Синтез новых функционализированных поли(гетеро)циклических соединений на основе нингидрина и 5-ацетил-4-гидрокси-2Н-1,3-тиазин-2,6(3Н)-диона тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Зухайраева Айшат Султановна

• Зухайраева Айшат Султановна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Зухайраева Айшат Султановна

Введение

Глава 1 Нингидрин и 5-ацетил-4-гидрокси-2Н-тиазин-2,6(3Н)-дион в синтезе гибридных циклических структур

(литературный обзор)

1.1 Синтез гибридных циклических структур на основе нингидрина.

1.1.1. Синтез гибридных гетероциклических структур с 8 помощью мультикомпонентных реакций.

1.1.2. Синтез полигетероциклических соединений на основе 28 реакций нингидрина с производными алифатических, алициклических, ароматических и гетероциклических соединений.

1.2 Синтез гибридных полигетероциклических соединений на 47 основе 5-ацетил-4-гидрокси-2Н-тиазин-2,6(3Н)-диона.

Глава 2 Синтез новых функционализированных

поли(гетеро)циклических соединений на основе нингидрина и 5-ацетил-4-гидрокси-2Н-тиазин-2,6(3Н)-диона (обсуждение результатов)

2.1 Синтез новых функционально замещенных индена,

бензофурана.

2.2. Синтез новых поли(гетеро)циклических соединений на

основе 1,3-диоксо-2,3-дигидро-Ш-инденов, замещенных по 67 положению 2 и на основе бензофуранов.

2.3. Синтез новых полициклических соединений с карбаматной функцией на основе 2-гидрокси-2,2-бииндан-1,1',3,3'-тетрона

2.4. Синтез новых производных 5-ацетил-4-гидрокси-2Н-1,3- 88 тиазин-2,6(3Н)-диона.

2.5. Изучение противомикробной активности синтезированных

соединений.

Глава 3. Экспериментальная часть

Выводы

Список цитируемой литературы

Приложение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез новых функционализированных поли(гетеро)циклических соединений на основе нингидрина и 5-ацетил-4-гидрокси-2Н-1,3-тиазин-2,6(3Н)-диона»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. В последнее время в органической химии преобладающим становится направление исследований, базирующееся на синтезе новых практически значимых соединений, среди которых важное положение занимают поли(гетеро)циклические соединения. Одним из перспективных направлений синтеза этих соединений является применение в качестве привелигированных структур доступных нингидрина, 2-гидрокси-2,2'-бииндан-1,1 ',3,3 '-тетрона, 5-ацетил-4-гидрокси-2Н-тиазин-2,6(3Н)-диона, содержащих реакционные центры, обеспечивающие возможность управления их реакционной способностью и получение гибридных мультитаргентных структур, молекулы которых содержат фрагменты, обладающие разной биологической активностью.

В молекулярном дизайне комбинаторных библиотек гибридных поли(гетеро)циклических соединений важными факторами являются доступность субстратов, которые обладают большими препаративными возможностями, а также разработка простых и селективных методов синтеза.

До настоящего времени гибридные системы на основе указанных выше соединений остаются не до конца исследованными соединениями. Использование этих соединений в качестве строительных блоков, наряду с фунционально замещенными ароматическими карбаматами, позволит разработать синтетические подходы к новым перспективным с точки зрения биологической активности поли(гетеро)циклическим соединениям, сочетающих в своей структуре ароматические, гетероциклические и алициклические фрагменты. Среди конденсированных, линейно связанных и спиросочлененных поли(гетеро)циклических соединений с инденовым и 1,3-тиазиновым фрагментами найдены соединения с антибактериальной, противовирусной, противоопухолевой, антиканцерогенной активностью,

игибиторы т-РНК-синтетазы, протеинкиназы СК-2 и других ферментов, что определяет актуальность исследований в данном направлении.

Целью настоящего исследования является разработка подходов к синтезу недоступных ранее функционализированных

поли(гетеро)циклических соединений с инденовым, биинденовым, бензофурановым, 2,5-бензодиазоциновым, 4-оксо-3,4-дигидро-1-фталазиновым, спиро[инден-2,10'-индено[1,2-£]хроменовым, имидазо[5,1-а]изоиндольным, индено[1,2-с]пиридазиновым, 1,3-тиазиновым фрагментами, гибридных 1,5-бензодиазепинов на основе нингидрина, 2-гидрокси-2,2'-бииндан-1,1',3,3'-тетрона и 5-ацетил-4-гидрокси-2Н-тиазин-2,6(3Н)-диона.

Для реализации поставленной цели решались следующие задачи:

• Изучение возможности синтеза 2,2-диарилзамещенных инденов, бензофуранов с карбаматной функцией, метил (этил) 4-(1,1' ,3,3' -тетраоксо-2,2 ' ,3,3' -тетрагидро-1Н,1'Н-2,2 ' -биинден-2-ил)фенилкарбаматов и исследование способов их дальнейшей функционализации с целью получения новых 2,5-бензодиазоцинов, фталазинов, индено[1,2-с]пиридазинов, спироиндениндено[1,2-£]хроменов, 2-гидрокси-2,2 ' -биинденов, 3-амино-2,2 ' -биинденов.

• Исследование возможности получения имидазо[5,1-а]изоиндолов каскадной реакцией нингидрина, гидроксизамещенных фенилкарбаматов и мочевины.

• Синтез на основе 5-ацетил-4-гидрокси-2Н-1,3-тиазин-2,6(3Н)-диона новых гибридных поли(гетеро)циклических соединений.

• Выявление закономерностей образования, установление строения с использованием комплекса физико-химических методов анализа и путей возможного практического применения полученных соединений.

Научная новизна.

Разработаны способы получения инденов, биинденов, бензофуранов,

4-оксо-3,4-дигидро-1-фталазинов, спиро[инден-2,10'-индено[1,2-Ь]хроменов, имидазо[5,1-а]изоиндов, индено[1,2-с]пиридазинов, 1-замещенных 6-метилурацилов с карбаматной функцией.

Впервые найдено, что 2,2-дигидроксииндан-1,3-дион вступает конденсацию с алкил К-арилкарбаматами в концентрированной серной кислоте с образованием 2,2-диарилзамещенных инденов, выявлены условия и закономерности протекания реакций в зависимости от природы алкоксильного заместителя в карбаматной группировке.

Выявлено, что взаимодействие гидроксизамешенных N фенилкарбаматов протекает региоселективно в орто-положение к фенольному гидроксилу с образованием гемикетальной формы бензофуранов, находящейся в равновесии с их открытой формой.

Впервые получены иминотиазины и халконы конденсацией 5-ацетил-4-гидрокси-2Н-1,3-тиазин-2,6(3Н)-диона соответственно с бензил(циклогексил) К-(4-аминофенил)карбаматами и 5-(4-бромфенил)- и

5-(4-нитрофенил)-2-фуранкарбальдегидами.

Показано, что иминотиазины при нагревании в диметилформамиде превращаются в 1 -замещенные фенилкарбаматным фрагментом 6-метилурацилы с хорошим выходом.

Трехкомпонентной конденсацией 5-ацетил-4-гидрокси-2Н-1,3-тиазин-2,6(3Н)-диона, 1,2-фенилендиамина и 5-(4-бром(нитро)фенил)-2-фуранкарбальдегидов получены новые фуранобенздиазепин-1,3-тиазиновые гибриды.

Практическая значимость работы. Разработан ряд доступных и эффективных способов получения поли(гетеро)циклических соединений с инденовым, биинденовым, бензофурановым, 2,5-бензодиазоциновым, 4-оксо-3,4-дигидро-1 -фталазиновым, спиро [инден-2,10'-индено [ 1,2-

Ь]хроменовым, имидазо[5,1-а]изоиндольным, индено[1,2-

с]пиридазиновым, 1,3-тиазиновым фрагментами и карбаматной функцией, а также гибридных 1,5-бензодиазепинов. В ряду синтезированных соединений наибольшей активностью по отношению к культуре Staphylococcus aureus обладают производные халкона, бензофурана, иминов и индена, а по отношению Pseudomonas aeruginosa обладают имины и 2,2-дизамещенный инден с тетрагидро-1,4-оксазиновым фрагментом.

Автор защищает:

- закономерности реакций конденсации нингидрина и 2-гидрокси-2,2'-бииндан-1,1' ,3,3'-тетрона с алкил N-арилкарбаматами в концентрированной серной кислоте в зависимости от природы алкоксильного заместителя в карбаматной группировке;

- закономерности взаимодействия фенолов, содержащих карбаматную функцию, с нингидрином, приводящего к образованию гемикетальной формы бензофуранов, находящейся в равновесии в растворах с их открытой формой;

- образование 1-замещенных 6-метилурацилов при нагревании иминотиазинов в диметилформамиде;

- новые иминотиазины и халконы с 1,3-тиазиновым фрагментами;

- получение новых фуранобенздиазепин-1,3-тиазиновых гибридов one-pot конденсацией 5-ацетил-4-гидрокси-2Н-1,3-тиазин-2,6(3Н)-диона, 1,2-фенилендиамина и 5-(4-бром(нитро)фенил)-2-фуранкарбальдегидов;

- новые функционально замещенные халконы и азометины с 1,3-тиазиновым фрагментом, 2,2-дизамещенные индены, обладающие противомикробным действием.

Апробация работы. Основные результаты работы представлялись на VII межрегиональной научно-практической конф. «Актуальные проблемы естественнонаучной подготовки педагогов» (Астрахань, 2016), X Междунар. конф. молодых учёных по химии «Менделеев-2017» II школы-конф. «Направленный дизайн веществ и материалов с заданными

свойствами» (С.-Петербург, 2017), I Всерос. науч. конф. «Синтез, анализ и технологии в контексте зеленой химии» (Астрахань, 2017), III Всерос. молодежной конф. «Проблемы и достижения химии кислород- и азотсодержащих биологически активных соединений» (Уфа, 2018), II Всерос. научно-практической конф. с Междунар. участием, посвященной 150-летию со дня открытия Периодического закона химических элементов Д.И. Менделеевым (Астрахань, 2019), XI International Conference on Chemistry for Young Scientists (Saint Petersburg, 2019), XXI Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (С.-Петербург, 2019), Markovnikov Congress on Organic Chemistry MC 150 (Москва-Казань, 2019), Междунар. научной конф. «Полифункциональные химические материалы и технологии» (Томск, 2019), XI Междунар. конф. «Актуальные проблемы науки, производства и химического образования» (Астрахань, 2020), XIV Всерос. конф. молодых ученых с междунар. участием "Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов, 2020), II Всерос. научно-практ. конф. с Международ. участием «Современные векторы устойчивого развития общества: роль химии, смежных наук и образования» (Астрахань, 2020), I Школе молодых ученых «Химия и технология биологически активных веществ для медицины и фармации» (Москва, 2021).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 19 работ, в том числе 6 статей в журналах, включенных в перечень ВАК, 13 тезисов докладов на конференциях различного уровня.

Достоверность полученных результатов. Строение новых соединений подтверждено с помощью методов ИК, ЯМР 1Н, 13С спектроскопии, масс-спектрометрии, данными элементного анализа.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 145 страницах машинописного текста и включает введение, три главы, выводы, список использованной литературы из 149 наименований, рисунков 10, таблиц 9, схем 109. Приложение содержит 25 страниц.

ГЛАВА 1

НИНГИДРИН И 5-АЦЕТИЛ-4-ГИДРОКСИ-2Н-ТРИАЗИН-2ДОН)-ДИОН В СИНТЕЗЕ ГИБРИДНЫХ ЦИКЛИЧЕСКИХ СТРУКТУР

(литературный обзор)

1.1 Синтез гибридных циклических структур на основе нингидрина.

Среди других трикарбонилов нингидрин (2,2-дигидроксииндан-1,3-дион) занимает привилегированное положение благодаря своей высокой реакционной способности, низкой стоимости и доступности. Наличие трех последовательных электроноакцептоных карбонильных групп, связанных с бензольным кольцом, делает нингидрин очень привлекательным в структурном отношении, вследствие чего растет интерес к его применению в синтезе сложно построенных гибридных структур.

Опубликовано множество работ, посвященных различным реакциям нингидрина [1-4], приводящим к получению широких рядов гибридных карбо- и гетероциклических соединений.

2,2-Дигидроксииндан-1,3-дион является универсальным реагентом в органическом синтезе для конструирования широкого ряда полициклических соединений с пирролиновым, пирольным, имидазольным, пиримидиновым и другими фрагментами.

1.1.1. Синтез гибридных гетероциклических структур с помощью мультикомпонентных реакций.

