Синтез и превращения функциональных производных изоксазолопиримидинов и фуропиримидинов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Алябьев, Сергей Борисович

• Алябьев, Сергей Борисович
• кандидат химических наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат химических наук Алябьев, Сергей Борисович

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР. Методы синтеза и биологическая активность производных пиримидинов, аннелированных с пятичленными гетероциклами.

1.1 Методы синтеза производных пиримидинов, аннелированных с пятичленными гетероциклами.

1.1.1 Синтез изоксазоло[5,4-с/]пиримидинонов.

1.1.2 Синтез 3-арилизоксазоло[4,5-й?]пиримидинонов.

1.1.3 Синтез фуропиримидинонов.

1.2 Функционализация производных пиримидинонов.

1.3 Биологическая активность производных изоксазолопиримидинов и фуропиримидинов.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

Глава 2 Синтез и химические превращения изоксазолопиримидинов.

2.1 Производные изоксазоло[5,4-й(]пиримидинов.

2.1.1 Синтез исходных соединений.

2.1.1.1 Методы синтеза 5-амино-4-изоксазолокарбоксамидов.

2.1.1.2 Синтез эфиров 5-амино-4-изоксазолкарбоновых кислот.

2.1.2 Синтез изоксазоло[5,4-<^]пиримидинов.

2.1.2.1 Синтез 3-алкилизоксазоло[5,4-й(]пиримидин-4(5#)-онов и 3-арилизоксазоло[5,4-</|пиримидин-4(5Я)-онов.

2.1.2.2 Синтез этил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазоло[5,4-с/]пири-мидин-3-карбоксилатов.

2.1.2.3 Синтез этил-3-алкил(арил)-4-оксо-4,5-дигидроизоксазоло-[5,4-оГ]пиримидин-6-карбоксилатов.

2.1.2.4 Синтез этил-3-(4-оксо-4,5-дигидроизоксазоло[5,4-оГ]пири-мидин-6-ил)пропаноатов.

2.1.3 • 4-хлороизоксазоло[5,4-й(]пиримидинов и нуклеофильное замещение хлора.

2.1.3.1 Получение и превращения 3-алкил- и 3-арил-4-хлор

I изоксазоло [5,4-а?] пиримидинов.

2.1.3.1.1 Синтез этиловых эфиров 1 -(З-алкил(арил)замещенных изоксазоло[5,4-</]пиримидин-4-ил)пиперидин-карбоновых кислот.

2.1.3.1.2 Синтез этил Лг-метил-Лг-(3-алкил(арил)изоксазоло[5,4-й(]пиримидин-4-ил)глицинатов.

2.1.3.1.3 Синтез алкил[(изоксазоло[5,4-о?]пиримидин-4-ил)окси]ацетатов.

2.1.3.2 Синтез и превращения этил-4-хлоризоксазоло[5,4-оГ]пири I мидин-3-карбоксилатов.

2.1.3.2.1 Реакция этил-4-хлороизоксазоло[5,4-й?]пиримидин-3-кар-боксилатов с аминами.

2.1.3.2.2 Циклизация этил-4-[(2-гидроксиэтил)амино]изоксазоло-[5,4-й/]пиримидин-3-карбоксилата.

2.1.3.3 Получение и превращения этил-4-хлоризоксазоло[5,4-</|-пиримидин-6-карбоксилатов и этил-3-(4-хлоризоксазоло

5,4-йГ|пиримидин-6-ил)пропаноатов.

2.1.3.3.1 Реакции хлорпроизводных 2.47 и 2.48 с аминами.

2.1.4 Получение N- и О-алкилированных изоксазоло[5,4с(]пиримидинов.

2.2 Изоксазоло[4,5-й(]пиримидины.

2.2.1 Синтез этил-4-амино-3-арилизоксазоло-5-карбоксилатов.

2.2.2 Два подхода к синтезу изоксазоло[4,5-йГ]пиримидинонов.

2.2.3 Химические превращения изоксазоло[4,5-с(]пиримидино-нов.

2.2.3.1 Получение и превращения 7-хлороизоксазоло[4,5-й?]пири-мидинов.

