Синтез и реакционная способность производных 2-замещенных 1,2,4-оксадиазолиевых солей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Ильин Михаил Вячеславович

• Ильин Михаил Вячеславович
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Ильин Михаил Вячеславович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Основные методы синтеза 1,2,4-оксадиазолов и их солей

1.1.1 Классические пути синтеза 1,2,4-оксадиазолов

1.1.2 Современные методы синтеза 1,2,4-оксадиазолов

1.1.3 Методы синтеза 1,2,4-оксадиазолиевых солей

1.1.3.1 Методы, основанные на функционализации 1,2,4-оксадиазолов

1.1.3.2 Методы синтеза 4-замещенных 1,2,4-оксадиазолиевых солей

1.1.3.3 Методы синтеза 2-замещенных 1,2,4-оксадиазолиевых солей

1.2 Реакционная способность 1,2,4-оксадиазолов и 1,2,4-оксадиазолиевых солей

1.2.1 Реакции с участием 1,2,4-оксадиазолов

1.2.1.1 Термические перегруппировки 1,2,4-оксадиазолов

1.2.1.2 Перегруппировки 1,2,4-оксадиазолов с участием переходных металлов

1.2.1.3 Фотохимические реакции с участием 1,2,4-оксадиазолов

1.2.1.4 Взаимодействие 1,2,4-оксадиазолов с нуклеофилами

1.2.2 Реакции с участием 2- и 4-замещенных 1,2,4-оксадиазолиевых солей

ГЛАВА 2 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1 Выбор объектов исследования

2.2 Синтез 5-амино-2-метил-1,2,4-оксадиазолиевых солей

2.2.1 Оптимизация условий синтеза 5-амино-2-метил-1,2,4-оксадиазолиевых солей

2.2.2 Оценка границ применимости синтеза 5-амино-2-метил-1,2,4-оксадиазолиевых солей

2.2.3 Механизм образования 5-амино-1,2,4-оксадиазолиевых солей

2.2.3.1 Структура исходных аминонитронов

2.2.3.2 Механизм реакции аминонитронов с дибромизоцианидами

2.3 Реакционная способность 5-амино-1,2,4-оксадиазолиевых солей

2.3.1 Синтез 5-амино-1,2,4-оксадиазолов из аминонитронов

2.3.2 Известные методы получения 5-амино-1,2,4-оксадиазолов

2.3.3 Синтез 5-амино-1,2,4-триазолов из аминонитронов

2.3.4 Известные методы получения 5-амино-1,2,4-триазолов

2.3.5 Синтез Л-ацилмочевин из аминонитронов

2.3.6 Известные методы получения Л-ацилмочевин

ГЛАВА 3 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1 Оборудование и материалы

3.2 Синтез и характеризация аминонитронов (134-144)

3.3 Синтез и характеризация 5-амино-2-метил-1,2,4-оксадиазолий бромидов (155170)

3.4 Синтез и характеризация 5-амино-1,2,4-оксадиазолов (171, 175-185)

3.5 Синтез и характеризация 5-амино-1,2,4-триазолов (172, 193-205)

3.6 Синтез и характеризация ацилмочевин (173, 212-222)

3.7 Синтез и характеризация 4,6-дифенил-2-циклогексиламино-1,3,5-триазина (174)

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и реакционная способность производных 2-замещенных 1,2,4-оксадиазолиевых солей»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности.

1,2,4-Оксадиазолы представляют собой важный класс пятичленных азагетероциклов. Эти соединения имеют широкий спектр применения, главным образом, в фармакологии и материаловедении, а также являются прекурсорами для многих гетероциклических и ациклических органических веществ, имеющих прикладное значение.

В медицине соединения, содержащие в своем составе 1,2,4-оксадиазольный фрагмент, используются, главным образом, в качестве антимикробных, противораковых, противовоспалительных, антидиабетических агентов и нейропротекторов [1]. В материаловедении производные 1,2,4-оксадиазолов с длинными алифатическими заместителями используются в качестве жидких кристаллов [2,3], сенсоров на ионы металлов [4], материалов для органических светодиодов [5] и ионных жидкостей [6]. В синтетической органической химии 1,2,4-оксадиазольный цикл служит удобным предшественником для образования других важных гетероциклических и ациклических соединений путем термического и фотохимического расщепления 1,2,4-оксадиазольного кольца или реакций с различными нуклеофильными реагентами [7,8]. Эти процессы обычно протекают в жестких условиях и во многих случаях характеризуются низким или умеренным выходом продуктов [7]. Для осуществления синтетических превращений 1,2,4-оксадиазольного цикла с использованием различных нуклеофилов необходима их дополнительная электрофильная активация, одним из наиболее перспективных вариантов которой является использование 1,2,4-оксадиазолиевых солей вместо исходных 1,2,4-оксадиазолов. При этом, несмотря на постоянно увеличивающееся количество публикаций, связанных с применением 1,2,4-оксадиазолов в органическом синтезе, лишь небольшая часть работ посвящена получению и изучению реакционной способности 1,2,4-оксадиазолиевых солей, в то время как положительный заряд, делокализованный по оксадиазольному кольцу 1,2,4-оксадиазолиевых солей, делает их потенциально значительно более электрофильными субстратами по сравнению с 1,2,4-оксадиазолами.

Малое количество работ, касающихся 1,2,4-оксадиазолиевых солей, вероятно, связано с отсутствием удобных методов их получения, что особенно ярко проявляется в случае 1,2,4-оксадиазолиевых солей, имеющих в своем составе различные

функциональные группы, в частности, аминогруппу. В то же время 5-амино-1,2,4-оксадиазолиевые соли потенциально могут быть удобными предшественниками таких важных с точки зрения медицины и химии материалов классов соединений, как 5-амино-1,2,4-оксадиазолы, 5-амино-1,2,4-триазолы и Л-ацилмочевины.

5-Амино-1,2,4-оксадиазолы являются подклассом 1,2,4-оксадиазолов и находят своеприменение, главным образом, в фармакологии. Соединения, содержащие в составе 5-амино-1,2,4-оксадиазольный фрагмент, являются ингибиторами табулина [9], гликогенфосфорилазы [10], проявляют противовоспалительную [11] и противоопухолевую активность [12,13].

5-Амино-1,2,4-триазолы используются в материаловедении в качестве адсорбентов и сепараторов газов [14-19], люминесцентных материалов [20], протонпроводящих нанотрубок [21], ингибиторов коррозии [22-24], полимерных модификаторов [25,26], прекурсоров производных нитрида углерода [27] и в синтетической органической химии в качестве прекурсоров других гетероциклических систем [28-34].

Л-Ацилмочевины используются в материаловедении в качестве органогелей [35], компонентов нанотрубок [36] и нанолистов [37-40], а также нелинейно-оптических полимеров [41-43]. В синтетической органической химии они используются в качестве органокатализаторов [44-46]. В фармакологии Л-ацилмочевины используются как противодиабетические [47,48], противовоспалительные [49,50], противосудорожные [51], противоопухолевые [52,53] и антипролиферативные агенты [54]. В агрохимии Л-ацилмочевины находят применение в качестве ларвицидов [55] и инсектицидов [56].

Таким образом, анализ литературных данных, свидетельствующий о малой изученности химии 1,2,4-оксадиазолиевых солей и их потенциале в качестве прекурсоров, важных с точки зрения медицинской химии и материаловедения соединений, позволил сформулировать цель настоящей диссертационной работы.

Цель и задачи работы. Целью данной работы стала разработка нового высокоэффективного метода получения 2-замещенных 5-амино-1,2,4-оксадиазолиевых солей, изучение их реакционной способности по отношению к нуклеофилам и получение на их основе 5-амино-1,2,4-оксадиазолов, 5-амино-1,2,4-триазолов и Л-ацилмочевин.

Для достижения цели необходимо было решить следующие задачи.

1. Разработать селективную методику получения 2-замещенных 5-амино-1,2,4-оксадиазолиевых солей (раздел 2.1).

2. Оптимизировать условия получения 1,2,4-оксадиазолиевых солей, оценить границы применимости метода и изучить механизм их образования (раздел 2.2).

3. Исследовать реакционную способность полученных солей по отношению к гидроксиламину, гидразинам, воде и бензамидину (раздел 2.3).

4. Разработать метод получения 5-амино-1,2,4-оксадиазолов из 2-замещенных 5-амино-1,2,4-оксадиазолиевых солей и оценить границы применимости данного метода (раздел 2.3.1).

5. Разработать метод получения 5-амино-1,2,4-триазолов 2-замещенных 5-амино-1,2,4-оксадиазолиевых солей и оценить границы применимости данного метода (раздел 2.3.2).

6. Разработать метод получения Л-ацилмочевин 2-замещенных 5-амино-1,2,4-оксадиазолиевых солей и оценить границы применимости данного метода (раздел 2.3.3).

Научная новизна работы отражена в следующих полученных результатах.

• Разработан селективный метод получения 2-замещенных 5-амино-1,2,4-оксадиазолиевых солей из аминонитронов, изоцианидов и молекулярного брома.

• Установлено, что реакция образования 1,2,4-оксадиазолиевых солей нечувствительна к электронным эффектам заместителей как в аминонитронах, так и в изоцианидах, но чувствительна к объемным заместителям в изоцианиде.

• Показано, что 1,2,4-оксадиазолиевые соли значительно более реакционноспособны, чем 1,2,4-оксадиазолы в реакциях с такими нуклеофилами как гидроксиламин, гидразины и вода, и могут выступать в качестве прекурсоров для получения 5-амино-1,2,4-оксадиазолов, 5-амино-1,2,4-триазолов и Л-ацилмочевин, соответственно.

• Обнаружено, что в отличие от 1,2,4-оксадиазолов в 1,2,4-оксадиазолиевых солях более электрофильным является атом С-3 оксадиазольного кольца, что отражается в региоселективности реакций 1,2,4-оксадиазолиевых солей с несимметричными бинуклеофилами.

Теоретическая и практическая ценность работы заключается в том, что был предложен удобный подход к получению ранее неизученных 2-замещенных 5-амино-

1,2,4-оксадиазолиевых солей и были разработаны удобные методики синтеза на их основе других важных с точки зрения медицины и материаловедения классов соединений, таких как 5-амино-1,2,4-оксадиазолы, 5-амино-1,2,4-триазолы и Л-ацилмочевины (в данной работе было синтезировано и полностью охарактеризовано 66 соединений, большинство из которых являются новыми). Закономерности реакционной способности и границы применимости предложенного метода позволят рационально подбирать исходные субстраты для получения различных функциональных материалов и биологически активных соединений.

Положения, выносимые на защиту.

1. Разработка методики синтеза 2-замещенных 5-амино-1,2,4-оксадиазолиевых солей, оценка границ применимости метода и изучение механизма их образования.

2. Реакционная способность полученных солей по отношению к гидроксиламину, гидразинам, воде и бензамидину.

3. Разработка методик синтеза 5-амино-1,2,4-оксадиазолов, 5-амино-1,2,4-триазолов, Л-ацилмочевин на основе 2-замещенных 5-амино-1,2,4-оксадиазолиевых солей.

Содержание работы. Диссертация включает в себя введение, обзор литературы, обсуждение результатов, экспериментальную часть и заключение. Во введении раскрывается актуальность исследования, характеризуется степень научной разработанности темы, определяются цель и задачи работы, раскрываются теоретическая и практическая значимость. В соответствии с целью диссертационной работы первая часть обзора литературы посвящена рассмотрению методов получения 1,2,4-оксадиазолиевых солей и, поскольку одним из основных подходов к их синтезу является функционализация 1,2,4-оксадиазолов, в начале литературного обзора освещены основные методы создания 1,2,4-оксадиазольного цикла. Вследствие того что реакционная способность 1,2,4-оксадиазолиевых солей практически не изучена, во второй части литературного обзора главным образом описаны перегруппировки 1,2,4-оксадиазолов и проведено сравнение их реакционной способности с 1,2,4-оксадиазолиевыми солями.

В обсуждении результатов представлен метод синтеза 2-замещенных 5-амино-1,2,4-оксадиазолиевых солей, оптимизация условий их получения, границы применимости метода, изучение механизма их образования. Представлены методики получения 5-амино-1,2,4-оксадиазолов, 5-амино-1,2,4-триазолов и N-ацилмочевин на основе 2-замещенных 5-амино-1,2,4-оксадиазолиевых солей с использованием one-pot процедуры без дополнительного выделения 1,2,4-оксадиазолиевых солей из реакционной смеси, а также приведено сравнение предложенных методик с описанными в литературе.

т-ч и о

В экспериментальной части изложены методики проведенных реакций, описаны методики проведения кинетических экспериментов, а также дано описание физических свойств и спектральных характеристик полученных в ходе работы соединений.

Методы и методологии исследования. Для изучения структуры и свойств полученных в ходе работы соединений были использованы современные методы и методологии исследования: масс-спектрометрия высокого разрешения с электрораспылительной ионизацией (ЭРИ+-МС), ИК, ЯМР 1H и 13C{1H} спектроскопии, рентгеноструктурный анализ (РСА), а также анализ данных квантово-химических расчетов, выполненных с использованием метода функционала плотности (DFT). Полноту протекания реакций и чистоту продуктов контролировали методом ТСХ, разделение смесей, образующихся в ходе реакций, проводили методом колоночной хроматографии.

Степень достоверности и апробация результатов. Все полученные в рамках диссертации результаты являются новыми. Экспериментальные результаты опубликованы в трех статьях в международном журнале первого квартиля по индексу SJR — New Journal of Chemistry. Кроме того, по теме диссертации опубликован обзор в журнале Chemistry of Heterocyclic Compounds. Результаты работы были представлены в виде четырех устных докладов на международных и российских научно-технических конференциях:

1. Ильин М.В., Болотин Д.С. Синтез и реакционная способность 2-метил-5-амино-1,2,4-оксадиазолиевых солей // Тезисы докладов. IV Междисциплинарный симпозиум по медицинской, органической и биологической химии и фармацевтике. - М.: Перо, 2018. -С. 33.