Мультикомпонентные реакции являются эффективным инструментом конструирования сложно построенных соединений, в которых нингидрину принадлежит роль привилегированного синтона [5]. Такие реакции могут приводить к образованию конденсированных с инденовым фрагментом гетероциклов, спироинданонсодержащих К-гетероциклов,

спироинденопиранов, инденохинаксолинов,

спироинденохиноксалинсодержащих гетероциклов и ряда других соединений.

В последнее время появилось достаточно много работ, посвященных разработке эффективных методов конструирования полициклических соединений с пирольным, пирролидиновым, пирролизидиновым фрагментами.

Мультикомпонентные реакции с участием нингидрина, приводящие к образованию полициклических соединений с пиримидиновым, тиопирановым, дигидроизохинолиновым, хиноксалиновым, пиридо[1,2-¿]изохинолиновым, изохроман-1,4-дионовым, инденотиазольным и другими фрагментами, являются важной синтетической стратегией синтеза. При этом могут быть получены как линеарно связанные, так и конденсированные и спиросоединенные поли(гетеро)циклические соединения.

Так, осуществлена [19] one-pot реакция между первичными аминами, 1,1 -бис(метилтио)-2-нитроэтеном, 2,2-дигидроксииндан-1,3-дионом и 2,4,6-пиримидинтрионом в качестве способного к енолизации C-H-активированного соединения, которая обеспечивает простой метод получения 5-(2-(алкиламино)-1,3-диоксо-2,3-дигидро- 1Я-инден-2-ил)-6-гидроксипиримидин-2,4(Ш,3Я)-диона (1) (схема 1).

Схема 1

о _______о

Л,гс O II EtOH, 20 0C

MeS. ^SMe _ 1L

^ ^^ ^ .OH + HN NH

HO NH *O NH

К™2 + Лс + Ц^/си ^Л, - Ме8Н Г

и 2 \\ с с - си3кс2 с к

С 32

1, 67-92%

К = Е11, Рг, г-Рг, (СИ2)5Ме, (СИ2)7Ме, Вп, 4-ГС6И4СИ2, 4-С1С6И4СИ2, 2-С1С6И4СИ2.

Образование продукта 1, возможно, происходит в соответствии с механизмом, показанным на схеме 2.

о о

Л Л

HN NH HN NH

R = Et, Pr, г-Pr, (CH2)5CH3, (CH2)7CH3, Bn, 4-FC6H4CH2, 4-ClC6H4CH2, 2-ClC6H4CH2.

Интермедиат A может депротонировать кислотный водород 2,4,6-пиримидинтриона с образованием стабильного енолята и интермедиата B, взаимодействие между которыми приводит к интермедиату C, а последующее элиминирование CH3SH приводит к интермедиату D. Соединение D за счет переноса протона при участии амина превращается в промежуточное соединение E, а последующее отщепление амина дает интермедиат F, который при участии воды вначале превращается в нитроенол G, а затем в а-нитрокетон H, гидролизующийся до барбитуровой кислоты и нитрометана. Высвободившийся первичный амин конденсируется с более реакционноспособным центром в положении 2 нингидрина с образованием основания Шиффа I. Затем 2,4,6-пиримидинтрион присоединяется к интермедиату I с получением целевого соединения 1.

Найдено, что наночастицы силиката магния (MgSiO3NPs) эффективно катализируют многокомпонентную реакцию 2,2-дигидроксииндан-1,3-диона, КЫ-метилглицина, К,К-диметилбарбитуровой кислоты и ароматического альдегида с получением производных диспиропирролидина 2 (схема 3) [15].

Схема 3

O

O

OH

OH

Me-

■N

O

+ Me' O

NH COOH

+ ArCHO

MgSiO3NPs EtOH/MW

Me

O

O

Ar = C6H5, 2-NOC6H4, 4-NOC6H4, 2-MeC6H4, 4-BrC6H4, 2,3-F2C6H3, 3-Cl,4-OMeC6H3, 1-Cl,4-OPhC6H3, 2-Me,4-ClC6H3, 4-CNC6H4, пиридин-4-ил, 4-бифенил.

+

Продолжительность процесса составляет 1-1,5 ч при воздействии микроволновго излучения. Полученные соединения 2 проявляют антибактериальную и антипролиферативную активность в отношении протестированных клеточных линий.

Удалось разработать [6] удобный и эффективный метод синтеза нового индено[1,2-£]пиррол-3-карбоксамидов 5 из легкодоступных исходных соединений - аминов и 4-метилиденоксетан-2-она. One-pot процесс выполняется в нейтральных условиях в отсутствие катализаторов. Предложен вероятный механизм реакции (схема 4).

Схема 4

н

Я'

O

R

HO

Я'

NH O

O

HN

Я

5, 74-81%

Я = /-Ви, Бг, Ви, цикло-СзНд, Бп, Рг; Я'=Рг, Ви, Бг, /-Ви.

Первой стадией синтеза индено[1,2-£]пиррол-3-карбоксамидов 5 является нуклеофильное присоединение амина к 4-метилиденоксетан-2-ону (3) с последующим раскрытием цикла и переносом протона с образованием оксобутанамида 3„ находящийся в таутомерном равновесии с интермедиатом К. Далее другой первичный амин 4 конденсируется с кетоновым фрагментом с образованием Р-енаминона Ь, который реагирует с нингидрином с образованием интермедиата М, циклизующегося в индено[1,2-£]пиррол 5.

Спироинданон, конденсированный с пирролизином и циклопропановой системой 6, содержащий 4 стереоцентра, получен с помощью реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения к циклопропенам азометинилида, образованного с участием 2,2-дигидроксииндан-1,3-диона и Ь-пирролидин-а-карбоновой кислоты (схема 5) [14].

Схема 5

о

РИ

о

РИ

соон

РИ

10 ч

н

РИ

0 РИ

6, 84%

Разработан удобный трехкомпонентный синтез индено[1,2-£]пиррол-4(1Я)-онов 7a-g, основанный на реакции 2,2-дигидроксииндан-1,3-диона с

+

+

1,3-дикарбонильными соединениями и первичными аминами в присутствии РР^ в MeCN при комнатной температуре (схема 6) [7].

Схема 6

о

о

я1

о о

+

он Ме

я1

+ я2кн

РРИ

[э

2

о

МеСМ 3ч

о

Ме

я2

7а-& 78-92%

Я1 = Я2 = Ме (а); Я1 = Ме, Я2 = Бг (Ь); Я1 = Ме, Я2 = РИ (с); Я1 = Ме, Я2 = Вп (а); Я1 = Ме, Я2 = 4-МеоС6Н4СН2 (е); Я1 = оБг, Я2 = п-Рг ф; Я1 = оБг, Я2 = 4-МеоС6Н4 ($.

Вероятный механизм образования соединений 7а^ был предложен на примере пиррола 7а. Енаминон N образующийся из пентан-2,4-диона и метиламина, как нуклеофил атакует нингидрин с образованием интермедиата O, который после элиминирования воды превращается в интермедиат P. Реакция интермедиата P с PPh3 дает цвиттер-ион Q, отщепление от которого трифенилфосфиноксида приводит к образованию продукта 7а (схема 7).

Схема 7

о о

Ме'

Ме

+ СН3№Н2

о ОТМе

о Ме Ме NMe Ме

-он

о^ ^о -- о

- н2о

о Ме

Ме ^^ Ме

N

ММе

о + РРЬ, -

он он

РЬ,Р

— о

о. - РИ3Р=о

7а, 92%

Разработан метод синтеза спироинденопирролидинов 8а-к, заключающийся во взаимодействии халкона с нитротиофеновым фрагментом, 2,2-дигидроксииндан-1,3-диона и Ы-метилглицина в отсутствие растворителя при микроволновом облучении (схема 8) [10].

Схема 8

о

+

о

о

я

р

о

о

о

.он +

н

о

:<он ые^

ыш

-гЯ

Я

\

и..о

ме-^ о=

=о

Ш9

"он Ч^ о O2N

8а-к, 78-92%

Я = 4-Ые (а), Н (Ь), 4-оН (с), 4-С1 (а), 3-он (е), 4-Вг (1), 4-Ыео 4-Б (Ь), 4-NO2 (1), 3-Вг (]), 2-С1 (к).

Синтезирован [8] дигидроинденопиррол 9 взаимодействием 2,2-дигидроксииндан-1,3-диона, анилина и диэтилацетилендикарбоксилата в смеси ПЭГ-400 - вода (схема 8).

Схема 9

о

о

о

C@Ti02-S03H-IL1

н2о, 60 0С,1ч

мн2

I 2 Аг

о

СооБ1

СооБ1

ПЭГ-400 - вода, 2 ч

о

БЮоС

БЮоС

^ он Аг

N он \

Я

10, 90-93%

R = C6H5, 4-MeC6H4, 4-Me0C6H4, 2-0MeC6H4.

9, 76-97% Ar = C6H5, 3-MeC6H4, 4-7-PrC6H4,

3,4-Me2C6H3, 4-MeOC6H4, 4-00^, 4-BrC6H4, 3-(C00H)C6H4, 4-(C00H)C6H4,

3-N02C6H4.

Вероятный механизм образования конденсированной циклической гибридной структуры 9 включает взаимодействие амина с диэфиром с образованием промежуточного енаминэфира Я, который подвергает нуклеофильной атаке карбонильную группу в положении 2 2,2-дигидроксииндан-1,3-диона с образованием интермедиата Б, при дегидратации которого образуется интермедиат Т, превращающийся в

результате внутримолекулярной циклизации в целевой продукт 9 (схема 10).

Схема 10

о

Лг

I +

nh2

COOEt

COOEt

-H+ / +H+

O

H^XOOEt EtOOC NHAr R

NHAr

S

EtOOC

-H+ / +H+

COOEt O COOEt

NH2Ar

COOEt O COOEt

COOEt

OH

■ HO

T

O 9

Ar = C6H5, 3-MeC6H4, 4-MeC6H4, 4-z-PrC6H4, 4-i-BuC6H4, 3,4-Me2C6H3, 4-MeOC6H4, 4-ClC6H4, 4-BrC6H4, 3-(COOH)C6H4, 4-(COOH)C6H4, 3-NO2C6H4.

Для получения индено[1,2-£]индолона 10 был использован композит (C@TiO2-SO3H-IL1) в присутствии ионной жидкости. Реакцию нингидрина, анилина и димедона в воде осуществляли в присутствии вышеупомянутого катализатора (схема 9) [9]. Этот недавно разработанный катализатор показал высокую активность и стабильность в воде, а также обеспечивал отличный выход продукта. Экологически безопасный метод позволяет легко регенерировать катализатор после 5 циклов работы без значительной потери активности.

Использована простая one-pot четырехкомпонентная реакция 2,2-дигидроксииндан-1,3-диона, первичного амина, хлорангидрида и тиоцианата аммония для получения производного инденотиазола 11 в отсутствие растворителя (схема 11) [22].

о

о

.он

он

+ + NH4SCN + R-NH2

70 8 ч

о

О

ОН Б НО О

я1

11, 75-95%

R = Ме, Бг, и-Ви, ?-Ви; R1=C6H5, 4-Ме^^, 4-МеО^^, 4-Вг^^, ?-Ви.

6H4,

Предполагаемый механизм этого превращения представлен на схеме 12.

Схема 12

о

о NH4SCN о

Я С1

и

-Я ,,

-

о Б

II

н н

V

Б

11

о ^

ж

Первоначально реакция тиоцианата аммония и хлорангидрида, вероятно, приводит к образованию алканоилизотиоцианата и, который подвергается нуклеофильной атаке амином с образованием тиомочевины V. Затем тиомочевина V атакует атом углерода карбонильной группы в положении 2 2,2-дигидроксииндан-1,3-диона с образованием интермедиата Ж, который подвергается гетероциклизации в инденотиазол 11.

Новое производное спиротиопиранопирана 12 получено по реакции дигидро-2Я-тиопиран-3(4Я)-он-1, 1 -диоксида, 2,2-дигидроксииндан-1,3-диона и малонодинитрила (схема 13) [23]. Высокая реакционная способность кетосульфона обеспечивала высокую скорость образования продукта реакции 12.

O

о

O

А

о о

с

<

см см

БЮИ

о

И2^ см о

12, 64%

Успешно получен спиропирролидиновый скелет с азаиндольным фрагментом 13, 14 по реакции 2,2-дигидроксииндан-1,3-диона с пролином или К-метилглицином и К-алкилэтинилазаиндолом в качестве диполярофила (схема 14) [11].

Схема 14

X

-к- ^ я

N -

13, 37-79% X = СН2, 8; Я = Н, Ме, Б1, Вп.

