Синтез и превращения новых функционально замещенных арил- и гетарилкарбаматов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Шустова, Екатерина Александровна

• Шустова, Екатерина Александровна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Шустова, Екатерина Александровна

Введение 3

Глава 1 Арилглиоксали, азометины и хинондиимины в синтезе гетероциклических соединений

(литературный обзор)

1.1 Получение и реакции гетероциклизации арилглиоксалей 8

1.2 Синтез и реакции гетероциклизации азометинов

1.2.1 Синтез оснований Шиффа (азометинов) и их реакции 22 замыкания цикла

1.2.2 Реакции циклоприсоединения оснований Шиффа 38 (азометинов)

1.3. Синтез гетероциклических соединений на основе 51

хинондииминов Глава 2 Синтез и превращения новых функционально замещенных арил- и гетарилкарбаматов

(обсуждение результатов)

2.1 Синтез функционально замещенных арил- и 61

гетарилкарбаматов на основе арил(3-индолил)глиоксалей

2.2. Синтез функционально замещенных иминов с

карбаматной функцией и их некоторые превращения 66

2.3. Синтез функционально замещенных гетарилкарбаматов

на основе ^^-диметоксикарбонил-1,4(1,2)- 74

бензохинондииминов

2.4. Синтез 2,5-диарил-1,3-оксазолов 80 на основе ацилзамещенных метил К-фенилкарбамата

2.5. Синтез новых функционально замещенных пиридазинов и 83 фталазинов.

2.6. Изучение противомикробной и антигельминтной 86 активности синтезированных соединений

Глава 3. Экспериментальная часть 92

Выводы 113

Список цитируемой литературы 115

Приложение 133

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и превращения новых функционально замещенных арил- и гетарилкарбаматов»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы. Развитие химии К-замещенных ароматических и гетероциклических карбаматов в значительной степени определяется широким спектром полезных свойств этих веществ. Они перспективны в качестве средств защиты и стимулирования роста растений, компонентов в составе ингибиторов коррозии, присадок к смазочным маслам, лекарственных препаратов. Одним из перспективных направлений синтеза этих соединений является использование в качестве исходных веществ ароматических и гетероциклических карбаматов, содержащих ценные для последующих химических модификаций фрагменты и, в частности, оксоформильного, ацильного, азометинового, а также производных ароматических дикарбаматов - ДЛ7-ди(алкоксикарбонил)-1,4(1,2)-бензохинондииминов. Вовлечение этих соединений в реакции гетероциклизации позволит получать новые поли(гетеро)циклические соединения, обладающих высоким потенциалом биологической активности. В этой связи синтез новых представителей функционально замещенных ароматических и гетероциклических карбаматов является одним из перспективных направлений развития современной органической и медицинской химии.

В связи с вышесказанным цель диссертационного исследования

заключалась в разработке подходов к синтезу на основе ацил- и аминозамещенных карбаматов, недоступных ранее арил- и гетарилглиоксалей, азометинов с карбаматной функцией, ДЛ-ди(метоксикарбонил)-1,4(1,2)-бензохинондииминов, а также изучение закономерностей их гетероциклизаций, установление особенностей строения полученных соединений.

Настоящая диссертационная работа выполнена в рамках научно-исследовательской работы по заданию министерства образования и науки РФ по теме «Новые функционализированные гетероциклы, содержащие

фармакофорные группы: дизайн, синтез и биологическая активность» базовой части государственного задания в сфере научной деятельности (№ 4.9288.2017БЧ), осуществляемой на кафедре органической, неорганической и фармацевтической химии ФГБОУ ВО «Астраханский государственный университет».

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

Синтез неописанных ранее арил- и 3-индолилглиоксалей с карбаматной функцией на основе 2(3 или 4)-ацилзамещенных метил-Ы-фенилкарбамата и метил 3-ацетил-5-[(метоксикарбонил)амино]-2-метил-1Я-индол-1-карбоксилата, азометинов с карбаматной функцией на основе метил Ы-(4-метил-2-оксо-2Я-хромен-7-ил)карбамата, одностадийное получение 2,5-диарил-1,3-оксазолов на основе ацилзамещенных метил-Ы-фенилкарбамата.

Изучение закономерностей гетеродиеновых конденсаций ди(метоксикарбонил)-1,4-бензохинондиимина с 5-илиден-4-

тиоксотиазолидинонами-2.

Синтез на основе арил-, гетарилглиоксалей, азометинов с карбаматной функции новых поли(гетеро)циклических соединений.

Научная новизна. Исследованы синтетические подходы к получению арил- и 3-индолилглиоксалей с

метоксикарбониламиногруппой, азометинов с хроменовым фрагментом и карбаматной функцией.

Получены новые карбаматные производные пиридазина, хиноксалина, пиримидинопиридазина, а также производные хромена.

Установлены закономерности гетеродиеновых конденсаций 5-илиден-4-тиоксотиазолидинов с Д#'-ди(метоксикарбонил)-1,4-бензохинондиимином, приводящих к получению новых диметил 9,9-диметил-2-оксо-8а,9-дигидро-2Я-тиохромено[2,3-^]тиазол-5,8(3Я,4аЯ)-

диилидендикарбамата и диметил 2-оксо-9-арил-3,9-дигидро-2Н-тиохромено [2,3 -^]тиазол-5,8-диилдикарбаматов.

Показаны синтетические возможности азометинов с карбаматной функцией, на основе которых были получены новые производные азетидинона.

Впервые показана возможность синтеза азометинов и этенов конденсацией метил Л-(4-метил-2-оксо-2Н-хромен-7-ил)карбамата соответственно с алкил-К-(4-нитрозофенил)карбаматами и арил(гетарил) карбальдегидами в суперосновной среде.

Найдено, что реакция NN-ди(метоксикарбонил)-1,4-бензохинондиимина с 2Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-2,4(3Н)-дионом приводит к получению соответствующего продукта 1,4-присоединения ароматической структуры.

Практическая значимость. Разработаны подходы к синтезу новых арил- и 3-индолилглиоксалей с карбаматной функцией, азометинов с хроменовым фрагментом, новых карбаматных производных пиридазина, (тетрагидро)хиноксалина, пиримидинопиридазина. В ряду синтезированных азагетероциклических соединений наиболее высокую активность в отношении изученных микроорганизмов проявили соединения с хиноксалиновым, 1,3-оксазольным фрагментами, а производные пиридазина показали более высокую по сравнению с эталонными препаратами (пирантелом и левамизолом) антигельминтную активность.

Автор защищает:

- закономерности реакций синтеза глиоксалей и азометинов ароматических и гетероциклических карбаматов и их производных;

- закономерности гетеродиеновых конденсаций NN -ди(метоксикарбонил)-1,4-бензохинондиимина с 5-илиден-4-тиоксотиазолидинами, приводящие к получению диметил 9,9-диметил-2-оксо-8а,9-дигидро-2Н-тиохромено[2,3-^]тиазол-5,8(3Н,4аН)-

диилидендикарбамата при взаимодействии с 5-(пропан-2-илиден)-4-тиоксотиазолидин-2-оном и диметил 2-оксо-9-арил-3,9-дигидро-2Я-тиохромено[2,3-^]тиазол-5,8-диилдикарбаматов при взаимодействии с 5-бензилиден-, а также 5-{[4-(диметиламино)- и 2-гидроксифенил]метил-иден}-4-тиоксотиазолидин-2-онами.

- новые функционально замещенные 1,3-оксазолы, хиноксалины, пиридазины и фталазины, проявляющие антимикробную и антигельминтную активность.

Апробация работы. Основные результаты диссертации докладывались на VI междунар. научно-методической конф. «Фармобразование 2016» «Пути и формы совершенствования фармацевтического образования. Создание новых физиологически активных веществ» (Воронеж, 2016), XII Всерос. конф. молодых ученых с междунар. участием «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов, 2017), 3 Всерос. науч. конф. (с международным участием), 4 междунар. науч. конф. «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, 2014, 2017), IX, X Междунар. конф. молодых ученых по химии «Менделеев 2015», «Менделеев 2016» (С.Петербург, 2015, 2016), I Всерос. молодежной школы-конф. «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, 2016), I Всерос. науч. конф. с междунар. участием «Синтез, анализ и технологии в контексте зеленой химии» (Астрахань, 2017), X, XI междунар. научно-прак. конф. «Фундаментальные и прикладные проблемы получения новых материалов: исследования инновации и технологии» (Астрахань, 2016,2017), Всерос. конф. молодых ученых, посвященная празднованию 100-летия образования республики Башкортостан «Химия и технология гетероциклических соединений» (Уфа, 2017).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 21 работа, в том числе 7 статей в журналах, включенных в перечень ВАК, 14 тезисов докладов на конференциях различного уровня.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 132 страницах машинописного текста и включает введение, три главы, выводы, список использованной литературы из 154 наименований, рисунков 9, таблиц 6, схем 97. Приложение содержит 16 страниц.

ГЛАВА 1

АРИЛГЛИОКСАЛИ, АЗОМЕТИНЫ И ХИНОНДИИМИНЫ В СИНТЕЗЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ

(литературный обзор)

1.1 Получение и реакции гетероциклизации арилглиоксалей.

Арил- и гетарилглиоксали являются ценными полупродуктами в синтезе новых гетероциклических соединений, а также их функционализации.

Авторы работы [1] предложили получать арил- и гетероарилглиоксали 2 окислением соответственно арилметилкетонов и гетероарилметилкетонов 1 с помощью в DMSO при 70-80 °С в

течение 1-2 час (схема 1). Преимуществом данного метода синтеза глиоксалей является то, что в процессе окисления не подвергаются превращению такие функциональные группы как фенольный гидроксил, метильная, галоген, нитро- и др. группы.

Схема 1

O

СиС!2 ■ 2И2О DMSO

70-80 0 C

O

Ar

И

Ar М е 1

Аг= агу1, Ие1егоагу!

Предложен вероятный механизм данного превращения (схема 2).

О

2

3 8-95%

С1

70-80 0С

Me

1 50-1 55 0C

OH

O - CO,

155 0С

COOH

При повышенных температурах (150-155 °С) основным продуктом реакции становится карбоновая кислота.

Предложен простой метод синтеза солей - бромидов диметиларилацилсульфония 3, основанный на реакции метилкетонов с бромистоводородной кислотой в диметилсульфоксиде [2]. Авторы данной работы отмечают, что соли являются интермедиатами в синтезе арилглиоксалей, предложив следующую вероятную постадийную схему превращения (схема 3).

Схема 3

dm so + 2hbr

вг + s(c^k + н^

DMSO-HBraq.

Ar M e

Ar

Br +

Ar

Br

Br

Ar

M e

I

+

^е Br -

DMSO

Ar

M e

I +

O Me Вг -

Аг

Аг

O Н

O Н

э

Н

СиС1/ DMSO

С

С

Н

O

O

O

O

M

S

X

Н2°

O

O

Н ^

°

Н

O

M , Н Вг

Предложенный механизм согласуется с реакцией Корнблюма. а-Бромкетон быстро превращается в арилглиоксаль через алкоксидиметилсульфониевый интермедиат [3].

