Синтез и модификация O- и N-аминопропилтритерпеноидов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Гиниятуллина, Гульнара Владимировна

• Гиниятуллина, Гульнара Владимировна
• кандидат химических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат химических наук Гиниятуллина, Гульнара Владимировна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР "Синтез, превращения и 10 фармакологическая активность стероидных полиаминов"

Введение

1.1. Синтезы скваламина на основе холевых кислот

1.1.1. Синтез на основе Зр-ацетокси-5-холевой кислоты

1.1.2. Синтез 2AR- и 245-скваламина на основе стигмастерола

1.1.3. Синтез на основе 7а-(бензилокси)-3 -диоксолан-холестан-24Л-ола

1.1.4. Синтез на основе сульфата холевой кислоты

1.1.5. Синтез на основе 3-кето-23,24-биснорхол-4-ен-22-ола

1.1.6. Синтез на основе метил-3-кето-5а-хенодеоксихолоната

1.1.7. Синтез на основе десмостерола

1.1.8. Синтез на основе метилгиодезоксихолоната

1.2. Синтезы аналогов скваламина

1.2.1. Синтез За-эпискваламина

1.2.2. Синтез аналогов скваламина на основе метилового эфира 22 гиодезоксихолевой кислоты

1.2.3. Синтез аналогов скваламина на основе 22-гидрокси-23,24-динорхол-4-ен- 23 З-оиа

1.2.4. Синтез стероидных метиленполиаминов на основе холестан, 4-холестен, 24 5-холестен-З-онов

1.2.5. Синтез аналогов скваламина на основе холестерола

1.2.6. Синтез 7-фтор-З-аминостероидов

1.2.7. Синтез аналогов скваламина на основе 3Р-ацетокси-23,24-динор-5- 28 холеновой кислоты

1.2.8. Синтез конъюгатов холилглицина с 7У-(3-аминопропил)-1,3- 29 пропандиамином

1.2.9. Синтез аналогов скваламина на основе холановых кислот

1.2.10. Синтез конъюгатов желчных кислот с полиаминоазидотимидином

1.3. Синтез тродускумина и его аналогов

1.4. Стероидные полиамины из феромона морской миноги и их аналоги

1.5. Полимиксин В и его стероидные аналоги

1.5.1. Синтез стероидных карбаматов

1.5.2. Синтез стероидных катионных пептидов

1.6. Аналоги скваламина, содержащие два или четыре стероидных каркаса

1.7. Биологические свойства скваламина, тродускумина и их аналогов 43 Выводы

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1. Синтез аминопропоксипроизводных бетулина, эритродиола, уваола и 54 олеантриола

2.1.2. Синтез и модификация тритерпеноидов с двумя лупановыми каркасами

2.2. Синтез и модификация амидов тритерпеновых кислот

2.2.1. Синтез аминопропиламинопроизводных бетулиновой и олеаноловой 64 кислот

2.2.2. Синтез и модификация JV-метилпиперазиниламидов тритерпеновых 71 кислот

2.2.3. Синтез амидов тритерпеновых кислот с алканполиаминами

2.3. Модификация кетоксимов тритерпеноидов 76 2.3.1. Синтез и модификация З-дезокси-ЗР-(З-аминопропоксиамино)тритерпеноидов

2.3.2. Синтез и модификация З-амино-З-дезоксибетулиновой кислоты

2.3.3. Синтез азотсодержащих производных 3-амино-3,4-секо-4(23),20(29)- 83 лупдиена

2.4. Синтез тритерпеновых аналогов скваламина и стероидных полиаминов

2.4.1. Синтез 3-дезоксиспермидинобетулина

2.4.2. Синтез разветвленных аминопропокситритерпеноидов

ГЛАВА 3. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ НОВЫХ 88 ПРОИЗВОДНЫХ ТРИТЕРПЕНОИДОВ

ГЛАВА 4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и модификация O- и N-аминопропилтритерпеноидов»

Интерес к растительным метаболитам как к наиболее доступным химическим соединениям возник в самом начале становления химической науки. С развитием химии этот интерес постоянно углублялся и расширялся. Одно из самых интересных и перспективных областей изучения растительных метаболитов сегодня — это синтетические трансформации, позволяющие усилить или изменить их нативную биологическую активность, и далее использовать полусинтетические производные для разработки лекарственных препаратов. На сегодняшний день синтетические трансформации природных соединений является одним из ведущих мировых направлений создания новых лекарственных препаратов. Около половины используемых в мировой медицинской практике препаратов основаны на природных соединениях, в том числе растительного происхождения. Эти соединения имеют такие преимущества как исходная биологическая активность и природная подготовленность их молекул к синтетическим трансформациям. Медицинская химия последних двух десятилетий накопила целый ряд ярких примеров разработки высокоэффективных лекарственных препаратов, к которым следует отнести производные таксола, форсколина, артемизинина, глицирризиновой кислоты, арглабина и других метаболитов. В ряду тритерпеновых соединений по доступности и потенциалу для медицинского применения абсолютными лидерами являются гликозид корня солодки глицирризиновая кислота и ее агликон глицирретовая кислота, бетулин - основной компонент бересты березы, урсоловая и олеаноловая кислоты - метаболиты травянистых и кустарниковых растений (брусники, черники, клюквы, облепихи, омелы, толокнянки, боярышника, шиповника, рододендронов и многих других). Разработка новых направлений модификации метаболитов - лидеров с получением на их основе соединений с важной фармакологической активностью является актуальной.