X СООН МеОН, 2-3 ч

О

О

N N Я

Ме.

ОН

О

МеОН, 2-3 ч

О Ме

N

14, 69-78% Я = Н, Ме, Б1, Вп.

Я

Предложен интересный подход к получению

спироинданонпирролидина 15, конденсированного с нитрокумарином, основанный на трехкомпонентной реакции 2,2-дигидроксииндан-1,3-диона, Ь-пролина/пиперидин-2-карбоновой кислоты и 2-фенилнитрохромена в качестве диполярофила (схема 15) [13]. Этот простой метод демонстрирует образование циклоаддуктов 15 с отличной регио- и стереоспецифичностью при микроволновом облучении, а также при обычном нагреве.

+

+

о

R'

NO9

r-Hn

l ^-COOH NH

R3

EtOH, 80 oC

MW

O

R4

R1 = H, Cl, OMe, Br, OH R2 = H,OMe, OEt, Cl, Br пролин (n=1) R3 = R4 = H, OMe

пипеколиновая кислота (n=2)

Описан синтез новых диспиропирролидиновых гетероциклических гибридов 16 с использованием ионной жидкости [bmim]Br [27]. Вероятный механизм реакции включает образование in situ азометинилида из инденохиноксалинона и L-триптофана, реакцию 1,3-диполярного циклоприсоединения к бис-арилиденпиперидону, протекающую региоселективно с образованием гибридного гетероцикла 16 (схема 16). Полученные соединения протестированы на биологическую активность, выявлена ингибирующая активность в отношении холинэстеразы (активность AChE и BChE).

Схема 16

O

O

NH2 NH2

COOH [bmim]Br, 100 oC

NH2

HN

Ar = Ph, 4-BrC6H4, 2-ClC6H4, 4-ClC6H4, 2,4-ClC6H3, 2-MeC6H4, 3-MeC6H4, 4-MeC6H4, 4-OMeC6H4, 3-NO2C6H4.

Данное превращение включает в себя образование азометинилида, имеющего структуру X, представленную ниже.

+

+

+

X

Подробно рассмотрены современные достижения в синтезе спироиндено [ 1,2-£]хиноксалинов [28].

Предложен простой «зеленый» one-pot способ получения спиропирролизидинового гетероцикла 17 на основе хинолона с помощью последовательной четырехкомпонентной реакции нингидрина, L-пролина, 2-хлорхинолин-3-карбальдегида и трифенилфосфанилидена (схема 17) [12].

Схема 17

РЬзРх о

O

он

он

о

>— COOH +

н

+ R'-

CHO

N Cl

EtOH

R'

R

N Cl

17 90-95% R = H, Cl; R' = H, Me.

Использование хромен-3-карбальдегида вместо 2-хлорхинолин-3-карбальдегида давало соответствующий спиропирролизидиновый гетероцикл 18 с хроменовым фрагментом (схема 18). Реакция протекает с высокой диастереоселективностью. Предложен вероятный механизм реакции, включающий реакцию Виттига с соответствующими альдегидами, приводящими к образованию халконов, которые далее реагируют в качестве диполярофилов с азометинилидами, образующимися в результате реакции 2,2-дигидроксииндан-1,3-диона с L-пролином, с получением желаемых продуктов 17, 18.

+

N

о

о

РЬэРх .о

он + I )—Соон +

он

н

Сно

о

о

БЮн

Я

о

18, 85%

Предложен региоселективный «зеленый» подход к получению новых инденохиноксалиновых соединений, содержащих пирролопиримидиновые каркасы 19 (схема 19) [24]. Вероятный механизм реакции включает образование инденохиноксалина A, из 2,2-дигидроксииндан-1,3-диона и 1,2-диаминобензола, который далее реагирует с 1-арил-2-(1,1,1-трифенил-^5-фосфанилиден)этан-1-оном с получением производных (Е)-инденохиноксалинарилэтанона В' Интермедиат В' реагирует далее с диамином и 1,1-бис(метилтио)-2-нитрометиленом при ультразвуковом облучении с образованием конечного соединения 19, находящегося в равновесии с соединением 19'.

Схема 19

о Аг

Я ЫеБ ^о2

н^

Я = н, Ые; Аг = РЬ, 4-ВгС6н4, 4-С1С6н4, 4-№Э2С6н4, 3-МеОС6н4.

Предложен 4-компонентный подход к получению дигидроиндолизино[8,7-£]индолов 20, включающих 2,2-дигидроксииндан-1,3-дион, замещенный триптамин, эфир ацетилендикарбоновой кислоты и различные алифатические спирты (схема 20) [29]. Превращение, вероятно,

+

о

о

о

протекает через реакции Пикте-Шпенглера, Михаэля и нуклеофильное присоединение, приводящее к образованию С-С и С-Ы связей в среде МеСМ Примечательно, что гетероцикл формируется в результате двойной тандемной циклизации в присутствии катализатора CF3COOH.

Схема 20

о

X

он X +

он

о

\\ +

Е

Е

я-он,

ТЕЛ, МеСК 120 0С

20, 65-87%

X = Н, ОМе; Я = Ме, Е! Рг; Е =СООМе, СООЕ1,

Изучена трехкомпонентная диастереоселективная реакция 2,2-дигидроксииндан-1,3-диона, ароматических аминов и эфиров ацетилендикарбоновой кислоты с образованием К-арилзамещенных дигидроизохинолин-2-(1Я)-онов 21 в МеОН (схема 21) [30].

Схема 21

о МН2 Е

ОН

МеооС ЛН

1 +

+

он

о

X

МеоН 8 ч

Е

X

21, 68-82%

Е = СооМе, СооЕг; X = Н, 4-Б, 4-Вг, 4-1, 4-Ме, 2-Б, 3,4-Ме2, 3,5-Ме2, 4-оСЕ3.

Лг-ЫН9 + МеооС—^—СооМе

Лг~КН ^СооМе МеооС

У

Первоначально реакция амина и эфиров ацетилендикарбоновой кислоты дает промежуточное соединение Y, которое затем реагирует с 2,2-дигидроксииндан-1,3-дионом с образованием интермедиата Внутримолекулярная циклизация интермедиата В' дает промежуточное соединение А ' которое затем претерпевает пинаколиновую перегруппировку с образованием интермедиата В \ Наконец, метанолиз (внутримолекулярная циклизация соединения В) дает желаемый продукт 21 с превосходной диастереоселективностью. В этой реакции происходит внедрение азота с образованием изохинолинонового каркаса. Стереохимия продукта подтверждена методом РСА.

Синтезированы новые гибридные

спироинденохиноксалинпирролидины 24а-е, соединения 25а-е получены с помощью пятикомпонентных реакций 2,2-дигидроксииндан-1,3-диона, 1,2-диаминобензола, К-метилглицина, гидразингидрата и 1,4-диоксаспиро[4,5]деканов 22а-е (схема 22) или (3Е,5Е)-3,5-диарилиден-1-метилпиперидин-4-онов 23а-е (схема 23) в качестве диполярофилов [16, 17].

нон

о

о

22а-е + Снз

Ыеон, А

ны

Я

Ж,

NH2-NH2 ■ н2о

24а-е, 79-

Я = РЬ (а), 4-ЫеоС6н4 (Ь), 4-С1С6н4 (с), 4-ВгС6н4 (а), 4-БС6н4 (е).

Схема 23

нон

о

N

Сн3

23а-е

.он Ън

о

Ыеон, А

к нзС N-4

N

+ Сн3

3

NH2-NH2 ■ н2о

Ж,

Сн3~

25а-е, 82-

Я = РЬ (а), 4-С1С6н4 (Ь), 4-ЫеС6н4 (с), 4-ЫеоС6н4 (а), ферроцен-2-ил (е).

Новый удобный метод синтеза [20] пентациклических азотсодержащих гетероциклов 26 основан на последовательной реакции 1,2-диаминобензола, арилизотиоцианата и 2,2-дигидроксииндан-1,3-диона. Синтетическая стратегия, включающая образование К,К'-дизамещенного тиоамида V в качестве интермедиата, является экологически чистой, простой и позволяет получить продукты с хорошим выходом с использованием дешевых и коммерчески доступных реагентов (схема 24).

Схема 24

ад

20 0С БСЫ

CH3CN, 20 0С

\\ 1

26а-1, 90-97%

Я

Я

Я

2

Я

Я

+

Я

Я1 = Я2 = Я3 = Н (a); Я1 = С1, Я2 = Я3 = Н (Ь); Я1 = Ме, Я2 = Я3 = Н (с); Я1 = Я2 = Н, Я3 = С1 (d); Я1 = Я3 =С1, Я2 = Н Я1 = Ме, Я2 = Н, Я3 = С1 (f); Я1 = Н, Я2 = Я3 = С1 (g); Я1 = Я2 = Я3 = С1 (h); Я1 = Ме, Я2 = Я3 = С1 (i).

Вероятный механизм реакции образования соединения 26а показан на схеме 25.

Схема 25

О'

Промежуточное соединение С' образованное из 1,2-диаминобензола и фенилизотиоцианата, легко реагирует с 2,2-дигидроксииндан-2,3-дионом с образованием содержащего 2 нуклеофильных и 2 электрофильных центра интермедиата О ' который подвергается гетероциклизации с получением продукта 26а [21]. При ^ = Н, С1 или Ме и R2 = Н; Я3 = С1 или R1 = Н, С1 и Я2 = С1; Я3 = С1 образуется только один тиоамид, который является не очень активным и действует региоселективно при реакции с нингидрином с образованием только одного продукта. При R1 = Ме, Я2 = Я3 = С1 нуклеофильный и электрофильный центры являются активными, что обуславливает возможность образования 2 тиоамидов и 2 продуктов реакции.

Удалось получить спиросоединения с изоксазольным фрагментом в боковой цепи 27 посредством 4-компонентной реакции, протекающей с высокой регио- и диастереоселективностью [26]. Бензиламин, 2,2-дигидроксииндан-1,3-дион, 1,2-диаминобензол и производные изоксазола вступали в реакцию [3+2]-циклоприсоединения. Показано, что природа заместителей и их положение в ароматических кольцах изоксазола (диполярофила), бензиламинов и 1,2-диаминобензола влияют на диастереоселективность реакции (схема 26).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Зухайраева Айшат Султановна, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Ijaj F., Shafqat S. S., Ahamd H. A., Munawar M. A., Khan M. A. vic-Tricarbonyl Compounds of Quinolines: Analogues of Ninhydrin: A Short Review // J. Heterocycl. Chem. 2019, vol. 56, p. 1231-1238. Doi: 10.1002/jhet.3506

2. Sahu K., Banerjee M., Ghosh S., Maity A., Mondal S., Paira R., Hazra A., Karmakar S., Samanta A., Mondal N. I2 catalyzed Friedel-Crafts alkylation reaction of substituted anilines with ninhydrin: formation of novel products and their antimicrobial evaluation // Med. Chem. Res. 2013, vol. 22, p. 2023-2037. Doi: 10.1007/s00044-012-0202-z

3. Li X., Yang L., Peng C., Xie X., Leng H.-J., Wang B., Tang Z.-W., He G., Ouyang L., Huang W., Han B. Organocatalytic tandem Morita-Baylis-Hillman-Michael reaction for asymmetric synthesis of a drug-like oxa-spirocyclicindanone scaffold // Chem. Commun. 2013, vol. 49, p. 8692-8694. Doi: 10.1039/c3cc44004

4. Yao W., Liu Q., Shi Y., Tang J. Synthesis of fluorene-and spirobifluorene-fused thiophenes // Heterocycles. 2012, vol. 85, p. 1077-1088. Doi: 10.3987/C0M-12-12427

5. Das S. Recent application of ninhydrin in multicomponent reactions // RSC Adv. 2020, vol. 10, p. 18875-18906. Doi: 10.1039/d0ra02930k

6. Kochia K., Bayat M., Nasri S., Mohammadi A. Synthesis of new pyrimidine-containing compounds: 5-(2-(alkylamino)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-6-hydroxypyrimidine-2,4(1H,3H)-dione derivatives // Mol Divers. 2020, vol. 24, p. 1015-1024. Doi: 10.1007/s 11030-019-10009-w

7. Hegde S.G., Koodlur L., Narayanarao M. Regioselective synthesis and biological evaluation of novel dispiropyrrolidine derivatives via one-pot four-component reaction // Synth. Commun. 2019, vol. 49, p. 3453-3464. Doi: 10.1080/00397911.2019.1672746