2. Ильин М.В. Получение 5-амино-2-метил-1,2,4-оксадиазолиевых солей и их реакционная способность по отношению к нуклеофилам // Тезисы докладов. XXVI Международная конференция студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов». -М.: Перо, 2019. - С. 563.

3. Il'in M.V., Bolotin D.S. Synthesis and reactivity of 5-amino-2-methyl-1,2,4-oxadiazolium bromides // Тезисы докладов. XI Международная конференция для молодых ученых по химии «Менделеев». - СПб: ВВМ, 2019. - С. 264-265.

4. Ильин М.В. Синтез и реакционная способность катионных азагетероциклов // Тезисы докладов. Международная конференция по естественным и гуманитарным наукам Science SPbU - 2020. -СПб: Скифия-принт, 2020. - С. 165-166.

Публикации:

Экспериментальные работы

Il'in, M.V. Facile selective synthesis of 2-methyl-5-amino-1,2,4-oxadiazolium bromides as further targets for nucleophilic additions / M.V. Il'in, D.S. Bolotin, V.V. Suslonov, V.Yu. Kukushkin // New J. Chem. - 2018. - Vol. 42(12). - P. 9373-9376.

Il'in, M.V. Aminonitrones as highly reactive bifunctional synthons. An expedient one-pot route to 5-amino-1,2,4-triazoles and 5-amino-1,2,4-oxadiazoles - potential antimicrobials targeting multi-drug resistant bacteria / M.V. Il'in, A.A. Sysoeva, D.S. Bolotin, A.S. Novikov, V.V. Suslonov, E.V. Rogacheva, L.A. Kraeva, V.Yu. Kukushkin // New J. Chem. - 2019. -Vol. 43(44). - P. 17358-17366.

Il'in, M.V. A one-pot route to Л-acyl ureas: a formal four-component hydrolytic reaction involving aminonitrones and isocyanide dibromides / M.V. Il'in, L.A. Lesnikova, D.S. Bolotin, A.S. Novikov, V.V. Suslonov, V.Yu. Kukushkin // New J. Chem. - 2020. - Vol. 44(4). - P. 1253-1256.

Обзорная статья

Il'in, M.V. Synthesis and reactivity of 1,2,4-oxadiazolium salts / M.V. Il'in, D.S. Bolotin // Chem. Heterocycl. Compd. - 2020. - Vol. 56. - P. 824-828.

ГЛАВА 1

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Основные методы синтеза 1,2,4-оксадиазолов и их солей 1.1.1 Классические пути синтеза 1,2,4-оксадиазолов. Среди широкого набора известных синтетических путей получения 1,2,4-оксадиазолов следует выделить два основных подхода: 1,3-диполярное циклоприсоединение нитрилов 1 к нитрилоксидам 2 (схема 1, а) и [4+1] присоединение амидоксимов 3 к активированным карбоновым кислотам [57-60] или к широкому спектру их производных, таких, как хлорангидриды [60-73], ангидриды [60,74-76] и сложные эфиры [77,78] (схема 1, Ь). Амидоксимы, в свою очередь, могут быть легко получены по реакции нитрилов 1 с гидроксиламином. Взаимодействие амидоксимов с активированными карбоновыми кислотами или их производными первоначально приводит к образованию О-ациламидоксимов 4, которые, подвергаясь термической гетероциклизации, образуют соответствующие 1,2,4-оксадиазолы 6. При этом зачастую удается получать 1,2,4-оксадиазолы из амидоксимов без дополнительного выделения О-ациламидоксимов. Некоторые недавние примеры использования этой синтетической стратегии с условиями проведения реакций приведены в таблице 1.

© © И2 _N—О

О.

5

6

я1—^М

1

о

3

Г*1, & = А1к, Аг X = С1, 0С(0)1Ч, ОН, (Ж

Схема 1. Основные пути синтеза 1,2,4-оксадиазолов.

Таблица 1. Примеры получения 1,2,4-оксадиазолов из амидоксимов и карбоновых

кислот или их производных.

R1 R2 X Условия реакции Выход (%) Ссылка

а Толуол, К2Ш3, кипячение 4 ч 60-65 [79]

R = Н, F, а, N02, Et Н

Тиенил Моно-, ди- и три-алкоксифенилы а Пиридин (сухой) 55-84 [80]

Ш2Е^ CH2NHAc Полифторфенил а 170 °С, 5 мин, Без растворителя 59-87 [81]

-О*

R = Н, F, С1, Вг, Ме

И — О ^О

R = Ме, Et

1,2-дихлорэтан, ОН ОГО©, К2СО3,

кипячение 6-8 ч

31-59

[82]

Арил, Алкил

ОН Диоксан, DCC, 100 °С 53-93

X = О, S; R = Алкил

[83]

СО"

Арил

ОН

ДМФА, H0Bt, EDC1, микроволны 30 V, 80

°С

10-20 мин

80-92

[84]

ОН

CDI, ДМФА, 150 °С, 6 ч

11-53

[85]

Ph, Me0C6H4, 02^бЩ гексил, Ph, 4-FC6H4, 4- MeC6H4 CN адамантил

ДМФА, 95 °С, микроволны, 1 ч

53-93

[86]

Таким образом, оба пути включают нитрилы в качестве основного исходного реагента. Одним из главных преимуществ этих методов является их взаимодополняемость. Фактически в зависимости от используемого подхода, заместитель в нитриле ^ на схеме 1) может в итоге быть связан либо с С-5 (как в 5) либо с С-3 (как в 6) конечного 1,2,4-оксадиазола.

1.1.2 Современные методы синтеза 1,2,4-оксадиазолов. Вместо активированных карбоновых кислот или их производных в синтезе 1,2,4-оксадиазолов могут выступать гем-дибромметиларены 7 в присутствии молекулярного иода (схема 2) [87]. Основными преимуществами данного метода, помимо очевидного — отсутствия переходных металлов, — являются доступность различных производных гем-дибромметиларенов и высокие выходы реакции (84-94 %, 30 примеров). Однако этот метод ограничен 3,5-диарил-1,2,4-оксадиазолами.

,ОН вг г-ВиОК, 12,

|\Г Л РупсНпе, 80 °С,

N + )—^ II

1'^мн, в/ . . '

к НПо — . о Р1

3 7 И\Н2 = Аг К

5 (84-94%)

Схема 2. Синтез 3,5-диарил-1,2,4-оксадиазолов из амидоксимов и гем-

дибромметиларенов.

К совершенно иному подходу, не основанному на классических методах получения 1,2,4-оксадиазолов, можно отнести тандемную реакцию нитроалкенов 8 с аренами и нитрилами 1 в присутствии ТЮН (схема 3) [88]. Механизм этого превращения основан на образовании карбокатиона 9, который в присутствии нитрила 1 превращается в нитрилиевую соль 10 с последующей внутримолекулярной циклизацией в соответствующий 1,2,4-оксадиазол 5.

Данный метод крайне чувствителен к заместителям в нитриле, поскольку в условиях использования суперкислоты нитрилы способны тримеризоваться в соответствующие 1,3,5-триазины — основные побочные продукты данной реакции. Наилучшие выходы наблюдались с использованием ацетонитрила, тогда как другие заместители в нитриле приводили к снижению выхода соответствующих оксадиазолов

^ = Ш3 выход 65 %, R1 = СH2CHз выход 38 %, R1 = выход 41 %,

R1 = циклопропил выход 35 %, R1 = C6H5 выход 28 %).

^ 0

О-^© .О 1) АгН, ТГОН, СН2С12

я2

I

-40 °С, 1.5 Ь

2) Р1СМ (Ру), -30 °С, 10 пшп

АгН, ТЮН

Аг-

НО. .ОН N

©

1

=А1к, Аг Я2 = Аг, СС13

Аг

•м

5 (28-96%)

-Н20

I

Аг

НО. .ОН N

©

N

10

Схема 3. Cинтез 1,2,4-оксадиазолов из нитроалкенов, аренов и нитрилов в

присутствии TfOH.

Использование солей различных ^-металлов позволяет расширить набор ацилирующих агентов, используемых в классическом варианте синтеза 1,2,4-оксадиазолов из амидоксимов, до менее реакционноспособных, таких, как нитрилы и цианамиды. Хорошим примером, иллюстрирующим данное утверждение, является реакция ароматических или алифатических амидоксимов 3 с нитрилами 1 в присутствии хлорида цинка (схема 4) [89,90]. При 80 °С в ходе реакции образуется комплекс цинка(П) 11, который при обработке кислотой образует амидиниевые соли 12, и их гетероциклизация, в свою очередь, приводит к образованию соответствующих 1,2,4-оксадиазолов 5. Плюсом данного метода является возможность получения 5-амино-1,2,4-оксадиазолов при использовании цианамидов вместо нитрилов. В этом случае образующиеся амидиниевые соли 12 стабильны в растворе при комнатной температуре, однако при нагревании до 65 °С они претерпевают гетероциклизацию с образованием 5-амино-1,2,4-оксадиазолов.

R2

ZnCI2, EtOAc, 80 °C, 26-54 h

О

R2

N 1

R1 IN

5 (77-95%)

ZnCI2

I

-NH4OTs

-NH4OTs

-1 ©

12

R1 = Alk, Ar R2 = Alk, Ar, NAIk2

Схема 4. Промотируемая цинком(П) реакция получения 1,2,4-оксадиазолов.

Другим подходом к синтезу 5-арил-1,2,4-оксадиазолов является катализируемая палладием трехкомпонентная реакция амидоксимов 3 с бромарилами 13 в присутствии монооксида углерода (схема 5). Механизм данного превращения включает в себя образование соответствующего О-ациламидоксима 4, который термически гетероциклизуется в соответствующий 1,2,4-оксадиазол. Этот метод позволяет получать 5-арил-1,2,4-оксадиазолы с выходами 62-77 %. Кроме того, была продемонстрирована возможность получения данным методом аталурена — препарата, используемого для лечения миодистрофии Дюшенна и кистозного фиброза [91].

Переходные металлы также способны катализировать и реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения. Недавно было обнаружено, что в качестве 1,3-диполя в реакции образования 1,2,4-оксадиазолов могут выступать силилнитронаты, обычно получаемые из нитросоединений. При взаимодействии силилнитронатов 14 с нитрилами 1 образуются соответствующие 1,2,4-оксадиазолы 5 (схема 6) [92]. Реакция протекает через образование оксадиазолина 15 с последующим отщеплением TBSOH и катализируется различными кислотами Льюиса, однако наилучшие результаты показывает катализ AgOTf. С синтетической точки зрения метод позволяет получить 1,2,4-оксадиазолы с разнообразной функциональностью: удается получить 1,2,4-

оксадиазолы, содержащие нитрильную, эфирную, сложноэфирную и гидроксильную группы.

,ОН

N

Л

+

СО

Вг—(Ч2 13

[Рс1(а11у1)С12]2, НВр4'Р(^Ви)з,

к2со3 -►

То1иепе, 105 "С, 16 И

14'

Л *

— X//

5 (62-77%)

Р1 =А1к, Аг ^ = Аг

Схема 5. Палладий-катализируемый синтез 1,2,4-оксадиазолов.

Однако стоит отметить, что с силилнитронатами, содержащими алкильные заместители, выходы были значительно ниже (25-40 %), чем с арильными (52-84 %).

ТВБО. ©^,0 N

.0

И + М^К^ 1

АдСШ, РИС!, 100 °С, 1И

твво.

14

R1 = А1к, Аг, На1оа1к, С(0)Ме, СН2С1Ч, СН2ОМе R2 = А1к, А1кепу1, Аг

15

-ТВБОН

5 (25-99%)

Схема 6. Катализируемый AgOTf синтез 1,2,4-оксадиазолов из нитрилов и

силилнитронатов.

Еще одна модификация 1,3-диполярного циклоприсоединения основана на использовании Fe(NOз)з•9H2O в качестве нитрирующего агента для получения 3-ацил-1,2,4-оксадиазолов. Основная идея этого подхода заключается в получении а-нитрокетонов 16, которые под действием Fe(NOз)з дегидратируются с образованием нитрилоксидов 2, реагирующие впоследствии с нитрилами 1 с образованием 3-ацил-1,2,4-оксадиазолов 5. Известны два варианта использования этой стратегии: в первом случае а-нитрокетоны образуются под действием Fe(NOз)з непосредственно из

метилкетонов 17 (схема 7, а) [93], в то время как в альтернативном способе предшественником а-нитрокетонов являются терминальные арилацетилены 18 (схема 7, Ь) [94].

и

л.

П2 'Ме 17

Ре(М03)з-9Н20, 80 °С, 18 И

п

о

16

и

_© (

У——ы—о

1

18

Ре(М0з)з-9Н20, РИМ02, ^ВиС1Ч, 100 °С, М2, 36 II

гсиЛе а ^ = А1к, Аг & = А1к, Аг 10 ехатр^в (25-95%)

гслЛе Ь К1, И2 = Аг

23 ехатр1ев (48-85%)

Схема 7. Промотируемый Fe(NOз)з•9H2O синтез 3-ацил-1,2,4-оксадиазолов.

В обоих случаях удается получить 3-ацил-1,2,4-оксадиазолы с выходами 25-95 %. В случае использования метилкетонов удается получить 1,2,4-оксадиазолы как с алкильными, так и с арильными заместителями в более мягких условиях и за более короткое время, однако недостатком данного метода является необходимость использования соответствующего нитрила в качестве растворителя.