-I чсоон но

CH2OH олеаноловая кислота X = СН3, Y = Н урсоловая кислота X = Н, Y = СН3

Hi бетулин глицирретовая кислота

Значительную группу биологически активных тритерпеноидов составляют азотсодержащие производные. Убедительно показано, что наличие азотсодержащего заместителя в различных положениях структуры тритерпеноида обуславливает различные виды активности [1-9]. В качестве примеров можно привести никотиноаты бетулина и глицирризиновой кислоты (ниглизин), обладающие широким спектром активности [10, 11]. Длинноцепочечные амиды, бетулиновой кислоты обладают анти-ВИЧ активностью, механизм их действия заключается в ингибировании стадии слияния оболочки вирусной частицы с клеточной мембраной [12-14]. Тритерпеноиды, имеющие в боковой цепи длинноцепочечные кислород- и азотсодержащие фрагменты, перспективны для разработки противовирусных и противоопухолевых агентов [15-17]. Так, дипептид бетулоновой кислоты с фрагментом фенилаланина оказывает влияние на ранние этапы цикла репродукции вируса, заслуживают внимания его высокая активность в отношении вируса простого герпеса и иммуностимулирующее действие [18]. 2-Циано-3,12-диоксоолеан-1,9(11)-диен-28-овая кислота (CDDO), ее метиловый эфир и имидазолид активны в отношении клеток лейкемии, множественной миеломы, молочной железы, легких, остеосаркомы и проходят первую стадию клинической апробации. Оксим бетулоновой кислоты является перспективной платформой для разработки лекарственных форм препаратов для лечения и профилактики гриппа [19, 20].

При разработке стратегии синтеза новых азотсодержащих производных тритерпеноидов мы обратили внимание на успехи, полученные в синтезе скваламина, тродускумина и их аминостерольных аналогов. Отметим, что исследование метаболитов морских организмов во второй половине минувшего века оформилось как отдельное крупное направление биоорганической химии, оказывающее влияние на развитие синтетической органической химии. В длинном ряду морских метаболитов, поражающих разнообразием и сложностью своих структур, заметное место занимают полиаминные соединения. Среди стероидных полиаминов обнаружены соединения, обладающие сильной антибактериальной, противоопухолевой активностью, и эффективные в отношении возрастной дистрофии желтого пятна. Более того, лактат скваламина "Evizon" проходит клиническую апробацию в качестве противоопухолевого средства для лечения рака яичников, предстательной железы, легких и возрастной дистрофии желтого пятна. Тродускумин находится на первой стадии клинических исследований для лечения ожирения, более того, Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) разрешило его испытания для двух типов диабета. Синтезу, превращениям и фармакологической активности стероидных полиаминов посвящен литературный обзор настоящей диссертации.

Кроме того, в литературе практически отсутствовали примеры, за исключением работ [1, 21, 22], по использованию реакции цианоэтилирования для модификации тритерпеноидов. Небольшая литературная справка о возможностях этой реакции приведена в начале главы 2.

Учитывая вышесказанное, была сформулирована цель работы - синтез и модификация О- и TV-аминопропилпроизводных пентациклических тритерпеноидов с потенциальной фармакологической активностью.

Стратегия синтеза новых производных тритерпеноидов включала:

1. разработку подходов для модификации тритерпеноидов с использованием реакции цианэтилирования их спиртов, аминов, амидов, кетоксимов и амидоксимов с последующим восстановлением и превращениями цианоэтильных производных;

2. синтез и модификацию амидов тритерпеновых кислот с N-метилпиперазином и алканполиаминами;

3. синтез тритерпеновых аналогов скваламина и стероидных полиаминов;

4. скрининг фармакологической активности производных тритерпеноидов и выявление новых терапевтически перспективных агентов.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Гиниятуллина, Гульнара Владимировна

выводы

1. Выполнен цикл исследований по направленному синтезу новой группы фармакологически перспективных О- и TV-аминопропилтритерпеноидов лупанового, олеананового и урсанового типов.

2. В результате реакций цианэтилирования гидроксильных групп бетулина, эритродиола, уваола, олеантриола, триоксилупана и этилен-1,2-бис(бетулината) с последующим восстановлением цианоэтильных фрагментов в положениях СЗ, С20 и С28 синтезированы 3-аминопропокси- и З-аминопропил-З-аминопропокситритерпеноиды.

3. На основе хлорангидридов бетулиновой и олеаноловой кислот синтезированы тритерпеноиды с длинноцепочечными алканполиаминными фрагментами (6-[бис(3-аминопропил)амино]гексиламино-; бис(2-аминоэтил)амино-, Аг-(3-аминопропил)-1,4-диаминобутил-) в положениях СЗ и С28.

4. Впервые проведено цианэтилирование тритерпеновых кетоксимов и амидоксимов с образованием 2-цианоэтоксиимино- и 3-(2-цианэтило-2-цианоэтокси)амидоксим-пропоксииминопроизводных, ставших важными синтонами в синтезе соединений с 3-аминопропоксиамино- и (3-аминопропил-3-аминопропокси)-3-амидоксимпропоксииминофрагментами. Осуществлен синтез производных 3 р-амино-3-дезоксибетулиновой кислоты с метоксиаминной, 2-цианоэтильной, TV-аминопропилыюй и изоникотиноильной группами.

4. Реализовано три подхода для синтеза тритерпеноидного конъюгата со спермидином в положении СЗ, наибольший выход (34%) достигался в реакции восстановительного аминирования метилового эфира бетулоновой кислоты спермидином. В результате цианэтилирования и восстановления ЗР,20Я,28-тригидроксилупана и 20-оксиминобетулина синтезированы аналоги стероидных полиаминов, имеющие О- и TV-аминопропилфрагменты в положениях СЗ, С20 и С28.

5. Среди производных тритерпеноидов выявлены новые терапевтически перспективные соединения: 3-оксо-17-(4-метилпиперазин-1-ил)карбонилолупа-20(29)-ен является корректором паранеопластических повреждений и токсических эффектов цитостатической полихимиотерапии; ЗР-0-гидрокси-28-[3-(аминопропокси)]-олеан-12-ен и 3р-[3аминопропокси)]-17-(4-метилпиперазин-1-ил)-карбонилолупа-20(29)-ен проявили противоопухолевую активность в отношение различных клеток in vitro и рекомендуются для изучения in vivo. 3(3-Гидрокси-28-[3-(аминопропокси)-2-цианоэтил]-лупа-20(29)-ен и 3-дезокси-3-(2этоксиимино)-12-ен-урс-28-овая кислота являются эффективными ингибиторами вируса папилломы человека in vitro.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Гиниятуллина, Гульнара Владимировна, 2010 год

1. Khokhar A.Q., Askam V. 2,2-disubstitued derivatives of 3,1 l-dioxo-18a- and 18(3-olean-12-en-30-oic acid. //Patent GB1214192 (1970).