8. Rezvanian A., Moradi F., Zadsirjan V., Mohammadnejad M., Heravi M.M. Cascade process for direct synthesis of indeno [1, 2-b] furans and indeno [1,2-b] pyrroles from diketene and ninhydrin // Mol. Divers. 2020, vol. 24, p. 1313-1325. Doi: 10.1007/s11030-019-09996-7

9. Filatov A.S., Wang S., Khoroshilova O.V., Lozovskiy S.V., Larina A. G., Boitsov V.M., Stepakov A.V. Stereo- and Regioselective 1,3-Dipolar Cycloaddition of the Stable Ninhydrin-Derived Azomethine Ylide to Cyclopropenes: Trapping of Unstable Cyclopropene Dipolarophiles // J. Org. Chem. 2019, vol. 84, p. 7017-7036. Doi: 10.1021/acs.joc.9b00753

10.Karami H., Hossaini Z., Sabbaghan M., Rostami-Charati F. One-pot three-component reaction of ninhydrin, 1,3-dicarbonyl compounds, and primary amines to afford indeno[1,2-b]pyrrol-4(1H)-ones // Chem. Heterocycl. Compd. 2018, vol. 54, p. 1040-1044. Doi: 10.1007/s10593-018-2388-6

11.Kalluraya B., Mallya S., Kumar A.K. Microwave Assisted Neat Synthesis of Spiropyrrolidine Library // J. Heterocycl. Chem. 2018, vol. 55, p. 2075-2081. Doi: 10.1002/JHET.3247

12.Mal K., Naskar B., Mondal A., Goswami S., Prodhan C., Chaudhuri K., Mukhopadhyay C. Dihydroindeno[1,2-b]pyrroles: new Al3+ selective off-on chemosensors for bio-imaging in living HepG2 cells // Org. Biomol. Chem. 2018, vol. 16, p. 5920-5931. Doi: 10.1039/c8ob01411f

13.Kaur M., Bhardwaj M., Sharma H., Paul S., Clark J.H. Ionic liquid coated sulfonated carbon@titania composites for the one-pot synthesis of indeno[1,2-b]indole-9,10-diones and 1H-pyrazolo[1,2-b]phthalazine-5,10-diones in aqueous media // New J. Chem. 2017, vol. 41, p. 5521-5532. Doi: 10.1039/C7NJ00361G

14. Moradi A. V. Solvent-free synthesis of functionalised indenothiazoles using four-component reactions of ninhydrin // J. Chem. Res. 2017, vol. 41, p. 403-405. Doi: 10.3184/174751917X14967701767021

15.Palchykov V.A., Chabanenko R.M., Konshin V.V., Dotsenko V.V., Krivokolysko S.G., Chigorina E.A., Horak Y.I., Lytvyn R.Z., Vakhula A.A., Obushak M.D., Mazepa A.V. Dihydro-2H-thiopyran-3(4H)-one-

I,1-dioxide - a versatile building block for the synthesis of new thiopyran-based heterocyclic systems // New J. Chem. 2018, vol. 42, p. 1403-1412. Doi: 10.1039/C7NJ03846A

16.Narayanarao M., Koodlur L., Gopal S., Reddy S.Y., Kamila S. A one-pot three-component synthesis of fused Spiro-Indoline/Indene derivatives derived from ethynyl azaindole by 1,3-dipolar cycloaddition reaction // Synth. Commun. 2018, vol. 48, p. 2441-2451. Doi: 10.1080/00397911.2018.1508722

17.Nayak S., Panda P., Mohapatra S., Raiguru B., Baral N. Microwave-assisted One-pot, Three-component Regiospecific and Sterospecific Synthesis of Spiro Indanone Pyrrolidine/Piperidine Fused Nitrochromene Derivatives Through 1,3-Dipolar Cycloaddition Reactions // J. Heterocycl. Chem. 2019, vol. 56, p. 1757-1770. Doi: 10.1002/jhet.3534

18.Arumugan N., Almansour A.I., Kumar R.S., Kotresha D., Saiswaroop R., Venketesh S. Dispiropyrrolidinyl-piperidone embedded indeno[1,2-èjquinoxaline heterocyclic hybrids: Synthesis, cholinesterase inhibitory activity and their molecular docking simulation // Bioorg. Med. Chem. 2019, vol. 27, p. 2621-2638. Doi: 10.1016/j.bmc.2019.03.058

19.Singh R., Bhardwaj D., Saini M.R. Recent advancement in the synthesis of diverse spiro-indeno[1,2-b]quinoxalines: a review // RSC Adv. 2021,

II, p. 4760-4804. Doi: 10.1039/d0ra09130h

20.Alizadeh A., Roosta A., Halvagar M. Four-Component Regio- and Diastereoselective Synthesis of Pyrrolizidines Incorporating Spiro-Oxindole/Indanedione via 1,3-Dipolar Cycloaddition Reaction of Azomethine Ylides // ChemistrySelect. 2019, vol. 4, p. 71-74. Doi: 10.1002/SLCT.201803418

21.Alizadeh A., Ghasemzadeh H., Roosta A., Halvagar M.R. An Efficient Ultrasound Promoted Three-Component and Regioselective Synthesis of Indenoquinoxaline Compounds Containing Pyrrolopyrimidine Skeleton // ChemistrySelect. 2019, vol. 4, p. 4483-4486. Doi: 10.1002/SLCT.201900639

22.Shirsat P.K., Narasimhulu V., Kumbhare R.M. Acid-Catalyzed Four-Component Tandem Double Cyclization: Access to Dihydroindolizino[8,7-b]indoles // ChemistrySelect. 2019, vol. 4, p. 85508553. Doi: 10.1002/slct.201901831

23.Shirsat P.K., Khomane N.B., Meshram S.H., Sridhar B., Meshram H.M., Kumbhare R.M. Base-Catalyzed Tandem Cyclization: Diastereoselective Access to the 3,4-Dihydroisoquinolin-2(1H)-one Core // Synthesis. 2019, vol. 51, p. 1473-1481. Doi: 10.1055/s-0037-1610999

24. Deivasigamani G., Rajukrishnan S.B.A. A sequential multicomponent reaction (SMCR) strategy: Synthesis of novel pyrazolo-1,4-dioxaspiro[4,5]decane grafted spiroindenoquinoxaline pyrrolidine heterocycles // Synth. Commun. 2021, vol. 51, p. 2063-2076. Doi: 10.1080/00397911.2021.1919901

25.Deivasigamani G., Rajukrishnan S.B.A. A facile atom - economical synthesis of highly substituted pyrazolo-N-methyl-piperidine grafted spiro-indenoquinoxaline pyrrolidine heterocycles via a sequential multicomponent reaction// Synth. Commun. 2020, vol. 50, p. 3820-3829. Doi: 10.1080/00397911.2020.1812081

26.Alizadeh A., Sanjari E., Roosta A., Halvagar M.R. Synthesis of polycyclic N-heterocyclic compounds via one-pot three-component cyclization strategy // Mol. Divers. 2021, vol. 25, p. 2063-2072. Doi: 10.1007/s 11030-020-10097-z

27.Alizadeh A., Noaparast Z., Sabahnoo H., Zohreh N. An Unprecedented and Concise Method for the Synthesis of 1,3-Thiazino-

[3,4a][1,3]benzimidazoles via a Three-Component Reaction // Synlett. 2010, vol. 10, p. 1469-1472. Doi: 10.1055/s-0029-1219934 28.Reddy M.S., Chowhan L.R., Kumar N.S., Ramesh P., Mukkamala S.B. An expedient regio and diastereoselective synthesis of novel spiropyrrolidinylindenoquinoxalines via 1,3-dipolar cycloaddition reaction // Tetrahedron Lett. 2018, vol. 59, p. 1366-1371. Doi: 10.1016/j.tetlet.2018.02.044 29.Shinde S.S., Laha S., Tiwari D.K., Sridhar B., Likhar P.R. A multi-component reaction for the synthesis of pyrido[1,2-è]isoquinoline derivatives via the [3+2] cycloaddition reaction between alkynes and in situ generated isoquinolinium ylides // Org. Biomol. Chem. 2019, vol. 17, p. 4121-4128. Doi: 10.1039/C90B00560A 30.Sathi V., Deepthi A., Thomas N.V. An Unprecedented Synthesis of 3,3-Disubstituted Isochroman-1,4-diones Using Nitrones as Oxygen Atom Donors // J. Heterocycl. Chem. 2019, vol. 56, p. 2333-2340. Doi: 10.1002/jhet.3619

31.Gupta S., Khurana, J.M. Catalyst-Free One-Pot Regioselective Synthesis of Spiropyrrolizines Using 1,3-Dipolar Cycloaddition Reaction // ChemistrySelect. 2019, vol. 4, p. 7200-7203. Doi: 10.1002/slct.201901531

32.Wen R., Cen L., Ma Y., Wang J., Zhu S. One-pot, five-component 1,3-dipolar cycloaddition: A facile synthesis of spiropyrrolidine and spiropyrrolizidine derivatives // Tetrahedron Lett. 2018, vol. 59, p. 16861690. Doi: 10.1016/j.tetlet.2018.03.059

33.Mousavi S.H., Mohammadizadeh M.R., Roshan Z., Jamaleddini A., Arimitsu S. One-Pot Synthesis of Spiro-isobenzofuran Compounds via the Sequential Condensation/Oxidation Reaction of Ninhydrin with 4-Amino-1,2-naphthoquinones/2-Amino-1,4-naphthoquinones under Mild Conditions // ACS Omega. 2020, vol. 5, p. 18273-18288. Doi: 10.1021/acsomega.0c01934

34.Gornostaev L.M., Fominyh O.I., Lavrikova T.I., Khalyavina Yu.G., Gatilov Yu.V., Stashina G.A. Reactions of 1,4-naphthoquinone and 5-hydroxy-1,4-naphthoquinone with ninhydrin // Russ. Chem. Bull. Internat. Ed. 2019. Vol. 68. No. 1. P. 86-91.

35.Gornostaev L.M., Fominykh O.I., Lavrikova T.I., Khalyavina Yu.G., Gatilov Yu.V., Stashina G.A. Peculiarities of the Reaction of 2-Amino-1,4-naphthoquinones with 2,2-Dihydroxy-1H-indene-1,3(2H)-dione // Russ. J. Org. Chem. 2019, vol. 55, no. 11, p. 1716-1725. Doi: 10.1134/S1070428019110125

36.Gornostaev L.M., Rudenko D.S., Rukovets T.A., Fominykh O.I., Romashkova Yu.G., Gatilov Yu.V., Sil'nikov V.N. Reactions of (4E)-3-Arylamino-4-(hydroxyimino)naphthalen-1(4H)-ones and (4E)-2-[Arylamino(alkylamino)] -4-(hydroxyimino)naphthalen-1 (4H)-ones with 2,2-Dihydroxyindane-1,3-dione // Russ. J. Org. Chem. 2021, vol. 57, no. 2, p. 165-169. doi: 10.1134/S1070428021020056

37.Debnath K., Pathak S., Pramanik A. Silica sulfuric acid: an efficient reusable heterogeneous solid support for the synthesis of 3H,3'H-spiro[benzofuran-2,1 '-isobenzofuran]-3,3'-diones under solvent-free condition // Tetrahedron Lett. 2014, vol. 55, p. 1743-1748. Doi: 10.1016/j.tetlet.2014.01.109

38.Великородов А.В., Зухайраева А.С., Чабакова А.К., Ковалев В.Б. // ЖОрХ. 2018, т. 54, с. 1497-1502. [Velikorodov A.V., Zukhairaeva A.S., Chabakova A.K., Kovalev V.B. Synthesis of new functionally substituted aryl- and hetarylcarbamates based on ninhydrin // Russ. J. Org. Chem. 2018, vol. 54, p. 1509-1514.] Doi: 10.1134/S1070428018100123

39.Kundu A., Pathak S., Debnath K., Pramanik A. Facile synthesis of 3H,3'H-spiro[benzofuran-2,1'-isoindole]-3,3'-diones using monobromomalononitrile (MBM) as an efficient organo-brominating agent // Tetrahedron Lett. 2014, vol. 55, p. 3960-3968. Doi: 10.1016/j.tetlet.2014.04.027

40.Kundu A., Pramanik A. Synthesis of different isoindolone embedded heterocycles with phenolic subunits from a common intermediate, 3-(2'-hydroxyaroyl)-2,3-dihydroisoindol-1-ones // Terahedron Lett. 2014, vol. 55, p. 4466-4474. Doi: 10.1016/j.tetlet.2014.06.064