Таким образом, на сегодняшний день существует множество подходов к синтезу 1,2,4-оксадиазолов, и выбор оптимального метода часто зависит от доступности исходных субстратов, что особенно остро проявляется в случае необходимости наличия конкретной функциональной группы в конечном гетероцикле. Кроме того, эти пути зачастую имеют ряд недостатков, к которым можно отнести низкие выходы, длительное время протекания реакции, использование летучих и токсичных органических растворителей или металлов и трудности очистки целевого продукта. Ввиду этих обстоятельств, постоянно разрабатываются новые более эффективные и экологически чистые методы синтеза 1,2,4-оксадиазолов.

1.1.3 Методы синтеза 1,2,4-оксадиазолиевых солей

1.1.3.1 Методы, основанные на функционализации 1,2,4-оксадиазолов.

Несмотря на постоянно возрастающее количество публикаций, касающихся 1,2,4-

оксадиазолов, их соли на сегодняшний день остаются практически без внимания представителей науки, что, вероятно, связано с трудностью их селективного получения.

1,2,4-оксадиазолы являются очень слабыми основаниями, которые к тому же способны протонироваться по обоим атомам азота, а значения pKa соответствующих кислот Брёнстеда в смесях H2O - H2SO4 обычно находятся в диапазоне от -3.55 до -1.66 [95]. Ввиду данных обстоятельств, реакции, протекающие с селективным замыканием N-замещенного 1,2,4-оксадиазолиевого цикла, являются более предпочтительным подходом.

Вследствие схожести основных свойств атомов азота 1,2,4-оксадиазольного кольца алкилирование 1,2,4-оксадиазолов 5 приводит к образованию двух изомерных продуктов, а именно 2- и 4-замещенных 1,2,4-оксадиазолиевых солей 19 и 20 соответственно (схема 8). Алкилирование проводят либо с использованием Me2SO4 при 110 °С в течение 4 ч, либо с использованием (Me3O)[BF4] при комнатной температуре в течение 12 ч, однако в обоих случаях реакция протекает с полным отсутствием региоселективности и 2-алкил- и 4-алкил-1,2,4-оксадиазолиевые соли образуются в соотношении 1:1 [96]. Следовательно, эту синтетическую стратегию также нельзя рекомендовать в качестве общего пути к получению 1,2,4-оксадиазолиевых солей, хотя стоит отметить, что в некоторых конкретных случаях все же удается провести селективное алкилирование 1,2,4-оксадиазолов.

R3X R3^4 "I XG ~~I Х<Э

JU —R —— Ji + II

r1>V r1^n©

5 19 20 R3

Схема 8. Алкилирование 1,2,4-оксадиазолов.

Например, было обнаружено, что производные 5-(3-амино-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-пиразина 21 могут селективно метилироваться в присутствии 18-кратного избытка MeI, что приводит к образованию 2-метил-1,2,4-оксадиазолий иодидов 22 с выходами 8894 % (схема 9) [97]. В этом случае селективность достигается за счет участия атома N-4 1,2,4-оксадиазольного кольца и группы NH2 пиразинового фрагмента в образовании

водородной связи, которая препятствует электрофильной атаке MeI по этому атому азота. Примечательно, что производные 5-(2-гидроксифенил)-1,2,4-оксадиазола с аналогичной водородной связью N-H—O вместо связи N-H—N метилировались неселективным образом [96].

HoN

Mel (18 eq), Me. © Q DMF, 40 °C, n —

nr2 12 ^ и ;

HoN

H—N

\

22 (88-94%) H R= H, Me

Схема 9. Пример селективного алкилирования 1,2,4-оксадиазолов.

Другой пример селективного получения 2-замещенной 1,2,4-оксадиазолиевой соли 23 основан на реакции 3-амино-5-фенил-1,2,4-оксадиазола 24 и бензоилацетона 25 в присутствии избытка НСЮ4 в MeCN при комнатной температуре в течение 4 ч (схема 10) [98]. В связи с тем что другие комбинации исходных реагентов приводили к неселективному образованию целевого гетероцикла, авторами не были указаны выходы и не охарактеризованы продукты, полученные из других 3-амино-1,2,4-оксадиазолов и 1,3-дикетонов.

нсю4

MeCN, rt

U h JL <© n

—I 0

IСЮ4

25 23 (90%)

Схема 10. Синтез 2-замещенной 1,2,4-оксадиазолиевой соли.

Таким образом, ввиду значительных ограничений селективной функционализации 1,2,4-оксадиазолов при синтезе 1,2,4-оксадиазолиевых солей зачастую оказывается предпочтительным использование других стратегий синтеза, демонстрирующих более широкий диапазон исходных субстратов.

1.1.3.2 Методы синтеза 4-замещенных 1,2,4-оксадиазолиевых солей. При

взаимодействии бензоксазиноний перхлоратов 26 с гидроксиламином в присутствии NaOAc в AcOH при кипячении образуются соответствующие 4-замещенные 1,2,4-оксадиазолиевые соли 27 с выходами 36-50 % (схема 11) [99]. Вероятный механизм этого превращения включает нуклеофильную атаку гидроксиламина по активированному атому С-2 соединения 26 с последующим раскрытием цикла с образованием соответствующей соли амидоксима 28, который, в свою очередь, подвергается внутримолекулярной нуклеофильной циклизации с последующей дегидратацией и образованием целевой соли.

мн2он

Л

[МН3ОН]С1 АсОН/АсОМа

-9

Лг-

R2

сю4

R1

но I О

\ | СЮ4

27 (36-50%)

-н2оТ

Н.© .ОН N

О ОН |

28

[Ч = Ме, Н2 = Ме, РИ

Схема 11. Синтез 4-замещенных 1,2,4-оксадиазолиевых солей.

В литературе имеется еще один пример синтеза конденсированной 4-замещенной 1,2,4-оксадиазолиевой соли 29 из хлороксима PhC(Cl)=NOH 30 и 2-хлорпиридина 31 в присутствии EtзN в МеОН при 0 °С в течении 6 ч (схема 12) [100]. По-видимому, реакция протекает через начальное образование нитрилоксида 2 из хлороксима 32, который, в свою очередь, выступает в качестве мишени для нуклеофильной атаки 2-хлорпиридина 33 с образованием цвиттер-ионного оксимата 32, сильно активированного

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ильин Михаил Вячеславович, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Hendawy O. M. A comprehensive review of recent advances in the biological activities of 1,2,4-oxadiazoles / Hendawy O. M. // Arch. Pharm. - 2022. - P. e2200045.

2. Lo Celso F. Study on the thermotropic properties of highly fluorinated 1,2,4-oxadiazolylpyridinium salts and their perspective applications as ionic liquid crystals / Lo Celso F., Pibiri I., Triolo A., et al. // J. Mater. Chem. - 2007. - Vol. 17. - P. 1201-1208.

3. Pathak S. K. Aromatic я-я driven supergelation, aggregation induced emission and columnar self-assembly of star-shaped 1,2,4-oxadiazole derivatives / Pathak S. K., Pradhan B., Gupta R. K., et al. // J. Mater. Chem. - 2016. - Vol. 4. - P. 6546-6561.

4. Pibiri I. Fluorescent Hg2+ Sensors: Synthesis and Evaluation of a Tren-Based Starburst Molecule Containing Fluorinated 1,2,4-Oxadiazoles / Pibiri I., Palumbo Piccionello A., Calabrese A., et al. // Eur. J. Org. Chem. - 2010. - Vol. 2010. - P. 4549-4553.

5. Li Q. Synthesis of new bipolar host materials based on 1,2,4-oxadiazole for blue phosphorescent OLEDs / Li Q., Cui L.-S., Zhong C., et al. // Dyes Pigm. - 2014. - Vol. 101. -P. 142-149.

6. Pibiri I. Oxadiazolyl-pyridines and perfluoroalkyl-carboxylic acids as building blocks for protic ionic liquids: crossing the thin line between ionic and hydrogen bonded materials / Pibiri I., Pace A., Buscemi S., et al. // Phys. Chem. Chem. Phys. - 2012. - Vol. 14. - P. 1430614314.

7. Piccionello A. P. Rearrangements of 1,2,4-Oxadiazole: "One Ring to Rule Them All" / Piccionello A. P., Pace A., Buscemi S. // Chem. Heterocycl. Comp. - 2017. - Vol. 53. - P. 936-947.

8. Pace A. Recent Advances in the Chemistry of 1,2,4-Oxadiazoles / Pace A., Buscemi S., Piccionello A. P., et al. // Adv. Heterocycl. Chem. - 2015. - P. 85-136.

9. Gakh A. A. Identification of diaryl 5-amino-1,2,4-oxadiazoles as tubulin inhibitors: the special case of 3-(2-fluorophenyl)-5-(4-methoxyphenyl)amino-1,2,4-oxadiazole / Gakh A. A., Sosnov A. V., Krasavin M., et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2013. - Vol. 23. - P. 12621268.

10. Donnier-Marechal M. 3-Glucosylated 5-amino-1,2,4-oxadiazoles: synthesis and evaluation as glycogen phosphorylase inhibitors / Donnier-Marechal M., Goyard D., Folliard V., et al. // Beilstein. J. Org. Chem. - 2015. - Vol. 11. - P. 499-503.

11. Jakopin Z. Ethyl 5-trichloromethyl-1,2,4-oxadiazole-3-carboxylate as a versatile building block in medicinal chemistry / Jakopin Z. // Tetrahedron Lett. - 2018. - Vol. 59. - P. 43204322.

12. Aurelio L. From Sphingosine Kinase to Dihydroceramide Desaturase: A Structure-Activity Relationship (SAR) Study of the Enzyme Inhibitory and Anticancer Activity of 4-((4-(4-Chlorophenyl)thiazol-2-yl)amino)phenol (SKI-II) / Aurelio L., Scullino C. V., Pitman M. R., et al. // J. Med. Chem. - 2016. - Vol. 59. - P. 965-984.

13. de Oliveira V. N. M. Focused microwave irradiation-assisted synthesis of N-cyclohexyl-1,2,4-oxadiazole derivatives with antitumor activity / de Oliveira V. N. M., dos Santos F. G., Ferreira V. P. G., et al. // Synth. Commun. - 2018. - Vol. 48. - P. 2522-2532.

14. Vaidhyanathan R. Competition and cooperativity in carbon dioxide sorption by amine-functionalized metal-organic frameworks / Vaidhyanathan R., Iremonger S. S., Shimizu G. K., et al. // Angew. Chem. - 2012. - Vol. 51. - P. 1826-1829.

15. Lin R. B., Chen D., Lin Y. Y., et al. A zeolite-like zinc triazolate framework with high gas adsorption and separation performance / Lin R. B., Chen D., Lin Y. Y., et al. // Inorg. Chem. -

2012. - Vol. 51. - P. 9950-9955.

16. Chen K.-J. New Zn-Aminotriazolate-Dicarboxylate Frameworks: Synthesis, Structures, and Adsorption Properties / Chen K.-J., Lin R.-B., Liao P.-Q., et al. // Cryst. Growth Des. -

2013. - Vol. 13. - P. 2118-2123.

17. Liu B. Distinct Temperature-Dependent CO2 Sorption of Two Isomeric Metal-Organic Frameworks / Liu B., Shi J., Yue K.-F., et al. // Cryst. Growth Des. - 2014. - Vol. 14. - P. 2003-2008.

18. Liu B. New amine-functionalized cobalt cluster-based frameworks with open metal sites and suitable pore sizes: multipoint interactions enhanced CO2 sorption / Liu B., Zhao R., Yue K., et al. // Dalton Trans. - 2013. - Vol. 42. - P. 13990-13996.

19. Liu B. Two isostructural amine-functionalized 3D self-penetrating microporous MOFs exhibiting high sorption selectivity for CO2 / Liu B., Zhao R., Yang G., et al. // CrystEngComm. - 2013. - Vol. 15. - P. 2057-2060.

20. Gao J. Syntheses, structures, and photoluminescent properties of a series of zinc(II)-3-amino-1,2,4-triazolate coordination polymers constructed by varying carboxylate anions / Gao J., Wang N., Xiong X., et al. // CrystEngComm. - 2013. - Vol. 15. - P. 3261-3270.

21. Jiao Y. Q. Self-assembled arrays of polyoxometalate-based metal-organic nanotubes for proton conduction and magnetism / Jiao Y. Q., Zang H. Y., Wang X. L., et al. // Chem. Commun. - 2015. - Vol. 51. - P. 11313-11316.

22. Finsgar M. EQCM and XPS analysis of 1,2,4-triazole and 3-amino-1,2,4-triazole as copper corrosion inhibitors in chloride solution / Finsgar M. // Corros. Sci. - 2013. - Vol. 77. -P. 350-359.

23. Sherif E.-S. M. Electrochemical investigations on the corrosion inhibition of aluminum by 3-amino-1,2,4-triazole-5-thiol in naturally aerated stagnant seawater / Sherif E.-S. M. // Ind. Eng. Chem. Res. - 2013. - Vol. 19. - P. 1884-1889.

24. Guo L. Theoretical challenges in understanding the inhibition mechanism of copper corrosion in acid media in the presence of three triazole derivatives / Guo L., Dong W., Zhang S. // RSC Adv. - 2014. - Vol. 4. - P. 41956-41967.

25. Elwakeel K. Z. Synthesis of new ammonium chitosan derivatives and their application for dye removal from aqueous media / Elwakeel K. Z., Abd El-Ghaffar M. A., El-kousy S. M., et al. // Chem. Eng. J. - 2012. - Vol. 203. - P. 458-468.

26. Elwakeel K. Z. Fast and selective removal of silver(I) from aqueous media by modified chitosan resins / Elwakeel K. Z., El-Sayed G. O., Darweesh R. S. // Int. J. Miner. Process. -2013. - Vol. 120. - P. 26-34.