Предложена простая синтетическая методология получения 3-арилпиримидо[4,5-c]пиридазин-5,7(6Я,8Я)-дионов и 3-арил-5-оксо-7-тиоксо-7,8-дигидропиримидо[4,5-c]пиридазин-5(6Я)-онов 4 посредством one-pot трехкомпонентной реакции барбитуровой или тиобарбитуровой кислоты с арилглиоксалями и гидразингидратом в присутствии каталитического количества ZrOCl2x8H2O в воде при комнатной температуре (схема 4)[4].

Схема 4

о

Ar

H +

NH + NH2-NH2 ' H2O

ZrOCI2' 8H2O

H2O , r.t.

NN

X

О N X О Н

О

4

Аг = Р И, 4-ВгСйН ., 4-С!С_Н,, 4-РС.Н,, 4-МеОСйН., 4^0,С.Н,, (3,4-МеО^^^; Х=О, в

' 6 4' 6 4' 6 4' 6 4' 2 6 4' 4 ' '2 6 3' '

Установлено, что взаимодействие гидратов арилглиоксалей с ацетатом аммония в воде при комнатной температуре приводит к получению замещенных ароилимидазолов 5 (схема 5) [5].

O

H

Схема 5

O

O H

N H„O Ac

4

H2O

O H

r.t.

Описан легкий и быстрый подход к синтезу а-кетоамидов 6 [6] по реакции окислительного амидирования при участии диоксида селена из арилглиоксалей 2 и вторичных циклических и ациклических аминов при микроволновой активации (схема 6). Авторы данной работы показали, что

R

5

такие напряженные амины, как пиперидин и пиперазин в этом превращении проявляют высокую степень конверсии.

Схема 6

Найдено, что процесс протекает с наибольшим выходом целевых продуктов при использовании системы растворителей дихлорметан - 1,4-диоксан, 3 : 1 (табл. 1.1).

Таблица 1.1

Зависимость выходов а-кетоамидов 6 от природы амина и электронной природы _заместителей в бензольном кольце арилглиоксаля 2_

Ar ЯЛ'КН Выход, %

Ph 1 -фенилпиперазин 60

Ph N,N-дициклогексиламин 26

Ph 1 -(4-фторфенил)пиперазин 80

Ph 4-бензилпиперидин 74

6-Метокси-2-нафтил 1 -фенилпиперазин 69

3-бромфенил 4-бензилпиперидин 85

3,4,5 -триметоксифенил 1 -(4-метоксифенил)пиперазин 71

4-метоксифенил 1 -(2-фторфенил)пиперазин 68

4-нитрофенил 4-фенилпиперидин 56

Предложен вероятный механизм превращения, представленный ниже на примере синтеза 1-фенил-2-(4-фенилпиперазин-1-ио)этаноата (схема 7) (7).

Схема 7

Новые 3-амино-5-арилпиридазин-4-карбонитрилы 8 получены one-pot трехкомпонентной реакцией арилглиоксаля 2, малононитрила в присутствии гидразин-гидрата в смеси вода - этанол (1: 1) при комнатной температуре с выходами 72-88% (схема 8) [7].

Схема 8

о

Ar

Н + CH2(CN)2 + nh2-nh2 ■ H2O

H2O/EtOH Ar

r.t., 1 ч

NH

O

N 8

Вероятный механизм превращения приведен на схеме 9.

Схема 9

о

о

Ar

н + nh2-nh2

Ar

NNH2 CH2(CN)2

O

H2O

- H2O

NC

Ar

NH ✓ 2

NH

NC

Ar

NH I

N

CN

NH

Авторы также показали, что образование в этой реакции альтернативных соединений 3-амино-6-арилпиридазин-4-карбонитрилов в результате первоначальной реакции малононитрила с арилглиоксалем и последующей реакцией с гидразином не происходит, т.к. гидразин обладает высокой реакционной способностью и реагирует первым с образованием промежуточного гидразона.

В работе [8] структура 3-амино-5-(4-хлорфенил)пиридазин-4-карбонитрила (9), полученного one-pot трехкомпонентной конденсацией малононитрила, соответствующего арилглиоксаля и гидразин-гидрата при

N

2

2

N

N

8

комнатной температуре в смеси вода - этанол (1:1) установлена методом рентгеноструктурного анализа (рис. 1.1).

Рис. 1.1. Кристаллическая структура 3-амино-5-(4-хлорфенил)пиридазин-4-

карбонитрила (9)

Описан простой и эффективный синтез 6-арил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-4-карбогидразидов (10) с помощью one-pot мультикомпонентной реакции арилглиоксалей 2, диалкилмалонатов и гидразин-гидрата в пиридине при комнатной температуре (схема 10) [9].

Схема 10

O

O h +

Ar^T

O

2

OO

Py

R O

+ nh2-nh2 ■ h2o

OR

r.t.

CONHNH

O

NH

Ar N 1 0

A r= P h , 4-ClC_H,, 4-B rC RH ., 4-FCRH,, 4-NO„CRH,, 3,4-(MeOL^^, 3,4-(OC^O)^^,

4-OH,3-MeOCKH,, 3-BrCRH., 3-MeO^^, R= Me, Et

' 6 3' 6 4' 6 3' '

Установлено, что реакция арилглиоксалей с диалкилмалонатом в воде или этаноле в присутствии каталитического количества пиридина не протекает как при комнатной температуре, так и при нагревании, но происходит при комнатной температуре в пиридине. Высокую региоселективность реакции авторы данной статьи объяснили высокой реакционной способностью альдегидной группы арилглиоксаля по отношению к нуклеофильному енолят-аниону. По мнению авторов первонально происходит конденсация

13

Кнёвенагеля енолята диалкилмалоната и арилглиоксаля (путь А), приводящая к 1,4-дикарбонильному соединению, последующая реакция которого с гидразином приводит к образованию пиридазинона, а применение избытка гидразин-гидрата приводит к нуклеофильному замещению алкоксигруппы и образованию конечного продукта (схема 11). Попытки получить пиридазинон с использованием стехиометрического количества гидразин-гидрата не увенчались успехом.

путь В

OR

O O OR

путь А

Py

OO

RO

OR

,OR

Ar N

N Н -N Н

2 2

RO Н

OR

OR

Ar O O

OR

OR

- N Н N Н _

O

Ar N

1 0

Схема 11

- Н ,O , R -O Н

Выходы целевых продуктов 10 составляют 78-96%.

Описан региоселективный one-pot трехкомпонентный синтез 4-арил-6,8-диметилпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Я,8Я)-дионов 11 в качестве новых потенциальных ингибиторов оксидазы моноамина [10]. Реакцию осуществляли взаимодействием арилглиоксаля с 1,3-

диметилбарбитуровой кислотой и дигидрохлоридом гидразиния в этаноле (схема 12).

A

NN,-N1-1,

H,O

2

B

X

O

O

O

M e *

O

Л

Me

EtO H

Ar' V-H O

2

N N

Me

I

/N. ^N^ N ^

Me

Ar O 11

Выходы 4-арил-6,8-диметилпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Я,8Я)-дионов 11 составляют 76-92%.

Описан синтез производных 2-арилхиноксалина 12-14 по реакции конденсации арилглиоксалей 2 с арил-1,2-диаминами в диметилформамиде при 50-120 °С (схема 13) [11].

Схема 13

X=H, NO2 -X

Ar

D M F, Д

X= M e

Ar N

1 2

Ar N

Ar N

1 3

1 4

Выход 2-арилхиноксалинов (12-14) - 68-96%. При наличии в ароматическом кольце 1,2-диамина метильной группы получают два продукта (13,14) с соотношением 66 : 34 или 68 : 32.

Предполагаемый механизм превращения представлен на схеме 14.

Схема 14

JOT2 - "X

^ M U

O A r

Oc HO-

O; HO-

N

H H

N

HH

+ N H - N H '2HCl

-

Д, 10-12 ч

O

H2N

X

H

-

O

HN

2

N

N

X

-

X

C H

C H

3

O

3

-

HO

-

O

CH

CH

3

Ar Н

Ar Н

A N

X'

N

A r^ . N

Разработан региоселективный one-pot трехкомпонентный синтез этил 6-арил-3-пропилпиридазин-4-карбоксилатов 15 (схема 15) посредством взаимодействия этилбутирилацетата с арилглиоксалями 2 в присутствии гидразингидрата в воде при комнатной температуре (выход -75-90%) [12].

Схема 15

- O

O O

Ar

r.t., 20 m in

Ar N

O

2 1 5

Аг = Р И, 4-Бг06Н4, 4-0!06Н4, 4-Р06Н4, 4-1Ч0206Н4, 3,4-(М еО )20 6Н 3,

Предполагаемый механизм реакции включает взаимодействие по альдегидной группе арилглиоксаля 2 с анионом енольной формы этилбутирилацетата с образованием интермедиата А (рис. 1.2), взаимодействие которого с гидразином приводит к образованию этил 6-арил-3-пропилпиридазин-4-карбоксилатов 15.

Л O

Ar O

A

Рис. 1.2. Интермедиат в реакции образования этил 6-арил-3-пропилпиридазин-4-

карбоксилатов 15.

Ряд производных пиридо[2,3-£]пиразина 16 получен с хорошими и очень хорошими выходами конденсацией арилглиоксалей 2 с 2,3-

C Н

3

C Н

3

Н O

- Н „O

+

+

Н O

N

C Н

C Н

O

Н O

+ N Н 2-N Н 2 ' Н O

+

Н

O

диаминопиридином в смеси ДМФА - EtOH , 1:3 (по объему) при 90 °С (схема 16) [13].

Схема 16

Аг

А

°

Н^ N

О М F-Et°Н

6 9-95%

N N Аг 2 16 Авторы статьи отметили, что аминогруппа в положении 3 диаминопиридина более активна, поэтому первоначальная нуклеофильная атака по карбонилу альдегидной группы происходит с участием именно этой аминогруппы.

«Зелёный» и эффективный метод синтеза пирролов и пиридазинов посредством трехкомпонентной конденсации в воде при ультразвуковой активации предложен в работе [14]. Сложные эфиры 5-арил-4-гидрокси-2-метил-1Я-пиррол-3-карбоновой кислоты 17 и 6-арил-3-метилпиридазин-4-карбоновой кислоты 18 получены трехкомпонентной конденсацией гидратов арилглиоксалей с Р-дикарбонильными соединениями в присутствии соответственно ацетата аммония и гидразин-гидрата в воде (схема 17).

Схема 17

°

Аг

° °

° Н

°

° Н

Ас О N Н , 4 N Н Н 2 . Н2°

Н 2°, УЭ ,

со2Р

Н°

.со2Р

I >

Аг' N Ме Н

Ме

Аг

1 7

1 8

+

+

N

N

Ниже на схеме 18 представлен вероятный механизм образования производных пиррола.

Схема 18

о

AcO N H

4

С

N H,

CO2Me

H2O, US

CO2Me

O Ar

-M

H O

H2O, US

HO

NH

Me

C^Me

HO

Ar

4 \

N H

C^Me

Me

Ar

US

- H2O

H HO

Me^C

O H N H

Me

17, R = M e

Выходы 3-гидроксизамещенных производных пиррола 17 - 70-95%, а выходы производных пиридазина 18 - 75-90%.