41.Das S., Dutta A. Ninhydrin adducts as valid synthon in organic synthesis: a review // ChemistrySelect. 2020, vol. 5, p. 11361-11377. Doi: 10.1002/slkt.202003245

42.Sirouspour M., Souri S. Synthesis of New Functionalized Heterocyclic [4,3,3] Propellanes via Three-component Reaction Based on Ninhydrin-Phenol Adducts // J. Heterocycl. Chem. 2016, vol. 53, p. 147-152. Doi: 10.1002/jhet.2283

43.Das S., Dutta A. A Simple Synthesis of Benzodiazonines from C-2 Arylated 1,3-Indanediones // Heterocycles. 2016, vol. 92, p. 701-707. Doi: 10.3987/C0M-15-13385

44.Великородов А.В., Степкина Н.Н., Осипова В.П., Зухайраева А.С., Шустова Е.А. // ЖОрХ. 2021, т. 57, с. 562-570. [Velikorodov A.V., Stepkina N.N., Osipova V.P., Zukhairaeva A.S., Shustova E.A. Synthesis of new functionally substituted indenes, benzofurans, and 2,5-benzodiazocin-1(2H)-ones // Russ. J. Org. Chem. 2021, vol. 57, p. 575-581.] Doi: 10.1134/S1070428021040114

45.Das S., Dutta A., Maity S.,Ghosh P., Mahali K. Insertion of the o-Aminophenol Core into Ninhydrin-Phenol Adducts: Migration of Ninhydrin Carbon Leading to N-Phenylbenzoate-Substituted Phthalimides // Synlett. 2018, vol. 29, p. 581-584. Doi: 10.1055/s-0036-1589146

46.Das S., Das P., Maity S., Ghosh P., Dutta A. Supramolecular self-assembly of structurally diversified ninhydrin-based molecules // J. Mol. Struct. 2020, vol. 1224, p. 129033. Doi: 10.1016/j.molstruc.2020.129033

47.Malti S., Roy N., Thilak Babu L., Moharana P., Athira S.S., Sreedhar E.D., De S., Kumar S.K.A., Paira P. Cu(II), Ir(I) and CuO nanocatalyzed mild synthesis of luminescent symmetrical and unsymmetrical

130

bis(triazolylmethyl)quinoxalines: biocompatibility, cytotoxicity, live cell imaging and biomolecular interaction // New J. Chem. 2020, vol. 44, p. 920-931. Doi: 10.1039/C9NJ03131F

48.Kundu A., Pathak S., Debnath K., Pramanik A. Facile synthesis of 3H,3'H-spiro[benzofuran-2,1'-isoindole]-3,3'-diones using monobromomalononitrile (MBM) as an efficient organo-brominating agent // Tetrahedron Lett. 2014, vol. 55, p. 3960-3968. Doi: 10.1016/j.tetlet.2014.04.027

49.Tang Y.Z., Liu Y. H., Chen J. X. Pleuromutilin and its Derivatives-The Lead Compounds for Novel Antibiotics // Mini-Rev Med Chem. 2012, vol. 12, p. 53-61. Doi: 10.2174/138955712798868968

50.Hassan A.A., Aly A.A., Mohamed N.K., El Shaieb K.M., Makhlouf M.M., Abdelhafez El-Shimaa M.N., Brase S., Nieger M., Dalby K.N., Kaoud T.S. Design, synthesis, and DNA interaction studies of furo-imidazo[3.3.3]propellane derivatives. Potential anticancer agents // Bioorg. Chem. 2019, vol. 85, p.585-589. Doi: 10.1016/j.bioorg.2019.02.027

51.El-Sayed H.A., Assy M.G., Mahmoud W.M., El-Sheakh A.A., Morsy H.A. Heteroannulation of 2-amino-6-thioxouracil: A new access for the synthesis of fused pyrimidine derivatives // J. Heterocyclic. Chem. 2019, vol. 57, p. 1-8. Doi: 10.1002/jhet.3825

52.Hemmerling H.-J., Reiss G. Partially saturated indeno [1,2-6]indole derivatives via deoxygenation of heterocyclic a-hydroxy-N, O-hemiaminals // Synthesis. 2009, vol. 40, p. 985-999. Doi: 10.1055/s-0028-1087983

53.Huang J.-M., Yokoyama R., Yang C.-S., Fukuyama Y. Merrilactone A, a novel neurotrophic sesquiterpene dilactone from Illicium merrillianum // Tetrahedron Lett. 2000, vol. 41, p. 6111-6114. Doi: 10.1016/S0040-4039(00)01023-6

54.Lobo G., Monasterios M., Rodrigues J., Camboa N., Capparelli M. V., Martínez-Cuevas J., Lein M., Jung K., Abramjuk C., Charris J. Synthesis, crystal structure and effect of indeno[1,2-6]indole derivatives on prostate cancerinvitro.Potential effect against MMP-9 // Eur. J. Med. Chem. 2015, vol. 96, p. 281-295. Doi: 10.1016/j.ejmech.2015.04.023

55.Yang C., Schanne F.A.X., Yoganathan S., Stephani R.A. Synthesis of N-1',N-3'-disubstituted spirohydantoins and their anticonvulsant activities in pilocarpine model of temporal lobe epilepsy // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2016, vol. 26, p. 2912-2914. Doi: 10.1016/j.bmcl.2016.04.040

56.Shtamburg V.G., Shtamburg V.V., Anishchenko A.A., Shishkina S.V., Mazepa A.V., Konovalova I.S. Interaction of ninhydrin with N-hydroxyurea and N-alkoxyureas in acetic acid // Eur. Chem. Bull. 2020, vol. 95, p. 125-131. Doi: 10.17628/ecb.2020.125-131 57.Shtamburg V.G., Shtamburg V.V., Anishchenko A.A., Mazepa A.V., Rusanov E.B. Interaction of ninhydrin with N-alkoxy-N'-arylureas and N-alkoxy-n'-alkylureas. 1-Alkoxy-3-aryl(alkyl)-3a,8a-dihydroxy-1,3,3a,8a-tetrahydroindeno[1,2-d]imidazole-2,8-diones: synthesis and structure // J. Mol. Struct. 2021, vol. 1248, p. 131443. Doi:

10.1016/j.molstruc.2021.131443 58.Shtamburg V.G., Shtamburg V.V., Anishchenko A.A., Rusanov E.B., Kravchenko S.V. The structure of 1-ethoxy-3a,8a-dihydro-3(1-naphthyl)methyl-1,3,3a,8a-tetrahydroindeno[1,2-d]imidazole-2,8-dione // J. Chem. Technol. 2021, vol. 29, p. 232-239. Doi: 10.15421/jchemtech.v29i2.231195 59.El-Sayed H.A., Assy M.G., Mahmoud W.M., El-Sheakt A.A., Morsy H.A. A facile synthesis of polycyclic pyrimidine fluorophores via inter-and intramolecular cyclization of activated 2-amino-3,6-disubstituted pyrimidin-4-ones // Russ. J. Org. Chem. 2020, vol. 90, p. 148-153. Doi: 10.1134/S1070363220010235

60.Hamed E.O., Assy M.G., Galahom M.M. Heterocyclization of Aromatic Amino Acids: Novel Syntheses and Antibacterial Activity of Fused, Non-fused, and Spiro Polyheterocyclic Derivatives // Russ. J. Org. Chem. 2020, vol. 56, p. 1062-1069. Doi: 10.1134/S1070428020060159

61.El-Abadelah M.M., Awwadi F.F., Abdullah A.H., Voelter W. The reaction of imidazo[1,5-a]pyridines with ninhydrin revisited // Z. Naturforsch. 2020, vol. 75, p. 559-565. Doi: 10.1515/znb.2020-0027

62.Wang J., Zhang M.M., Wang X.S. Structurally diversified synthesis of 2,3-dihydroquinazolin-4-(1H)-ones from 2-aminobenzamides and 1,2-dicarbonyl compounds in ionic liquids catalyzed by iodine // Res. Chem. Intermed. 2017, vol. 43, p. 2985-3005. Doi: 10.1007/s11164-016-2807-1

63.Marthy V.N., Nikumbh S.P., Kumar S.P., Chiranjeevi Y., Rao L.V., Raghunadh A. A Simple Approach for the Synthesis of Fused Quinazoline-Based Tetracyclic Compounds via a Multicomponent Reaction Strategy // Synlett. 2016, vol. 27, p. 2362-2367. Doi: 10.1055/s-0035-1562465

64.Mandal S., Pramanik A. Facile synthesis of phtalidyl fused spiro thiohydantoins through silica sulfuric acid induced oxidative rearrangement of ninhydrin adduct of thioureas // Tetrahedron. 2019, vol. 76, p. 130817. Doi: 10.1016/j.tet.2019.130817

65.Devi R.V., Garande A.M., Maity D.K., Bhate P.M. A Serendipitous Synthesis of 11a-Hydroxy-11,11a-dihydrobenzo[e]indeno[2,1-b][1,4]diazepine-10,12-dione Derivatives by Condensation of 2-Aminobenzamides with Ninhydrin in Water // J. Org. Chem. 2016, vol. 81, p. 1689-1695. Doi: 10.1021/acs.joc.5b02327

66.Доценко В.В., Муравьев В.С., Лукина Д.Ю., Стрелков В.Д., Аксенов Н.А., Аксенова И.В., Крапивин Г.Д., Дядюченко Л.В. // ЖОХ. 2020, vol. 90, p. 843-847. [Dotsenko V.V., Muraviev V.S., Lukina D.Yu., Strelkov V.D., Aksenov N.A., Aksenova I.V., Krapivin G.D., Dyadyuchenko L.V. Reaction of 3-amino-4,6-diarylthieno[2,3b]pyridine-

2-carboxamides with ninhydrin // Russ. J. Gen. Chem. 2020, t. 90, c. 948-960.] Doi: 10.1134/S1070363220060043

67.Akbarzadeh P., Koukabi N. Magnetic carbon nanotube as highly stable support for the heterogenezation of InCl3 and its application in the synthesis of isochromeno[4,3-c]pyrazole-5(1H)-one // Appl. Organometall. Chem. 2020, e5746. Doi: 10.1002/aoc.5474

68.Gonzalez-Onate A., Quevedo R. Ninhydrin reaction with phenylethylamine: unavoidable by-products // J. Chem. Sci. 2020, vol. 132, p. 49. Doi: 10.1007/s12039-020-1751-1

69.Abdel-Latif E., Kaupp G., Metwally M.A. Brand new quantitative solidstate synthesis of N-pyrazolyl azomethines // J. Chem. Res. 2005, p.187-189.

70.Das S., Fröhlich R., Pramanik A. A acid catalyzed condensation of 2-hydroxy-2,2'--biindan-1,1',3,3'-tetrone with enols // J. Chem. Res. 2005, no. 9, p. 572-574. DOI: 10.3184/030823405774308970

71.Suau R., Carcia-Segura R., Sánchez-Sánchez C., Pérez-Inestrosa E., Pedraza A.M. Photoinduced SET phthalimidation of unactivated double bonds and its application to the synthesis of protected phenethylamines // Tetrahedron. 2003, vol. 59, no. 16, p. 2913-2919. DOI: 10.1016/S0040-4020(03)00343-0

72.Das S., Fröhlich R., Pramanik A. Superacid-catalysed arylation and rearrangement in 2-hydroxy-2,2'-biindan-1,1',3,3'-tetrone and facile synthesis of 4-substituted phthalazinones // J. Chem. Res. 2007, no. 1, p. 5-10. DOI: 10.3184/030823407780199603

73. Kiyohara S., Ishizuka K., Wakabayashi H., Miyamae H., Kanazumi M., Kato T., Kobayashi K. Dynamic equilibrium between dissociation and regeneration of the C-C bond in trispiro-conjoined cyclopropane compound // Tetrahedron Lett. 2007, vol. 48, p. 6877-6880. Doi: 10.1016/j.tetlet.2007.07.175

74.Юсковец В.Н. Взаимодействие 5-ацетил-4-гидрокси-2Н-1,3-тиазин-2,6-диона N-нуклеофилами, строение и биологическая активность продуктов реакции. Дисс. канд. хим. наук.- С.-Петербург, 2008. - 174 с.

75.Юсковец В.Н., Москвин А.В., Михайлов Л.Е. Ивин Б. А. Исследование азолов и азинов. CXII. Новый региоселективный метод синтеза 1-замещенных 6-алкилурацилов // ЖОХ. 2005, Т. 75, № 1, с. 146-158. [Yuskovets V.N., Moskvin A.V., Mikhailov L.E., Ivin B.A. Russ. J. Gen. Chem. 2005, 75, 134]. Doi: 10.1007/s11176-005-0185-2

76.Юсковец B.H., Москвин А.В., Ивин Б.А. Новый метод синтеза 5-ацил-1,3-тиазинов //ЖОХ. 2004, т. 94, № 2, с. 346-348.