2. Толстиков Г. А., Шульц E. E., Балтина Л. А., Толстикова Т. Г., Флехтер О.Б. Бетулин и его производные. Химия и биологическая активность. // Химия в интересах устойчивого развития. — 2005. — Т. 13. № 1. — С. 1-30.

3. Толстикова Т. Г., Сорокина И. В., Толстиков Г. А., Толстиков А. Г., Флехтер О. Б. Терпеноиды ряда лупана биологическая активность и фармакологические перспективы. I. Природные производные лупана. // Биоорг. химия. - 2006. - Т. 32. - № 1. - С. 42-55.

4. Kuo R.-Y., Qian К., Morris-Natschke S. L., Lee К.-Н. Plant-derived triterpenoids and analogues as antitumor and anti-HIV agents. // Nat. Prod. Rep. — 2009.-Vol. 26.-No. 10.-P. 1321-1344.

5. Laszczyk M. N. Pentacyclic triterpenes of the lupane, oleanane and ursane group as tools in cancer therapy. // Planta Medica. 2009. - Vol. 75. - No. 15. - P. 15491560.

6. Lee K.-H. Discovery and development of natural product-derived chemotherapeutic agents based on a medicinal chemistry approach. // J. Nat. Prod. -2010.-Vol. 73.-No. 3.-P. 500-516.

7. Pompei R., Laconi S., Ingianni A. Antiviral properties of glycyrrhizic acid and its semisynthetic derivatives. // Mini-Reviews Med. Chem. 2009. - Vol. 9. - No.8.-P. 996-1001.

8. Wang S.-R., Fang W.-S. Pentacyclic triterpenoids and their saponins with apoptosis-inducing activity. // Curr. Top. Med. Chem. 2009. - Vol. 9. - No. 16. — P. 1581-1596.

9. Балтика Л. А. Трансформации глицирризиновой кислоты. Поиск новых физиологически активных соединений. //Дисс. докт. хим: наук. — Уфа: ИОХ УНЦ РАН.- 1995.-520 с.

10. Карачурина Л. Т. Биохимические механизмы гепатопротекторного действия тритерпеноидов группы лупана и их фармакологическая активность. // Дисс. канд. биолог, наук. Уфа: ИОХ УНЦ РАН: - 2004. - 148 е.

11. Huang L., Ho Ph., Lee K.-H., Ghen C.-H. Synthesis and anti-HIV activity of bi-functional betulinic acid derivatives. // Bioorg. Med. Chem. 2006. - Vol. 14: -No. 7.-P. 2279-2289. '

12. Fulda S. Betulinic acid: a natural product with anticancer activity. // Mol. Nutr. Fodd Res.-2009.-Vol. 53.-No. l.-P. 140-146. *

13. Tripathi E., Kumar P., Singh R. A review on extraction; synthesis and anticancer activity of betulonic acid: // Gurr. Bioact. Compd. 2009. - Vol. 5. -No. 2.-P. 160-168.

14. Савинова О.В., Павлова Н.И., Бореко Е.И. Использование новых производных бетулина в комбинации с ремантадином для ингибирования репродукции вируса гриппа. // Антибиотики и химиотерапия. — 2009. — Т. 54.- № 5/6. С. 5-6.

15. Бореко Е. И:, Павлова Н. И., Савинова О. В., Флехтер О. Б., Нигматуллина Л. Р., Балтина Л. А., Галин Ф: 3., Толстиков Г. А. // Патент Республики Беларусь №7811 от 2005.11.10 (2005). ". ' . ■

16. Петренко Н. И., Шульц Э: Э., Толстиков Г. А, Синтетические трансформации высших терпеноидов. VI. Цианэтилирование бетулина и 3-ацетилбётулина. //Химия природ, соедин. 1999. - Спец. выпуск. - С. 22-23.

17. Karigiannis G, Papaioannou D: Structure, biological activity and synthesis of polyamine analogues and conjugates. // Eur. J. Org. Chem. 2000. - Vol. 2000. — No. 10.-P. 1841-1863.

18. Рогоза Л.Н., Салахутдинов Н.Ф., Толстиков F.A. Растительные алкалоиды- производные метиленполиаминов. // Успехи химии. — 2005. Т. 74. - № 4. -С. 411-427.

19. Рогоза Л.П., Салахугдинов Н.Ф., Толстиков Г.А. Алкалоиды животного происхождения производные полиметиленаминов. I. Продукты метаболизма морских организмов и микроорганизмов. // Биоорг. химия. — 2005. - Т. 31. - № 6. -С. 563-577.

20. Рогоза Л.Н., Салахугдинов Н.Ф., Толстиков Г.А. Алкалоиды животного происхождения производные полиметиленаминов. И. Полиаминные нейротоксины. // Биоорг. химия. - 2006. - Т. 32. - № 1. - С. 27-41.

21. Рогоза Л.Н., Салахутдинов Н.Ф., Толстиков Г.А. Синтез линейных производных метиленполиаминов природного происхождения и их аналогов. // Химия в интересах устойчивого, развития. — 2006. — Т. 14. № 1. — С. 497521.

22. Boman Н. G. Antibacterial peptides: key components needed in immunity. // Cell. 1991. - Vol. 65. - No. 2. - P. 205-207.

23. ZasIoffM. Antibiotic peptides as mediators of innate immunity. // Curr. Opin. Immunol. 1992. - Vol. 4. - No. 1. - P. 3-7.