Разработан эффективный one-pot двухкомпонентный способ регио-хемоселективного получения 5-ароил-1,3,7,9-тетраалкил-2,8-дитиоксо-2,3,8,9-тетрагидропирано[2,3-<^:6,5-<^']дипиримидин-4,6-(5Я,7Я)-дионов 19 с выходами 75-92% конденсацией арилглиоксалей 2 с 1,3-диалкил-2-тиобарбитуровыми кислотами в этаноле при комнатной температуре (схема 19) [15].

Схема 19

O

A r

ХА.

> M x

EtO H

r.t., 2-3

O

N I

R

O

R R

I I

O A O

A r O

19a

C D CL

O O

A r OH

19b

H

ч

2

R

S

Зависимость выхода продуктов, соотношения таутомеров 19а,Ь от электронной природы заместителей проиллюстрирована в табл. 1.2.

Таблица 1.2

Выходы и соотношение кето-енольных таутомеров 5-ароил-1,3,7,9-тетраалкил-2,8-

Ar R ^отношение кетон19а/енол 19b в CDCh, %

Ph Et 52/48

4-BrC6H4 Et 56/44

4-ClC6H4 Et 40/60

4-FC6H4 Et 45/55

4-NO2C6H4 Et 51/49

4-MeOC6H4 Et 46/54

3-BrC6H4 Et 52/48

3-MeOC6H4 Et 51/49

3,4-(MeO)2C6H3 Et 33/67

3,4-(OCH2O)C6H3 Et 56/44

Ph Me 49/51

4-BrC6H4 Me 58/42

4-ClC6H4 Me 35/65

4-FC6H4 Me 47/53

4-NO2C6H4 Me 100/0

4-MeOC6H4 Me 50/50

3-BrC6H4 Me 51/49

3-MeOC6H4 Me 52/48

3,4-(OCH2O)C6H3 Me 44/56

Серия новых алкил 6-арил-3-метилпиридазин-4-карбоксилатов 20 получена трехкомпонентной реакцией ß-кетоэфиров с арилглиоксалями 2 в присутствии гидразин-гидрата в воде при комнатной температуре (схема 20) [16].

Схема 20

CO R

2 20

Предполагаемый механизм реакции включает стадии атаки енолята Р-кетоэфира по альдегидной группе арилглиоксаля с образованием in situ 319

гидрокси-1,4-дикарбонильного соединения А (рис. 1.3), которое далее при взаимодействии с гидразином образует конечный продукт 20.

о

Разработан новый, удобный и экологически безопасный трехкомпонентный синтез нового класса бензофуранов 21 посредством конденсации разнообразных арилглиоксалей 2, бензамида и фенольных соединений в отсутствии растворителя. Данное превращение катализируется твердокислотным катализатором - вольфрамсерной кислотой и приводит к получению 2-арил-3-бензамидобензофуранов с выходами 75-85% (схема 21) [17].

оо

А

Рис. 1.3. Интермедиат в реакции синтеза пиридазинов 20.

Схема 21

А

о

катализатор:

Авторы данной работы установили, что реакция протекает региоспецифично и из двух возможных продуктов гетероциклизации интермедиата А образуется только один - 2-арил-3-бензамидобензофуран 21, что подтверждено методами ИК и ЯМР спектроскопии. В реакцию вступают как электроноизбыточные, так и электронодефицитные арилглиоксали, а катализатор может быть повторно использован. На схеме 22 представлен вероятный механизм данного превращения.

Схема 22

Н О

НА

ОН

Аг"

О Н + А

Со н

в

\

А

О^/-NН

\

- Н2° - НА

21

Установлено [18], что новые и известные дикумаролы 22 могут быть легко получены с умеренным или хорошим выходом (табл. 1.3) по реакции 4-гидрокумарина с арилглиоксалями 2 в воде при кипячении при использовании и-толуолсульфокислоты в качестве твердокислотного катализатора (схема 23).

НО

О

2

в

в

о

о н

о н

^¡^ о н

оо

р-ТБ А (10 т о 1% )

он

А

оо

22

он

Таблица 1.3

Влияние электронной природы заместителей в бензольном кольце прилглиоксаля

Ar Продолжительность реакции, мин Выход, %

Ph 70 82

65 78

70 81

60 80

4-MeOC6H4 55 78

3-MeOC6H4 75 70

70 75

Р-нафтил 60 84

+

2

1.2. Синтез и реакции гетероциклизации азометинов 1.2.1. Синтез оснований Шиффа (азометинов) и их реакции замыкания цикла.

Синтезировано новое гетероциклическое основание Шиффа 23 взаимодействием о-фенилендиамина с пиридин-2-карбальдегидом, которое было превращено в производное тиазолидинона 24 при действии меркаптоуксусной кислоты (схема 24).

N И.

N И.

ЕЮ И

РИ

АсО И

ИвС Н СО Н

2 2

^С И

\\ // N"

23

РИС ИО

N80 И

N^Л\ //

в N"

25

РИ

в N"

24

Производное тиазолидинона 24 далее было введено в конденсацию Кляйзена-Шмидта с бензальдегидом с получением соответствующего халкона 25 [19].

Авторы статьи [20] синтезировали ряд комплексов некоторых ионов переходных металлов, таких как Cu(II), ^(П), М(П), Zn(П), Cd(П) и ^(П), с использованием в качестве лиганда основания Шиффа (28), полученного, в свою очередь, конденсацией 3-амино-5-бромбензофуран-2-карбоксамида (26) с 2-гидрокси-1-нафтальдегидом (схема 25) (27).

Схема 25

О

И

+

в

О

N

N

О

О

Вг

/ \

. N Н,

но

N Н„

ЕЮ Н, А

Л

Н 2 N"

но

26 27 28

Полученные комплексы изучены различными спектральными методами, а также исследована их антимикробная активность и способность расщеплять ДНК. Показано, что антимикробная активность комплексов выше, чем соответствующего лиганда. Два из четырех исследованных комплексов полностью расщепляют ДНК.

Изучены реакции изоцианатов с основаниями Шиффа. Так, Арбузов Б.А. с сотр. [21] установили, что взаимодействие трифторацетилизоцианата с основаниями Шиффа приводит к образованию 4-оксо-2,3-дигидро-4Я-1,3,5-оксадиазинов 29 (схема 26).

Схема 26

CF,CONCO + p-XCaH/1CH = NCaH/1Y-p

Я 1 К Л К Л 1

CFз\ /^Н^-р

N ^___/ N ^

о

29

29 , X = Н , М е о , N о 2, Ме^, Cl; Y = H, №2

а-Оксокетены, которые генерируют путем пиролиза 2-арилзамещенных 1,5,7-триоксаспиро[2.5]октан-4,8-дионов 30, реагируют с основаниями Шиффа с образованием спиросоединений с Р-лактамным и 1,3-диоксалан-4-оновым циклами - 2,3,6-триарил-2-аза-5,7-диоксаспиро[3.4]октан-1,8-дионов 31,32 (схема 27) [22].

о

+

о

N

о

о

R R' R" транс/транс- Выход, транс/цис- Выход,

аддукт % аддукт %

РЬ РЬ РЬ 31а 17 32а 24

РЬ РЬ 31Ь 16 32Ь 16

4-С1СбН4 РЬ РЬ 31с 13 32с 21

3-МеСбН4 РЬ РЬ 31ё 22 32ё 37

3-МеОСбН4 РЬ РЬ 31е 31 32е 40

РЬ РЬ 4-С1СбН4 31Г 13 32Г 12

4-ВгСбН4 РЬ 4-С1СбН4 31ё 41 32g 37

3-МеСбН4 РЬ 4-С1СбН4 31Ь 29 32Ь 36

3-МеОСбН4 РЬ 4-С1СбН4 311 32 321 40

РЬ РЬ 4-МеОСбН4 31] 17 32] 21

3-МеСбН4 РЬ 4-МеОСбН4 31к 26 32к 32

4-ВгСбН4 4-МеСбН4 4-МеСбН4 311 20 321 27

3-МеСбН4 4-МеСбН4 4-МеСбН4 31т 22 32т 32

Показано также, что гидрирование смеси спиросоединений 31а,32а (R=R'=R"=Ph) водородом в присутствии катализатора Pd/C в метаноле приводит к получению транс-2-бензилокси-1,4-дифенил-Р-лактам-3-карбоновой кислоты (33) (схема 28).

РИ.

РИ

О

У

О О

О >-

Р И.

Р И Р и

О

У

О

О О

И2, РЬ/С, М е О И

РИ

Схема 28

О

СООИ

V

1

ОСИ РИ

РИ

РИ

31а

32а

33

Также азометины широко применяются в синтезе различных классов органических соединений, особенно азотсодержащих гетероциклов, проявляющих высокую биологическую активность [23]. Взаимодействие

N

N

+

N

И

3Я-фуран-2-онов с азометинами проводилось при кипячении в триэтиламине в течение 5 часов. Полученные продукты реакции на основании данных элементного анализа, ИК- и 1Н ЯМР -спектроскопии охарактеризованы авторами как 4-ароил-1,5-диарилпирролидин-2-оны 34.

Как предполагают авторы статьи, первоначально происходит атака наиболее нуклеофильного центра, атома азота азометинов, направленная на электронодефицитный атом С2 фуранонового цикла, что приводит к образованию интермедиата А, стабилизация которого возможна за счет раскрытия гетерокольца по связи С5-О с последующей гетероциклизацией в пирролидин-2-он (схема 29).

Схема 29

Аг„ Г .

34

34, Р = Р И , Аг1 = 2-М02С6Н4, Р И , 2-С1С6Н4, Аг2 = 2-Ру, Вп

Найдено [24], что в результате реакции 1,3,4,6-тетракарбонильных соединений 35 (X, Y=Alk, Дг, OAlk) с азометинами или непосредственно со смесью аминов и кетонов или альдегидов в мягких условиях с препаративными выходами образуются 5-(2- оксоэтилиден)производные 4-гидрокси-2,5-дигидро-1Я-пирролы 37 (схема 30).

о о

о о А

о о

А гС Н = N А г

В^С = о + А гN Н 2

Х(У)'

он

У

о о

/

Н

35, X, У = А 1к, Аг, о А 1к

35, Х = У = А г

Н

/

о о

о о /

Н

А А гС Н = N А г В А^Н„

N

^ I Аг

37, К + К= А 1к, с у с 1о-А I к; К/13 = Аг/Н ; X ,У = А 1к ,А г, оА1к

Н

/

о о

У(Х)

Аг о 36

А гС Н о

о

35, Х = У = А г

Н3С

^ о

Аг Н

о

38

С Н

Н

/

о о

о Н

Нз С

Н3С

А гС Н = N А г

Н3С

СН

СН

о о /

Н

СН

НзС Н

35 (X = У = t-Bu)

N I

Аг 37

о

Установлено, что 2-ароилметилен-5-арилфуран-3(2Я)-

оны 36 образуются при дегидратации 1,6-диарил-1,3,4,6-

гексантетраонов 35, X=Y=Ar с помощью уксусного ангидрида. Соединения 36 далее при действии оснований Шиффа или ароматических аминов подвергаются раскрытию фуранового цикла с получением труднодоступных а-иминопроизводных - 6-ариламино-3-гидрокси-1,6-диарил-2,5-гексадиен-1,4-дионов 38. Соединения 38 мало токсичны (величина острой токсичности ЛД50 превышает 600 мг/кг) и обладают антимикробной активностью [24].