2.2.3.2 Алкилирование изоксазоло[4,5-^пиримидинов алкил-галогенацетатами и алкил-3-галогенпропионатами.

2.3 Гидролиз сложных эфиров изоксазолопиримидинкарбо-новых кислот.

2.3.1 Гидролиз алкил(оксоизоксазолопиримидинил)ацетатов и алкил(оксоизоксазолопиримидинил)пропионатов.

2.3.2 Гидролиз этил-5-(2-алкокси-2-оксоэтил)-4-оксо-4,5-ди-гидроизоксазоло[5,4-с/]пиримидин-3-карбоксилатов.

2.3.3 Переэтерификация этил-5-метил-4-оксо-4,5-дигидро-изоксазоло[5,4-й?]пиримидин-3-карбоксилатов. 93:

2.3.4 Гидролиз этил-2,3-дигидроимидаз[1,2-с]изоксазоло[4,5-е]-пиримидин-9-карбоксилата.

2.3.5 Гидролиз этил-1-(3-алкил(арил)изоксазолопиримидинил)-пиперидин-3(4)-карбоксилатов.

2.3.6 Гидролиз этил-4-аминозамещенныхизоксазоло[5,4-й?]-пиримидин-3-карбоксилатов.

2.3.7 Гидролиз этил-тУ-метил-7У-(3-алкил(арил)изоксазоло-[5,4-й?]пиримидин-4-ил)глицинатов.

2.3.8 Гидролиз алкил(изоксазоло[5,4-й?]пиримидинил-4-окси)-| ацетатов.

2.3.9 Гидролиз этиловых эфиров 4-аминозамещенных изоксазо-ло[5,4-й?]пиримидин-6-карбоновых кислот и 3-(4-амино-замещенных изоксазоло[5,4-й(]пиримидин-6-ил)пропио-новых кислот.

2.3.10 Гидролиз эфиров 4-оксо-5-(2-оксопропил-замещенных)-4,5-дигидроизоксазоло[5,4-й(]пиримидин-6-карбоновых кислот.

Глава 3 Синтез и химические превращения фуропиримидинов.

3.1 Синтез и превращения фуро[2,3-й(]пиримидинов.

3.1.1 Синтез фуро [2,3-й(]пиримидинов.

3.1.1.1 Синтез 5,6-диметилфуро[2,3-й/]пиримидин-4(3/^-онов.

3.1.1.2 Синтез 5,6,7,8-тетрагидро[1]бензофуро[2,3-£/]пиримидин-4(ЗЯ)-онов.

3.1.1.3 Синтез 5,6-диарилфуро[2,3-<^пиримидин-4(3/^-онов.

3.1.2 Синтез и превращения хлоридов.

3.1.3 Алкилирование пиримидинонового цикла.

3.1.4 Синтез замещенных этил-4-амино-5,6-диметилфуро-[2,3-йГ]пиримидин-2-карбоксилатов.

3.2 [1]бензофуро[3,2-£/]пиримидины.

3.2.1 Синтез З-амино-2-бензофуранкарбоксамида.

3.2.2 Синтез этил-3-амино-1-бензофуран-2-карбоксилата.

3.2.3 Синтез [1]бензофуро[3,2-й?]пиримидинов.

3.2.4 Химические превращения 2-замещенных[1]бензофуро-[3,2-б/]пиримидин-4(3//)-онов (с алкильным или арильным заместителем во 2 положении).

3.2.5 Химические превращения этил-4-оксо-3,4-дигидро[1]бен-зофуро[3,2-й?]пиримидин-2-карбоксилата.

3.3 Гидролиз сложных эфиров карбоновых кислот фуропири-мидинового ряда.

Глава 4 Синтез комбинаторных библиотек и результаты первичного биоскрининга.

4.1 Нуклеофильное замещение атома галогена в хлоридах.

4.2 Электрофильное алкилирование по атому азота гетеро-аннелированного пиримидинонового цикла.

4.3 Амидирование карбоновых кислот.

4.4 Биологические испытания.

Глава 5 Экспериментальная часть.

5.1 Исходные вещества, растворители.