24. ZasIoffM. Antibacterial molecules from frogs, sharks and man. // Phylogenet. Perspect. Immun. Insect Host Def. 1994. - P. 31-41.

25. Stone R. Deja vu guides the way to new antimicrobial steroid. // Science. -1993. Vol. 259. - No.5098. - P. 1125.

26. Cho J., Kim Y. Sharks: a potential source of antiangiogenic factors and tumor treatments. // Marine Biotechnology. 2002. - Vol. 4. - No. 6. - P. 521'- 525.

27. Enache L. A. Total synthesis of squalamine dessulfate. Conjugate addition to Ru (II) complexes of styrenes. // Dissertation doctor of philosophy in chemistry. -1997. Chicago. 163 P.

28. Savage P. В., Li C., Taotafa U., Ding В., Guan Q. Antibacterial*properties of cationic steroid antibiotics. // FEMS Microbiology Lett. 2002. - Vol. 217. - No. 1. -P. 1-7.

29. Shawakfeh K. Q. The synthesis, characterization and biological testing of new squalamine analogs. // Dissertation doctor of philosophy in chemistry. 1998. -178 P.

30. Butler M.S. Natural products to drugs: natural product-derived compounds in clinical trials. // Nat. Prod. Rep. 2008. - Vol. 25. - No. 3. - P. 475-516.

31. Moore K. S., Wehrli S., Roder H., Rogers M., Forrest J. N. Jr., McCrimmon D., ZasIoffM. Squalamine: an aminosterol antibiotic from the shark. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1993. - No. 4. - Vol. 90. - P. 1354-1358.

32. Rao M. N., Shinnar A. E., Noecker L. A., Chao T. L., Feibush В., Snyder В., Sharkansky I., Sarkahian A., Zhang X., Jones S. R., Kinney W. A., Zasloff M.

33. Aminosterols from the dogfish shark Squalus acanthias. II J. Nat. Prod. 2000. -No. 5.-Vol. 63.-P. 631-635.

34. Moriarty R. M., Tuladhar S. M., Guo L., Wehrli S. Synthesis of squalamine. A steroidal antibiotic from the shark. // Tetrahedron Lett. 1994. - Vol. 35. - No. 44. -P. 8103-8106.

35. Moriarty R. M., Enache L. A., Kinney W. A., Allen C. S., Canary J. W., Tuladhar S. M., Guo L. Stereoselective synthesis of squalamine dessulfate. // Tetrahedron. Lett. 1995. - Vol. 36. - No. 29. - P. 5139-5142.

36. Yun S.-S., Li W. Identification of squalamine in the plasma membrane of white blood cells in the sea lamprey, Petromyzon marinus. // J. Lipid Res. 2007. — Vol. 48. - No. 12. - P. 2579-2586.

37. Brunei J. M., Salmi Ch., Loncle C., Vidal N., Letourneux Y. Squalamine: A Polyvalent Drug of the Future? // Curr. Cancer Drug Targets. 2005. - Vol. 5. -No. 4.- P. 267-272.

38. Liang F., Wan Shuhui, Li Z., Xiong X., Yang L., Zhou X., Wu C. Medical applications of macrocyclic polyamines. // Current Med. Chem. 2006. - Vol. 13. -No. 6. -PI 711-727.

39. Emerson M.V., Lauer A.K. Emerging therapies for the treatment of neovascular age-related macular degeneration and diabetic macular edema. // Biodrugs. 2007. - Vol. 21. - No. 4. - P. 245-257.

40. Ciulla Т., Oliver A., Gast M. Squalamine lactate for the treatment of age-related macular degeneration. // Expert Rev. Ophthalmol. 2007. - Vol. 2. - No. 2. -P. 165-175.48. http:// clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00094120?term=squlamine&rank=4

41. Singh R., Sharma M., Joshi P., Rawat D.S. Clinical status of anti-cancer agents derived from marine sources. // Anti-Cancer Agents Med:. Chem. 2008. - Vol. 8. - No. 6.-P: 603-617.

42. Kinney W. A., Zhang X., Williams J. I., Johnston S., Michalak R: S., Deshpande M., Dostal L., Rosazza J. P. N. A short formal synthesis of squalamine from a microbial metabolite. // Org. Lett 2000. - Vol. 2. - No. 19. - P. 29212922.

43. Pearson A. J., Chen Y. S., Han G. R., Hsu S. Y., Ray T. A new method for the oxidation of alkenes to enones.1 An efficient synthesis of A5 — 7 — oxo steroids.//J. Chem. Soc., Perkin Trans 1. 1985. - No. 2. P. 267-273.

44. Kallner A. On the biosynthesis and metabolism of allodeoxycholic acid in the rat. Bile acids and steroids 175. // Acta: Chem. Scand. 1967. - Vol. 21. - No. 2. P. 232.

45. Tal D, M., Frisch G. D:,,Elliott W; HLBile acids^LXIX. Selective K-selectride reduction of 3,7-diketo steroids. //Tetrahedron. 1984. - Vol. 40. - No. 5. - P. 851854.

46. Djerassi C. The oppenauer oxidation. // Org: React. 1951. - Vol. 6. - No. 6. -P. 207-272. ; ,

47. Shultz A. G., McCloskey P. J., Court J. J. Enantioselective conversion of anthranilic acid derivatives to chiral cyclohexanes. Total synthesis of (+)-pumiliotoxinC. // J. Am. Chem. Soc. 1987. - Vol: 109.-No. 21. -P. 6493-6502.

48. Cunico R. F., Bedell. L. The triisopropylsilyl group as a hydroxyl protecting function. // L Org. Chem. - 1980. - Vol. 45. - No. 23. - P. 4797-4798.

49. Wetter H., Oertele К. Thexyldimethylsilyl chloride an easily accessible reagent for the protection of alcohols. // Tetrahedron Lett. 1985. - Vol. 26. - No. 45. - P. 5515-5518.