Авторами [25] был проведен синтез 3,3-диметил-4-нитро-5-арилциклогексанонов. В результате реакции окиси мезитила 39 и нитрометана по Михаэлю с выходом более 60 % был получен Р-нитрокетон 40. Далее нитрокетон 40 подвергнут конденсации с

Н

о

Х

Х

о

У

Ас о

-Н2о

различными основаниями Шиффа. Авторами работы [26] установлено, что для получения аминокетонов 41, которые отличаются от ранее изученных соединений наличием в структуре гем-диметильной группировки, более целесообразно применять на этой стадии трифторэтановую кислоту. При этом, как правило, образуется смесь аминокетонов 41 и продуктов их дезаминирования 42. Для того чтобы избежать трудоемкого разделения, смесь этих веществ дополнительно обработали серной кислотой. В результате это привело к полному дезаминированию с образованием ненасыщенных кетонов 42а^.

Далее а,Р-ненасыщенные кетоны 42а^ обработали метилатом натрия в метаноле. Внутримолекулярная реакция Михаэля, протекающая в результате этого взаимодействия, приводит к циклогексанонам 43 с высоким общим выходом, которые получены в виде смеси транс- и цис-изомеров (схема 31).

Схема 31

Ме N 02 О N

39

40

Аг

43

А гС Н = N А г"

е^еоои

Ме 0 N а

О 2 N

О 2 N

41

Аг

О N Н Р И

Н23°4

42

Авторы статьи [27] осуществили синтез азометинов на основе 3-амино-6-метил-4-фенилпиридин-2(1Я)-она и изучили их некоторые химические свойства. Полученный ими азометин 44 был введен в реакцию ацилирования с хлорацетилхлоридом. Реакцию проводили в абсолютном бензоле в присутствии триэтиламина при комнатной температуре. Однако, при обработке продуктов реакции и последующей их идентификации с помощью метода ЯМР спектроскопии, было установлено, что вместо

0

0

0

ожидаемого производного азетидина получен хлорацетамид 47. Предполагается [27], что образующаяся ацилиминиевая соль 45 стабилизируется циклизацией в оксазол 46, который в процессе обработки реакционной массы водой (для отделения образующейся соли гидрохлорида триэтиламина) превращается в хлорацетамид 3-аминопиридона 47 (схема 32).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Шустова, Екатерина Александровна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Lokhande P.D., Wagmare S.R., Gaikwad H., Yankare P.P Oxidation of aryl

and heteroaryl methyl ketone to aryl and heteroarylglyoxals by using CuCl2 -DMSO //Indian J. Chem. 2013. -Vol. 52B. -No. 2. -P.300-305.

2. Cao Z., Shi D., Qu Y., Tao C., Liu W., Yao G. Synthesis of Dimethyl Aryl

Acylsulfonium Bromides from Aryl Methyl Ketones in a DMSO-HBr System // Molecules. 2013. -Vol.18. -P.15717-15723.

3. Bauer D.P.,Macomber R.S. Iodide catalysis of oxidations with dimethyl sulfoxide. Convenient two-step synthesis of alpha-diketones from alpha-methylene ketones // J.Org. Chem. 1975. -Vol.40. -P.1990-1992.

4. Rimaz M., Mousavi H., Keshavarz P., Khalili B. ZrOCl28H2O as a green and

efficient catalyst for the expeditious synthesis of substituted 3-arylpyrimido[4,5-c]pyridazines in water // Curr. Chem. Lett. 2015. - Vol. 4.

- P. 159-168.

5. Amini M., Amini S.M., Eftekhari-sis B., Keivanloo A. Application of 3-aroyl-

4(5)-arylimidazols as efficient ligands in Pd-catalyzed Heck reactions // Turk. J. Chem. 2014. - Vol. 38. - P. 547-552.

6. Shaw A.Y., Denning C.R., Hulme C. Selenium dioxide-mediated synthesis of

a-ketoamides from arylglyoxals and secondary amines // Tetrahedron Lett. -2012. - Vol. 53. - P. 4151-4153.

7. Khalafya J., Rimaz M., Farajzadeh S., Ezzatl M. A simple three-component

synthesis of 3-amino-5-arylpyridazine-4-carbonitrile //S. Afr. J. Chem. 2013. -Vol. 66. -P.179-182.

8. Khalafya J., Farajzadeha S., Marjania A.P., Aslb H.Y. Single crystal X-ray

structure of 3-amino-5-(4-chlorophenyl)pyridazine-4-carbonitrile // Curr. Chem. Lett. 2014. -Vol.3. -P.1-6.

9. Rimaz M., Mousavi H. A one-pot strategy for regioselective synthesis of 6-

aryl-3-oxo-2,3-dihydropyridazine-4-carbohydrazides // Turk. J. Chem. 2013.

- Vol. 37. - P. 252-261.

10. Khalafy J., Rimaz M., Rabiei H. A regiospecific One-Pot, three component synthesis of 4-aryl-6,8-dimethylpyrimido[4,5-c]pyridazine-5,7(6H,8H)-diones as new potential monoamine oxidase inhibitors // Bull.Korean. Chem. Soc. 2011. -Vol. 32. -No. 7. -P.2428-2432.

11. Khalafy J., Habashi B.P., Marjani A.P., Moghadam P.N. The synthesis of 2-arylquinoxaline derivatives // Curr. Chem. Lett. 2012. -Vol. 1. -P.115-122.

12. Khalafy J., Rimaz M., Ezzatti M. Regioselective one-pot, three component synthesis of ethyl 6-aryl-3-propylpyridazine-4-carboxylates in water // Curr. Chem. Lett. 2012. -Vol. 1. -P.115-122.

13. Khalafy J., Marjani A.P., Haghipour M. Regioselective synthesis of 3-arylpyrido[2,3-b]pyrazines by reaction og arylglyoxals with 2,3-diaminopyridine //Curr. Chem. Lett. 2013. -Vol. 2. -P.21-26.

14. Eftekhari-Sis B., Vahdati-Khajeh S. Ultrasound-assisted green synthesis of pyrroles and pyridazines in water via three-component condensation reactions of arylglyoxals //Curr. Chem. Lett. 2013. - Vol. 2. - P. 85-92.

15. Rimaz M., Rabiei H., Behzad Khalili B., Prager R.H. An Efficient One-pot Two-component Protocol for Regio- and Chemoselective Synthesis of 5-Aryloyl-1,3,7,9-tetraalkyl-2,8-dithioxo-2,3,8,9-tetrahydro-1^-pyrano[2,3-d:6,5-d]dipyrimidine-4,6(5#,7#)-diones // Aust. J. Chem. 2014. - Vol. 67. -P. 283-288.

16. Rimaz M., Khalafy J. A novel one-pot, three component synthesis of alkyl 6-aryl-3-methylpyridazine-4-carboxylates in water // ARKIV0C.2010. -Vol. (II). - P.110-117.

17. Karami B., Khodabakhshi S., Hashemi F. Synthesis of a novel class of benzofurans via a three-component, regiospecific intramolecular heterocylization reaction // Tetrahedron Lett. 2013. - Vol. 54. - P. 35833585.

18. Khodabakhshi S., Karami B., Eskandari K., Rashidi A. A Facile and Practical p-Toluenesulfonic Acid Catalyzed Route to Dicoumarols Containing an Aroyl group // S. Afr. J. Chem. 2015. - Vol. 68. - P. 53-56.

19. Al-Mosawi S. Synthesis and characterization of heterocyclic Schiff base, thiazolidinone and chalcone as antimicrobial agents // Res. J. Pharm. Biol. Chem. Sci. 2014. - Vol. 5. - No. 6. - P. 411-416.

20. Halli M.B., Suryakant S.S., Kinni M. Synthesis, Characterization and Biological Activities of Heterocyclic Schiff Base and Its Metal Complexes // J. Appl. Chem. 2015. - Vol. 4. - No. 2. - P. 467-475.

21. Арбузов Б.А., Зобова Н.Н., Рубинова Н.Р. Реакция трифторацетилизоцианата с основаниями Шиффа // Изв. АН СССР. Сер. Химия. 1976. - № 1. - С. 202-204.

22. Tsuno T., Kondo K., Sugiyama K. Cycloaddition reaction of Schiff bases with ketenes generated by pyrolysis of 2-aryl-substituted 1,5,7-trioxaspiro[2.5]octane-4,8-diones // J. Heterocyclic. Chem. 2006. - Vol. 43. - No. 21. - P. 21-28.

23. Камнева И.Е., Веревочкин А.А., Егорова А.Ю. Взаимодействие 3Н-фуран-2-онов с азометинами и бензальдоксимом // Изв. Сарат. ун-та. Нов. сер. Сер. Химия. Биология. Экология. 2014. - Т.54. -Вып.4. -С.9-14.

24. Козьминых В.О., Муковоз П.П. Новые представления о взаимодействии 1,3,4,6-тетракарбонильных систем с азометинами // Приволжский научный вестник. 2015. - № 5. - С. 33-43.

25. Ковганко В. Н. Азометины в синтезах 3,3-диметил-4-нитро-5-арилциклогексанонов и 7-нитро-6-арилпергидро-4-инданонов // Сборник работ 59-й научной конференции студентов и аспирантов Белгосуниверситета: В 3 ч. ч.1 . БГУ, 2002. - С.48-51.

26. Bake D., Tôke L. Adatoc a heterociklasos, pszeudobazisos aminokarbinolok kemiajahoz. XXXIII. Imidazo2,l-a.izo-kinolin-es pirimido[2,l-a]izo-kinolinvazas vegyiiletek eloallitasa // Magy. kém. folyorirat. 1962. - Evf. 68. - No. 10. - P. 419-424.

27. Паламарчук И.В., Никитина О. С., Сайбулина Э. Р., Шацаускас А. Л., Кулаков И.В., Фисюк А.С. Синтез и изучение свойств некоторых

азометинов на основе 3-амино-4-фенилпиридин-2(1Я)-онов // Бутлеровские сообщения. 2016. - Т.48. - №12. -С.32-36.

28. Möhrle Н., Grimm B. Anellierte Imidazole // Arch. Pharm. 1986. - Vol. 319. - No. 4. - P. 325-332.

29. Schneider W., Müller B. 1-Oxa-7, 8-benzo-7, 8-didehydro-indolizidin aus 3, 4-Dihydro-isochinolin und zur Kenntnis des 1-Methyl-3,4,5,6,7,8-hexahydro-isochinolins // Arch. Pharm. 1961. - Vol. 294. - No. 6. - P. 360365.

30. Ziegler Е., Kappe Th., Kollenz G. Synthesen von Heterocyclen, 116. Mitt.: Über Reaktionen mit Salicylsäurechlorid // Monatsh. Chem. 1968. - Vol. 99.

- No. 5. - P. 2024-2031.

31. Menendez J. C., Delgado- Iribarren A., Sollhuber M. M. Synthesis and antibacterial activity of some 1-thia-4,8-diazaspiro [4,5]decan-3 ones, thiazolo [2,3-a] isoquinolin-3-ones and 1,3-thiazino [2,3-a]isoquinolin-4-ones // Anales de la Real Academia de Farmacia (Madrid). 1987. - Vol. 53.