5.2 Методики синтеза и аналитические данные.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и превращения функциональных производных изоксазолопиримидинов и фуропиримидинов»

Благодаря своей разнообразной физиологической активности азотсодержащие гетероциклы занимают лидирующее положение среди лекарств и лекарственных кандидатов. В этом ряду соединений найдены многочисленные агонисты, антагонисты, модуляторы рецепторов, ингибиторы ферментов, онколитики, антибактериальные и противопаразитар-ные агенты, и т.д. В этой связи, подавляющее большинство азотсодержащих гетероциклов в полной мере можно отнести к так называемым «привилегированным структурам» [1]. Устоявшийся за последние 15 лет в литературе термин «привилегированные структуры» означает неизменную структурную часть определенного семейства молекул, определяющую их активность к большому количеству разнообразных биомишений. В последнее время широко используется более точный термин «привилегированные фрагменты» [2,3], к которым относят фрагменты молекул, способные, за счет пространственных характеристик своей структуры, связываться с большим числом биомишений, тогда как другие части данных молекул могут обеспечивать специфическое взаимодействие с определенной биомишенью [2]. В этой связи представляется важным не только поиск новых привилегированных структур [4], но и разработка новых путей синтеза их производных.

Настоящая работа посвящена синтезу и последующей химической трансформации производных изоксазолопиримидинов и фуропиримидинов -потенциально биологически активных веществ.

Актуальностьтемыинаправленностьисследования.

Гетероаннелированные пиримидины - природные и синтетические -структуры с чрезвычайно широким спектром биологической активности. Нет смысла здесь приводить многочисленные примеры в подтверждения этого факта, достаточно отметить нуклеозиды, входящие в состав ДНК - вещества наследственности, и аденозинфосфорных кислот - ключевых соединений биоэнергетики. Гетероаннелированные пиримидины являются привилегированными фрагментами, модификация которых путем варьирования заместителей приводит к получению биологически активных соединений широкого спектра действия.

Можно сделать вывод о том, что разработка новых методов синтеза соединений указанного типа представляют несомненный научный и практический интерес и является высокоактуальным направлением исследований.

Цель работы. Разработка методов синтеза новых функциональных производных изоксазоло[5,4-с/]-пиримидинов, изоксазоло[4,5-</]пиримиди-нов, фуро[2,3-с(]пиримидинов и [1]бензофуро[3,2-с(1пиримидинов — потенциальных биологически активных веществ.

Научная новизна исследования. Разработаны методы синтеза ранее не описанных в литературе производных изоксазоло[5,4-йГ]пиримидинов, изо-ксазоло[4,5-*/]пиримидинов, фуро[2,3-</)пиримидинов и [1]бензофуро[3,2-й(]-пиримидинов. В частности, получен целый ряд новых гетероаннелированных пиримидинов содержащих этоксикарбонильную группу в различных положениях бициклической системы, позволяющую проводить дальнейшую модификацию структуры.

Найдены методы региоселективного 1М- и О-алкилирования фуро- и изоксазолопиримидинонов. Изучено влияние заместителей в гетероаннелированной пиримидиноновой системе, природы растворителя, природы алкилирующего агента и температуры на соотношение изомеров в этой реакции.

Исследованы особенности протекания реакций кислотного и щелочного гидролиза эфиров изоксазолопиримидиновых и фуропиримидиновых карбоновых кислот. Показана возможность селективного гидролиза эфиров изоксазолопиримидин-дикарбоновых кислот.

Выявлены особенности взаимодействия 5-хлор-3-арилизоксазол-4-карбоксилатов и 7-хлор-3-арилизоксазоло[4,5-с1]пиримидинов с аминами, позволяющие получать продукты «димерной» структуры с высокими выходами.

Практическая значимость работы. Новые научные результаты, представленные в диссертации, вносят вклад в развитие методов синтеза гетеро-аннелированных пиримидиновых соединений.

Разработаны новые препаративные методы синтеза широкого ряда производных изоксазоло- и фуропиримидинов. Модифицированы известные методы синтеза этого ряда соединений, что позволило распространить их на более широкий спектр реагентов и повысить выход целевых соединений.

Предложены эффективные методы синтеза более 7000 новых соединений, ранее не описанных в литературе, перспективных в плане изучения их биологической активности.

