Новые синтетические трансформации бетулина и его производных тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Медведева, Наталья Ивановна

• Медведева, Наталья Ивановна
• кандидат химических наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат химических наук Медведева, Наталья Ивановна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР "Нативные и полусинтетические 8 тритерпеноиды в качестве перспективных противоопухолевых и противовирусных агентов"

1.1. Введение

1.2. Антимеланомный агент бетулиновая кислота

1.3. Анти-ВИЧ агент 3-0-(3',3'-диметилсукцинил)бетулиновая кислота

1.4. Противовоспалительный и противоопухолевый агент 2-циано- 16 3,12-диоксоолеан-1,9(11)-диен-28-овая кислота

1.5. Противовирусная и противоопухолевая активность нативных 24 тритерпеноидов и их полусинтетических производных

1.6. Фармакологическая активность ряда природных и синтетических 37 тритерпеноидов с изменённым скелетом

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1. Синтез новых тритерпеновых производных лупанового и 19(3,28- 47 эпокси-олеананового типов с сохранением нативной структуры

2.1.1. Синтез ацилатов ЗР-гидрокси-и 3-оксиминотритерпеноидов

2.1.2. Синтез 2-дезокси-а-гликозидов 28-оксоаллобетулина и 55 метилового эфира бетулиновой кислоты

2.1.3. Синтез гетероциклических производных метилбетулоната

2.2. Синтез и превращения нор- и секотритерпеноидов

2.2.1. Синтез стероидоподобного производного 19|3,28-эпоксиолеанана

2.2.2. Синтез и превращения А-тринортритерпеноидов

2.2.3. Синтез 4,5-секотритерпеноидов и устойчивых озонидов 75 аллобетулина

2.2.4. Новая модификация цикла Е тритерпеноидов типа лупана 80 2.3 Фармакологическая активность и антифидантное действие тритерпеновых производных лупановой и олеанановой групп

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Новые синтетические трансформации бетулина и его производных»

Химия растительных метаболитов терпеноидного класса сыграла выдающуюся роль в становлении и развитии важнейших разделов современной органической химии. Фитохимические исследования, посвященные изучению компонентного состава растений и строения их метаболитов, ведутся в мире в постоянно увеличивающемся масштабе. Много внимания уделяется средствам народной медицины, история многих из которых насчитывает не одно тысячелетие.

Параллельное развитие фитофармакологии, поставленной на современный экспериментальный уровень, позволило получить превосходные результаты. Не' случайно, что многие крупные фармацевтические компании взяли под контроль фитохимические исследования.

Важным направлением медицинской химии стало изучение синтетических трансформаций растительных метаболитов, выбор которых в качестве объектов для исследований зависит от ряда факторов. Наиболее приемлемым считается исследование растительных метаболитов, о биологической активности которых имеются надежные сведения, и которые являются доступными в настоящее время или в ближайшем будущем по мере формирования сырьевой базы. Трансформации подобных метаболитов, часто уже применяемых в практической медицине, имеют такие цели, как повышение базовой активности, снижение токсичности и побочных эффектов, улучшение транспорта в организме. К примеру, на основе метаболита тиссатаксола, положенного в основу эффективного канцеростатика паклитакселя, получено несколько десятков производных, проходящих в настоящее время доклинические исследования. Выделяемый из полыни сесквитерпен артемизинин обладает уникальной противоплазмодийной активностью и используется для получения более активных водорастворимых производных.

Многие метаболиты сами по себе ценности для медицины не представляют, но обладают привлекающей доступностью. Трансформации таких веществ могут иметь две цели: синтез известных практически важных соединений и синтез веществ с потенциальной ценностью, включаемых в систему биотестирования и фармакологические исследования.

Примерами реализации первой цели могут служить отработанные в промышленном масштабе технологии получения стероидных гормонов, в том числе кортикостероидов на основе растительных стероидов диосгенинал ситостерина.

Направление, связанное с поиском ценных для медицины агентов на основе неактивных метаболитов, к настоящему времени накопило немало убедительных примеров. Так, побочный алкалоид опия используется для получения таких необходимых агентов, как налаксон и бупренорфин.