- No. 2. - P. 238-248; Chem. Abstr. 1989. - Vol. 110. -P. 114772.

32. Schneider W., Kämmerer E. Beiträge zur Chemie heterocyclischer Verbindungen IV. 2,3,5,6-Tetrahydro-10b#-thiazolo[2,3-a]isochinolin und verwandte Verbindungen // Arch. Pharm. 1966. - Vol. 299. - No. 10. -P.846-857.

33. Gulyakevich O. V., Mikhal'chuk A. L. A New Annelation Reaction: [3+3] Cyclocondensation of Cyclic Azomethines with ß-Ketoesters // Doklady Chemistry. 2003. - Vol. 390. - No. 4-6. - P. 141-143.

34. Чернышев В.М. С-Амино-1,2,4-триазолы и конденсированные гетероциклические системы на их основе: синтез, особенности строения и реакционная способность // Автореф. дис. д-ра хим. наук (02.00.03). Ростов-на-Дону, 2012. - 47 с.

35. Глушков В.А., Крайнова Г.Ф., Майорова О.А., Карманов В.И., Горбунов А.А., Слепухин П.А. Спироциклогексадиеноны XIII. Взаимодействие оснований Шиффа с енаминами - производными 3,4118

дигидроизохинолина - и спиро[нафталин-1,3'-пиррол]-4-оном // ЖОрХ. 2012. - Т. 48. - Вып. 4. - С.577-583.

36. Соколов А.В. Синтез и гетероциклизация азол-1-илкарбоксамидразонов // Автореф. дис. канд. хим. наук (02.00.03), Самара, 2006. - 20 с.

37. Vazzana I., Terranova E., Mattioli F., Sparatore F. Aromatic Schiff bases and 2,3-disubstituted 1,3-thiazolidin-4-one derivatives as anti-inflammatory agents // ARKIVOC. 2004. -Vol. (v). - P.364-374.

38. Chatrabhuji P.M., Nimavat K.C., Vyas K.B., Undavia N.K. Synthesis, antimicrobial activity of some 2-aryl-3-[(4-methylcinnamoylamino)-4-oxo-thiazolidines // Res. J. Pharm. Biol. Chem. Sci. (RJPBCS). 2010. - Vol. 1. -No. 3. -P. 451-455.

39. Жихарко Ю. Д. Синтез и свойства производных пиридо[2,3 g]хинолина, акридино[4,3-с]акридина и бензо[6][1,10]фенантролина // Автореф. дис. канд. хим. наук (02.00.03), Минск, 2014. - 22 с.

40. Kusei E. Yu., Novikov M.S., Khlebnikov A.F. Reaction of fluoro(phenyl)carbine with sciff bases: synthesis of 2-fluoro-2-phenylaziridines // Rus. J. Gen. Chem. 2005. - Vol. 75. - P. 1643-1647.

41. Khlebnikov A.F., Novikov M.S., Bespokoev F.F., Kostikov R.R., Kopf J., Starikova Z.A., Antipin M.Yu. New tandem reactions of metal carbenoids. Intermolecular formation of azomethne ylide from methyl 2-diazo-2-phenylacetate and Schiff base: intramolecular 1,3-dipolar cycloaddition // Russ. J. Org. Chem. 2005. - Vol. 41. - No. - P. 922-932.

42. Hegedus L. Synthesis of P-lactams from chromium carbenes and imines // Pure Appl. Chem. 1983. - Vol. 55. - No. 11. - P. 1745-1748.

43. Бабенышева А.В., Масливцев А.Н., Реакции пирролобензоксазинтрионов с диенофилами - метод построения конденсированных гетероциклических систем // Сб. науч.тр. под ред.проф. А.П. Кривенько. -Саратов: Изд. «Научная книга». 2008. -С.39- 42.

44. Kametani T., Takeda H., Suzuki Y., Honda T. Synthesis of Quinoline Derivatives by [4+2]-Cycloaddition Reaction // Synth. Commun. 2006. -Vol. 15. - No. 6. - P. 499-505.

45. Hussein F.A. , Obaid H.A. Synthesis of N-substituted saccharins via Schiff Bases // Iraqi J. of Chem. 2000. - Vol. 26. - No.1. - P. 35-41.

46. Hussein F.A. , Obaid H.A. Synthesis of some Barbiturates via Schiff bases // Iraqi J. of Chem. 2000. - Vol. 26. - No.1. - P. 216-274.

47. Castagnoli N. The condensation of succinic anhydride with benzylidinemethylamine. A stereoselective synthesis of trans- and cis-l-methyl-4-carboxy-5-phenyl-2-pyrrolidinone // J. Org. Chem. 1969. - Vol. 34. - No. 10. - P. 3187-3189.

48. Cushman M., Castagnoli N. The Synthesis of trans-3'-Methylnicotine // J. Org. Chem. 1972. - Vol. 37. - No. 8. - P. 1268-1271.

49. Cushman M., Castagnoli N. The Condensation of Succinic Anhydrides with Schiff Bases. Scope and Mechanism // J. Org. Chem. 1971. - Vol. 36. - No. 22. - P. 3404-3406.

50. Haimova M.A., Mollov N.M., Ivanova S.C., Dimitrova A.I., Ognyanov V.I. A highly stereoselective synthesis of 3,4-dihydro-1(2H)-isoquinolinones and 8-oxoberbines from homophthalic anhydrides and azomethines // Tetrahedron. 1977. - Vol. 33. - No. 3. - P. 331-336.

51. Stanoeva E.R., Haimova M.A. Homophthalic anhydrides and their application to the synthesis of hetrocyclic compounds (review) // Chem. Heterocyclic. Comp. 1984. - Vol.20. - No. 12. - P. 1305-1315.

52. Ibraheem K.R., Al-Hadithi M.A., Al-Hity W.F. Synthesis, characterization and biological activity of some oxazepine and oxazinane derivatives from reaction of Schiff bases with some cyclo anhydride // J. of al-anbar university for pure science. 2007. - Vol.1. - No.2. (ISSN: 1991-8941).

53. Kaneti J., Bakalova S.M., Pojarlieff I.G. Schiff base addition to cyclic dicarboxylic anhydrides: an unusual concerted reaction. An MO and DFT theoretical study // J. Org. Chem. 2003. - Vol.68. - No. 17. - P.6824-6827.

54. Alexander A.K., Joseph L., George M. Synthesis of novel 5,6-benz-1,3-oxazepine-4,7-dione derivatives and screening for antibacterial, antioxidant and anti-inflammatory activities // Eur. J. Pharm. Med. Res. 2016. - Vol. 3. - No. 7. - P. 330-336.

55. Al-Sultani K.T.A. Preparation some new heterocyclic compounds from Schiff bases and evaluation its biological activity // Int. J. Sci.Res. 2015. -Vol.6. - No. 5. - P. 1567-1572.

56. Verma P., Gupta S., Yadav V.S. Catalyst-free and facile green synthesis of some novel oxazepine derivatives // Pelagia Res. Library. 2015. - Vol. 6. -No. 5. - P. 86-89.

57. Sunil D., Ranjitha C., Rama M., Pai K.S.R. Oxazepine Derivative as an Antitumor Agent and Snail1 Inhibitor against Human Colorectal Adenocarcinoma // Int. J. Innovative Res. Sci. Eng. Tech. 2014. - Vol. 3. -No. 8. - P. 15357-15363.

58. Транковский А.Б., Камнева И.Е., Егорова А.Ю. Реакции [3+2]- и [4+2]-циклоприсоединения в ряду 3-арилметилиден-3Н-фуран(пиррол)-2-онов // Сборник тезисов докладов Всероссийской конференции по органической химии, посвященной 75-летию со дня основания Института органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН (25-30 октября 2009 г.) - М.: 2009. - C.406.

59.Vidadala S.R., Golz C., Strohmann C., Daniliuc C.-G., Waldmann H. Highly Enantioselective Intramolecular 1,3-Dipolar Cycloaddition: A Route to Piperidino-Pyrrolizidines // Angew. Chem. Int. Ed. 2015. - Vol. 54. - P. 651655.

60. Toumi A., Diammi-Remadi M., Jannet H.B. Synthesis of new antifungal 1,2,4-bis-oxadiazolines using cycloaddition reaction of nitrile oxide with bis-Schiff base // Indian J. Chem. 2013. - Vol. 52B. - No. 7. - P. 922-928.

61. Khlebnikov A.F., Novikov M.S., Kostikov R.R., Kopf J., intramolecular 1,3-dipolar cycloaddition of azomethine ylides generated from

ethoxycarbonylcarbenoids and Schiff base: // Russ. J. Org. Chem. 2005. -Vol. 41. - No. 9. - P. 1367-1374.

62. Cabral A.M.T.D.P., Gonsalves A.M. R., Melo T.M.V.D.P. Intramolecular cycloaddition of imines of cysteine derivatives //Molecules. 1998.- Vol.3. -P.60-63.

63.Великородов А.В. Взаимодействие Д^-диметоксикарбонил-«-бензохинондиимина с кислотой Мельдрума и ее аналогами // Химия и биологическая активность синтетических и прориродных соединений, «Кислород- и серусодержащие гетероциклы», том 2/ Под редакцией д.х.н. В.Г.Карцева. - M.:IBS PRESS, 2003. -C.44.

64. Максимова Т.Н., Великородов А.В. Синтез и реакционная способность Д^-диметоксикарбонил-«-бензохинондиимина // ЖОрХ. 1986. -Т.22. -Вып.5. -С.1092-1095.

65.Титце Л., Айхер Т. Препаративная органическая химия: реакции и синтезы в практикуме органической химии и научно-исследовательской лаборатории, М.: Мир, 1999. -704 с.

66.Великородов А.В. Взаимодействие Д^-диметоксикарбонил-«-бензохинондиимина с кислотой Мельдрума и ее аналогами // ЖОрХ. 2003. -Т.40. -Вып.5. - С.723-725.

67.Великородов А.В., Мочалин В.Б. Взаимодействие N,N'-диметоксикарбонил-«-бензохинондиимина с Р-тозилзамещенными карбонильными соединениями // ЖОрХ. 2001. -Т.37. -Вып.7. -С.1100-1101.

68. Великородов А.В., Мочалин В.Б. Синтез карбаматных производных индола //ЖОрХ. 1998. -Т.34. -Вып.10. -С.1555-1558.

69. Modien H.A.A. New method for spectrophotometric determination of quinones and barbituric acid through their reaction. A kinetic study //

Spectrochimica acta Part A: Molecular and Biomolecular Spectroscopy. 1996. - V. 52. - No. 12. - P. 1679-1684.

70. Abraham C.J., Paull D.H., Scerba M.T., Grebinski J.W., Lectka T. Catalytic, Enantioselective Bifunctional Inverse electron demand Hetero-Diels-Alder reactions of ketene enolates and o-benzoquinone diimides // J. Am. Chem. Soc. 2006. - Vol. 128. - P. 13370-13371.

71. Patent USA 5723461. Quinoxalines, a process for their preparation and their use //Rosner M., Billhardt-Troughton U.-M., Kirsch R., Kleim J.-P., Meichsner C., Riess G., Winkler I. -Publ. 3.03.1998.