Выявлена высокая ингибирующая активность синтезированного 3-{[5,6-бис(4-метоксифенил)фуро[2,3-<^пиримидин-4-ил]амино}пропан-1-ола по отношению к АВЬ-киназе, участвующей в процессе развития хронического миелолейкоза.

Апробация работы. Результаты работы доложены и обсуждены на IX Молодежной научной школе-конференции по органической химии (г. Москва, 2006 г.), на XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (г. Москва, 2007 г.), на X Молодежной научной школе-конференции по органической химии (г. Уфа, 2007 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликованы 6 статей в отечественных и зарубежных журналах, а также 6 тезисов докладов на международных и российских научных конференциях.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, трех глав, заключения, выводов и списка литературы. Объем диссертации составляет 217 страниц, работа содержит 35 таблиц, 139 схем, 19 рисунков и список цитируемой литературы из 125 наименований.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Алябьев, Сергей Борисович

ВЫВОДЫ

1. Разработаны общие методы региоселективного Лг- и О-алкилирования аннелированных пиримидиноновых систем. Показано, что в условиях термодинамического контроля при алкилировании этих систем алкил-галогенацетатами (алкилгалогенпропионатами. и другими алкилирую-щими агентами) тУ-алкилированный продукт является основным, а в большинстве случаев единственным. ОАлкилированные производные селективно можно получить через соответствующее хлорпроизводное пиримидина.

2. Предложены методы синтеза ранее не описанных в литературе, этил-. изоксазоло[5,4-й?]пиримидин-3-карбоксилатов, этил-4-амино-5,6-диме-тилфуро[2,3-с(]пиримидин-2-карбоксилатов и их многочисленных производных - перспективных объектов для биоскрининга.

3. Найдены условия селективного гидролиза сложных диэфиров дикарбоновых кислот изоксазолопиримидинонового ряда до моноэфи-ров дикарбоновых кислот.

4. Разработаны методы синтеза ранее не описанного в литературе этил-4-оксо-3,4-дигидро[ 1 ]бензофуро[3,2-й(]пиримидин-2-карбоксилата, структура которого позволяет проводить дальнейшую модификацию три-циклической системы с целью получения новых веществ, потенциально обладающих биологической активностью.

5. Существенно модифицирован целый ряд ранее известных методик с целью препаративного получения полупродуктов, использующихся в синтезе новых соединений конечных комбинаторных библиотек, с большим выходом (этил-2-хлоро(гидроксиимино)ацетат, изоксазоло[5,4-с(]пиримидиноны).

6. Разработаны эффективные методы параллельного жидкофазного комбинаторного синтеза производных изоксазолопиримидинов и фу-ропиримидинов. В рамках представленной работы синтезировано более 7000 новых соединений, перспективных в плане изучения их биохимических свойств.

7. В результате биологического скрининга части синтезированных соединений (порядка 3500), было обнаружено 25 соединений с высокой биологической активностью в отношении ряда киназ - «хитов». В том числе 3-{[5,6-бис(4-метоксифенил)фуро[2,3-йГ]-пиримидин-4-ил]-амино}пропан-1-ол - модулятор АВЬ-киназы.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

Основным итогом работы стали новые синтетические подходы к широкому ряду ранее не описанных в литературе соединений, преимущественно изоксазолопиримидинового и фуропиримидинового рядов. В ходе исследований были внедрены и отработаны эффективные схемы синтеза, ведущие к целевым продуктам, с использованием широкого арсенала химических превращений. Во всех случаях при планировании синтетических схем особое внимание уделялось методам, пригодным для осуществления высокоэффективных параллельных схем синтеза и очистки, в перспективе поддающихся автоматизации и удобных для технологического воплощения.

Всего в ходе работы было получено и охарактеризовано более 7 тысяч новых замещенных изоксазолов, изоксазолопиримидинов, фуропиримиди-нов. Подобная производительность, немыслимая еще десятилетие назад, является наглядным отражением тех динамичных процессов, которые происходят в современной органической химии, а также в науке и технологиях в целом.

Выбор целевых структур был обусловлен их потенциальными практически значимыми свойствами в прикладных областях органического синтеза, преимущественно в сфере разработки лекарственных препаратов. В этой связи приятно отметить тот факт, что реальные испытания синтезированных в ходе работы структур уже привели к ценным результатам в области открытия новых физиологически активных соединений.