50. Arnostova L. M., Pouzar V., Drasar P. Preparation of steroid hydroxy sulfates. // Synth. Commun. 1990. - Vol. 20. - No. 10. - P. 1521-1529.

51. McGill J. M., LaBell E. S., Williams M. Hydride reagents for stereoselective reductive amination. An improved preparation of 3-endo-tropanamine. // Tetrahedron Lett. 1996. - Vol. 37. - No. 23. - P. 3977-3980.

52. Li C., Budge L. P., Driscoll C. D., Willardson В. M., Allman, G. W., Savage P. B. Incremental conversion of outer-membrane permeabilizers into potent antibiotics for gram-negative bacteria. // J. Am. Chem. Soc. 1999. - Vol. 121. -No. 5.-P. 931-940.

53. Zhou X. D., Cai F., Zhou W. S. A new highly stereoselective construction of the sidechain of squalamine through improved Sharpless catalytic asymmetric dihydroxylation. // Tetrahedron Lett. 2001 - Vol. 42. - No. 13. - P. 2537-2539.

54. ZlioUfX^- Di^GanF., ZhoutW: SLA stereoselective synthesis of squalamine. // . Tetrahedron. - 2002. - Vol. 58. - No. 52. - P. 10293-10299;

55. Zhou X. D., Zhou W. S. // Chinese Patent ZL99124007.3

56. Zhang D:-H, CailF., Zhou?X.-D:, Zhou W.-S. A concise and' stereoselective synthesis of squalamine. // Org: Lett. -2003: Vol. 5. -No. 18. - P. 3257-3259.

57. Corey E. J., Grogan> M. J. Stereocontrolled syntheses of 24(5),25 -epoxycholesterol and related! oxysterols; forv studies oni the activation of LXR receptors. // Tetrahedron Lett. 1998. - No. 51. - Voir39. - P: 9351-9354. /

58. Yadav J; S., Mysorekar S. V. A facile conversion of tertiaiy alcohols to olefins. // Synth: Gommun. 1989! -Vokl9r-No: 5&6u-P: 1057-1060^

59. Goodnow Jr. R., Konno K., Niwa M., Kallimopoulos Т., Bukownic R., Lenares D., Nakanishi K. Synthesis of glutamate; receptor antagonist philanthotoxin 433' (PhTX - 433) and its analogs. // Tetrahedron. - 1990. - Vol. 46. - No. 9. - P. 32673286.

60. Foricher J., Furbringer C., Pfoerttner K. Process for the catalytic oxidation of isoprenoids having allylic groups. // Patent US 5030739 (1991).

61. Gondos G., Orr C. Reduction of steroid 17-ketones by enantiomeric chiral reducing agents. // J. Chem. Soc., Chem. Commun. — 1982. — No. 21. P. 12391240.

62. Okumura K., Nakamura Y., Takeuchi S., Kato I., Fujimoto Y., Ikekawa N. Formal synthesis of squalamine from desmosterol. // Chem. Pharm. Bull. 2003. — Vol. 51.-No. 10.-P. 1177-1182.

63. Shen J.M., Zhou X.D., Zhou W.S. Formal synthesis of squalamine from methylhyodeoxycholanate. // Acta Chimica Sinica. — 2006. — Vol. 64. — No. 14. — P. 1513-1516.

64. Zasloff M. Use of squalamine for the manufacture of a medicament for inhibitingNHE. //Pat. WO 9640151.

65. Kim H. S., Choi B. S., Kwon K. S., Lee S. O., Kwak H. J., Lee С. H. Synthesis and antimicrobial activity of squalamine analogue. // Bioorg. Med. Chem. 2000. -Vol. 8. - No. 8. - P. 2059-2065.

66. Choucair В., Dherbomez M., Roussakis C., El kihel L. Synthesis of 7a- and 7f3-spermidinylcholesterol, squalamine analogues. // Bioorg. Med. Chem. Lett. -2004.-Vol. 14.-No. 16.-P. 4213-4216.

67. Ji S;H:, Xiao Q., Ju Y., Zhao Y. Synthesis of novel dimeric steroidal-nucleoside phosphoramidates. // Chem. Lett. — 2005. —Vol. 34. No. 7. - P. 944:

68. Ji G.-J., Xue C.-B., Zeng J.-N., Li L.-P., Chai W.-G., Zhao Y.-F. Synthesis of N-(diisopropyloxyphosphoryl)amino acids and peptides. // Synthesis. 1988. -Vol. 1988.-No. 6.-P. 444.

69. Wu D., Ji S., Wu Y., Ju Y., Zhao Y. Design, synthesis, and antitumor activity of bile acid-polyamine-nucleoside conjugates. //Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007. -Vol. 17. —No. 11. — P. 2983-2986.

70. Shu Y., Jones S.R., Kinney W.A., Selinsky B.S. The synthesis of spermine analogs of the shark aminosterol squalamine. // Steroids. — 2002. — Vol. 67. No. 3,4.-P. 291-304.

71. Hoye T.R., Dvornikovs V., Fine J.M., Anderson K.R., Jeffrey C.S., Muddiman D.C., Shao F., Sorensen P.W., Wang J. // J. Org. Chem. 2007. - Vol. 72. - No. 20.-P. 7544-7550.

72. Fine J. M., Sorensen P. W. Isolation and biological activity of the multi-component sea lamprey migratory pheromone. // J. Chem. Ecol. — 2008. Vol. 34. -No. 10.-P. 1259-1267.

73. Seiler N., Knodgen В., Haegele K. N-(3-Aminopropyl)pyrrolidin-2-one, a product of spermidine catabolism in vivo. II Biochem. J. — 1982. — Vol. 208. — No. l.-P. 189-197

74. Geall A.J., Taylor R.J., Earll M.E., Eaton M.A.W., Blagbrough I.S. Synthesis of cholesteryl polyamine carbamates: pKa studies and condensation of calf thymus DNA. // Bioconjugate Chem. 2000. - Vol. 11. - No. 3. - P. 314-326.