27. Dontsova D. Triazoles: A New Class of Precursors for the Synthesis of Negatively Charged Carbon Nitride Derivatives / Dontsova D., Pronkin S., Wehle M., et al. // Chem. Mater. - 2015. - Vol. 27. - P. 5170-5179.

28. Huang L. H. Synthesis and biological evaluation of novel steroidal[17,16-d][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidines / Huang L. H., Zheng Y. F., Lu Y. Z., et al. // Steroids. -

2012. - Vol. 77. - P. 710-715.

29. Wu L. Regioselective synthesis of 6-aryl-benzo[h][1,2,4]-triazolo[5,1-b]quinazoline-7,8-diones as potent antitumoral agents / Wu L., Zhang C., Li W. // Bioorg. Med. Chem. Lett. -

2013. - Vol. 23. - P. 5002-5005.

30. Yu B. A novel [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidine-based phenyl-linked steroid dimer: synthesis and its cytotoxic activity / Yu B., Shi X. J., Zheng Y. F., et al. // Eur. J. Med. Chem. - 2013. - Vol. 69. - P. 323-330.

31. Puligoundla R. G. A simple, convenient one-pot synthesis of [1,2,4]triazolo/benzimidazolo quinazolinone derivatives by using molecular iodine /

Puligoundla R. G., Karnakanti S., Bantu R., et al. // Tetrahedron Lett. - 2013. - Vol. 54. - P. 2480-2483.

32. Wang H. Synthesis and evaluation of 1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidines as antibacterial agents against Enterococcus faecium / Wang H., Lee M., Peng Z., et al. // J. Med. Chem. -2015. - Vol. 58. - P. 4194-4203.

33. Liu J. Thiamine hydrochloride (VB1): an efficient promoter for the one-pot synthesis of benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidine and [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives in water medium / Liu J., Lei M., Hu L. // Green Chem. - 2012. - Vol. 14. - P. 840-846.

34. Sedash Y. V. Dotting the i's in three-component Biginelli-like condensations using 3-amino-1,2,4-triazole as a 1,3-binucleophile / Sedash Y. V., Gorobets N. Y., Chebanov V. A., et al. // RSC Adv. - 2012. - Vol. 2. - P. 6719-6728.

35. Meziane R. Gelling and the collective dynamics in ferroelectric liquid crystals / Meziane R., Brehmer M., Maschke U., et al. // Soft. Matter. - 2008. - Vol. 4. - P. 1237-1241.

36. Kim J.-U. Controlled fabrication of organic nanotubes via self-assembly of non-symmetric bis-acylurea / Kim J.-U., Haberkorn N., Theato P., et al. // Colloid Polym. Sci. - 2011. - Vol. 289. - P. 1855-1862.

37. Kim J.-U. Organic nanosheets with charged surface: two dimensional self-assembly of a non-symmetric bis-acylurea with pyridyl end group / Kim J.-U., Zentel R. // Soft Matter. -2011. - Vol. 7. - P. 2019-2024.

38. Kim J. U. Two-dimensional self-assembly of disulfide functionalized bis-acylurea: a nanosheet template for gold nanoparticle arrays / Kim J. U., Kim K. H., Haberkorn N., et al. // Chem. Commun. - 2010. - Vol. 46. - P. 5343-5345.

39. Davis R. Two-Dimensional Aggregation of Organogelators Induced by Biaxial Hydrogen-Bonding Gives Supramolecular Nanosheets / Davis R., Berger R., Zentel R. // Adv. Mater. -2007. - Vol. 19. - P. 3878-3881.

40. Govindaraju T. Two-dimensional nanoarchitectonics: organic and hybrid materials / Govindaraju T., Avinash M. B. // Nanoscale. - 2012. - Vol. 4. - P. 6102-6117.

41. Chang H.-L. Thermally stable NLO poly(amide-imide)s via sequential self-repetitive reaction / Chang H.-L., Lin H.-L., Wang Y.-C., et al. // Polymer. - 2007. - Vol. 48. - P. 20462055.

42. Lin H.-L. Nonlinear optical, poly(amide-imide)-clay nanocomposites comprising an azobenzene moiety synthesised via sequential self-repetitive reaction / Lin H.-L., Chang H.-L., Juang T.-Y., et al. // Dyes Pigm. - 2009. - Vol. 82. - P. 76-83.

43. Lin H.-L. Stable second-order nonlinear optical poly(amide-imide)/inorganic materials via simultaneous sequential self-repetitive reaction and sol-gel process / Lin H.-L., Chao T.-Y., Shih Y.-F., et al. // Polym. Adv. Technol. - 2008. - Vol. 19. - P. 984-992.

44. Singh A. K. In situ slow release of isocyanates: synthesis and organocatalytic application of N-acylureas / Singh A. K., Chawla R., Yadav L. D. S. // Tetrahedron Lett. - 2013. - Vol. 54. - P. 5099-5102.

45. Mahto S. K. A reversible protection strategy to improve Fmoc-SPPS of peptide thioesters by the N-Acylurea approach / Mahto S. K., Howard C. J., Shimko J. C., et al. // ChemBioChem. - 2011. - Vol. 12. - P. 2488-2494.

46. Blanco-Canosa J. B. Chemical Protein Synthesis Using a Second-Generation N-Acylurea Linker for the Preparation of Peptide-Thioester Precursors / Blanco-Canosa J. B., Nardone B., Albericio F., et al. // J. Am. Chem. Soc. - 2015. - Vol. 137. - P. 7197-7209.

47. Klabunde T. Acyl ureas as human liver glycogen phosphorylase inhibitors for the treatment of type 2 diabetes / Klabunde T., Wendt K. U., Kadereit D., et al. // J. Med. Chem. -2005. - Vol. 48. - P. 6178-6193.

48. McCoull W. Identification, optimization, and pharmacology of acylurea GHS-R1a inverse agonists / McCoull W., Barton P., Brown A. J., et al. // J. Med. Chem. - 2014. - Vol. 57. - P. 6128-6140.

49. Gong H. Discovery of acylurea isosteres of 2-acylaminothiadiazole in the azaxanthene series of glucocorticoid receptor agonists / Gong H., Yang M., Xiao Z., et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2014. - Vol. 24. - P. 3268-6273.

50. Ranise A. A-Acyl-A-phenyl ureas of piperidine and substituted piperidines endowed with anti-inflammatory and anti-proliferative activities / Ranise A., Schenone S., Bruno O., et al. // Il Farmaco. - 2001. - Vol. 56. - P. 647-657.

51. Shimshoni J. A. Anticonvulsant profile and teratogenicity of 3,3-dimethylbutanoylurea: a potential for a second generation drug to valproic acid / Shimshoni J. A., Yagen B., Pessah N., et al. // Epilepsia. - 2008. - Vol. 49. - P. 1202-1212.

52. Solinas A. Acylthiourea, acylurea, and acylguanidine derivatives with potent hedgehog inhibiting activity / Solinas A., Faure H., Roudaut H., et al. // J. Med. Chem. - 2012. - Vol. 55.

- P. 1559-1571.

53. Manetti F. Virtual screening-based discovery and mechanistic characterization of the acylthiourea MRT-10 family as smoothened antagonists / Manetti F., Faure H., Roudaut H., et al. // Mol. Pharmacol. - 2010. - Vol. 78. - P. 658-665.

54. Song D. Q. Synthesis and activity evaluation of benzoylurea derivatives as potential antiproliferative agents / Song D. Q., Wang Y. M., Du N. N., et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett.

- 2009. - Vol. 19. - P. 755-758.

55. Nakagawa Y. Quantitative structure—Activity studies of benzoylphenylurea larvicides / Nakagawa Y., Akagi T., Iwamura H., et al. // Pestic. Biochem. Phys. - 1988. - Vol. 30. - P. 67-78.

56. Zhang J. F. Synthesis and insecticidal activities of novel anthranilic diamides containing acylthiourea and acylurea / Zhang J. F., Xu J. Y., Wang B. L., et al. // J. Agric. Food. Chem. -2012. - Vol. 60. - P. 7565-7572.

57. Parikh P. H. Design, synthesis, and characterization of novel substituted 1,2,4-oxadiazole and their biological broadcast / Parikh P. H., Timaniya J. B., Patel M. J., et al. // Med. Chem. Res. - 2020. - Vol. 29. - P. 538-548.

58. Zarei M. A Mild and Efficient One-Pot Preparation of 1,2,4-Oxadiazoles from Nitriles and Carboxylic Acids Using Vilsmeier Reagent / Zarei M. // ChemistrySelect. - 2018. - Vol. 3. -P. 11273-11276.

59. Augustine J. K. Propylphosphonic anhydride (T3P®): an efficient reagent for the one-pot synthesis of 1,2,4-oxadiazoles, 1,3,4-oxadiazoles, and 1,3,4-thiadiazoles / Augustine J. K., Vairaperumal V., Narasimhan S., et al. // Tetrahedron. - 2009. - Vol. 65. - P. 9989-9996.

60. Bakharev V. V. Reactions of 1,3,5-triazinylnitroformaldoxime 4.* synthesis of (5-R-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1,3,5-triazines / Bakharev V. V., Gidaspov A. A., Selezneva E. V., et al. // Chem. Heterocycl. Compd. - 2012. - Vol. 47. - P. 1258-1267.

61. Fershtat L. L. Efficient assembly of mono- and bis(1,2,4-oxadiazol-3-yl)furoxan scaffolds via tandem reactions of furoxanylamidoximes / Fershtat L. L., Ananyev I. V., Makhova N. N. // RSC Adv. - 2015. - Vol. 5. - P. 47248-47260.

62. Vaidya A. Synthesis of 1,2,4-oxadiazole derivatives: anticancer and 3D QSAR studies / Vaidya A., Jain S., Prashantha Kumar B., et al. // Monatsh. Chem. - 2020. - Vol. 151. - P. 385-395.

63. Kaboudin B. Novel method for the synthesis of 1,2,4-oxadiazoles using alumina supported ammonium fluoride under solvent-free condition / Kaboudin B., Saadati F. // J. Heterocycl. Chem. - 2005. - Vol. 42. - P. 699-701.

64. Tiemann F. Ueber Amidoxime und Azoxime / Tiemann F., Krüger P. // Ber. Dtsch. Chem. Ges. - 1884. - Vol. 17. - P. 1685-1698.

65. Gangloff A. R. Synthesis of 3,5-disubstituted-1,2,4-oxadiazoles using tetrabutylammonium fluoride as a mild and efficient catalyst / Gangloff A. R., Litvak J., Shelton E. J., et al. // Tetrahedron Lett. - 2001. - Vol. 42. - P. 1441-1443.

66. Sharma S. An Efficient, One-pot Synthesis of Novel 3,5-Disubstituted-1,2,4 Oxadiazoles from Long-Chain Carboxylic Acid Derivatives / Sharma S., Gangal S., Rauf A. // Acta Chim. Slov. - 2009. - Vol. 56. - P. 369-372.

67. Durust Y. Synthesis and anti-protozoal activity of novel dihydropyrrolo[3,4-d][1,2,3]triazoles / Durust Y., Karakus H., Kaiser M., et al. // Eur. J. Med. Chem. - 2012. -Vol. 48. - P. 296-304.

68. Li Q. Asymmetric design of bipolar host materials with novel 1,2,4-oxadiazole unit in blue phosphorescent device / Li Q., Cui L. S., Zhong C., et al. // Org. Lett. - 2014. - Vol. 16. - P. 1622-1625.

69. El-Sayed W. A. Synthesis and Antimicrobial Activity of New 1,2,3-Triazolopyrimidine Derivatives and Their Glycoside and Acyclic Nucleoside Analogs / El-Sayed W. A., Ali O. M., Faheem M. S., et al. // J. Heterocycl. Chem. - 2012. - Vol. 49. - P. 607-612.

70. Conole D. Synthesis and methemoglobinemia-inducing properties of benzocaine isosteres designed as humane rodenticides / Conole D., Beck T. M., Jay-Smith M., et al. // Bioorg. Med. Chem. - 2014. - Vol. 22. - P. 2220-2235.

71. Jakopin Z. The design and synthesis of Ala-Glu/iGln mimetics: heterocyclic building blocks for pseudopeptides / Jakopin Z. // Tetrahedron Lett. - 2015. - Vol. 56. - P. 504-506.

72. O'Daniel P. I. Discovery of a new class of non-beta-lactam inhibitors of penicillin-binding proteins with Gram-positive antibacterial activity / O'Daniel P. I., Peng Z., Pi H., et al. // J. Am. Chem. Soc. - 2014. - Vol. 136. - P. 3664-3672.

73. Nakamura T. Discovery of CS-2100, a potent, orally active and S1P3-sparing S1P1 agonist / Nakamura T., Asano M., Sekiguchi Y., et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2012. -Vol. 22. - P. 1788-1792.

74. Kaboudin B. Organic reactions in water: an efficient method for the synthesis of 1,2,4-oxadiazoles in water / Kaboudin B., Malekzadeh L. // Tetrahedron Lett. - 2011. - Vol. 52. - P. 6424-6426.

75. Presnukhina S. Entry into (£)-3-(1,2,4-oxadiazol-5-yl)acrylic acids via a one-pot ring-opening/ring-closing/retro-Diels-Alder reaction sequence / Presnukhina S., Tarasenko M., Baykov S., et al. // Tetrahedron Lett. - 2020. - Vol. 61.

76. Baykov S. Diastereoselective Opening of Bridged Anhydrides by Amidoximes Providing Access to 1,2,4-Oxadiazole/Norborna(e)ne Hybrids / Baykov S., Tarasenko M., Zelenkov L. E., et al. // Eur. J. Org. Chem. - 2019. - Vol. 2019. - P. 5685-5693.

77. Baykov S. The first one-pot ambient-temperature synthesis of 1,2,4-oxadiazoles from amidoximes and carboxylic acid esters / Baykov S., Sharonova T., Shetnev A., et al. // Tetrahedron. - 2017. - Vol. 73. - P. 945-951.