Представленные здесь синтетические подходы разрабатывались автором на протяжении нескольких последних лет в составе великолепного творческого коллектива. Автор выражает признательность своим руководителям и коллегам, чье участие в этом исследовании в огромной степени способствовало успешному решению поставленных задач. Автор надеется, что результаты этой работы будут полезны для профессионалов в области органического синтеза, и особенно его новых направлений, связанных с высокопроизводительными комбинаторными методами.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Алябьев, Сергей Борисович, 2008 год

1. Evans В.Е., Rittie К.Е., Воск M.G., DiPardo R.M., Freidinger R.M., Whitter W.L., Lundell G.F., Veber D.F., Anderson P.S. / J. Med. Chem., 1988, 31, 2235-2246;

2. Horton D.A., Bourne G.T., Smythe M.L. / Chem. Rev2003,103, 893-930;

3. Mason J.S., Morize I., Menard P.R., Cheney D.L., Hulme C., Labaudiniere R.F. / J. Med. Chem., 1999, 42, 3251-3264;

4. Savchuk N.P. Rational design of GPCR specific combinatorial libraries based on the concept of privileged substructures. In Oprea T. Cheminformatics in Drug Discovery. Weinheim: Wiley VCH, 2004, 287-313;

5. Кеннер Г., Тодд A. / В. сб.: Гетероциклические соединения. Под ред. Р. Эльдерфилда. Пер. с англ. Т. 6. — М.: 1960, 195;

6. Brown D. J. / In: Comprehensive Heterocyclic Chemistry. Ed.: A.R. Katritzky, C.W. Rees, Vol. 3, Ch. 2.13, Pergamon, Elsevier Sei. 1997. P. 58-131;

7. Landquist J. K. / In: Comprehensive Heterocyclic Chemistry. Ed.: A.R. Katritzky, C.W. Rees, Vol. 1, Ch. 1.06, Pergamon, Elsevier Sei. 1997. P. 144184;

8. Машковцев M. Д. Лекарственные средства. В 2 т. M.: Новая волна, 2002;

9. Солдатенков А. Т., Колядина Н. М., Шендрик И. В. Основы органической химии лекарственных веществ. М.: Мир, 2003, 192 с;

10. Patani G. А., LaVoie Е. J. / Chem. Rev., 1996, 96, 3147 -3176;

11. Quilico F. / Rend. Ist. lomb., 1936, N 69, 439, 454;

12. Desimoni G., Grünanger P., Vita Finzi P. / Tetrahedron, 1967, 23, 687-691;

13. Taylor E. С., Garcia E.E. / J. Org. Chem., 1964, 29, 2116-2120;

14. Dornow A., Teckenburg H. / Chem. Ber., 1960, 93, 1103-1105;

15. Tanaka K., Suzuki Т., Maeno S., Mitsuhashi K. / J. Heterocycl. Chem., 1986, 23, 1535-1538;

16. Miyashita A., Fujimoto K., Okada Т., Higashino T. / Heterocycles, 1996, 42, 691-700;

17. Tanaka K., Pedersen F. B. / Acta Chem. Scand. Ser. B, 1986, 40, 760-763;

18. Вовк M. В., Болбут А. В., Дорохов В. И. / Химия гетероцикл. соедин., 2004, 40, 496-499;

19. Elnagdi М. Н. / J. Heterocycl Chem., 1979, 16, 1109-1111;

20. Yamanaka Н., Sakamoto Т. / Heterocycles., 1977, N 7, 51-55;

21. Sakamoto Т., Yamanaka H., Shiozawa A. / Chem. Pharm. Bull., 1980, 28, 1832-1835;

22. Quilico F. / Gazz. Chim. Ital., 1937, 67, 589-599;

23. Desimoni G. et al. / Tetrahedron, 1967, 23, 675-680;

24. Desimoni G., Gruenanger P. / Gazz. Chim. Ital., 1967, 97, 25-33;

25. Laurent S., Barbieux-Flammang M., Haverbeke Y. V., Flammang R., Wentrup C.I Bull Soc. Chim. Belg., 1994,103, 181-184;