75. Blagbrough I. S., Al-Hadithi D., Geall A. J. DNA condensation by bile acid conjugates of thermine and spermine. // Pharm. Pharmacol. Commun. 1999. -Vol. 5.-No. 3.-P. 139-144.

76. Kim H.-S. Kwon K.-C., Kim K. S., Lee С. H. Synthesis and antimicrobial activity of new 3a-hydroxy-23,24-bisnorcholane polyamine carbamates. // Bioorg. Med. Chem. Lett.-2001.-Vol. 11.-No. 11.-P. 3065-3068.

77. Savage P. B. Cationic steroid antibiotics. // Curr. Med. Chem: Anti -Infective Agents. - 2002. - Vol. 1. - No. 3. - P. 293-304.

78. Blagbrough I.S., Geall A.J., Neal A.P. Polyamines and novel polyamine conjugates interact with DNA in ways that can be exploited in non-viral gene therapy. II Biochem. Soc. Transaction. 2003. - Vol. 31. - No. 2. - P. 397-406.

79. Savage P. В. Design, synthesis and characterization of cationic peptide and steroid antibiotics. // Eur. J. Org. Chem. 2002. - Vol. 2002. - No. 5. - P. 759-768.

80. Ding В., Yin N., Liu Y., Cardenas-Garcia J., Evanson R., Orsak Т., Fan M., Turin G., Savage P. B. Origins of cell selectivity of cationic steroid antibiotics // J. Am. Chem. Soc. 2004. - Vol. 126.-No. 42.-P. 13642-13648.

81. Savage P. В., Li Ch. Cholic acid derivatives: novel antimicrobials. // Exp. Opin. Invest. Drugs. 2000. - Vol. 9. - No. 2. - P. 263-272.

82. Salunke D. В., Hazra B. G., Pore V. S. Bile acide — polyamine conugates as synthetic ionophores. // Archivoc. 2003. - Vol. ix. — P. 115-125.

83. Chen W.-H., Shao X.-B., Moellering R., Wennersten C., Regen S. L. A bioconjugate approach toward squalamine mimics: insight into the mechanism of biological action. // Bioconjugate Chem. 2006. - Vol. 17. - No. 6. - P. 15821591.

84. Brunei J. M., Letoumeux Y. Recent advances in the synthesis of spermine and spermidine analogs of the shark aminosterol squalamine. // Eur. J. Org. Chem. -2003. Vol. 2003. - No. 20. - P. 3897-3907.

85. Kikuchi K., Bernard E. M., Sadownik A., Regen S. L., Armstrong D. Antimicrobial activities of squalamine mimics. // Antimicrobial agents and chemotherapy. 1997. - Vol. 41. - No. 7. - P. 1433-1438.

86. Selinsky B. S., Zhou Z., Fojtik K. G., Jones S. R., Dollahon N. R., Shinnar A. E. The aminosterol antibiotic Squalamine permeabilizes large unilamellarphospholipid vesicles. // Biochim. Biophys. Acta. 1998. - Vol. 1370. - No. 2. - P. 218-234.

87. Bussolino F., Mantovani A., Persico G. Molecular mechanisms of blood vessel formatio". // Trends Biochem. Sci. 1997. - Vol. 22. - No. 7. - P. 251-256.

88. Beck L., Jr., D'Amore P. A. Vascular development: cellular and molecular regulation. // FASEB J. 1997. - Vol. 11. - No. 5. - P. 365-373.

89. Collins D. C., Frey L. L., Kinney W. A., Moriarty R., ZaslofFM. A. Method for inhibiting angiogenesis using squalamine and squalamine steroid derivatives. // Patent US 5721226(1998).

90. Khan S.N., Kim B.J., Kim H.-S. Synthesis and antimicrobial activity of 7-fluoro-3-aminosteroids. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007. - Vol. 17. - No. 18. -P. 5139-5142.

91. Alhanout K., Brunei J.M., Raoult D., Rolain J.M. In vitro antibacterial activity of aminosterols against multidrug-resistant bacteria from patients with cystic fibrosis // J. Antimicrob. Chemother. 2009. - Vol. 64. - No. 4. - P. 810814.

92. Levai L., Fodor G., Ritvay-Emandity K., Fuchs O., Haos A. // Ber. 1960. -Vol. 93.-P. 387.

93. Frye L.L., Zasloff M.A., Kinney W.A., Moriarty R., Collins D.C. Method for inhibiting angiogenesis using squalamine and squalamine steroid derivatives. // Patent US 5721226 (1998).

94. Nobili S., Lippi D:, Witort E., Donnini M:, Bausi L., MinbE., Capaccioli» S. Natural compounds for cancer treatment and; prevention. // Pharmacol. Res. — 2009: Vol. 59. - No. 6. - P. 365-378.

95. Bruss K. American cancer society guide to complementary ands alternative cancer methods. // Athlanta, GA: american cancer society. 2000.

96. Higgins R. D., Sanders R. J., Yan Y., Zasloff M., Williams J. I. Squalamine improves retinal neovascularization. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2000. - Vol. 41.-No. 6.-P. 1507-1512.

97. Genaidy M., Kazi A. A., Peyman G. A., Passos- Machado E., Far ahat Hassan G., Williams J. I., Holroyd K. J., Blake D. A. Effect of squalamine on iris neovascularization in monkeys. // Retina. 2002. - Vol. 22. - No. 6. - P. 772-778.

98. Giulla T. A., Criswell M. IT, Danis R. P:, Williams J. I., McLane M. P;, Holroyd K. J. Squalamine lactate reduces choroidal neovascularization in a laser-injury model in the rat; // Retina. 2003. - Vol. 23. - No. 6. - P. 808-814;

99. Mokdad A. H, Bowman B. A., Ford E. S., Vinicor F., Marks J. S., Koplan J. P. The continuing epidemics of obesity and diabetes in the United States. // J. Am. Med. Assoc. 2001. - Vol. 286. - No. 10. - P. 1195-1200.