78. Amarasinghe K. K. D. One-pot synthesis of 1,2,4-oxadiazoles from carboxylic acid esters and amidoximes using potassium carbonate / Amarasinghe K. K. D., Maier M. B., Srivastava A., et al. // Tetrahedron Lett. - 2006. - Vol. 47. - P. 3629-3631.

79. Liu J. Function-Oriented Synthesis of Marine Phidianidine Derivatives as Potential PTP1B Inhibitors with Specific Selectivity / Liu J., Chen Y., Li J. Y., et al. // Mar. Drugs. -2018. - Vol. 16.

80. Girotto E. New liquid crystals derived from thiophene connected to the 1,2,4-oxadiazole heterocycle / Girotto E., Bechtold I. H., Gallardo H. // Liq. Cryst. - 2016. - Vol. 43. - P. 1768-1777.

81. Palumbo Piccionello A. Synthesis and preliminary antibacterial evaluation of Linezolid-like 1,2,4-oxadiazole derivatives / Palumbo Piccionello A., Musumeci R., Cocuzza C., et al. // Eur. J. Med. Chem. - 2012. - Vol. 50. - P. 441-448.

82. Matta A. Synthesis, characterisation and photophysical studies of oxadiazolyl coumarin: A new class of blue light emitting fluorescent dyes / Matta A., Bahadur V., Taniike T., et al. // Dyes Pigm. - 2017. - Vol. 140. - P. 250-260.

83. Purushotham N. An Expeditious Synthesis of Chiral 1,2,4-Oxadiazole Peptidomimetics from Heteroaroyl Monopeptides / Purushotham N., Poojary B. // ChemistrySelect. - 2018. -Vol. 3. - P. 10996-10998.

84. Baral N. Microwave-Assisted Rapid and Efficient Synthesis of New Series of Chromene-Based 1,2,4-Oxadiazole Derivatives and Evaluation of Antibacterial Activity with Molecular Docking Investigation / Baral N., Mohapatra S., Raiguru B. P., et al. // J. Heterocycl. Chem. -2019. - Vol. 56. - P. 552-565.

85. Doria F. Oxadiazole/Pyridine-Based Ligands: A Structural Tuning for Enhancing G-Quadruplex Binding / Doria F., Pirota V., Petenzi M., et al. // Molecules. - 2018. - Vol. 23. -P. 2162/1-2162/18.

86. Kandre S. Microwave assisted synthesis of 3,5-disubstituted 1,2,4-oxadiazoles from substituted amidoximes and benzoyl cyanides / Kandre S., Bhagat P. R., Sharma R., et al. // Tetrahedron Lett. - 2013. - Vol. 54. - P. 3526-3529.

87. Vinaya K. One-pot synthesis of 3,5-diaryl substituted-1,2,4-oxadiazoles using gem-dibromomethylarenes / Vinaya K., Chandrashekara G. K., Shivaramu P. D. // Can. J. Chem. -2019. - Vol. 97. - P. 690-696.

88. Golushko A. A. Synthesis of 1,2,4-Oxadiazoles by Tandem Reaction of Nitroalkenes with Arenes and Nitriles in the Superacid TfOH / Golushko A. A., Khoroshilova O. V., Vasilyev A. V. // J. Org. Chem. - 2019. - Vol. 84. - P. 7495-7500.

89. Augustine J. K. PTSA-ZnCh: an efficient catalyst for the synthesis of 1,2,4-oxadiazoles from amidoximes and organic nitriles / Augustine J. K., Akabote V., Hegde S. G., et al. // J. Org. Chem. - 2009. - Vol. 74. - P. 5640-5643.

90. Bolotin D. S. Zinc(II)-mediated nitrile-amidoxime coupling gives new insights into HQ-assisted generation of 1,2,4-oxadiazoles / Bolotin D. S., Kulish K. I., Bokach N. A., et al. // Inorg. Chem. - 2014. - Vol. 53. - P. 10312-10324.

91. Andersen T. L. 1,2,4- and 1,3,4-Oxadiazole Synthesis by Palladium-Catalyzed Carbonylative Assembly of Aryl Bromides with Amidoximes or Hydrazides / Andersen T. L., Caneschi W., Ayoub A., et al. // Adv. Synth. Catal. - 2014. - Vol. 356. - P. 3074-3082.

92. Nikodemiak P. Metal-Catalyzed Synthesis of Functionalized 1,2,4-Oxadiazoles from Silyl Nitronates and Nitriles / Nikodemiak P., Koert U. // Adv. Synth. Catal. - 2017. - Vol. 359. -P. 1708-1716.

93. Itoh K. One-Pot Synthesis of 3-Benzoyl- and 3-Acetyl-1,2,4-Oxadiazole Derivatives Using Iron(III) Nitrate / Itoh K.-i., Sakamaki H., Horiuchi C. A. // Synthesis. - 2005. - Vol. 2005. - P. 1935-1938.

94. Bian Q. Iron Nitrate-Mediated Selective Synthesis of 3-Acyl-1,2,4-oxadiazoles from Alkynes and Nitriles: The Dual Roles of Iron Nitrate / Bian Q., Wu C., Yuan J., et al. // J. Org. Chem. - 2020. - Vol. 85. - P. 4058-4066.

95. Trifonov R. E. Basicity of Phenyl- and Methyl-Substituted 1,2,4-Oxadiazoles / Trifonov R. E., Volovodenko A. P., Vergizov S. N., et al. // Helv. Chim. Acta. - 2005. - Vol. 88. - P. 1790-1797.

96. Dobler M. R. A short and efficient preparation of methyl-[1,2,4]oxadiazolium derivatives with plant-inducing activity / Dobler M. R. // Org. Biomol. Chem. - 2004. - Vol. 2. - P. 963964.

97. Bock M. G. Synthesis and biological activity of 3-amino-5-(3,5-diamino-6-chloropyrazin-2-yl)-1,2,4-oxadiazole: an amiloride prodrug / Bock M. G., Smith R. L., Blaine E. H., et al. // J. Med. Chem. - 1986. - Vol. 29. - P. 1540-1544.

98. Buscemi S. Heterocyclic rearrangements. Synthesis of 1,2,4-oxadiazolo[2,3-a]pyrimidinium systems and their ring opening into pyrimidineN-oxides / Buscemi S., Macaluso G., Frenna V., et al. // J. Heterocycl. Chem. - 1986. - Vol. 23. - P. 1175-1177.

99. Ryabukhin Y. I. Recyclization of 4-oxo-1,3-benzoxazinium perchlorates to 4-substituted 5-(o-hydroxyphenyl)-1,2,4-oxadiazolium salts / Ryabukhin Y. I., Eliseeva A. Y., Suzdalev K. F. // Chem. Heterocycl. Comp. - 1992. - Vol. 28. - P. 236-237.

100. Carella S. Electrocyclic Ring-Opening of 1,2,4-Oxadiazole[4,5-a]piridinium Chloride: a New Route to 1,2,4-Oxadiazole Dienamino Compounds / Carella S., Memeo M. G., Quadrelli P. // ChemistryOpen. - 2019. - Vol. 8. - P. 1209-1221.

101. Abu, El-Halawa R. Preparation of 3,4,5-Trisubstituted 1,2,4-Oxadiazolium Salts from Nitrilium Salts / Abu, El-Halawa R., Shrestha, et al. // Chem. Ber. - 1993. - Vol. 126. - P. 109-116.

102. Jochims J. C. The Reaction of a-Chlorocarbenium Salts with Nitriles: Formation of Chloro-Substituted 2-Azoniaallene Salts / Jochims J. C., Hamed A., Huu-Phuoc T., et al. // Synthesis. - 1989. - Vol. 1989. - P. 918-922.

103. Bird C. W. A new aromaticity index and its application to five-membered ring heterocycles / Bird C. W. // Tetrahedron. - 1985. - Vol. 41. - P. 1409-1414.

104. Bird C. W. Heteroaromaticity, 5, a unified aromaticity index / Bird C. W. // Tetrahedron.

- 1992. - Vol. 48. - P. 335-340.

105. Pace A. The new era of 1,2,4-oxadiazoles / Pace A., Pierro P. // Org. Biomol. Chem. -2009. - Vol. 7. - P. 4337-4348.

106. Buscemi S. Fluorinated heterocyclic compounds. An expedient route to 5-perfluoroalkyl-1,2,4-triazoles via an unusual hydrazinolysis of 5-perfluoroalkyl-1,2,4-oxadiazoles: first examples of an ANRORC-like reaction in 1,2,4-oxadiazole derivatives / Buscemi S., Pace A., Pibiri I., et al. // J. Org. Chem. - 2003. - Vol. 68. - P. 605-608.

107. Buscemi S. Fluorinated Heterocyclic Compounds- The First Example of an Irreversible Ring-Degenerate Rearrangement on Five-Membered Heterocycles by Attack of an External Bidentate Nucleophile / Buscemi S., Pace A., Pibiri I., et al. // Eur. J. Org. Chem. - 2004. -Vol. 2004. - P. 974-980.

108. Buscemi S. Fluorinated heterocyclic compounds. An effective strategy for the synthesis of fluorinated Z-oximes of 3-perfluoroalkyl-6-phenyl-2h-1,2,4-triazin-5-ones via a ring-enlargement reaction of 3-benzoyl-5-perfluoroalkyl-1,2,4-oxadiazoles and hydrazine / Buscemi S., Pace A., Palumbo Piccionello A., et al. // J. Org. Chem. - 2005. - Vol. 70. - P. 3288-3291.

109. Buscemi S. One-pot synthesis of fluorinated 2-amino-pyrimidine-N-oxides. Competing pathways in the four-atom side-chain rearrangements of 1,2,4-oxadiazoles / Buscemi S., Pace A., Palumbo Piccionello A., et al. // Tetrahedron. - 2006. - Vol. 62. - P. 1158-1164.

110. Volovik S. V. Nature of ambivalence effects in chemical reactivity / Volovik S. V., Staninets V. I., Zefirov N. S. // Theor. Exp. Chem. - 1991. - Vol. 26. - P. 390-398.

111. Cosimelli B. On the synthesis and reactivity of the Z-2,4-dinitrophenylhydrazone of 5-amino-3-benzoyl-1,2,4-oxadiazole / Cosimelli B., Guernelli S., Spinelli D., et al. // J. Org. Chem. - 2001. - Vol. 66. - P. 6124-6129.

112. Boulton A. J. Heterocyclic rearrangements. Part X. A generalised monocyclic rearrangement / Boulton A. J., Katritzky A. R., Hamid A. M. // J. Chem. Soc. C. Org. - 1967.

- P. 2005-2007.

113. Vivona N. Ring Transformations of Five-Membered Heterocycles // Adv. Heterocycl. Chem., - 1993. - Vol. 56. - P. 49-154.

114. D'Anna F. Acid- and base-catalysis in the mononuclear rearrangement of some (Z)-arylhydrazones of 5-amino-3-benzoyl-1,2,4-oxadiazole in toluene: effect of substituents on the

course of reaction / D'Anna F., Frenna V., Ghelfi F., et al. // J. Org. Chem. - 2011. - Vol. 76. -P. 2672-2679.

115. Frenna V. The Boulton-Katritzky Reaction: A Kinetic Study of the Effect of 5-Nitrogen Substituents on the Rearrangement of Some (Z)-Phenylhydrazones of 3-Benzoyl-1,2,4-oxadiazoles / Frenna V., Palumbo Piccionello A., Cosimelli B., et al. // Eur. J. Org. Chem. -2014. - Vol. 2014. - P. 7006-7014.

116. D'Anna F. A deep insight into the mechanism of the acid-catalyzed rearrangement of the Z-phenylhydrazone of 5-amino-3-benzoyl-1,2,4-oxadiazole in a non-polar solvent / D'Anna F., Fontana G., Frenna V., et al. // J. Phys. Org. Chem. - 2011. - Vol. 24. - P. 185-192.

117. Micheletti G. Mononuclear Rearrangement of the Z-Phenylhydrazones of Some 3-Acyl-1,2,4-oxadiazoles: Effect of Substituents on the Nucleophilic Character of the >C horizontal lineN-NH-C6 H5 Chain and on the Charge Density of N-2 of the 1,2,4-Oxadiazole Ring (Electrophilic Counterpart) / Micheletti G., Frenna V., Macaluso G., et al. // J. Org. Chem. -2019. - Vol. 84. - P. 2462-2469.

118. Guernelli S. Host-guest interactions between beta-cyclodextrin and the (Z)-phenylhydrazone of 3-benzoyl-5-phenyl-1,2,4-oxadiazole: the first kinetic study of a ring-ring interconversion in a "confined environment" / Guernelli S., Lagana M. F., Spinelli D., et al. // J. Org. Chem. - 2002. - Vol. 67. - P. 2948-2953.

119. Guernelli S. Elucidating chemical reactivity and transition state of mononuclear rearrangement of heterocycles through the use of compartimentalized micellar media / Guernelli S., Zappacosta R., Siani G., et al. // J. Mol. Catal. A Chem. - 2014. - Vol. 383-384. - P. 114-120.

120. Rizzo C. Task specific dicationic ionic liquids: recyclable reaction media for the mononuclear rearrangement of heterocycles / Rizzo C., D'Anna F., Marullo S., et al. // J. Org. Chem. - 2014. - Vol. 79. - P. 8678-8683.

121. Bessac F. DFT modeling of reactivity in an ionic liquid: How many ion pairs? / Bessac F., Maseras F. // J. Comput. Chem. - 2008. - Vol. 29. - P. 892-899.

122. Allen C. Examining Ionic Liquid Effects on Mononuclear Rearrangement of Heterocycles Using QM/MM Simulations / Allen C., Ghebreab R., Doherty B., et al. // J. Phys. Chem. B. - 2016. - Vol. 120. - P. 10786-10796.