72. Nair V., Dhanya, R., Vidya N., Devipriya S. Lewis Acid Catalyzed Addition of Allylsilane to o-Quinonediimides: Formal Diels-Alder Reaction versus Allylation // Synthesis. 2006. - No. 1. - P. 107-110.

73. Великородов А.В. Карбаматы и их производные в синтезе азотсодержащих гетероциклов // Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 2 / Под редакцией В.Г. Карцева. -М., 2003. - С.36-63.

74. Великородов А.В., Белоконев А.Н., Максимова Т.Н., Мочалин В.Б. Реакции Д#'-диметоксикарбонил-«-бензохинондиимина с некоторыми 1,3-диполями // Изв.вузов.Сер.химия и хим.технология. 1994. -Т.37. -Вып.10-12. - С.23-28.

75.Velikorodov A.V., Mochalin V.B. Abstr. 4th Int.Symp.Mod. Probl. Of Aliphatic diazo compounds chemistry, Saint-Petersburg (Russia), 2000. -P.37.

76. Li J.-L., Han B., Jiang K., Du W., Chen Y.-C. Organocatalytic enantioselective hetero-Diels-Alder reaction of aldehydes and o-benzoquinone diimide: Synthesis of optically active hydroquinoxalines// Bio. Med. Chem. Let. 2009. - Vol. 19. - P. 3952-3954.

77. Vakulenko A.V., Burmistrov K.S. Interaction of quinone diimides of the 10#-9-thia-10-azaphenanthrene 9,9-dioxide series with sodium p-toluenesulfinate in acetic acid and hydrogen chloride// ARKIVOC. 2005. -Vol. (viii). - Р. 72-81.

78. Burmistrov K. S., Burmistrov S. I., Malinovski M. S. Quinoneimines and quinonediimines of the dibenzo[ce] [1,2]thiazine 5,5-dioxide series // Chem. Heterocycl. Compd. (Engl. Transl.). 1977. - Vol. 13. - No. 11. - P. 12011204.

79. Borisov A.M., Kamanina N.A., Velikorodov A.V. Nenitzescu synthesis pf carbamate indole derivatives from N,N'-bis(methoxycarbonyl)-p-benzoquinone diamine// Russ. J. Org. Chem. 2007. - Vol. 43. - No. 3. - Р. 414-416.

80. Куанчалиева А.К. Синтез и превращения новых гетарилкарбматов с индольным, 1,№°-бензотиазол-2(3Я)-оновым фрагментами // Автореф. дис. канд. хим. наук (02.00.03). Астрахань, 2011. - 24 с.

81. Chiu M., Jaun B., Beels M.T.R., Biaggio I., Gisselbrecht J.-P., Boudon C., Schweizer W.B., Kivala M., Diederich F. N,N -dicyanoquinone diimide-derived donor-acceptor chromophores: conformational analysis and optoelectronic properties// Org. Lett. 2012. - Vol. 14. - No. 1. - Р. 54-57

82. Ковалев В.Б., Шустова Е.А., Степкина Н.Н. Синтез функционально замещенных карбаматов в качестве потенциальных пролекарств // Успехи современного естествознания. 2016. - № 1. - С.40-47.

83. Feng X., Wang Q., Lin W., Dou G.-L., Huang Z.-B., Shi D.-Q. Highly Efficient Synthesis of Polysubstituted Pyrroles via Four-Component Domino Reaction // Org. Lett. 2013. - Vol. 15. - No. 10. - P. 2542-2545.

84. Anary-Abbasinejad M., Farashah H.D., Hassanabadi A., Anaraki-Ardakani H., Shams N. Three-Component Reaction of Triphenylphosphine, Dialkyl Acetylenedicarboxylate, and 2-Aminothiazole or 2-Aminobenzothiazole in the Presence of Arylglyoxals: An Efficient One-Pot Synthesis of Highly Functionalized Pyrroles // Synth. Commun. 2012. - Vol. 42. - No. 13. - P. 1877-1884.

85. Anary-Abbasinejad M., Talebizadeh M. Reaction of arylglyoxals with pyrrole or indole in aqueous media: facile synthesis of heteroaryl a-acyloins // J. Iran Chem. Soc. 2014. - Vol. 11. - No. 4. - P. 963-968.

86. Anary-Abbasinejad M.,Falahati A. Synthesis of polyfunctionalized furans by three-component reaction between arylglyoxals, phosphites and malononitrile // J. Iran Chem. Soc. 2015, published online 19 February, doi 10.1007/sl3738-015-0608-x.

87. Ray S., Pathak S.R., Chaturvedi D. Organic carbamates in drug development. Part II. Antimicrobial Agents Recent Reports // Drugs Fut. 2005. -Vol.30. -P.161-180.

88. Kumpulainen N. Novel prodrug structures for improved drug delivery. Doctoral dissertation. Pharmaceutical sciences- Kuopio: University publications. 2007. -129 p.

89. Hansen K.T., Faarup P., Bundgaard H. Carbamate ester prodrugs of dopaminergic compounds: Synthesis, stability, and bioconversion // J. Pharm. Sci. 1991. - Vol. 80. - No. 8. - P. 793-798.

90. Thorberg S.O., Berg S., Lundstrom J., Petterson B., Wijkstrom A., Sanchez D., Lindberg P., Nilsson J.L. Carbamate ester derivatives as potential prodrugs of the presynaptic dopamine autoreceptor agonist (-)-3-(3-hydroxyphenyl)-N-propylpiperidine // J.Med.Chem. 1987. -Vol.30. -P.2008-2012.

91. Riley H.A., Gray A.R. Organic syntheses, vol. II. New York:Wiley & Sons, 1943. - 509 p.

92. Butnariu R., Caprusu M., Bejan V., Ungureanu M., Poiata A., Tuchilius C., Florescu M., Mangalagiu I. Pyridazine and Phthalazine Derivatives with Potential Antimicrobial Activity // J. Heterocycl. Chem. 2007. - Vol. 44. -P. 1149-1155.

93. Caprusu M., Butnariu R., Mangalagiu I. Synthesis and antimicrobial activity of some new pyridazine derivatives // Heterocycles. 2005. - Vol. 65. - P. 1871-1875.

94. Dima S., Caprosu M., Ungureanu M., Grosu G., Petrovanu M. New derivatives of 1-methyl-phthalazine with antimicrobial and fungistatic action // Ann. Pharm. Fr. 1999. - Vol. 57. - P. 415-416.

95. Dodge D. Herbicides and Plant Metabolism, Cambridge University Press, Cambridge, 1989. - 277 p.

96. Drochioiu G., Sunel V., Oniscu C., Basu C., Murariu M. The breakdown of. plant biostructure followed by amino acids determination.// Roum. Biotechnol. Lett. 2001. - Vol. 6. - P. 155-165.

97. Abdelmohsen S.A. A convenient synthesis and preparation of the derivatives of ethyl-6-(8-hydroxyquinolin-5-yl)-3-methylpyridazine-4-carboxylate as antimicrobial agents // Eur. J. Chem. 2014. - Vol. 5. - No. 3. - P. 517-525.

98. Druta I., Cuciac C., Danac R., Avram E., Rotaru A., Drochioiu G. The phytotoxic effect of some new monoquaternary salts of 4,4'-bipyridyl and 1,10-phenanthroline // Pak. J. Appl. Sci. 2002. - Vol. 2. - P. 145-150.

99. Druta I., Danac R., Ungureanu M., Drochioiu G. Antimicrobial activity of new derivatives of 1,10-phenanthroline // Ann. Pharm. Fr. 2002. - Vol. 60. -P. 348-351.

100. Gokce M., Dogruer D., Fethi Sahin M. Synthesis and antinociceptive activity of 6-substituted-3-pyridazinone derivatives // Farmaco. 2001. - Vol. 56. - P. 223-237.

101. Rimaz M., Mousavi H. A one-pot strategy for regioselective synthesis of 6-aryl-3-oxo-2,3-dihydropyridazine-4-carbohydrazides// Turk. J. Chem. 2013. - Vol. 37. - P. 252-261.

102. Abu-Hashem A.A. Synthesis, Reactions and Biological Activity of Quinoxaline Derivatives // Am. J. Org. Chem. 2015. - Vol. 5. - No. 1. - P. 14-56.

103. Junne S.B., Kadam A.B., Zangade S.B., Shinde S.L., Vibhute Y.B. Synthesis of benzthiazole derivatives grouping with substituted azetidinone ring and its functional behavior// Int. Multidiscip. Res. 2012. - Vol. 2. - P. 44-49.

104. Sayyed M.A., Nalwar Y.S., Mokle S.S., Vibhute, A.Y., Khansole S.V., Vibhute Y.B. Potentially active heterocycles derived from 6,8-dichloro-3-

amino-2-methylquinazolin-4(3#)-one: synthesis and antibacterial activity // Int. J. ChemTech. Res. 2009. - Vol. 1. - No. 3. - P. 606-609.

105. Shreenivas M.T., Chetan B.P., Bhat A.R. Synthesis and pharmacological Synthesis and pharmacological evaluation of certain Schiff bases and thiazoldine derivatives as AT1 angiotension-II (AII) receptor antagonists // J. Pharm. Sci. Technol. 2009. - Vol. 1. - No. 2. - P. 88-94.

106. Великородов А.В., Имашева Н.М. Синтех карбаматных производных кумарина и хромена // ЖОрХ. 2008. -Т.44. -Вып. 9. -С.1389-1392.

107.Ионова В.А. Синтез и химические превращения оксо- и гидроксопроизводных фенилкарбаматов. Автореф. дис. канд. хим. наук (02.00.03). - Астрахань, 2015. - 24 с.

108. Великородов А.В. Синтез С-нитрозоалкил-Ы-арилкарбаматов и их некоторые реакции // ЖОрХ. 2000. -Т.36. -Вып. 2. -С.256-262.

109. Tkach I.I., Luk'yanets Е.А. Some new reactions of coumarins // Chem. Heterocycl. Comp. 1992. - Vol. 28. - No. 8. - P. 881-883.

110. Беляев Е.Ю., Гидаспов Б.В. Ароматические нитрозосоединения. Л.: Химия, 1988. - 176 с.

111. Panda S.S., Jain S.C. "On water" synthesis of spiro-indoles via Schiff bases // Monatsh. Chem. 2012. - Vol. 143. - No. 8. - P.1187-1194.

112. Р.Б. Лесык, Б.С. Зименковский, Д.В. Атаманюк. Химия и биологическая активность синтетических и природных соединений, «Азотсодержащие гетероциклы». Под ред. В.Г. Карцева. -М.:МБФНП, 2006. -Vol. 1. -P.349-352.

113. Theocharis S., Margeli A., Kouraklis G. Peroxisome proliferator activaied

receptor-gamma ligands as potent antineoplastic agents // Curr. Med. Chem.: Anti-Cancer Agents. 2003. - Vol. 3. - No. 3. - P. 239-251.

114. Lugovskoy A.A., Degterev A.I., Fahmy A.F., Zhou P., Gross J. D., Yuan J.,

Wagner G. A Novel Approach for Characterizing Protein Ligand Complexes: Molecular Basis for Specificity of Small-Molecule Bcl-2 Inhibitors // J. Am. Chem. Soc. 2002. - Vol. 124. - No. 7. - P. 1234-1240.