77.Ziegler E., Steiner E. Synthesen von Heterocyclen, 54. Mitt.: Uber Umzetzungsprodukte aus Xanthogenamid und Malonsaurederivaten // Monatshefte fur Chemie. 1964, bd. 95, № 2, s. 495-500.

78.Huang S., Pan Y., Zhu Y., Wu A. A Novel Three-Component One-Pot Reaction Involving Alkynes, Urea or Thiourea, and Aldehydes // Org. Lett. 2005, vol. 7, no.17, p.3797-3799.

79.Юсковец В.Н., Ивин Б.А., Кириллова Е.Н. Исследование азолов и азинов CXXV. Новый метод синтеза 1-амино-6-метилурацилов // ЖОХ. 2007, т. 97, № 12, с. 2007-2017.

80.Юсковец В.Н., Ивин Б.А. Новый метод синтеза 1-амино-6-метилурацилов // Материалы междунар. конф. по органической химии «Органическая химия от Бутлерова и Бельштейна до современности». - СПб. : НИИ Химии СПбГУ, 26-29 июня 2006. С. 454.

81.Юсковец В.Н., Козьмина А.Г., Болотова В.Ц., Бахтина В.Ц., Ивин Б.А. Новые пути синтеза биологически активных полигидроксигетероазинов // Сб. научн. тр. Пятигорской гос. фарм. акад. «Разработка, исследование и маркетинг новой

фармацевтической продукции». - Пятигорск, 2006. - Вып. 61. С. 328-329.

82.Юсковец В.Н., Берже Уанкпо, Ивин Б.А. Исследование азолов и азинов CXXIV. Трехкомпонентная конденсация 5-ацетил-1,3-тиазинов с орто-фенилендиамином и карбонильными соединениями - удобный метод синтеза замещенных 1,5-бензодиазепинов // ЖОХ. 2006, т. 76, №, 5, с. 839-849. [Yuskovets V.N., Uankpo B., Ivin B.A. Russ. J. Gen. Chem. 2006, vol. 76, no. 5, p. 801-803]. Doi: 10.1134/S1070363206050240

83.Taha A., Emara A.A.A., Mashaly M.M., Adly O.M.I. Spectral characterization, molecular modeling and antimicrobial studies on hydrazone metal complexes of 5-acetyl-4-hydroxy-2H-1, 3-thiazine-2,6(3H)dione and S-methyl dithiocarbazate // Spectrochim. Acta. Part A: Mol. Biomol. Spectr. 2014, vol. 130, p. 429-439. DOI: 10.1016/j.saa.2014.04.007

84.Halim S.A., Adly O.M.I. DFT Calculations, Spectroscopic Studies, Biological Activity and Non Linear Optical Properties (NLO) of Novel Ternary Cu(II)-Chelates Derived from 5-Acetyl-4-hydroxy-2H-1,3-thiazinedione // Appl. Organomet. Chem. 2018, e4435. DOI: 10.1002/aoc.4435

85.Adly O.M.I., Taha A., Fahmy S.A. Spectroscopic, thermal, antimicrobial and molecular modeling studies of mononuclear pentafunctional Schiff base metal chelates derived from 5-acetyl-4-hydroxy-2H-1,3-thiazine-2,6(3H)-dione // J. Mol. Struc. 2014. S0022-2860. DOI: 10.1016/j.molstruc.2014.10.052

86.Adly O.M.I., El-Shafiy H.F., Shebl M. Synthesis, spectroscopic studies, DFT calculations, antimicrobial and antitumor activity of tridentate NNO Schiff base metal complexes based on 5-acetyl-4-hydroxy-2H-1,3-thiazine-2,6(3H)-dione // J. Mol. Struc. 2019. S0022-2860. DOI: 10.1016/j.molstruc.2019.07.010

87.Adly O.M.I. Synthesis, molecular modeling, thermal and spectral studies of metal complexes of hydrazone derived from 5-acetyl-4-hydroxy-2H-1,3-thiazine-2,6(3H)-dione and thiosemicarbazide // Spectrochim. Acta. Part A: Mol. Biomol. Spectr. 2011, vol. 79, p. 1295-1303. DOI: 10.1016/j.saa.2011.04.058

88.Adly O.M.I. Characterization, molecular modeling and antimicrobial activity of metal complexes of tridentate Schiff base derived from 5-acetyl-4-hydroxy-2H-1,3-thiazine-2,6(3H)-dione and 2-aminophenol // Spectrochim. Acta. Part A: Mol. Biomol. Spectr. 2012, vol. 95, p. 483-490. DOI: 10.1016/j.saa.2012.04.030

89.Black D. St.C., Bowyer M.C., Condie G.C., Craig D.C., Kumar N. Reactions of ninhydrin with activated anilines: Formation of indole derivatives // Tetrahedron. 1994, vol. 50, no. 37, p. 10983-10994. Doi: 10.1016/S0040-4020(01)85709-4

90.Rostami-Charati F., Hossaini Z., Khalilzadeh M.A., Jafaryan H. Solventfree synthesis of pyrrole derivatives // J. Heterocycl. Chem. 2012, vol. 49, no. 1, 217-220. Doi: 10.1002/CHIN.201226115

91.Bhaskar G., Arun Y., Balachandran C., Saikumar C., Perumal P.T. Synthesis of novel spirooxindole derivatives by one pot multicomponent reaction and their antimicrobial activity // Eur. J. Med. Chem. 2012, vol. 51, p. 79-91. Doi: 10.1016/j.ejmech.2012.02.024

92.Великородов А.В., Степкина Н.Н. Синтез новых функционально замещенных гетарилкарбаматов на основе метил {4-[(2Е)-3-(4-метоксифенил)-2-пропеноил]фенил}карбамата // ЖОрХ. 2016, T. 52, № 12, с. 1797-1800 [Velikorodov A.V., Stepkina N.N. Russ. J. Org. Chem. 2016, vol. 52, no. 12, p. 1788-1791]. Doi: 10.1134/S1070428016120137

93.Yavari I., Seyfi S., Skoulika S. A Convenient Synthesis of Functionalized Indenopyrazolones from Indan-1,2,3-trione, Benzaldehydes, and

Phenylhydrazine // Helv. Chim. Acta. 2012, vol. 95, no. 9, p.1581-1585. Doi: 10.1002/hlca.201200053

94.Uma Devi T., Priya S., Selvanayagam S., Ravikumar K., Anitha K. Synthesis, structural elucidation and spectroscopic analysis of 3a,8b-dihydroxy-4-oxo-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-indeno[1,2-d]imidazolidin-2-iminium chloride // Spectrochim. Acta A. 2012, vol. 97, 1063-1071. Doi: 10.1016/j.saa.2012.07.118

95.Azizian J., Karimi A.R., Soleimani E., Mohammadi A.A., Mohammadizadeh M.R. Highly functionalized dihydrofuran derivatives: Synthesis by diastereoselective intramolecular Wittig reaction // Heteroat. Chem. 2006, vol. 17, no. 4, p. 277-279. Doi: 10.1002/hc.20202

96.Yavari I., Adib M., Sayahi M.H. An efficient diastereoselective one-pot synthesis of dihydrofuro[2',3':2,3]indeno[2,1-b]furan derivatives // Tetrahedron Lett. 2002, vol. 43, no. 16, p. 2927-2929. Doi: 10.1016/S0040-4039(02)00435-5

97.Yavari I., Arab-Salmanabadi S., Aminkhani A. Synthesis of functionalized 5H-spiro[furan-2,2'-indene]-1',3',5-triones from primary amines, acetylenic esters and ninhydrin // J. Iran Chem. Soc. 2012, vol. 9, p. 503-506. Doi: 10.1007/s13738-011-0061-4

98.Malpani Y., Achary R., Kim S.Y., Jeong H.C., Kim P., Han S.B., Kim M., Lee C.-K., Kim J.N., Jung Y.-C. Efficient synthesis of 3H,3'H-spiro[benzofuran-2,1'-isobenzofuran]-3,3'-dione as novel skeletons specifically for influenza virus type B inhibition // Eur. J. Med. Chem. 2013, vol. 62, p. 534-544. Doi: 10.1016/j.ejmech.2013.01.015

99.Harrison W.T.A., Morrison B.J., Musgrave O.C. Coloured products from thiophene and aromatic 1,2-diketones // Tetrahedron. 2004, vol. 60, no. 41, p. 9255-2962. Doi: 10.1016/j.tet.2004.07.066

100. Mohammadizadeh M.R., Firoozi N. A novel, convenient, and efficient procedure for the synthesis of spiroisoindoline-1,5'-oxazolidine

derivatives // Tetrahedron Lett. 2010, 51, no. 18, p. 2467-2469. Doi: 10.1016/j.tetlet.2010.02.163

101. Kuhn R., Hammer I. Umsetzungsprodukte von Chinonen und anderen Carbonylverbindungen mit Cystein // Chem. Ber. 1951, vol. 84, no. 1, p. 91-95. Doi: 10.1002/cber.19510840115

102. Mohammadi Ziarani G., Lashgari N., Azimian F., Kruger H.G., Gholamzadeh P. Ninhydrin in synthesis of heterocyclic compounds // ARKIVOC. 2015, vi, p. 1-139. Doi: 10.3998/ark.5550190.0016.601

103. Ramesh E., Kathiresan M., Raghunathan R. Solvent-free microwave-assisted conversion of Baylis-Hillman adducts of ninhydrin into functionalized spiropyrrolidines/pyrrolizidines through 1,3-dipolar cycloaddition // Tetrahedron Lett. 2007, vol. 48, no. 10, p. 1835-1839. Doi: 10.1016/j .tetlet.2007.01.008

104. Kiruthika S.E., Vidhya Lakshmi N., Banu B.R., Perumal P.T. A facile strategy for the one pot multicomponent synthesis of spiro dihydropyridines from amines and activated alkynes // Tetrahedron Lett. 2011, vol. 52, no. 48, p. 6508-6511. Doi: 10.1016/j.tetlet.2011.09.119

105. Meshram G., Wagh P., Deshpande S., Amratlal V. One-Pot Synthesis of Novel Spiro[quinazoline/pyrimidine]ones via Multi Component Reaction // Lett. Org. Chem. 2013, vol.10, no. 6, p. 445-450. Doi: 10.2174/1570178611310060006

106. Katritzky A.R. Fan W.-Q., Szajda M., Li Q.-L. Kaster K.S. Conjugated systems derived from piperazine-2,5-dione // J. Heterocycl. Chem. 1988, vol. 25, no. 2, p. 591-597. Doi: 10.1002/jhet.5570250243

107. Aly A.A. Facile synthesis of imidazoisoindolones and quinoxalinediones from 2,3-diamino-1,4-naphthoquinone // J. Chem. Res. 2011, vol. 35, no. 4, p. 205-208. Doi: 10.3184/174751911X13001124874111

108. Kundu S.K., Pramanik A., Patra A. A Facile Synthesis of 4-Diarylmethyl-1-(2H)phthalazinones from 2,2-Diaryl-1,3-indanediones // Synlett. 2002, no. 5, p. 823-825. Doi: 10.1055/s-2002-25346

109. Abdel-Latif E., Kaupp G., Metwally M.A. Brand New Quantitative Solid-state Synthesis of N-pyrazolyl Azomethines // J. Chem. Res. 2005, no. 3, p.187-189. Doi: 10.3184/0308234054213735

110. Ammar Y.A., El-Sehrawi H.M., El-Zahabi H.S.A., Shawer T.Z., Ismail M.M..F. Synthesis, Docking, and Antibacterial Activity of Some Novel 4-Substituted s-triazino[1,2-a]benzimidazoles // Der Pharm. Chem. 2012, vol. 4, no. 5, p. 2140-2151.