123. Piccionello A. P. 1,2,4-Oxadiazole rearrangements involving an NNC side-chain sequence / Piccionello A. P., Pace A., Buscemi S., et al. // Org. Lett. - 2009. - Vol. 11. - P. 4018-4020.

124. Pandey S. K. Quantification of Aromaticity Based on Interaction Coordinates: A New Proposal / Pandey S. K., Manogaran D., Manogaran S., et al. // J. Phys. Chem. A. - 2016. -Vol. 120. - P. 2894-2901.

125. D'Anna F. The ionic liquid effect on the Boulton-Katritzky reaction: a comparison between substrates of different structure / D'Anna F., Millan D., Noto R. // Tetrahedron. -2015. - Vol. 71. - P. 7361-7366.

126. Palumbo Piccionello A. Synthesis of trifluoromethylated 2-benzoyl- and 2-aminoimidazoles from ring rearrangement of 1,2,4-oxadiazole derivatives / Palumbo Piccionello A., Pace A., Buscemi S., et al. // Tetrahedron. - 2008. - Vol. 64. - P. 4004-4010.

127. Kotagiri R. Stereospecific Synthesis of (£')-5-Tetrasubstituted-ylidene-3,5-dihydro-4 H-imidazol-4-ones / Kotagiri R., Deng Z., Xu W., et al. // Org. Lett. - 2019. - Vol. 21. - P. 3946-3949.

128. Piccionello A. P. Exploiting the CNC side chain in heterocyclic rearrangements: synthesis of 4(5)-acylamino-imidazoles / Piccionello A. P., Buscemi S., Vivona N., et al. // Org. Lett. - 2010. - Vol. 12. - P. 3491-3493.

129. Mugnoli A. On the structure of 3-acetylamino-5-methyl-1,2,4-oxadiazole and on the fully degenerate rearrangements (FDR) of its anion: a stimulating comparison between the results of 'in-silicon chemistry' and 'laboratory chemistry' / Mugnoli A., Barone G., Buscemi S., et al. // J. Phys. Org. Chem. - 2009. - Vol. 22. - P. 1086-1093.

130. Palumbo Piccionello A. Synthesis of Isoxazoline Derivatives through Boulton-Katritzky Rearrangement of 1,2,4-Oxadiazoles / Palumbo Piccionello A., Guarcello A., Pace A., et al. // Eur. J. Org. Chem. - 2013. - Vol. 2013. - P. 1986-1992.

131. Pace A. Experimental and DFT studies on competitive heterocyclic rearrangements. Part 2: a one-atom side-chain versus the classic three-atom side-chain (Boulton-Katritzky) ring rearrangement of 3-acylamino-1,2,4-oxadiazoles / Pace A., Pibiri I., Piccionello A. P., et al. // J. Org. Chem. - 2007. - Vol. 72. - P. 7656-7666.

132. Pace A. Experimental and DFT studies on competitive heterocyclic rearrangements. 3. A cascade isoxazole-1,2,4-oxadiazole-oxazole rearrangement / Pace A., Pierro P., Buscemi S., et al. // J. Org. Chem. - 2009. - Vol. 74. - P. 351-358.

133. Sosnovskikh V. Y. Reactions of 3-aminoisoxazolo[4,5-c]coumarin with benzoyl chloride: the first example of a preparative 1,2,4-oxadiazole-oxazole rearrangement / Sosnovskikh V. Y., Moshkin V. S., Kornev M. Y., et al. // Mendeleev Commun. - 2011. -Vol. 21. - P. 110-111.

134. Zeng Z. alpha-Imino Gold Carbenes from 1,2,4-Oxadiazoles: Atom-Economical Access to Fully Substituted 4-Aminoimidazoles / Zeng Z., Jin H., Xie J., et al. // Org. Lett. - 2017. -Vol. 19. - P. 1020-1023.

135. Strelnikova J. O. Rh(II)-Catalyzed Transannulation of 1,2,4-Oxadiazole Derivatives with 1-Sulfonyl-1,2,3-triazoles: Regioselective Synthesis of 5-Sulfonamidoimidazoles / Strelnikova J. O., Rostovskii N. V., Starova G. L., et al. // J. Org. Chem. - 2018. - Vol. 83. - P. 1123211244.

136. Yang F. Rhodium(III)-Catalyzed Oxadiazole-Directed Alkenyl C-H Activation for Synthetic Access to 2-Acylamino and 2-Amino Pyridines / Yang F., Yu J., Liu Y., et al. // J. Org. Chem. - 2017. - Vol. 82. - P. 9978-9987.

137. Zhang J. Efficient Synthesis of Functionalized Indene Derivatives via Rh(III)-Catalyzed Cascade Reaction between Oxadiazoles and Allylic Alcohols / Zhang J., Sun J. S., Xia Y. Q., et al. // Adv. Synth. Catal. - 2019. - Vol. 361. - P. 2037-2041.

138. Yang F. Cobalt(III)-Catalyzed Oxadiazole-Directed C-H Activation for the Synthesis of 1 -Aminoisoquinolines / Yang F., Yu J., Liu Y., et al. // Org. Lett. - 2017. - Vol. 19. - P. 28852888.

139. Cirrincione G. Solvent dependent photochemical reactivity of 3-allyloxy-1,2,4-oxadiazoles / Cirrincione G., Piccionello A. P., Pace A., et al. // Arkivoc. - 2009. - Vol. 8. - P. 156-167.

140. D'Auria M. Ru(bpy)2Cl2 : a catalyst able to shift the course of the photorearrangement in the Boulton-Katritzky reaction / D'Auria M., Frenna V., Monari M., et al. // Tetrahedron Lett. - 2015. - Vol. 56. - P. 6598-6601.

141. D'Auria M. Photochemical isomerization of aryl hydrazones of 1,2,4-oxadiazole derivatives into the corresponding triazoles / D'Auria M., Frenna V., Marullo S., et al. // Photochem. Photobiol. Sci. - 2012. - Vol. 11. - P. 1383-1388.

142. Su M. D. Model study of the photochemical rearrangement pathways of 1,2,4-oxadiazole / Su M. D. // ChemPhysChem. - 2014. - Vol. 15. - P. 2712-2722.

143. Buscemi S. Competing ring-photoisomerization pathways in the 1,2,4-oxadiazole series. An unprecedented ring-degenerate photoisomerization / Buscemi S., Pace A., Pibiri I., et al. // J. Org. Chem. - 2002. - Vol. 67. - P. 6253-6255.

144. Memeo M. G. HNO made-easy from photochemical cycloreversion of novel 3,5-heterocyclic disubstituted 1,2,4-oxadiazole-4-oxides / Memeo M. G., Dondi D., Mannucci B., et al. // Tetrahedron. - 2013. - Vol. 69. - P. 7387-7394.

145. Mangione M. R. Photo-inhibition of Ap fibrillation mediated by a newly designed fluorinated oxadiazole / Mangione M. R., Palumbo Piccionello A., Marino C., et al. // RSC Adv. - 2015. - Vol. 5. - P. 16540-16548.

146. Quadrelli P. The Easy Approach to A-Hydroxy-A-cycloalkenylamides through Nitrosocarbonyl Ene Reactions to Cycloalkenes: Valuable Compounds for Antiviral Syntheses / Quadrelli P., Hameed K., Amin A., et al. // Synthesis. - 2018. - Vol. 51. - P. 1383-1390.

147. Memeo M. G. Generation and Trapping of Nitrosocarbonyl Intermediates / Memeo M. G., Quadrelli P. // Chem. Rev. - 2017. - Vol. 117. - P. 2108-2200.

148. Il'in M. V. Synthesis and reactivity of 1,2,4-oxadiazolium salts / Il'in M. V., Bolotin D. S. // Chem. heterocycl. compounds. - 2020. - Vol. 56. - P. 824-828.

149. Palumbo Piccionello A. Buscemi S. Tandem reactions of 1,2,4-oxadiazoles with allylamines / Palumbo Piccionello A., Pace A., Buscemi S. // Org. Lett. - 2011. - Vol. 13. - P. 4749-4751.

150. Fontana G. A new palladium(II)-catalyzed [3,3] aza-Claisen rearrangement of 3-allyloxy-5-aryl-1,2,4-oxadiazoles / Fontana G., Palumbo Piccionello A. // Tetrahedron Lett. - 2011. -Vol. 52. - P. 884-886.

151. Matsuoka R. T. Development of Large-Scale Routes to Potent GPR119 Receptor Agonists / Matsuoka R. T., Boros E. E., Brown A. D., et al. // Org. Process Res. Dev. - 2016. -Vol. 20. - P. 1469-1475.

152. Cao Y. Synthesis and properties of 5,5'-dinitramino-3,3'-bi(1,2,4-oxadiazole) and its energetic salts / Cao Y., Huang H., Lin X., et al. // New. J. Chem. - 2018. - Vol. 42. - P. 11390-11395.

153. Tang Y. Syntheses and Promising Properties of Dense Energetic 5,5'-Dinitramino-3,3'-azo-1,2,4-oxadiazole and Its Salts / Tang Y., Gao H., Mitchell L. A., et al. // Angew. Chem. -2016. - Vol. 55. - P. 3200-3203.

154. Rubino S. Synthesis of platinum complexes with 2-(5-perfluoroalkyl-1,2,4-oxadiazol-3yl)-pyridine and 2-(3-perfluoroalkyl-1-methyl-1,2,4-triazole-5yl)-pyridine ligands and their in vitro antitumor activity / Rubino S., Pibiri I., Costantino C., et al. // J. Inorg. Biochem. - 2016.

- Vol. 155. - P. 92-100.

155. Piccionello A. P. Synthesis of Fluorinated Bent-Core Mesogens (BCMs) Containing the 1,2,4-Oxadiazole Ring / Piccionello A. P., Calabrese A., Pibiri I., et al. // J. Heterocycl. Chem.

- 2016. - Vol. 53. - P. 1935-1940.

156. Riccobono A. 1,2,4-Triazolium ions as flexible scaffolds for the construction of polyphilic ionic liquid crystals / Riccobono A., Parker R. R., Whitwood A. C., et al. // Chem. Commun. - 2018. - Vol. 54. - P. 9965-9968.

157. Piccionello A. P. Synthesis of fluorinated 1,2,4-oxadiazin-6-ones through ANRORC rearrangement of 1,2,4-oxadiazoles / Piccionello A. P., Pace A., Buscemi S., et al. // Tetrahedron Lett. - 2009. - Vol. 50. - P. 1472-1474.

158. Palumbo Piccionello A. On the reaction of some 5-polyfluoroaryl-1,2,4-oxadiazoles with methylhydrazine: synthesis of fluorinated indazoles / Palumbo Piccionello A., Pace A., Pierro P., et al. // Tetrahedron. - 2009. - Vol. 65. - P. 119-127.

159. Il'in M. V. Facile selective synthesis of 2-methyl-5-amino-1,2,4-oxadiazolium bromides as further targets for nucleophilic additions / Il'in M. V., Bolotin D. S., Suslonov V. V., et al. // New J. Chem. - 2018. - Vol. 42. - P. 9373-9376.

160. Il'in M. V. A one-pot route to N-acyl ureas: a formal four-component hydrolytic reaction involving aminonitrones and isocyanide dibromides / Il'in M. V., Lesnikova L. A., Bolotin D. S., et al. // New J. Chem. - 2020. - Vol. 44. - P. 1253-1262.

161. Il'in M. V. Aminonitrones as highly reactive bifunctional synthons. An expedient one-pot route to 5-amino-1,2,4-triazoles and 5-amino-1,2,4-oxadiazoles - potential antimicrobials targeting multi-drug resistant bacteria / Il'in M. V., Sysoeva A. A., Bolotin D. S., et al. // New J. Chem. - 2019. - Vol. 43. - P. 17358-17366.

162. Il'in M. V. Aminonitrone-iminohydroxamic acid tautomerism: Theoretical and spectroscopic study / Il'in M. V., Novikov A. S., Bolotin D. S. // J. Mol. Struct. - 2019. - Vol. 1176. - P. 759-765.

163. Il'in M. V. Structure of aminonitrones and electronic effect of substituents on their acid-base properties / Il'in M. V., Bolotin D. S., Demakova M. Y., et al. // Russ. J. Gen. Chem. -2016. - Vol. 86. - P. 806-809.

164. Clement B. Nitrogen-15 NMR study of and a-aminonitrone/Nhydroxyamidine tautomerism / Clement B., Kaempchen T. // Arch.Pharm. - 1987. - Vol. 320. - P. 566-569.

165. Popov S. A. Aminonitrone-A-hydroxyaminoimine tautomeric equilibrium in the series of 1-hydroxy-2-imidazolines / Popov S. A., Andreev R. V., Romanenko G. V., et al. // J. Mol. Struct. - 2004. - Vol. 697. - P. 49-60.

166. Kaminski Z. J. Triazine-based condensing reagents / Kaminski Z. J. // Biopolymers. -2000. - Vol. 55. - P. 140-164.

167. Blotny G. Recent applications of 2,4,6-trichloro-1,3,5-triazine and its derivatives in organic synthesis / Blotny G. // Tetrahedron. - 2006. - Vol. 62. - P. 9507-9522.

168. Zhang F. G. Triazines: Syntheses and Inverse Electron-demand Diels-Alder Reactions / Zhang F. G., Chen Z., Tang X., et al. // Chem. Rev. - 2021. - Vol. 121. - P. 14555-14593.

169. Ispikoudi M. Convenient synthesis and biological profile of 5-amino-substituted 1,2,4-oxadiazole derivatives / Ispikoudi M., Amvrazis M., Kontogiorgis C., et al. // Eur. J. Med. Chem. - 2010. - Vol. 45. - P. 5635-5645.