115. Carter P.H., Scherle P.A., Muckelbauer J.K., Voss M.E., Liu R.Q., Thompson L.A., Tebben A.J., Solomon K.A., Lo Y.C., Li Z., Strzemienski P., Yang G., Falahatpisheh N., Xu M., Wu Z., Farrow N.A., Ramnarayan K., Wang J., Rideout D., Yalamoori V., Domaille P., Underwood D.J., Trzaskos J.M., Friedman S.M., Newton R.C., Decicco C.P. Photochemicalle enhaced binding pf small molecules to the tumor necrosis factor receptor-l inhibits the binding of TNF-a // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2001. - Vol.98. -Np.21. -P.11879-11884.

116. Chen H., Fan Y.-H., Natarajan A. Synthesis and biological evaluation of thiazolidine-2,4-dione and 2,4-thione derivatives as inhibitors of translation initiation // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004. - Vol. 14. - No. 21. - P. 54015405.

117. Matiychuk V.S., Lesyk R.B., Obushak M.D., Gzella A., Atamanyuk D.V., Ostapiuk Yu.V., Kryshchyshun A.P. A new domino-Knoevenagel-hetero-Diels-Alder reaction // Tetrahedron Lett. 2008. - Vol. 49. - No. 31. - P. 4648-4651.

118. Лесык Р.Б., Зименковский Б.С., Атаманюк Д.В., Шиловский Л.М. Химия и биологическая активность синтетических и природных соединений, «Азотсодержащие гетероциклы». Под ред. В.Г. Карцева. - М.:МБФНП, 2006. - Vol. 2. - P. 392.

119. Максимова Т.Н., Великородов А.В. Реакции N,N -диметоксикарбонил-

п-бензохинондиимина как диенофила в реакциях Дильса-Альдера // ЖОрХ. 1987. - Т.23. - С. 2628.

120. Великородов А.В., Максимова Т.Н., Тырков А.Г., Мочалин В.Б. Синтез и реакционная способность Д^-диметоксикарбонил-о-бензохинондиимина // Изв.вузов. Сер.Химия и хим.технол. 1991. -Т.34. -Вып. 11. -С.53-56.

121. Gil A., Pabon A. , Galiano S., Burguete A., Perez-Silanes S., Deharo E., Monge A., Aldana I. Synthesis, Biological evaluation and structure-

activity relationships of new quinoxaline derivatives as anti-plasmodium falciparum agents // Molecules. 2014. -Vol.19. -No.2. -P.2166-2180.

122. Vicente E., Perez-Silanes S., Lima L.M., Ancizu S., Burguete A., Solano D., Villar R., Aldana I., Monge A. Selective activity against Mycobacterium tuberculosis of new quinoxaline 1,4-di-N-oxides // Bioorg. Med. Chem. 2009. - Vol.17. P.385-389

123. Solano B., Junnotula V., Marin A., Villar R., Burguete A., Vicente E., Perez-Silanes S., Aldana I., Monge A., Dutta S. Synthesis and biological evaluation of new 2-arylcarbonyl-3-trifluoromethylquinoxaline 1,4-di-N-oxides derivatives and their reduced analoques // J. Med. Chem. 2007. -Vol.50. - P.5485-5492.

124. Burguete A., Pontiki E., Hadjipavlo- Litina D., Ancizu S., Villar R., Solano B., Moreno E., Torres E., Perez S., Aldana I. Synthesis and biological evaluation of new quinoxaline derivatives as antioxidant and anti-inflammatore agents // Chem. Biol. Drug Des. 2011. -Vol.77. -P.255-267.

125. Friedrichsen W., Bottcher A. Recent developments in the chemistry of obenzoquinone-diimines // Heterocycles. 1981. - Vol. 16. -No. 6. -P. 1009-1034.

126.Великородов А.В., Сармин И.А., Семенова Е.Б. Реакции гетероциклизации хинонимидов // Изв. Вузов. Сер. Химия и хим. Технология. 1999. - Вып.2. - С.13-19.

127. Великородов А.В,, Бабайцев Д.Д., Мочалин В.Б. Некоторые реакции гетероциклизации Д#'-диметоксикарбонил-о-бензохинондиимина // ЖОрХ. 2003. - Т.39. -Вып.8. С.1271-1272.

128. Turchi I.J., Dewar M.J.S. The chemistru of oxazoles// Chem. Rev. 1975. -

Vol. 75. - No. 4. - P. 389-437.

129. Jin Z. Muscarine, imidazole, oxazole and thiazole alkaloids // Nat. Prod. Rep.2009. - Vol. 26. - No. 3. - P. 382-445.

130. Wang W.L., Yao D.Y., Gu M., Fan M.Z., Li J.Y., Xing Y.C., Nan F.J.

Synthesis and biological evaluation of novel bisheterocycle-containing

compounds as potential anti-influenza virus agents // Bio. Med. Chem. Lett. 2005. - Vol. 15. - No. 23. - P. 5284-5287.

131. Swellmeen L. 1,3-Oxazole Derivatives: A Review of Biological Activities

as Antipathogenic // Der Pharm. Chem. 2016. - Vol. 8. - No. 13. - P. 269-286.

132. Joshi B.S., Taylor W.I., Bhate D.S., Karmarkar S.S. The structure and synthesis of pimprinine // Tetrahedron. 1963. - Vol. 19. - No. 9. - P. 1437-1439.

133. Zhang J., Ciufolini M.A. An Approach to the Bis-oxazole Macrocycle of Diazonamides // Org. Lett. 2010. Vol. 13. - No. 3. - P. 390-393.

134. Wang B., Hansen T.M., Weyer L., Wu D., Wang T., Christmann M., Lu Y.,

Ying L., Engler M.M., Cink R.D., Ahmed F., Lee C.-S., Forsyth C.J. Total synthesis of phorboxazole a via de novo oxazole formation: convergent total synthesis // J. Am. Chem. Soc. 2011. - Vol. 133. - No. 5. - P. 1506-1516.

135. Iddon B. Synthesis and reactions of lithiated monocyclic azoles containing

2 or more hetero-atoms. Part 2. Oxazoles // Heterocycles. 1994. -Vol.37. -No.2. - P.1321-1346.

136. Tang J.S., Verkade J.G. Chiral auxiliary-bearing isocyanides as synthons:

Synthesis of strongly fluorescent (+)-5-(3,4-dimethoxyphenyl)-4- N- (4S)-2-oxo-4-(phenylmethyl)-2-oxazoli dinyl carbonyl oxazole and its enantiomer// J. Org. Chem. 1996. - Vol. 61. - No.25. - P. 8750-8754.

137. Rechavi D., Lemaire M. Enantioselective catalysis using heterogeneous Bis(oxazoline) ligands: which factors influence the enantioselectivity? // Chem. Rev. 2002. - Vol. 102. - No. 10. - P. 3467-3494.

138. Desimoni G., Faita G., Jorgensen K.A. C2-Symmetric chiral Bis(oxazoline)

ligands in asymmetric catalysis // Chem. Rev. 2006. - Vol. 106. - No. 9. -P. 3561-3651.

139. Hempel C., Nachtsheim B.J. Iodine(III)-Promoted Synthesis of Oxazoles through Oxidative Cyclization of N-Styrylbenzamides // Synlett. 2013. Vol. 24. - P. 2119-2123.

140. Samimi H.A., Mohammadi S. A New Approach to Ring Expansion of Keto Aziridines to 2,5-Diaryloxazoles // Synlett. 2013. - Vol. 24. - P. 223-225.

141. Jiang H., Huang H., Cao H., Qi C. TBHP/I2-Mediated Domino Oxidative Cyclization for One-Pot Synthesis of Polysubstituted Oxazoles // Org.Lett. 2010. - Vol. 12. - No. 23. - P. 5561-5563.

142. Wan C., Gao L., Wang Q., Zhang J., Wang Z. Simple and Efficient Preparation of 2,5-Disubstituted Oxazoles via a Metal-Free-Catalyzed Cascade Cyclization // Org. Lett. 2010. - Vol. 12. - No. 17. - P. 39023905.

143. Yasmin N., Ray J.K. A Simple One-Pot Synthesis of 2-Aryl-5-alkyl-Substituted Oxazoles by Cs2CO3-Mediated Reactions of Aromatic Primary Amides with 2,3-Dibromopropene // Synlett. 2009. - Vol. 20. - P. 2825-2827.

144. Hu T., Yan H., Liu X., Wu C., Fan Y., Huang J., Huang G. Metal-Free

-5

sp C-H Functionalization: PABS/I2-Promoted Synthesis of Polysubstituted Oxazole Derivatives from Arylethanones and 2-Amino-2-alkyl/arylacetic Acid // Synlett. 2015. - Vol. 26. - No. 20. - P. 28662869.

145. Cao Z., Shi D., Qu Y., Tao C., Liu W., Yao G. Synthesis of Dimethyl Aryl Acylsulfonium Bromides from Aryl Methyl Ketones in a DMSO-HBr System //Molecules. 2013. Vol. 18. - No. 12. - P. 15717-15723.

146. Kneubuhler S,, Thull V., Altomare C., Carts V., Gaillard P., Carrupt P. A., Carotti A., Testa B. Inhibition of Monoamine Oxidase-B by 5H-Indeno[1,2-c] pyridazines: Biological Activities, Quantitative Structure-Activity Relationships (QSARs) and 3D-QSARS // J. Med. Chem. -1995. -Vol. 38. -P. 3874-3883.

147. Kneubuhler S., Carta V., Altomare C., Carottib A., Testaa B. Synthesis and Monoamine Oxidase Inhibitory Activity of 3-Substituted 5H-Indeno[1,2-c]pyridazines // HELVETICCAHIMICACTA. - 1993. - Vol. 76. - P. 19561963.

148. Marcaccini S., Pepino R., Polo C., Pozo M C. Studies on isocyanides and

related compounds; a facile synthesis of 4-phenyl-l-(2ZZ)-phthalazinone-2 alkanoic acid amides // Synthesis. - 2001. -P. 85-88.

149. Epsztajn J., Malinowski Z., Brzezinki J. Z., Karzatka M. Application of

Organolithium and Related Reagents in Synthesis; Part 26. Synthetic Strategies Based on Directed ortho- Metalation: Synthesis of 4-Methyl-2H-phthalazin-1-ones // Synthesis. - 2001. -No. 14. - P.2085-2090.

150. Kundu Sandip Kumar, Pramanik Animesh A convenient synthesis of 4-diarylmethyl-, 4-(a-hydroxy-a-aryl/naphthyl)methyl- and 4-(benzoyl/naphthanoyl)-1-(2H)-phthalazinones from ninhydrin // Indian Journal of Chemistry. 2004. - Vol. 43B. - No.3. - P.595-603.

151. Лабинская А.С. Микробиология с техникой микробиологических исследований. - М.: Медицина, 1972. - 394 с.

152. Хоменко, А.Г. Методика современной химиотерапии туберкулезаи(лекция) // Пробл. туберкул. - 1988. - № 8. - С. 53-57.