111. Kumar V., Bell M.R., Wetzel J.R., Herrmann J.L., McGarry R., Schane H.P., Winneker R.C., Snyder B.W., Anzalone A.J. Non-steroidal glucocorticoid-like substances: receptor binding and in vivo activity // J. Med. Chem. 1993, vol. 36, no. 22, p. 3278-3285. Doi: 0.1021/jm00074a008

112. Yavari I., Hossani Z., Sabbaghan M., Ghazanfarpour-Darjani M. Reaction of N-Heterocycles with Acetylenedicarboxylates in the Presence of N-Alkylisatins or Ninhydrin. Efficient Synthesis of Spiro Compounds // Monatsh. Chem. 2007, vol. 138, 677-681. Doi: 10.1007/s00706-007-0662-x

113. Klumpp D.A., Fredrick S., Lau S., Jin K.K., Bau R., Surya Prakash G.A., Olah G.A. Acid-Catalyzed Condensations of Ninhydrin with Aromatic Compounds. Preparation of 2,2-Diaryl-1,3-indanediones and 3-(Diarylmethylene)isobenzofuranones // J. Org. Chem. 1999, vol. 64, no. 14, p. 5152-5155. Doi: 10.1021/jo990197h

114. Velikorodov A.V. Synthesis of alkyl N-(C-nitrosoaryl)carbamates and some reactions thereof // Zh. Org. Khim. 2000, vol. 36, no. 2, p. 233-239.

115. Das S., Frohlich R., Pramanik A. Synthesis and Fluorescent Properties of a New Class of Heterocycles of Isoindole Fused Imidazoles

with Phenolic Subunits Synthesis and Fluorescent Properties of a New Class of Heterocycles of Isoindole Fused Imidazoles with Phenolic Subunits // Org. Lett. 2006, vol. 8, no. 19, p. 4263-4266. Doi: 10.1021/ol061520n

116. Na J.E., GowriSankar S., Lee S., Kim J.N. Selective Methylation of the Ninhydrin-Phenol Adducts with I2 in MeOH // Bull. Korean Chem. Soc. 2004, vol. 25, no. 4, p. 569-572.

117. Великородов А.В., Ионова В.А., Темирбулатова С.И., Суворова М.А. Некоторые химические превращения алкил (4-аминофенил)карбаматов // ЖОрХ. 2013, т. 49, № 7, c.1020-1025 [Velikorodov A.V., Ionova V.A., Temirbulatova S.I., Suvorova M.A. Russ. J. Org. Chem. 2013, 49, 1004]. Doi: 10.1134/S1070428013070087

118. Saghier A.A. A novel synthesis of spiro 1,3-dithiin and spiro 1,3-thiazine derivatives under phase transfer catalysis (PTC) conditions // Phosphorus, Sulfur, and Silicon and Related Elements. 2004, vol. 179, p. 1237-1250. Doi: 10.1080/10426500490468065

119. Великородов А.В., Ионова В.А., Темирбулатова С.И., Титова О.Л., Степкина Н.Н. Синтез и использование халконов для получения гетероциклических структур // ЖОрХ. 2013, т. 49, № 11, с. 1631-1637 [Velikorodov A.V., Ionova V.A., Temirulatova S.I., Titova O.L., Stepkina N.N. Russ. J. Org. Chem. 2013, 49, 1610] Doi: 10.1134/S1070428013110080

120. Qazi S.U., Naz A., Hameed A., Osra F.A., Jalil S., Iqbal J., Shah S.A.A., Mirza A.Z. Semicarbazones, thiosemicarbazone, thiazole and oxazole analogues as monoamine oxidase inhibitors: Synthesis, characterization, biological evaluation, molecular docking, and kinetic studies // Bioorg. Chem. 2021, vol. 115, 105209. Doi: 10.1016/j.bioorg.2021.105209

121. Beraldo H., Gambino D. The wide pharmacological versatility of semicarbazones, thiosemicarba-zones and their metal complexes // Mini-

Rev. Med. Chem. 2004, vol. 4, no. 1, p. 31-39. Doi: 10.2174/1389557043487484

122. Arshia F.S., Shaikh M., Khan K.M., Choudhary M.I. Anti-glycemic potential of benzophenone thio/semicarbazone derivatives: synthesis, enzyme inhibition and ligand docking studies // J. Biomol. Struct. Dyn. 2021, p. 1897045. Doi: 10.1080/07391102.2021.1897045

123. Kurt B.Z., Gazioglu I., Kandas N.O., Sonmez F. Synthesis, anticholinesterase, antioxidant, and anti-aflatoxigenic activity of novel coumarin carbamate derivatives // ChemistrySelect. 2018, vol. 3, p. 39783983. Doi: 10.1002/slct.201800142

124. Yanovsky I., Finkin-Groner E., Zaikin A., Lerman L., Shalom H., Zeeli Sh., Weill T., Ginsburg I., Nudelman A., Weinstock M. Carbamate derivatives of indolines as cholinesterase inhibitors and antioxidants for the treatment of Alzheimer's disease // J. Med. Chem. 2012, vol. 55, no. 23, p. 10700-10715. Doi: 10.1021/jm301411g

125. Bedum S., Bedum A., Sujatha D., Bharathi K. Therapeutic utility of 1, 3-thiazines-mini review // Saudi J. Med. Pharm. Sci. 2016, vol. 1-2, p. 326-338. Doi: 10.21276/sjmps.2016.2.12.2

126. Alshamarri M.B., Mohamed A.H., Aly A.A., Bakht M.A., El-Sheref E.M. New quinolin-3-yl-N-hydrazinecarbothioamides in the synthesis of thiazoles and thiazines // J. Sulfur Chem. 2021, vol. 42, no. 3, p. 346-357. Doi: 10.1080/17415993.2021.1887190

127. Ramos Rodriguez O.A., Magana Vergara N.E., Mojica Sanchez J.P., Sumaya Martinez, M.T., Sandoval Z.G., Cruz A., Organillo A.R. Synthesis, crystal structure, antioxidant activity and dft study of 2-aryl-2, 3-dihydro-4H-[1,3]thiazino[3,2-a]benzimidazol-4-one // J. Mol. Struct. 2020, vol. 1199, p. 127036. Doi: 10.1016/j.molstruc.2019.127036

128. Kharb R., Birla S., Sharma A.K. Recent Updates on Antimicrobial Potential of Novel Furan Derivatives // Int. J. Pharm. Phytopharmacol. Res. 2014, vol. 3, no. 6, p. 451-459.

129. El-Obeid H.A., Elnima E.I., Al-Badr A.A. Synthesis and Antimicrobial Activity of New Furan Derivatives // Pharm. Res. 1985, vol. 2, p. 42-43. Doi: 10.1023/A:1016318106782

130. Logoglu E., Yilmaz M., Katircioglu H., Yakut M., Mercan S. Synthesis and biological activity studies of furan derivatives // Med. Chem. Res.2010, vol. 19, p. 490-497. Doi: 10.1007/s00044-009-9206-8

131. Nathani B.R., Pandya K.S., Jeni M.M., Patel M.R. Synthesis and antimicrobial activity of some new isatins derivatives // Der Pharma Chemica. 2011, vol. 3, no. 4, p. 367-372.

132. Sekularac G., Nikolic J.B., Petrovic P., Bugarski B., Burovic B., Drmanic S. Z. Synthesis, antimicrobial and antioxidative activity of some new isatin derivatives// J. Serb. Chem. Soc. 2014, vol. 79, no. 11, p.1347-1354. Doi: 10.2298/JSC140709084S

133. Patel A., Bari S., Talele G., Patel J., Sarangapani M. Synthesis And Antimicrobial Activity Of Some New Isatin Derivatives // Iran. J. Pharm. Res. 2006, vol. 4, p. 249-254.

134. Ashoka K.S., Mamatha G.P., Santhosh H.M. Synthesis, Antimicrobial and Electrochemical Studies of Four Substituted Isatin Derivatives at a Glassy Carbon Electrode // Anal. Bioanal. Electrochem. 2020, vol. 12, no. 3, p. 415-424.

135. Mabkhot Y.N., Kaal N.A., Alterary S., Al-Showiman S.S., Farghaly T.A., Mubarak M.S. Antimicrobial activity of thiophene derivatives derived from ethyl (E)-5-(3-(dimethylamino)acryloyl)-4-methyl-2-(phenylamino)thiophene-3-carboxylate // Chem. Central J. 2017, vol. 11, no. 75, p. 1-11. Doi: 10.1186/s13065-017-0307-z

136. Mabkhot Y.N., Kaal N.A., Alterary S., Mubarak M.S., Alsayari A., Muhsinah A.B. New Thiophene Derivatives as Antimicrobial Agents // J. Heterocycl. Chem. 2019, vol. 56, no. 10, p. 2845-2953. Doi: 10.1002/jhet.3688

137. Ghalib R.M., Hashim R., Mehdi S.H., Sulaiman O. , Pereira Silva P.S., Jassbi A.R. , Firuzi O., Kawamura F., Chan K.L., Murugaiyah V. Synthesis of Ninhydrin Derivatives and their Anticancer, Antimicrobial and Cholinesterase Enzymes Inhibitory Activities // Lett. Drug Design Discovery. 2012, vol. 9, no. 8, 767-774. Doi: 10.2174/157018012802652967

138. Das S., Dutta A. Ninhydrin Adducts as Valid Synthon in Organic Synthesis: A Review // ChemistrySelect. 2020, vol. 5, no. 36, p. 11361-11377. Doi: 10.1002/slct.202003245

139. Sahu K.B., Banerjee M., Ghosh S., Maity A., Mondal S., Paira R., Hazra A., Karmakar S., Samanta A., Mondal N.B. I2 catalyzed Friedel-Crafts alkylation reaction of substituted anilines with ninhydrin: formation of novel products and their antimicrobial evaluation // Med. Chem. Res. 2013, vol. 22, p. 2023-2037. Doi: 10.1007/s00044-012-0202-z

140. Герхард Ф. Методы общей бактериологии. Т. 2. - М.: Мир, 1983. - 472 с.

141. Навашин С.М., Фомина И.П. Справочник по антибиотикам. М.: Медицина, 1974. - 415 с.

142. Гланц С. Медико-биологическая статистика. М.: Практика, 1999. - 459 с.

143. Калюк А.Н. Методы бактериологического исследования в клинической микробиологии. Методические рекомендации. М.: Моск. обл. н.-и. клинич. ин-т,,1983. - 39 с.

144. Yazdan S.K., Sagar D.V., Shaik A.B. Chemical and Biological Potentials of Chalcones A Review // Org. Med. Chem. Int. J. 2015, vol. 1, no. 1, p. 555553. Doi: 10.19080/OMCIJ.2015.01.555553

145. Пермякова Н.Ф., Сорокин В.В., Нечаева О.В., Тихомирова Е.И. Антимикробная активность некоторых новых карбо- и

гетероциклических соединений // Естественные и технические науки. 2009, № 5, с.93-96.

146. Francisco A.P., Mendes E., Santos A.R., Perry M.J. Anticancer Triazenes: from Bioprecursors to Hybrid Molecules // Curr. Pharm. Design. 2019, vol. 25, no. 14, p. 1623-1642. Doi: 10.2174/1381612825666190617155749

147. Vajs J., Proud C., Brozovic A. A.,Gazvoda M., Lloyd A., Roper D.I., Osmak M., Kosmrlj J.,Dowson C.G. Diaryltriazenes as antibacterial agents against methicillin resistant Staphylococcus aureus (MRSA) and Mycobacterium smegmatis // Eur. J. Med. Chem. 2017, vol. 127, p. 223-234. Doi: 10.1016/j.ejmech.2016.12.060

148. Srinivasan V., Khamrang T., Ponraj C., Saravanan D., Yamini R., Bera S., Jhonsi M.A. Pyrene based Schiff bases: Synthesis, crystal structure, antibacterial and BSA binding studies // J. Mol. Struct. 2021,vol. 1225, p. 129153. Doi: 10.1016/j.molstruc.2020.129153

149. Ceramella J., Iacopetta D., Catalano A., Cirillo F., Lappano R., Sinicropi M.S. A Review on the Antimicrobial Activity of Schiff Bases: Data Collection and Recent Studies // Antibiotics. 2022, vol. 11, no. 2, p. 191. Doi: 10.3390/antibiotics11020191

ПРИЛОЖЕНИЕ

Рис. 2. Спектр ЯМР 1Н метил Т^-(4Ъ=9Ь-дигидрокси-10-оксо-9ЬЛ 0|-дигидро-4ЬН-индено[1:2-Ь][1]6ензофуран-8-ип)кар6ама.та.(17).

Рис. б. Спектр ЯМР "Н метил 3-(5-оксо-5п"-индено[1=2-г]п:иридазин-3-ил)феншЕкар5амата ( 42).

» NMR/28227337 Insoluble in DMSO~d6

Л8

Га

f

I fix !. i2

Л9

I

Hound protons = 13 impurity* < 0.1 %

'56

з

Мишин шин

10.5 10.0 9.5 9.0 8.5 8 0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 pptr

V

w f

Рис. 7. Спектр ЯМР !H метил 4-(5-оксо-5й"-индено[1:2-с]пиридазин-3-ш[)фенш[кар6амата ( 43).