170. Wang Q. C8N12O8: A Promising Insensitive High-Energy-Density Material / Wang Q., Shao Y., Lu M. // Cryst. Growth Des. - 2018. - Vol. 18. - P. 6150-6154.

171. Dost J. Darstellung von 3-substituierten 5-Amino-1,2,4-oxadiazolen aus Amidoximen mit Bromeyan / Dost J., Leisner R. // Z. Chem. - 1975. - Vol. 15. - P. 57.

172. Wang X. Palladium-catalyzed synthesis of 5-amino-1,2,4-oxadiazoles via isocyanide insertion / Wang X., Fu J. P., Xie J. X., et al. // Org. Biomol. Chem. - 2020. - Vol. 18. - P. 4936-4940.

173. Mercalli V. Multicomponent Reaction of Z-Chlorooximes, Isocyanides, and Hydroxylamines as Hypernucleophilic Traps. A One-Pot Route to Aminodioximes and Their Transformation into 5-Amino-1,2,4-oxadiazoles by Mitsunobu-Beckmann Rearrangement / Mercalli V., Massarotti A., Varese M., et al. // J. Org. Chem. - 2015. - Vol. 80. - P. 96529661.

174. Guo D. Binding kinetics of ZM241385 derivatives at the human adenosine A2A receptor / Guo D., Xia L., van Veldhoven J. P., et al. // ChemMedChem. - 2014. - Vol. 9. - P. 752761.

175. Jörg M. Synthesis, molecular structure, NMR spectroscopic and computational analysis of a selective adenosine A2A antagonist, ZM 241385 / Jörg M., Agostino M., Yuriev E., et al. // Struct. Chem. - 2012. - Vol. 24. - P. 1241-1251.

176. Chen C. 1-Alkyl-3-amino-5-aryl-1H-[1,2,4]triazoles: novel synthesis via cyclization of N-Acyl-S-methylisothioureas with alkylhydrazines and their potent corticotropin-Releasing factor-1 (CRF1) receptor antagonist activities / Chen C., Dagnino R., Huang C. Q., et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2001. - Vol. 11. - P. 3165-3168.

177. Lowe R. F. Rational design, synthesis, and structure-activity relationships of aryltriazoles as novel corticotropin-releasing factor-1 receptor antagonists / Lowe R. F., Nelson J., Dang T. N., et al. // J. Med. Chem. - 2005. - Vol. 48. - P. 1540-1549.

178. Parmar K. Synthesis and biological activity of novel 1,3,5-trisubstituted 1,2,4-triazole derivatives / Parmar K., Suthar B., Prajapati S., et al. // J. Heterocycl. Chem. - 2010. - P. 156161.

179. Dolzhenko A. V. A convenient method for the synthesis of 7-amino-substituted 1,2,4-triazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-5-amines / Dolzhenko A. V., Pastorin G., Dolzhenko A. V., et al. // Tetrahedron Lett. - 2008. - Vol. 49. - P. 7180-7183.

180. Dolzhenko A. V. Synthesis and biological activity of fluorinated 7-aryl-2-pyridyl-6,7-dihydro[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-5-amines / Dolzhenko A. V., Tan B. J., Dolzhenko A. V., et al. // J. Fluor. Chem. - 2008. - Vol. 129. - P. 429-434.

181. Yunusova S. N. 3-Dialkylamino-1,2,4-triazoles via Zn(II)-Catalyzed Acyl Hydrazide-Dialkylcyanamide Coupling / Yunusova S. N., Bolotin D. S., Suslonov V. V., et al. // ACS Omega. - 2018. - Vol. 3. - P. 7224-7234.

182. Hacker H. G. Solid-phase synthesis of disubstituted N-acylureas from resin-bound ureas and acyl chlorides / Hacker H. G., Meusel M., Aschfalk M., et al. // ACS Comb. Sci. - 2011. -Vol. 13. - P. 59-64.

183. Bjerglund K. Palladium-catalyzed N-acylation of monosubstituted ureas using near-stoichiometric carbon monoxide / Bjerglund K., Lindhardt A. T., Skrydstrup T. // J. Org. Chem. - 2012. - Vol. 77. - P. 3793-3799.

184. Liptrot D. New Synthesis of Aryl and Heteroaryl N-Acylureas via Microwave-Assisted Palladium-Catalysed Carbonylation / Liptrot D., Alcaraz L., Roberts B. // Adv. Synth. Catal. -2010. - Vol. 352. - P. 2183-2188.

185. Ramazani A. L. I. Synthesis of N-acylurea derivatives from carboxylic acids and N,N'-dialkyl carbodiimides in water / Ramazani A. L. I., Nasrabadi F. Z., Rezaei A., et al. // J. Chem. Sci. - 2015. - Vol. 127. - P. 2269-2282.

186. Spek A. L. PLATON SQUEEZE: a tool for the calculation of the disordered solvent contribution to the calculated structure factors / Spek A. L. // Acta Crystallogr. C Struct. Chem. - 2015. - Vol. 71. - P. 9-18.

187. Dolomanov O. V. OLEX2: a complete structure solution, refinement and analysis program / Dolomanov O. V., Bourhis L. J., Gildea R. J., et al. // J. Appl. Crystallogr. - 2009. -Vol. 42. - P. 339-341.

SAINT PETERSBURG STATE UNIVERSITY

Manuscript copyright

Mikhail V. Il'in

SYNTHESIS AND REACTIVITY OF DERIVATIVES 2- SUBSTITUTED 1,2,4-OXADIAZOLIUM SALTS

1.4.3. Organic chemistry

Thesis is submitted for the degree of Candidate of chemistry scinces

Translation from Russian

Scientific supervisor:

Doctor of chemical sciences Docent Bolotin D. S.

Saint Petersburg 2022

TABLE OF CONTENTS

INTRODUCTION......................................................................................126

CHAPTER 1 LITERATURE REVIEW............................................................132

1.1 Synthesis of 1,2,4-oxadiazoles and their salts.....................................................132

1.1.1 Classical routes for the synthesis of 1,2,4-oxadiazoles........................................132

1.1.2 Modern methods for the synthesis of 1,2,4-oxadiazoles......................................134

1.1.3 Synthesis of 1,2,4-oxadiazolium salts............................................................138

1.1.3.1 Methods based on the functionalization of 1,2,4-oxadiazoles.............................138

1.1.3.2 Synthesis of 4-substituted 1,2,4-oxadiazolium salts........................................140

1.1.3.3 Synthesis of 2-substituted 1,2,4-oxadiazolium salts........................................142

1.2 Reactivity of 1,2,4-oxadiazoles and 1,2,4-oxadiazolium salts.................................143

1.2.1 Reactions involving 1,2,4-oxadiazoles...........................................................143

1.2.1.1 Thermal rearrangements of 1,2,4-oxadiazoles................................................144

1.2.1.2 Transition metal-mediated rearrangements of 1,2,4-oxadiazoles...........................151

1.2.1.3 Photochemical reactions involving 1,2,4-oxadiazoles.....................................155

1.2.1.4 Reactions of 1,2,4-oxadiazoles with nucleophiles.............................................156

1.2.2 Reactions involving 2- and 4-substituted 1,2,4-oxadiazolium salts..........................160

CHAPTER 2 RESULTS AND DISCUSSION.....................................................162

2.1 Selection of research objects.......................................................................162

2.2 Synthesis of 5-amino-2-methyl-1,2,4-oxadiazolium salts.......................................164

2.2.1 Optimization of conditions for the synthesis of 5-amino-2-methyl-1,2,4-oxadiazolium salts.........................................................................................................164

2.2.2 Limits of use of the proposed route..............................................................165

2.2.3 The mechanism of formation of 5-amino-1,2,4-oxadiazolium salts........................167

2.2.3.1 Structure of the starting aminonitrones.......................................................167

2.2.3.2 Reaction mechanism of aminonitrones with dibromoisocyanides.........................172

2.3 Reactivity of 5-amino-1,2,4-oxadiazolium salts..................................................174

2.3.1 Synthesis of 5-amino-1,2,4-oxadiazoles from aminonitrones.................................175

2.3.2 Known methods for the preparation of 5-amino-1,2,4-oxadiazoles.........................178

2.3.3 Synthesis of 5-amino-1,2,4-triazoles from aminonitrones.....................................179

2.3.4 Known methods for the preparation of 5-amino-1,2,4-triazoles.............................181

2.3.5 Synthesis of A-acylureas from aminonitrones...................................................183

2.3.6 Known methods for the preparation of A-acylureas.........................................187

CHAPTER 3 EXPERIMENTAL SECTION......................................................189

3.1 Materials and instruments............................................................................189

3.2 Synthesis and characterization of aminonitrones (134-144)...................................190

3.3 Synthesis and characterization of 5-amino-2-methyl-1,2,4-oxadiazolium bromides (155170).........................................................................................................193

3.4 Synthesis and characterization of 5-amino-1,2,4-oxadiazoles (171, 175-185)...............199

3.5 Synthesis and characterization of 5-amino-1,2,4-triazoles (172, 193-205)...................204

3.6 Synthesis and characterization of A-acylureas (173, 212-222)................................209

3.7 Synthesis and characterization of 2-cyclohexylamino-4,6-diphenyl-1,3,5-triazine (174).214

CONCLUSION..........................................................................................216

LIST OF ABBREVIATIONS...........................................................................217

REFERENCES...........................................................................................219

INTRODUCTION

Actuality. 1,2,4-Oxadiazoles are an important class of five-membered azaheterocycles. These compounds have a wide range of applications, mainly in pharmacology and materials science, and are also precursors for many heterocyclic and acyclic organic compounds of practical importance.

In medicine, compounds containing a 1,2,4-oxadiazole moiety are mainly used as antimicrobial, anticancer, anti-inflammatory, antidiabetic agents, and neuroprotectors [1]. In materials science, 1,2,4-oxadiazole derivatives with long aliphatic substituents are used as liquid crystals [2, 3], sensors for metal ions [4], materials for OLEDs [5], and ionic liquids [6]. In synthetic organic chemistry, the 1,2,4-oxadiazole ring serves as a convenient precursor for the formation of other important heterocyclic and acyclic compounds by thermal and photochemical cleavage of the 1,2,4-oxadiazole ring or reactions with various nucleophilic reagents [7, 8]. These processes usually proceed under harsh conditions and in many cases are characterized by low or moderate yields of products [7]. Synthetic transformations of the 1,2,4-oxadiazole ring using various nucleophiles require their additional electrophilic activation, one of the most promising variants of which is the use of 1,2,4-oxadiazolium salts instead of the initial 1,2,4-oxadiazoles. At the same time, despite the constantly increasing number of publications related to the use of 1,2,4-oxadiazoles in organic synthesis, only a small part of the articles is devoted to the preparation and study of the reactivity of 1,2,4-oxadiazolium salts, while a positive charge, delocalized at the oxadiazole ring of 1,2,4-oxadiazolium salts, makes them potentially much more electrophilic substrates compared to 1,2,4-oxadiazoles.

The small number of works on 1,2,4-oxadiazolium salts is probably due to the lack of convenient methods for their preparation, which is especially pronounced in the case of 1,2,4-oxadiazolium salts containing various functional groups, in particular, amino group. At the same time, 5-amino-1,2,4-oxadiazolium salts can potentially be convenient precursors of such classes of compounds important from the point of view of medicine and chemistry of materials as 5-amino-1,2,4-oxadiazoles, 5-amino- 1,2,4-triazoles, and N-acylureas.

5-Amino-1,2,4-oxadiazoles are a subclass of 1,2,4-oxadiazoles and are used mainly in pharmacology. Compounds containing a 5-amino-1,2,4-oxadiazole fragment are inhibitors of tabulin [9], glycogen phosphorylase [10], and exhibit anti-inflammatory [11] and antitumor activity [12, 13].

5-Amino-1,2,4-triazoles are used in materials science as adsorbents and gas separators [14-19], luminescent materials [20], proton-conducting nanotubes [21], corrosion inhibitors [22-24], and polymer modifiers [25,26], precursors of carbon nitride derivatives [27], and in synthetic organic chemistry as precursors of other heterocyclic systems [28-34].

A-acylureas are used in materials science as organogels [35], components of nanotubes [36] and nanosheets [37-40], as well as nonlinear optical polymers [41-43]. In synthetic organic chemistry, they are used as organocatalysts [44-46]. In pharmacology, A-acylureas are used as antidiabetic [47,48], anti-inflammatory [49,50], anticonvulsant [51], antitumor [52,53], and antiproliferative agents [54]. In agrochemistry, A-acylureas are used as larvicides [55] and insecticides [56].

The analysis of the literature data, which testifies to the low level of knowledge of the chemistry of 1,2,4-oxadiazolium salts and their potential as precursors that are important from the point of view of medicinal chemistry and materials science, made it possible to formulate the purpose of this dissertation work.

Purpose and tasks of the work. The aim of this work was to develop a new highly efficient method for the preparation of 2-substituted 5-amino-1,2,4-oxadiazolium salts, to study their reactivity with different nucleophiles and to obtain 5-amino-1,2,4-oxadiazoles, 5-amino-1,2,4-triazoles and A-acylureas based on them.

To achieve this goal, it was necessary to solve the following tasks:

1. Develop a selective procedure for the preparation of 2-substituted 5-amino-1,2,4-oxadiazolium salts (Section 2.1).

2. Optimize the conditions for obtaining 1,2,4-oxadiazolium salts, evaluate the limits of applicability of the method, and study the mechanism of their formation (Section 2.2).

3. Investigate the reactivity of the obtained salts in reactions with hydroxylamine, hydrazines, water and benzamidine (section 2.3).

4. Develop a method for the preparation of 5-amino-1,2,4-oxadiazoles from 2-substituted 5-amino-1,2,4-oxadiazolium salts and evaluate the limits of applicability of this method (Section 2.3.1).