26. Kurihara Y., Yamagishi K. / Bull Chem. Soc. Jpn., 1965, 38, 1327-1330;

27. Shaabani A., Ameri M., Bijanzadeh H. R. / J. Chem. Res. Synop., 1998, 9, 572-573;

28. Nesi R., Chimichi S., Sarti-Fantoni P., Buzzi A., Giomi D. / Heterocycles, 1985, 23, 1465-1469;

29. Nesi R., Giomi D., Quartara L., Papaleo S., Tedeschi P. / Heterocycles, 1987, 26, 2419-2424;

30. Prousek J., Jurasek A., Kovac J. / Collect. Czech. Chem. Commun., 1980, 45, 1581-1588;

31. Kidwai M., Rastogi Sh., Venkataramanan R. / Bull. Chem. Soc. Jpn., 2003, 76, 203-204;

32. Prousek J. / Collect. Czech. Chem. Commun., 1983, 48, 3140-3143;

33. Watanuki S., Sakamoto Sh., Harada H. / Heterocycles, 2004, 62, 127-130;

34. Селиванов С. И., Шаранин Ю. А., Богаткин Р. А., Ершов Б. А. / Журн. орган, химии, 1981,17, 576;

35. Vovk M.V., Bol'but A. V., Dorokhov A. V. / Synth. Commun., 2002, 32, 3749-3754;

36. Manhas M. S. et al. / J. Chem. Soc. С., 1969, 1937-1939;

37. Беленький JI. И., Антонов Д. M., Дудинов А. А. / Химия гетероцикл. соедин., 1993, 29, 109-114;

38. Marquet J.-P. et al. / Bull. Soc. Chim. Fr., 1969, 4344-4348;

39. Schulte W. I Arch. Pharm., 1958, 291, 298, 305;

40. Burch H. A. et al. / J. Med. Chem., 1984,17, 451-453;

41. Quintela J. M., Peinador C., Moreira M. J. / Heterocycles, 2006, 68, 933 -947;

42. Adhikari V. A., Badiger V. W.I Arch. Pharm., 1987, 320, 1124-1131;

43. Adhikari V. A., Badiger V. V. / J. Indian Chem. Soc., 1988, 65, 500-503;

44. Miyashita A., Obae K., Suzuki Y., Oishi E., Iwamoto K., Higashino T. / Heterocycles, 1997, 45, 2159-2174;

45. Melka M., Krepelka J., Miko M. / Drugs Fut., 1990,15, 337;

46. Lembicz N. K. et al / J. Chem. Soc. Perkins Trans. I, 1997, 185;

47. Gangjee A. et al / J. Med. Chem., 1998, 41, 1263;

48. Adhikari Y. A., Badiger V. V. / Indian J. Chem. Sect. B, 1988, 27, 542-547;

49. Adhikari V. A., Savalgi Y. P., Badiger V. V. / Curr. Sc., 1988, 21, 703-707;

50. Adhikari Y. A., Badiger V. V. / Indian J. Chem., Sec. B, 1991, 30, 946-949;

51. Snowling G. D., Cox J. M., Burrell R. A., Shephard M. C. / Ger. Offen. 2.812.367, 1978; Chem. Abstr., 1979, 90, 82129;