Рис. а. Спектр ЯМР "Н этил М-{Ф[{4-[(ькток1Жкарбонил)амино]фенил}-(4-оксо-3.4-дигидро-1-фталазинил)метил]фенил} кар ба мата (45).

Рис. 9. Масс-спектр метил 1.3.11'-триоксо-1.3.10а'.1Г-тетрагидро^Ь'Н-спиро[инден-2.10'-ин.дено[1;.2-Ь]хроыен]-7'-илкарбаь1ата (47).

Рис. 12. Масс-спектр метил 1.3.11'-три оке о 1.3.10а' .1 Г-тетрагадро-4Ь'Н-сп:иро[ин,ден-2.10'-индено[1.2-Ь]хромен]-8'-илкарбамата ( 48).

Рис. 16. Спектр ЯМР бнзил М-{4-[6-метил-234-даоксо3.4-дигадро1(2Я)-пириыидинил]фенил} карбаыата (59).

Таблица 1. Прогноз спектра биологической активности новых соединений по программе PASS

(http://way2drug.com/PassOnline/index.php)

Формула соединения Прогнозируемая активность Вероятность наличия активности Вероятность отсутствия активности

NHCO2Me NHCO2Me 4 Ингибитор убихинол-цитохром-С-редуктазы 0,760 0,047

Антигельминтное (Нематоды) 0,642 0,005

Ингибитор проницаемости мембран 0,730 0,027

/—N 'ъ о—' ^- hn4 о f\ 0 10 ( j Ингибитор убихинол-цитохром-С-редуктазы 0,760 0,047

Антигельминтное (Нематоды) 0,642 0,005

Ингибитор проницаемости мембран 0,730 0,027

N=\ HN4 0 ft 0 ^^NH 11 G Антагонист никотиновых абрзр4а5 рецепторов 0,485 0,130

Агонист интерлейкина 0,312 0,015

Ингибитор СУР1Л2 0,339 0,049

Агонист гистаминовых Н1-рецепторов 0,302 0,019

0 16 Ингибитор протеинфосфатазы 0,759 0,003

Антигельминтное (Нематоды) 0,505 0,016

Общий ингибитор помпы 0,503 0,059

Субстрат СУР3А2 0,493 0,079

Ингибитор гистидинкиназы 0,418 0,047

Ингибитор проницаемости мембран 0,510 0,142

Ингибитор экспрессии НШ1А 0,442 0,079

Ингибитор протеинфосфатазы 0,772 0,003

Противоэкземный 0,628 0,074

Стимулятор функции почек 0,552 0,065

Субстрат СУР3А2 0,511 0,070

Ингибитор 27-гидроксихолестерол 7альфа-монооксигеназы 0,483 0,059

Ингибитор фосфатазы 0,519 0,095

° /^-Л ОН НО ЫНС°2Ме 21 Ингибитор протеинфосфатазы 0,727 0,003

Антигельминтное (Нематоды) 0,425 0,034

Антигельминтное 0,401 0,017

Противоопухолевый (колоректальный рак) 0,391 0,023

Противоопухолевый 0,453 0,086

Противоопухолевый (рак толстой кишки) 0,384 0,022

да 1,оы 1| 1 он о ы 25 Ингибитор глюконат-2-дегидрогеназы (акцептор) 0,790 0,019

Агонист имидазолиновых рецепторов И 0,475 0,011

Подкисляющий агент не желудочный 0,465 0,014

Лечение ринита 0,464 0,028

Антиангинальный 0,479 0,048

Стимулятор функции почек 0,516 0,087

МИОО2ОИ3 О 41 Противоопухолевый 0,675 0,030

Ингибитор проницаемости мембран 0,666 0,054

Ингибитор глюконат-2-дегидрогеназы (акцептор) 0,672 0,073

Противоопухолевый (колоректальный рак) 0,602 0,009

Противоопухолевый (рак толстой кишки) 0,597 0,008

Общий ингибитор помпы 0,517 0,052

2 ^Т И Г 2 о 44 Противоопухолевый усилитель 0,640 0,004

Сосудорасширяющее, периферическое 0,648 0,015

Ингибитор проницаемости мембран 0,658 0,057

Ингибитор киназы рецептора тромбоцитарного фактора роста 0,470 0,040

Антигельминтное (Нематоды) 0,505 0,016

Ингибитор проницаемости мембран 0,559 0,111

Антигельминтный 0,435 0,012

о^С^ао Ме02СШ ^ 47 Общий ингибитор давления 0,473 0,075

Противопаразитарное 0,421 0,027

о\0 ОН 49 Ингибитор проницаемости мембран 0,701 0,038

Ингибитор убихинол-цитохром-С-редуктазы 0,700 0,068

Ингибитор глюконат-2-дегидрогеназы (акцептор) 0,677 0,070

Антигельминтное (Нематоды) 0,512 0,015

Ингибитор Рт1 0,516 0,037

Усилитель экспрессии HMGCS2 0,506 0,029

00 ЫНС02Ме Ингибитор проницаемости мембран 0,716 0,032

Ингибитор убихинол-цитохром-С-редуктазы 0,697 0,070

Лечение фобических расстройств 0,664 0,093

Антигельминтное (Нематоды) 0,578 0,008

Ингибитор глюконат-2-дегидрогеназы (акцептор) 0,651 0,087

Ингибитор химозина 0,571 0,085

Ингибитор проницаемости мембран 0,675 0,050

Антигельминтное (Нематоды) 0,452 0,026

Лечение алопеции 0,464 0,067

Субстрат СУР1А 0,434 0,040

Противоопухолевый 0,472 0,080

КЫС02Ме 52 Ингибитор убихинол-цитохром-С-редуктазы 0,522 0,141

2 ХХХ/^ N 0 0 53 Антагонист Mcl-1 0,621 0,005

Противоопухолевый 0,595 0,004

Ингибитор проницаемости мембран 0,619 0,077

Сосудорасширяющее, периферическое 0,548 0,033

КЫС02СЫ2РИ он о^Ч^о 57 Лечение сердечной недостаточности 0,438 0,006

Стимулятор гликогенсинтазы 0,436 0,013

Ингибитор дигидрооротазы 0,364 0,018

Противобесплодие, женский 0,347 0,031

Ингибитор протеасомной АТФазы 0,421 0,115

Антагонист рецепторов анафилатоксина 0,407 0,103

Ингибитор маннотетраозы 2-альфа-Ы-ацетилглюкозаминилтрансферазы 0,709 0,026

Лечение хронической обструктивной болезни легких 0,535 0,005

о^^СН3 59 Стимулятор лейкопоэза 0,554 0,029

Лечение легочной гипертензии 0,525 0,004

Лечение респираторного дистресс-синдрома 0,522 0,004

Индуктор CYP2C19 0,524 0,010

Ингибитор фосфопантотеноилцистеиндекарбоксилазы 0,477 0,024

Ингибитор долихилфосфатбета-глюкозилтрансферазы 0,408 0,015

Ингибитор маннотетраозы 2-альфа-Ы-ацетилглюкозаминилтрансферазы 0,709 0,026

О, но, N /Г-КИ нк у-С къо )- /У Б Л==/ О /"О ¡1 64 Вг Антагонист рецепторов анафилатоксина 0,616 0,037

Ингибитор аминопептидазы Р£А-М1 0,455 0,015

Усилитель экспрессии HMGCS2 0,438 0,042

Антагонист5-гидрокситриптамина 1Е 0,373 0,019

Стимулятор гликогенсинтазы 0,347 0,041

он о ЛЛо О-{ 66 Вг Антимикобактериальный 0,617 0,016

Противотуберкулезный 0,573 0,006

Усилитель экспрессии HMGCS2 0,570 0,046

Антагонист Мс1-1 0,503 0,014

Антагонист рецепторов анафилатоксина 0,524 0,042

Противолейкемический 0,481 0,013

Ингибитор инсулина 0,471 0,004

Ингибитор тиоловой протеазы 0,617 0,016

Ингибитор №3-хеликазы HCV 0,573 0,006

Протокол

первичных испытаний на противомикробную активности некоторых

поли(гетеро)циклических соединений, синтезированных на

кафедре органической, неорганической и фармацевтической химии Астраханского государственного университета

1. Дата и место проведения работы: апрель 2021 г. - апрель 2022 г., отдел по изучению лепры федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Астраханский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

2. Объекты исследований: поли(гетеро)циклические соединения АВ1-АВ11.

3. Цель испытаний:

Проведение первичных испытаний с целью поиска в ряду синтезированных соединений с противомикробной активностью.

4. Объем и содержание работы:

4.1.1. Первичные испытания соединений на антибактериальную активность проводились в следующем объеме:

Антибактериальная активность изучена в отношении штаммов Staphylococcus aureus и Pseudomonas aeruginosa, выделенных из нейротрофических язв больных лепрой.

4.1.2. Антимикробную активность определяли in vitro методом серийных разведений в концентрациях от 128 до 0,25 мкг/мл. В качестве препарата сравнения использовали цефтриаксон (ЗАО «Рафарма», Россия) в концентрации, идентичной концентрациям исследуемых соединений. Изучаемые соединения, предварительно растворенные в димексиде, вносили в пробирки с жидкой питательной средой (мясопептонный бульон), затем в каждую пробирку помещали бактериальную суспензию (0,1мл) определенной плотности, соответствующую стандарту мутности 0,5 по McFarland. После инкубации соединений в термостате при температуре 37 ± 1° С в течение 24 ч с бактериальной суспензией визуально оценивали наличие или отсутствие роста культуры. Затем отбирали культуры для посева на плотную питательную среду (мясопептонный агар). Через сутки инкубации проводили подсчёт выросших колоний на аппарате BIOMIC V3 (Giles Scientific, США).

В качестве контроля использовали посевы с растворителем (димексид в эквиобъёмах), посевы без добавления в среду веществ (положительный контроль), контроль на стерильность среды (среда без посевов и соединений).

4.1.3. Оценка результатов

Определяли концентрацию соединений, при которой подавлялся рост колониеобразующих единиц в сравнении с контролем на 50% -минимальная ингибирующая концентрация (МИК) и на 100%

минимальная бактерицидная концентрация (МБК). Результаты испытаний веществ на антимикробную активность подвергались статистической обработке.

5. Результаты испытаний

Таблица 1

Противомикробная активность (МИК и МБК) соединений в _ отношении Pseudomonas aeruginosa_

№ соединения Антибактериальная активность

МИК, мкг/мл МБК, мкг/мл

1 32,0± 11,31* -

2 64,0±0*** -

3 2,69±1,81 -

4 0,25±0,05 -

5 0,63±0,26 24,0±4,62 ***

6 12,0±2,31*** -

7 72,0±20,13*** -

8 22,0±6,0**

9 - 2,3±0,58

10 16,0 ±0*** —

11 32,0± 11,31* -

Цефтриаксон 0,12±0,06 0,88±0,13

Примечание - р - критерий достоверности различий по отношению к цефтриаксону: * - <0,05; ** - <0,01; *** - <0,001.

Таблица 2

Противомикробная активность (МИК и МБК) соединений в _ отношении Staphylococcus aureus_

№ соединения Антибактериальная активность

МИК, мкг/мл МБК, мкг/мл

1 40,0±13,8* -

2 16,0±0*** -

3 0,56±0,16 -

4 3,0t 1,68 —

5 - 3,38±0,58

6 2,31±0,99 —

7 8,0±2,83* -

8 3,5±1,66 -

9 1,38±0,38 —

10 8,0 ±0***

11 18,0±5,03** —

Цефтриаксон 0,32±0,06 1,81 ±0,44

Примечание - р - критерий достоверности различий по отношению к цефтриаксону: *

- <0,05; ** - <0,01; *** - <0,001.

6. Заключение

Наиболее выраженное подавляющее действие на рост культуры Staphylococcus aureus оказали соединения под лабораторными шифрами АВЗ, АВ4, АВ5, АВ6, АВ8 и АВ9. Кроме того, соединения АВЗ, АВ4, АВ9 обладают и выраженным подавляющим действием и в отношении культуры Pseudomonas aeruginosa, причем соединение АВ9 оказывает и выраженное бактерицидное действие на рост данной культуры. Бактерицидное действие на рост обеих культур оказывает соединение под лабораторным шифром АВ5.

Башкина О.А.

изучению лепры ФГБОУ ВО

Астраханский ГМУ Минздрава России, д.м.н.

'УС.4 /, Сароянц J1.B.

Старший научный сотрудник отдела по изучению лепры ФГБОУ ВО

Астраханский ГМУ Минздрава России,

Юшин М.Ю.

к.м.н.