100. Chen H.-H., Park J. Use of squalamine and. its analogues in ophthalmic compositions. // W09726888 (1997).

101. AhimaR. S., Patel H. R., Takahashi N., Qi Y., Hileman S. M., Zasloff M: A. Appetite suppression and weight reduction by a centrally active aminosterol*. // Diabetes. 2002. - Vol. 51. - No. 7. - P. 2099-2104.

102. Наметкин C.C., Родионова B.M., Мельникова HIT. Реакции и методы исследования органических соединений. // М.: Государственное научно-техническое издательство химической литературы. — 1952. — С. 49-208.

103. Сымон А.В., Каплун А.П., Власенкова Н.К., Герасимова Г.К., Ле Банг Шон^ Литвин Е.Ф:, Козлова Л.М., Суркова Е.Л;, Швец В.И. Эпимеризация гидроксильной группы, в тритерпенах лупанового ряда. // Биоорган, химия: — 2003. Т. 29. - № 2. - С. 208-213.

104. Dunkelblum Е. The reaction of diphenylcyclopropenone with diborane. // Tetrahedron. 1972. - Vol. 28. - No. 14. - P. 3879-3883

105. Monato S.B., Baneijee S.K., Chakavarti R.N. Effect of Raney nickel on triteфenoids. // Bull. Calcutta Sch. Trop. Med. 1968. - Vol. 16. - No. 4. - P. 122.

106. Suokas E., Hase T. Triterpenes. The synthesis of novel 18PH,19(3-substituted lupane derivatives. // Acta Chem. Scand., Ser. B. 1974. - Vol. 28. - P. 793-796.

107. Semmler F.W., Jonas K.G., Richter W. // Ber. 1918. - Vol. 51. - P. 417-424.

108. Bilham P., Kon G. A.R., Ross W.C.J. Sapogenins. Part XII. The position of the carboxyl group in certain triterpene acids. // J. Chem. Soc. 1942. - Vol. 36. — No. 1.-P. 35-42.

109. Lin L.-H., Lee L.-W., Sheu S.-Y., Lin P.-Y. Study on the stevioside analogues of steviolbioside, steviol, and isosteviol 19-alkyl amide dimers: synthesis and antibacterial activity. // Chem. Pharm. Bull. 2004. - Vol. 52. - No. 9. - P. 11171122.

110. Катаев B.E., Милицина О.И., Стробыкина И.Ю., Ковыляева Г.И., Мусин Р.З., Федорова О.В., Русинов Г.Л., Зуева М.Н., Мордовской Г.Г., Толстиков А.Г // Хим.-фарм. журнал. 2006. - Т. 40. - С. 12-13.

111. Shirota О, Sekita S., Satake М., Morita Н., Takeya К., Itokawa Н. Nine regioisomeric and stereoisomer^ triterpene dimers from Maytenus chuchuhuasca. II Chem. Pharm. Bull. 2004. - Vol. 52. - No. 6. - P. 739-746.

112. Ma Ch.-M., NakamuraN., Hattori M. Chemical modification of oleanene type triterpenes and their inhibitory activity against HIV-1 protease dimerization. // Chem. Pharm. Bull. 2000.- Vol. 48.-No. 11.-P. 1681-1688.

113. Kumar S:, Misra ;N., Raj K.,,Srivastava>K., Puri: S.K. Novel- class of hybrid^ naturalVproducts derivedVfiromv lupeol as antimalarial agents: // Nat; Prod: Res. — 2008;-УоЕ22:-N6:4:-РГЗ 05-31 9f<

114. Толстиков Г.А., Балтина Л. А., Гранкина В.П., Кондратенко P.M., Толстикова Т.Г. Солодка: биоразнообразие, химия, применение в медицине. // Новосибирск: Академическое издательство "Гео". — 2007. С. 97 - 98.

115. Cragg G. М., Newman D. J. A tale of two tumor targets: topoisomerase 1 and tubulin. The Wall and Wani contribution to cancer chemotherapy. // J. Nat. Prod.-2004. Vol. 67. - No. 2. - P. 232-244.

116. Терентьев А., Терентьева E. // Журнал орг. химии. 1942. - № 12. - С. 415.

117. Титце Л., Айхер Т. Препаративная органическая химия. // Москва: Мир, 1999.-704 с.

118. Pandey P. S., Singh R. B. Synthesis of a head to head cholaphane. // J. Chem. Soc. Perkin Trans I. 2002. - Vol. 28. - P. 5045-5046.

119. Gunatilaka A. A. L. Triterpenoid quinonemethides and related compounds (celastroloids). // Prog. Chem. Org. Nat. Prod. 1996. - Vol. 67. - P. 1-123.

120. Janin Y. L. Antituberculosis drugs: ten years of research. I I Bioorg. Med. Chem.-2007.-Vol. 15. -No. 71 -P. 2479-2513.

121. Wade R. C. Catalyzed reductions of organofunctional groups with sodium borohydride. //J. Mol. Cat. 1983. - Vol. 18. -No.3. -P. 273-297.

122. Saxena B.B., Zhu L., Hao M., Kisilis E., Katdare M., Oktem O., Bomshteyn A., Rathnam P. Boc-lysinated-betulonic acid: a potent, anti-prostate cancer agent. // Bioorg. Med. Chem. 2006. - Vol. 14. - No. 18. - P. 6349-6358.

123. Geall A. J., Blagbrough I. S. Homologation of polyamines in the synthesis of lipo-spermine conjugates and related lipoplexes. // Tetrahedron. Lett. 1998. - Vol. 39. - No. 5-6. - P. 443-446.

124. Pezutto J.M., Kim D.S.H.L. Methods of manufacturing betulinic acid. // Patent US 5.804.575 (1998).

125. Shoolery J.N., Rogers M.T. Nuclear magnetic resonance spectra of steroids. // J. Am. Chem. Soc. 1958. - Vol. 80. - No. 19. - P. 5121-5135.