52. Dumaitre B., Dodic N. / J. Med. Chem., 1996, 39, 163 5-1644;

53. Hirst G. C., Arnold L. D., Burchat A. et al. / US Patent 225098, 2003;

54. Taylor E. C., Garcia, E. E. / J. Org. Chem., 1964, 29, 2116-2120;

55. Frietze W. E., Kennett Square P. A. / US Patent 6589958, 2002; Chem. Abstr., 2003,132, 180596z;

56. Gibons L. K. / Ger. Offen. 2.118.935, 1971; Chem. Abstr., 1972, 76, 46213;

57. Goled S. N. et al. / Orient. J. Chem., 1997,13, 73-75;

58. Inage M. et al. / JP Patent 1994220059, 1994;

59. Harris N. et al. / WO Patent 2006050965, 2006;

60. Bodke Y. et al. / Chem. Inform., 2003, 34, 102-106;

61. Terrett N.K., Bell A.S., Brown D. et al / Bioorg. Med. Chem. Lett., 1996, 6, 1819-1824;

62. Kim D.-K. et al / Bioorg. Med. Chem., 2001, 9, 3013;

63. Haning H., Niewoehner U., Schenke Т. et al. / Bioorg. Med. Chem. Lett., 2005,15,3900-3907;

64. Gangjee A. et al. / J. Med. Chem., 1998, 41, 1263;

65. Baruah В., Dasu K., Vaitilingam B. et al. / Bioorg. Med. Chem., 2004, 12, 1991-1994;

66. Ferlin M. G., Marco V. B. Di, Dean A. / Tetrahedron, 62, 2006, 6222 -6227;

67. Haning H., Niewoehner U., Schenke T. Lampe Т., Hillisch A., Bischoff E. / Bioorg. Med. Chem. Lett., 15, 2005, 3900 3907;

68. Kozikowski A.P., Adamczyk M. / J. Org. Chem., 1983, 48, 366-372;

69. Днепровский А. С., Темникова Т. И. Теоретические основы органической химии, Л.: Химия, 1991.- 560 с. С. 431-461;

70. Кери Ф., Сандберг Р. Углубленный курс органической химии. Кн. 1. М.: Химия, 1981.-520 с. С. 298-300;

71. Сайке П., Механизмы реакций в органической химии, М.: 1977. 320 с. С. 205-207;

72. Keizo М., Masayo S., Natsue О., Tatsuko Т., Hiromi N., Mariko К. / Chem. Pharm. Bull., 1995, 43, 1643-1646;

73. Hamper В. C., Leschinsky K. L., Massey S. S., Bell C. L., Brannigan L. H., Prosch S .DJ J. Agric. Food Chem., 1995, 43, 219-228;

74. Liu Kou-Chang, Shelton B. R., Howe R. K. / J. Org. Chem., 1980, 45, 39163918;

75. Coda А. C., Tacconi G. / Gazz. Chim. Ital., 1984, 114, 131-132;

76. Al-Timari, Usama A. R., Fisera L. / Carbohydr. Res., 1991, 218, 121-127;

77. Chiang Y. H. / J. Org. Chem., 1971, 36, 2146-2155;

78. Stagno d'Alcontres G. / Chim. Ital., 1961, 91, 1005-1022;

79. Dannhardt G., Dominiak P., Laufer S. / Arch. Pharm., 1991, 324, 141-148;

80. Shtaiwi M., Wentrup C. / J. Org. Chem., 2002, 67, 8558 8565;

81. Межерицкий В. В., Олехнович Е. П., Лукьянов С. М., Дорофеенко Г. Н. Ортоэфиры в органическом синтезе. Издательство Ростовского университета, 1976.- 176 с.

82. Bellary J. М., Badiger V. V. / Indian Journal of Chemistry, 1981, 20B, 654656;

83. Carey F. A., Sundberg R. J. Advanced organic chemistry 4th ed. A. Structure and mechanisms. New York: Kluwer Acsdemic / Plenum Publishers, 2000. - 835 pp.

84. Roehm & Haas A.G. / DE 546141, 1928;

85. Kurihara Y.; Yamagishi K. / Bull. Chem. Soc. Jpn., 1965, 38, 1327-1330;

86. Демина Л.A. / ЖОХ, 1979,15, 741;

87. Baum M. М., Smith Е. Н. / J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1993, 21, 25132520;

88. Титце Л., Айхер Т. Препаративная органическая химия: Реакции и синтезы в практикуме органической химии и научно-исследовательской лаборатории: Пер. с нем. — М.: Мир, 1999 704 с.

89. Джилкрист Т. Химия гетероциклических соединений: Пер. с англ. М.: Мир, 1996.-464 с.