153. Николаев М.П. Экспериментальные основы фармакологии и токсикологии. - М.: МЕДГИЗ, 1941. - 195 с.

154. Архипов И.А. Антигельминтики: фармакология и применение. - М.: Медицина, 2009. - 406 с.

ПРИЛОЖЕНИЕ

Рис. 1. Масс-спектр метил 5-[(метоксикарбонил)амино]-2-метил-3-(2-хиноксалинил)-1#-индол-1-карбоксилата (10).

Рис. 2. Масс-спектр метил ^{4-[(Е)-2-(4-нитрофенил)этенил]-2-оксо-2#-хромен-7-ил}карбамата (15).

Рис. 3. Спектр ЯМР 1Н диметил 9,9-диметил-2-оксо-8а,9-дигидро-2#-тиохромено[2,3-^]тиазол-5,8(3#,4аН)-диилидендикарбамата (30).

NMXD10227507

Рис. 4. Спектр ЯМР 1Н диметил 2-фенил-1,4-хиноксалиндикарбоксилата (40).

Рис. 5. Масс-спектр метил ^[2-(2-фенил-1,3-оксазол-5-ил)фенил]карбамата (44).

Рис. 6. Спектр ЯМР 1Н метил ^[3-(2-фенил-1,3-оксазол-5-ил)фенил]карбамата (45).

NMR/27227512

File : C:\MSDCHEM\1\DATA\B9782.D Operator :

Acquired : 03 Apr 17 18:33 using AcqMethod DIP_1 M

Instrument : INCOS50

Sample Name: NMR/27227512

Mise Info :

Vial Number: 1

4500000 4000000 3500000

Рис. 7. Масс-спектр метил ^[3-(2-фенил-1,3-оксазол-5-ил)фенил]карбамата (45).

Рис. 8. Масс-спектр метил ^[4-(2-фенил-1,3-оксазол-5-ил)фенил]карбамата (46).

Рис. 9. Масс-спектр метил ^[2-(2-иодацетил)фенил]карбамата (47).

Таблица 1. Прогноз спектра биологической активности новых соединений по программе PASS

Формула соединения Прогнозируемая активность Вероятность наличия активности Вероятность отсутствия активности

/s^Me ° и ^Т N ° N Me H 3 Vasodilator 0,301 0,071

Vasodilator, coronary 0,304 0,116

,-NH 0 Ii ^T N /° N Me H 4 Signal transduction pathways inhibitor 0,569 0,022

Nootropic 0,566 0,092

Angiogenesis inhibitor 0,471 0,024

Anthelmintic (Nematodes) 0,468 0,023

Antineoplastic enhancer 0,443 0,006

o (i ^T N A^J 0 N 1 H Me 5 Gluconate 2-dehydrogenase (acceptor) inhibitor 0,694 0,060

General pump inhibitor 0,616 0,021

Antihelmintic (Nematodes) 0,595 0,007

H N T ^ X^^ X 0 N ^^ 1 H Me 7 Chloride peroxidase inhibitor 0,513 0,048

Histone deacetylase SIRT1 inhibitor 0,427 0,003

Histone deacetylase SIRT2 inhibitor 0,373 0,004

cP H ,0—___N- ____( Me IT 0 11 J^ / Me ^ ^ N H Me 10 Atherosclerosis treatment 0,694 0,005

Rhinitis treatment 0,455 0,031

Antiarthritic 0,476 0,054

Antihelmintic (Nematodes) 0,321 0,090

0 AiJl 0 N 0 0 1 H Me 20 Antiinflammatory 0,755 0,010

General pump inhibitor 0,731 0,005

Analgesic 0,726 0,008

|| 1 /=N 0 26 Antiviral 0,758 0,004

Antiviral (HIV) 0,703 0,004

DNA directed RNA polymerase inhibitor 0,561 0,005

0 u Me-Me 0 NH HN Me 0 Me 0 30 Antiischemic, cerebral 0,753 0,020

Maillard reaction inhibitor 0,430 0,010

Antidiabetic symptomatic 0,428 0,011

Antihelmintic (Nematodes) 0,403 0,041

Q-QO N H H O / Me 44 General pump inhibitor 0,747 0,004

Autoimmune disorders treatment 0,550 0,019

Antihelmintic (Nematodes) 0,402 0,042

N HCO2CH3 0 48 Antineoplastic 0,675 0,030

Membrane permeability inhibitor 0,666 0,054

Gluconate 2-dehydrogenase (acceptor) inhibitor 0,672 0,073

Antineoplastic (colorectal cancer) 0,602 0,009

Antineoplastic (colon cancer) 0,597 0,008

General pump inhibitor 0,517 0,052

Antineoplastic 0,675 0,030

0 49 Membrane permeability inhibitor 0,651 0,061

Antineoplastic 0,628 0,039

General pump inhibitor 0,544 0,042

Ubiquinol-cytochrome-c reductase inhibitor 0,519 0,142

N N__ [f ^J^y^1^ ^/-NHC^CH3 0 50 Membrane permeability inhibitor 0,653 0,060

Antineoplastic 0,621 0,041

General pump inhibitor 0,532 0,046

N O-Me N^^O H 1 Me 52а Ubiquinol-cytochrome-c reductase inhibitor 0,760 0,047

Antihelmintic (Nematodes) 0,642 0,005

Membrane permeability inhibitor 0,730 0,027

O H H VN^ ^ / VVo- t T Me ^Me ^^^^ 0 ^Js^NH 0 53а Antineoplastic enhancer 0,640 0,004

Vasodilator, peripheral 0,648 0,015

Membrane permeability inhibitor 0,658 0,057

Platelet derived growth factor receptor kinase inhibitor 0,470 0,040

Протокол

первичных испытаний на противомикробную и антигельминтную активности некоторых гетарилкарбаматов, синтезированных на кафедре органической, неорганической и фармацевтической химии Астраханского государственного университета

1. Дата и место проведения работы: сентябрь 2015 г. - май 2017 г., Астраханский государственный университет, кафедра биотехнологии, зоологии и аквакультуры.

2. Объекты исследований: азотсодержащие гетероциклы с карбаматной функцией: соединения К1-К18 (антимикробная активность), К12-15, К19, К20 (антигельминтная активность).

3. Цель испытаний:

Проведение первичных испытаний с целью поиска в ряду синтезированных соединений с противомикробной и антигельминтной активностями.

4. Объем и содержание работы:

4.1.1. Первичные испытания соединений на антимикробную активность проводились в следующем объеме:

Противомикробная активность изучена в отношении музейного штамма стафилококка {Staphilococcus aureus 209-P), St. Pneumonic, Ps. Aeruginosa (165), а также Е. Coli, (018).

4.1.2. Антимикробную активность определяли по методике.

Наличие антибактериальных свойств определяли in vitro методом прямой диффузии в питательную среду - мясопептонный агар, предварительно засеянную тест-культурой с содержанием микробных тел 105 в 1 мл изотонического раствора. Исследуемые соединения вносили в лунки питательной среды по 25 мкл в концентрациях 1 мг/ мл в диметилсульфоксиде (ДМСО). После внесения растворов соединений микроорганизмы культивировали при 37±1 °С.

4.1.3. Оценка результатов

Оценку результатов чувствительности к соединениям осуществляли измерением диаметра зоны задержки роста (ДЗЗР) микроорганизмов вокруг лунки (с точностью ±1 мм). Препаратом сравнения служил раствор гентамицина сульфата в ДМСО в дозе активности 40 мг/мл. Минимальные ингибирующие концентрации (МИК) соединений в мкг/мл определяли методом двукратных серийных разведений в растворе ДМСО, при котором каждое последующее разведение уменьшало дозу активного вещества в 2 раза.

4.2.1. Первичные испытания соединений на антигельминтную активность проводились в следующем объеме:

Антигельминтная активность изучена в отношении земляных червей.

4.2.2. Антигельминтную активность определяли по методике.

В 0,5% водный раствор исследуемых соединений помещали земляных червей примерно одинакового размера и фиксировали наступление смерти. В качестве эталонов сравнения использовали пирантел и левамизол, которые различаются по механизму действия (пирантел блокирует передачу импульсов в нервно-мышечных волокнах, а левамизол нарушает метаболизм). 4.2.3. Оценка результатов

Фиксировали время наступления смерти червей (по результатам 5-ти определений). Результаты измерений подвергали статистической обработке. 5. Результаты испытаний

5.1. Результаты испытаний веществ на антимикробную активность подвергались статистической обработке (табл.1).

Таблица 1.

Диаметр зоны задержки роста колоний исследуемых микроорганизмов, мм

Соединение ДЗЗР, мм

рпвитот с 81. аигвш 209-Р Ps. aeruginos а 165 Е. соИ 018

К1 * 16+0,8 * 18+1,5 ** 15+0,4 * 16+2,7

К2 15+2,4 16+2,7 15+0,8 14+0,5

К3 41+0,8 ** 36+0,4 ** 24+2,7 ** 20+2,0

К4 4« 4« 4« 44±1,5 43+2,5 27+2,6 19+3,1

К5 42+0,7 ** 38+1,4 ❖ ❖ ❖ 41+0,7 ** 32+2,5

К6 ** 25+1,7 17+0,6 * 15+1,2 * 12+0,6

К7 ** 26+0,9 ** 24+0,6 21+0,7 18+1,4

К8 19+0,6 13+0,5 16+0,9 13+0,7

К9 12+1,3 15+0,2 10+1,7 ** 22+2,4

К10 17+2,2 ** 23+0,5 19+1,4 ** 24+2,4

К11 ** 25+1,8 17+0,5 ** 23+1,2 * 18+0,9

К12 ** 27+1,7 ** 30+1,3 ** 25+1,5 ** 22+1,6

К13 ** 24+1,4 ** 34+1,8 ** 31+1,5 26+1,4

К14 ** 20+1,5 ** 27+0,8 18+0,7 15+0,3

К15 14+0,9 16+1,2 ** 20+1,8 19+1,3

К16 ** 35+1,5 ** 28+1,8 32+0,9 ** 31+1,6

К17 15+2,6 14+2,4 11+1,8 14+2,1

К18 13+0,6 10+0,2 12+0,5 11+0,2

Гентамицина сульфат 40±0,6 42±1,2 22±0,1 35±0,4

5.2 Результаты испытаний веществ на антигельминтную активность подвергались статистической обработке (табл.2).

Таблица 2,

Антигельминтная активность замещенных гетероциклов с карбаматной функцией, мин.

Соединение Продолжительность жизни червей, мин (антигельминтная активность)

К12 42+1,98

К13 25±0,46

К14 14+1,44

К15 > 180

К19 131+2,43

К20 89+1,76

Пирантел 210±0,35

Левамизол 10+2,31

6. Заключение

Наибольшую антимикробную активность проявляют соединения КЗ, К4, К5, К16. Соединения К2, К9, К15, К17, К18 малочувствительны в отношении исследованных микроорганизмов.

Наибольшую антигельминтную активность проявляют соединения К12, К13, К14, К20. Соединение К15 не проявляет антигельминтную активность.

Заведующий кафедрой биотехнологии, зоологии и аквакультуры, д.б.н., профессор

Профессор кафедры биотехнологии, зоологии и аквакультуры, д.б.н., доцент