126. Tkachev A.V., Denisov A. Yu. Oxidative decarboxylation by hydrogen peroxide and a mercury (II) salt: a simple route to nor-derivatives of acetyloleanolic, acetylursolic and dehydroabietic acids. // Tetrahedron. 1994. -Vol. 50. - No. 8. - P. 2591-2598.

127. Ma C.-M., Cai S.-Q., Cui J.-R., Wang R.-Q., Tu P.-F., Hattori M., Daneshtalab M. The cytotoxic activity of ursolic acid derivatives. // Eur. J. Med. Chem. 2005. - Vol. 40. - No. 6. - P. 582-589.

128. Kim D.S.H.L., Pezzuto J.M., Pisha E. Synthesis of betulinic acid derivatives with activity against human melanoma. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998. - Vol. 8.-No. 13.-P. 1707-1712.

129. Nagarajan S., Ganem B. Chemistry of naturally occurring polyamines. 10. Nonmetabolizable derivatives of spermine and spermidine. // J. Org. Chem. -1986. Vol. 51. - No. 25. - P. 4856-4861.

130. H. И. Медведева, О. Б. Флехтер, О. С. Куковинец, Ф. 3. Галин, Г. А. Толстиков, И. Баглин, К. Кавэ // Изв. АН Сер. Хим. 2007. - №. 4. - С. 804806.

131. Виноградов B.M., Рябинин A.A., Коновалова H.E. Химия в естественных науках. // Ленинград, издательство ЛГУ. 1965. - Т. 40. - С. 145.

132. Гусев Г.П., Ложкина Т.К., Матюхина Л.Г., Салтыкова И.А., Соколова М.М. // Бюлл. экспер. биол. 1975. - №3. — С. 63.

133. Kim J.Y., Коо Н.-М., Kim D.S.H.L. Development of С-20 modified betulonic acid derivatives as antitumor agents. // Bioorg. Med. Chem. Lett. — 2001. -Vol. 11.-No. 17.-P. 2405-2408.

134. Vystrcil A., Krecek V., Budesinsky M., Protiva J. Isomeric oximes of 30-norlupan-20-one and its derivatives. // Coll. Czech. Chem. Commun. — 1986. — Vol. 51.-No. 3.-P. 581-592.

135. Гершанович M.JI., Филов B.A., Акимов M.A., Акимов А.А. Введение в фармакотерапию злокачественных опухолей. // Санкт-Петербург, издательство "Сотис". 1999. - С. 105.

136. Камышников B.C. Справочник по клинико-химической диагностике. // Минск, издательство "Беларусь". — 2000. — Т. 2. С. 207.

137. Alley М.С., Scudiero D.A., Monks Р.А., Hursey M. L., Czerwinski M.J., Fine D.L., Abbott B.J., Mayo J.G., Shoemaker R.H., Boyd M.R. // Cancer Res. 1988. - Vol. 48. - No. 3. - P. 589-601.

138. Grever M.R., Schepartz S.A., Chabner B.A. The national cancer institute: cancer drug discovery and development program. // Seminars in Oncology. 1992. -Vol. 19.-P. 622-638.

139. Boyd M.R., Paull K.D. Some practical considerations and applications of the National Cancer Institute in vitro anticancer drug discovery screen. // Drug Dev. Res. 1995. - Vol. 34.-P. 91-109.

140. Shoemaker R. H. The NCI60 human tumour cell line anticancer drug screen. // Nature Rev. Cancer. 2006. - Vol. 6. - No. 10. - P. 813-823.

141. Бухарин O.B. Персистенция патогенных бактерий. // Москва, издательство "Медицина". 1999. - С. 262-297.

142. Балтина JI. А., Сомов Н. А., Сердюк Н. Г., Муринов Ю. И., Флехтер О. Б., Краснова JI. В., Толстиков Г. А. Способ получения глицирризиновой кислоты. //ПатентРФ 2074190. Опубл. 27.02.1997.

143. Нигматуллина JT. Р. Синтез новых физиологически активных веществ на основе тритерпеноидов лупанового ряда. // Дисс. канд. хим. наук, Уфа, 2005 г.

144. Klinot J., Sumanova V., Vystrcil К. 3,4-Seco derivatives of betulonic acid. // Collect. Czech. Chem. Commun. 1972. - Vol. 37. - No. 2. - P. 603-609.

145. Bednarczyk-Cwynar В. Synthesis of lactam and thiolactam derivatives of oleanolic acid that are activators of transdermal transport. // Ph.D. Thesis. — Poznan: Poznan University of Medical Sciences, Pharmaceutical Faculty. 2007. -P. 266.

146. Ралдугин B.A., Друганов«А.Г., Климов В.П., Шубин,A.H., Чекуров В.М. Способ получения биологически активной суммы тритерпеновых кислот. // Патент РФ№ 2108803 (1997).

147. Наумова Б.С., Чекмарева И.Б., Жданович Е.С., Преображенский Н.А. Получение производных никотиновой кислоты. // Хим.-фарм. журнал. 1969. -Т. 3. -№ 5. - С. 11-12.

148. Meyer Н., Graf R. // Berichte der Deutschen Chemischen Gesllschaft LXI. -1928. Vol. 2. - P. 2202 - 2215.

149. Физер Л., Физер М. Синтезы органических препаратов. // Москва, Изд-во иностранной литературы. 1952,- Т. 3. - С. 338.

150. Карякин Ю. В., Ангелов А. И. Чистые химические вещества. // Москва, Химия. 1974.-С. 91.

151. Ahmad V.U., Atta-ur-Rahman. Handbook of Natural Products Data. Pentacyclic Triterpenoids. // Amsterdam — London New York — Tokio: Elsevier. - 1994. - P. 742.

152. Wrzeciono U., Mikolajewska A. Triterpene nitrogenous derivatives VI. 3- and 28-Aminolupane derivatives. III. // Rocz. Chem. 1972. - Vol. 46. - No. 7/8. - P. 1285-1293.