines with unsaturated compounds, a new synthesis of piridazines. Текст. / R.A. Carbony, R.V. Lindsey. // J. Amer. Chem. Soc. 1959. - Vol. 81. - P. 4342-4346.

74. Онищенко, A.C. Диеновый синтез Текст. / A.C. Онищенко // АН СССР, Ин-т органической химии им. Н.Д. Зелинского. М.: Издательство АН СССР. - 1963.-650 с.

75. Синтез гетероциклических соединений на основе производных пирослизевой кислоты. Текст. / П.А. Циулин, В.В. Соснина, Г.Г. Красовская и др. // Изв. Вузов. Химия и химическая технология. 2008. - Т. 51, вып. 8. -С. 13-15.

76. Синтез 3,5-дизамещенных 1,2,4-оксадиазолов и реакционная способность iV-гидроксибензамидинов. Текст. / М.Н. Воронько, П.А. Циулин, Г.Г. Красовская и др. // Изв. вузов. Химия и химическая технология. 2006. - Т. 49, вып. 3.-С. 60-63.

77. Б.В. Суворов. Окислительные реакции в органическом синтезе. Текст. / Б.В. Суворов, Н.Р. Букейханов. М.: Химия. - 1978. - 200 с.

78. Thurman, J.C. Thionyl chloride and dimethylforamide. Their application as dehydrating agent. Текст. / Thurman J.C. // Chem. And Ind. 1964. - Vol. 18. -P. 752.

79. К. Бюлер. Органические синтезы. Текст. / К. Бюлер, Д. Пирсон; пер. с англ. М.П. Тетериной. М.: Мир. - 1973. - Т.2. - 295 с.

80. JI. Титце. Препаративная органическая химия. Текст. / JI. Титце, Т. Айхер. М.: Мир. - 1999. - 704 с.

81. В. Хиккинботтом. Реакции органических соединений. Текст. / В. Хиккинботтом; пер. с англ. А.Я. Берлина, Я.Ф. Комисарова; под ред. Б.Н. Рутовского. М.: Государственное объединенное научно-техническое издательство. - 1939. - 579 с.

82. Г.Ф. Ничуговский. Определение влажности химических веществ. Текст. / Г.Ф. Ничуговский. Д.: Химия. - 1971. - 200 с.

83. В.А. Миронов. Спектроскопия в органической химии. Текст. / В.А. Миронов, С.А. Янковский. М.: Химия. - 1985. - 232 с.

84. ЕЛ. Стыскин. Практическая высокоэффективная жидкостная хроматография. Текст. / E.J1. Стыскин, Л.Б. Ициксон, Е.В. Брауле. М.: Химия. - 1986.-88 с.

85. Коростелев, П.П. Приготовление растворов для химико-аналитических работ. Текст. / П.П. Коростелев. М.: Изд. АН СССР. - 1962. - 202 с.

86. Титрометрические методы анализа неводных сред растворов. Текст. / Под ред. В.Д. Безугного. М.: Химия. - 1986. - 380 с.

87. С.Р. Саутин. Планирование эксперимента в химии и химической технологии. Текст. / С.Р. Саутин. Л.: Химия. - 1963. - 48 с.