90. Oelschlaeger Н. / Arch. Pharm. Ber. Dtsch. Pharm. Ges., 1961, 294; 488498;

91. Konno M., Nakae Т., Sakuyama S., Odagaki Y., Nakai H., Hamanaka N. / Bioorg. Med. Chem., 1997, 5, 1649-1674;

92. Gewald K. / Chem. Ber., 1966, 99, 1002-1007;

93. Ruehlmann K. / Synthesis, 1971, 236-253;

94. Offermann W., Eger K., Roth H. 1.1 Arch. Pharm., 1981, 314,168-175;

95. Langschwager W., Hoffmann H., Martin R. / Liebigs Ann. Org. Bioorg. Chem., 1995, 5, 797-802;

96. Fuwa H., Kobayashi Т., Tokitoh, Т., Torii Y., Hatsugari H. / Tetrahedron 2005, 61,4297-4312;

97. Ando K., Tsuji E., Ando Y., Kuwata N., Kunitomo J., Yamashita M., Ohta S., Kohno S., Ohishi Y. / Org. Biomol. Chem., 2004, 2, 625 636;

98. Sangapure S. S., Agasimundin Y. S. / Indian Journal of Chemistry, 1976, 14B, 688-691;

99. Трофимов Ф. А., Леляк Г. Ф., Шевченко JI. И., Гринев А. Н. / Химия гетероциклических соединений, 1974, 1171-1173;

100. TrofimovF. A. et al. / Khim. Geterotsikl. Soedin., 1975,11, 1319-1321;

101. Gewald K., Jaensch H.-J. / J. Prakt. Chem., 1973, 315, 779-785;

102. Vaidya V. P., Agasimundin Y. S. / Indian Journal of Chemistry, 1981, 20B, 114-117;

103. Landquist J. K. / In: Comprehensive Heterocyclic Chemistry. Ed.: A.R. Katritzky, C.W. Rees, Pergamon, Elsevier Sci. 1997, vol. 3, p. 122;

104. Landquist J. K. / In: Comprehensive Heterocyclic Chemistry. Ed.: A.R. Katritzky, C.W. Rees, Pergamon, Elsevier Sci. 1997, vol. 4, p.531-656;

105. Druker B. J. / Adv. Cancer Res., 2004, 91, 1 30;

106. Nowell P. C., Hungerford D. A. / Science, 1960,132, 1497;

107. Rowley J. D. / Nature, 1973, 243, 290;

108. Selected Proceedings of the First European School of Haematology Course of Chronic Myelogenous Leukemia. Вiother Update 1997, 1, 1;

109. Van Etten R. A. / Trends Cell. Biol., 1999, 9, 179;

110. MayerB. J.,BaltimoreD. /Mol. Cell. Biol., 1994,14, 2883;

111. Verfaillie С. M. Biology of chronic myelogenous leukemia. Hematology / Oncology Clinics of North America 1998, v 12, no 1, p 1-29, Philadelphia PA

112. Reiter A., Sohal J., Kulkarni S. / Blood, 1998, 92, 1735;

113. Druker В. J., Talpaz M., Resta D. / N. Engl. J. Med., 2001, 344, 1031 -103 7;

114. O'Brien S. G., Guilhot F., Larson R. A. / N. Engl. J. Med., 2003, 348, 9941004;

115. Shah N. P., Nicoll J. M., Nagar B. / Cancer Cell., 2002, 2, 117-125;

116. Schindler Т., Bornmann W., Pellicena P., Miller W. Т., Clarkson B. / Kuriyan J., 2000, 289, 1938-1942;

117. Weisberg E., Manley P. W., Breitenstein W. / Cancer Cell., 2005, 7, 129141;

118. Tkachenko S. E., Okun I., Balakin К. V., Petersen Ch. E., Ivanenkov Y. A., Savchuk N. P., Ivashchenko A. A. / Current Drug Discovery Technologies, 2004, 1,3,23-33;

119. Органикум: В 2-х т. Т. 2: Пер. с нем. М.: Мир, 1992. - 474 е.;

120. Справочник химика: под ред. Б. П. Никольского. Т. 1. М. Л.: Химия, 1966.-1072 е.;

121. Вайсберг А., Проскауэр Э., Риддик Дж., Туис Э. Органические растворители: физические свойства и методы очистки. М.: Издат. иностр. лит., 1958.-519 е.;

122. Гордон А., Форд Г. Спутник химика. М.: Мир, 1976. - 541 е.;

123. Schmidt H. W., Junek H. / Monatshefte fur themie, 1977,108, 895-900;

124. Politzen P., Grice M. E., Seminario J. M. / J. Quantum Chem., 1997, 61, 389-392.