5. Develop a method for the preparation from 5-amino-1,2,4-triazoles of 2-substituted 5-amino-1,2,4-oxadiazolium salts and evaluate the limits of applicability of this method (Section 2.3.2).

6. Develop a method for obtaining N-acylureas from 2-substituted 5-amino-1,2,4-oxadiazolium salts and evaluate the limits of applicability of this method (Section 2.3.3).

The scientific novelty of the work is reflected in the following results.

• A selective method for the preparation of 2-substituted 5-amino-1,2,4-oxadiazolium salts from aminonitrones, isocyanides and molecular bromine has been developed.

• It has been established that the reaction of formation of 1,2,4-oxadiazolium salts is insensitive to the electronic effects of substituents both in aminonitrones and in isocyanides, but is sensitive to bulky substituents in isocyanide.

• It has been shown that 1,2,4-oxadiazolium salts are much more reactive than 1,2,4-oxadiazoles in reactions with such nucleophiles as hydroxylamine, hydrazines and water, and can act as precursors for obtaining 5-amino-1,2,4-oxadiazoles, 5-amino-1,2,4-triazoles and N-acylureas, respectively.

• It was found that in contrast to 1,2,4-oxadiazoles in 1,2,4-oxadiazolium salts, the C-3 atom of the oxadiazole ring is more electrophilic, which is reflected in the regioselectivity of the reactions of 1,2,4-oxadiazolium salts with unsymmetrical binucleophiles.

The theoretical and practical significance of the work lies in the fact that a convenient approach was proposed to obtain previously unstudied 2-substituted 5-amino-1,2,4-oxadiazolium salts and convenient methods were developed for the synthesis of other important from the point of view of medicine and materials science based on them classes of compounds such as 5-amino-1,2,4-oxadiazoles, 5-amino-1,2,4-triazoles and N-acylureas (66 compounds were synthesized and fully characterized in this work, most of which are new). The patterns of reactivity and the limits of applicability of the proposed method will make it possible to rationally select the initial substrates for obtaining various functional materials and biologically active compounds.

Thesis statements to be defended.

1. Development of a procedure for the synthesis of 2-substituted 5-amino-1,2,4-oxadiazolium salts, assessment of the limits of applicability of the method and study of the mechanism of their formation.

2. Reactivity of the obtained salts with respect to hydroxylamine, hydrazines, water and benzamidine.

3. Development of procedures for the synthesis of 5-amino-1,2,4-oxadiazoles, 5-amino-1,2,4-triazoles, A-acylureas based on 2-substituted 5-amino-1,2,4-oxadiazolium salts.

Thesis structure. The dissertation includes an introduction, literature review, discussion of results, experimental part and conclusion. The introduction reveals the relevance of the study, characterizes the degree of scientific development of the topic, defines the purpose and objectives of the work, reveals the theoretical and practical significance. In accordance with the purpose of the dissertation work, the first part of the literature review is devoted to the consideration of methods for the preparation of 1,2,4-oxadiazolium salts and, since one of the main approaches to their synthesis is the functionalization of 1,2,4-oxadiazoles, at the beginning of the literature review, the main methods for creating 1,2,4-oxadiazole ring. Since the reactivity of 1,2,4-oxadiazolium salts is practically not studied, the second part of the literature review mainly describes the rearrangements of 1,2,4-oxadiazoles and compares their reactivity with 1,2,4-oxadiazolium salts.

In the discussion of the results, a method for the synthesis of 2-substituted 5-amino-1,2,4-oxadiazolium salts, optimization of the conditions for their preparation, limits of applicability of the method, and study of the mechanism of their formation are presented. Methods for the preparation of 5-amino-1,2,4-oxadiazoles, 5-amino-1,2,4-triazoles, and A-acylureas based on 2-substituted 5-amino-1,2,4-oxadiazolium salts using one-pot procedure without additional isolation of 1,2,4-oxadiazolium salts from the reaction mixture, as well as a comparison of the proposed methods with those described in the literature.

In the experimental part, the procedures for the reactions carried out are described, the methods for conducting kinetic experiments are described, and a description of the physical properties and spectral characteristics of the compounds obtained during the work is given.

Methodology and research methods. To study the structure and properties of the compounds obtained in the course of the work, modern research methods and methodologies were used: high-resolution mass spectrometry with electrospray ionization (ESI+-MS), IR, 1H and 13C{1H} NMR spectroscopy, X-ray diffraction analysis (XRD), as well as the analysis of data from quantum chemical calculations performed using the density functional theory (DFT).

The completeness of the reactions and the purity of the products were monitored by TLC, and the mixtures formed during the reactions were separated by column chromatography.

Approbation of the research. All the results obtained within the framework of the dissertation are new. The experimental results were published in three articles in the international journal of the first quartile according to the SJR index — New Journal of Chemistry. In addition, a review was published on the topic of the dissertation in the journal Chemistry of Heterocyclic Compounds. The results of the work were presented in the form of four oral presentations at international and Russian scientific and technical conferences:

1. Il'in M.V., Bolotin D.S. Synthesis and reactivity of 2-methyl-5-amino-1,2,4-oxadiazolium salts // Abstracts of reports. IV Interdisciplinary Symposium on Medical, Organic and Biological Chemistry and Pharmaceutics. - M.: Pero, 2018. - P. 33.

2. Il'in M.V. Obtaining 5-amino-2-methyl-1,2,4-oxadiazolium salts and their reactivity towards nucleophiles // Abstracts of reports. XXVI International Conference of Students, Postgraduates and Young Scientists "Lomonosov". - M.: Pero, 2019. - P. 563.

3. Il'in M.V., Bolotin D.S. Synthesis and reactivity of 5-amino-2-methyl-1,2,4-oxadiazolium bromides // Abstracts. XI International Conference for Young Scientists in Chemistry "Mendeleev". - St. Petersburg: VVM, 2019. - P. 264-265.

4. Il'in M.V. Synthesis and reactivity of cationic azaheterocycles // Abstracts of reports. International Conference on Natural Sciences and Humanities Science SPbU - 2020. - St. Petersburg: Scythia-print, 2020. - P. 165-166.

Publications:

Experimental articles

Il'in, M.V. Facile selective synthesis of 2-methyl-5-amino-1,2,4-oxadiazolium bromides as further targets for nucleophilic additions / M.V. Il'in, D.S. Bolotin, V.V. Suslonov, V.Yu. Kukushkin // New J. Chem. - 2018. - Vol. 42(12). - P. 9373-9376.

Il'in, M.V. Aminonitrones as highly reactive bifunctional synthons. An expedient one-pot route to 5-amino-1,2,4-triazoles and 5-amino-1,2,4-oxadiazoles - potential antimicrobials targeting multi-drug resistant bacteria / M.V. Il'in, A.A. Sysoeva, D.S. Bolotin, A.S. Novikov, V.V. Suslonov, E.V. Rogacheva, L.A. Kraeva, V.Yu. Kukushkin // New J. Chem. - 2019. -Vol. 43(44). - P. 17358-17366.

Il'in, M.V. A one-pot route to A-acyl ureas: a formal four-component hydrolytic reaction involving aminonitrones and isocyanide dibromides / M.V. Il'in, L.A. Lesnikova, D.S. Bolotin, A.S. Novikov, V.V. Suslonov, V.Yu. Kukushkin // New J. Chem. - 2020. - Vol. 44(4). - P. 1253-1256.

Review

Il'in, M.V. Synthesis and reactivity of 1,2,4-oxadiazolium salts / M.V. Il'in, D.S. Bolotin // Chem. Heterocycl. Compd. - 2020. - Vol. 56. - P. 824-828.

CHAPTER 1 LITERATURE REVIEW

1.1 Synthesis of 1,2,4-oxadiazoles and their salts

1.1.1 Classical routes for the synthesis of 1,2,4-oxadiazoles. Among the wide range of known synthetic routes for the preparation of 1,2,4-oxadiazoles, two main approaches should be distinguished: 1,3-dipolar cycloaddition of nitriles 1 to nitrile oxides 2 (Scheme 1, a) and [4+1] addition of amidoximes 3 to activated carboxylic acids [57-60] or to a wide range of their derivatives, such as acid chlorides [60-73], anhydrides [60,74-76], and esters [77,78] (Scheme 1b). Amidoximes, in turn, can be easily obtained by the reaction of nitriles 1 with hydroxylamine. The interaction of amidoximes with activated carboxylic acids or their derivatives initially leads to the formation of O-acylamidoximes 4, which, undergoing thermal heterocyclization, form the corresponding 1,2,4-oxadiazoles 6. In this case, it is often possible to obtain 1,2,4-oxadiazoles from amidoximes without additional isolation of 0-acyl amidoximes. Some recent examples of the use of this synthetic strategy with reaction conditions are shown in the table 1.

© ©

r2 _n—o

2

r1—=n

1 O

, /OH J-l^ ^ /0

Jb I N R X

X ~~^ X r

il^MU. R1 ^r

nh2oh u _hx ^M^ r2

r1 ^nh2 r1 nh2

3 4

R1, R2 = Alk, Ar x = ci, 0c(0)R, OH, OR

Scheme 1. Main pathways for the synthesis of 1,2,4-oxadiazoles.

Table 1. Examples of the preparation of 1,2,4-oxadiazoles from amidoximes and carboxylic

acids or their derivatives.

R1 R2 X Conditions Yield (%) Reference

"Ov Cl Toluene, K2CO3, reflux 4 h 60-65 [79]

R = H, F, Cl, NO2, Et h

Thienyl Mono-, di- and tri-alkoxy phenyls Cl dry pyridine 55-84 [80]

CO2Et, CH2NHAc Polyfluorophenyl Cl 170 °C, 5 min, 59-87 [81]

■0*

R = H, F, Cl, Br, Me

OH

O ^O

DCM, ClCO2Et, K2CO3, reflux 6-8 h

31-59

R = Me, Et

[82]

Ar, Alk

OH Dioxane, DCC, 100 °C 53-93

X = O, S; R = Alk

[83]

OO*

Ar

DMF, HOBt, EDCl, OH Microwave 30 V, 80 °C 10-20 min

80-92

[84]

«AAA JJva

OH CDI, DMF, 150 °C, 6 h 11-53

[85]

Ph, MeOC6H4,

O2NC6H4, hexyl, Ph, 4-FC6H4, 4-MeC6H4 CN DMF, 95 °C MW, 1 h 53-93 [86]

adamantyl

Thus, both routes include nitriles as the main starting materials. One of the main advantages of these methods is their complementarity. In fact, depending on the approach used, the substituent on the nitrile (R1 in scheme 1) may end up being bonded to either C-5 (as in 5) or C-3 (as in 6) of the final 1,2,4-oxadiazole.

1.1.2 Modern methods for the synthesis of 1,2,4-oxadiazoles. Instead of activated carboxylic acids or their derivatives in the synthesis of 1,2,4-oxadiazoles, gem-dibromomethylarenes 7 can be used in the presence of molecular iodine (Scheme 2) [87]. The main advantages of this method, in addition to the obvious absence of transition metals, are the availability of various gem-dibromomethylarene derivatives and high reaction yields (84-94%, 30 examples). However, this method is limited to 3,5-diaryl-1,2,4-oxadiazoles.

.OH Br t-BuOK, '2- n

N \ Pyridine, 80 °C, N""' \

J1 + >—R2 II J—*

I1 NH9 b/ , . •

R

3 ' 7 R\ R^ = Ar

1 n2. A. R

5 (84-94%)

Scheme 2. Synthesis of 3,5-diaryl-1,2,4-oxadiazoles from amidoximes and gem-

dibromomethylarenes.

A completely different approach, not based on classical methods for the preparation of 1,2,4-oxadiazoles, is the tandem reaction of nitroalkenes 8 with arenes and nitriles 1 in the presence of TfOH (Scheme 3) [88]. The mechanism of this transformation is based on the formation of carbocation 9, which, in the presence of nitrile 1, is converted to nitrile salt 10, followed by intramolecular cyclization to the corresponding 1,2,4-oxadiazole 5.

This method is extremely sensitive to substituents in the nitrile, since under the conditions of using a superacid, nitriles can trimerize into the corresponding 1,3,5-triazines, the main by-products of this reaction. The best yields were observed using acetonitrile, while other substituents in the nitrile led to a decrease in the yield of the corresponding oxadiazoles (R1 = CH3 yield 65%, R1 = CH2CH3 yield 38%, R1 = CH2Cl yield 41%, R1 = cyclopropyl yield 35%, R1 = C6H5 yield 28%).

1) ArH, TfOH, CH2CI2 N -40 °C, 1.5 h

R2

I

2) R1CN (Py), -30 °C, 10 min

•N

5 (28-96%)

ArH, TfOH

-H20 |

Ar>

HO. .OH N

©

R2

R CN

Ar-

HO. .OH N

©

N

10

R

R1

R1 =Alk, Ar R2 = Ar, CCI3

Scheme 3. Synthesis of 1,2,4-oxadiazoles from nitroalkenes, arenes, and nitriles in the

presence of TfOH.

The use of salts of various J-metals makes it possible to expand the set of acylating agents used in the classical version of the synthesis of 1,2,4-oxadiazoles from amidoximes to less reactive species, such as nitriles and cyanamides. A good example illustrating this statement is the reaction of aromatic or aliphatic amidoximes 3 with nitriles 1 in the presence of zinc chloride (Scheme 4) [89,90].

,OH R2

N'

A +11

R1 NH2 N 3 1

ZnCI

I

N

K

H,N

11

R1 = Alk, Ar R2 = Alk, Ar, NAIk2

ZnCI2, EtOAc,

80 °C, 26-54 h -►

R2 H

| Zn' TsOH

O^/ CI

-ZnCI2