Есть и другие примеры реализации второй цели. Они не оставляют сомнения в перспективности исследований по целенаправленным трансформациям растительных метаболитов в качестве важного научного направления. Необходимо подчеркнуть особую актуальность этих исследований для нашей страны, располагающей уникально богатой сырьевой базой, которая сегодня используется крайне неэффективно.

Соединениями, сочетающими доступность с ценной биологической активностью, богат класс тритерпеноидов. На основе производных глицирризиновой и глицирретовой кислоты разработаны высокоэффективные, противовирусные (анти-ВИЧ), противовоспалительные и противоязвенные препараты. Для клинических испытаний в качестве средства лечения злокачественных опухолей рекомендована 2-циано-3,12-диоксоолеа-1,9-диен-28-овая кислота.

Последние два десятилетия дали основания возлагать надежды на введение в терапию ряда болезней препаратов на основе тритерпеноидов лупанового ряда. Эти надежды безусловно связаны с бетулином -тритерпеноидом, поразительно широко распространенным в природе и легко получаемым практически в любом количестве. Бетулиновая кислота проходит предклиническую апробацию как препарат для лечения метастатических меланом и является перспективным ингибитором энтеровирусов. Некоторые производные бетулиновой кислоты образовали группу анти-ВИЧ агентов с новым механизмом действия. В России, не только располагающей уникальными растительными ресурсами, но и имеющей богатые научные традиции, дальнейшее развитие исследований несомненно актуально.

Целью данной работы являлся синтез новых биологически активных производных бетулина для выполнения которой были поставлены следующие задачи:

- разработка новых схем скелетных трансформаций бетулина и его производных по кольцам А и Е;

- синтез новых фармакологически активных производных тритерпеноидов путем модификации функциональных групп с сохранением нативной структуры.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Медведева, Наталья Ивановна

Выводы

1. Разработаны новые направления скелетной модификации колец А и Е бетулина, позволившие получить производные А-динор-, А-тринор-, А-секоолеанана и А-тринор-, Е-нор-, тетранор-, А-секолупана.

2. Осуществлён синтез стероидоподобного тритерпеноида 23,24-динор-19|3,28-эпокси-18а-олеан-3-он-4(5)-ена из бетулина с общим выходом 16%. На основе 4,23,24-тринор-^-нео-5рН-19Р,28-эпокси-18а-олеан-3-она получены нортритерпеновые производные с г/иосочленением циклов А/В, содержащие фрагменты лактона, лактама, тиадиазола и секонитрила.

3. Предложен перспективный подход синтеза 4,5-секо-тритерпеноидов, основанный на озонолитическом расщеплении 4(5)-ен-производных аллобетулина и метилбетулината. При озонировании А-нео-ангидропроизводных аллобетулина впервые выделены устойчивые озониды.

4. Установлено, что в результате восстановительного превращения перекисных продуктов озонолиза производных ЗР-0-ацетил-22(17—>28)абео-луп-17(28),20(29)-диена происходит переэтерификация ацеталь-кетального типа с образованием тритерпенового производного, содержащего триоксановый фрагмент в цикле Е.

5. Проведена функционализация бетулина и аллобетулина с получением производных [3,2-с]пиразола, 1,2,3-тиадиазола, 3-0-2-дезокси-, и 3-0-2,6-дидезокси-а-Ь-арабмно-гексопиранозидов. Синтезировано 30 новых ацилатов ЗР-гидрокси- и 3-оксиминотритерпеноидов.

6. Среди новых производных бетулина и аллобетулина выявлены вещества, обладающие противовирусной, гепатопротекторной, противоязвенной, противовоспалительной активностью, антифидантным и инсектицидным действием.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Медведева, Наталья Ивановна, 2005 год

1. Setzer W. N., Setzer M. C. Plant-derived triterpeniods as potential antineoplastic agents. // Mini Rev. Med. Chem. 2003. - Vol. 3. - P. 540-556.

2. Eiznhamer D. A., Xu Z-Q. Betulinic acid: a promising anticancer candidate. // IDrugs. 2004. - Vol. 7. - No. 4. - P. 359-373.

3. Семёнов А. А. Очерк химии природных соединений. // Сибирская издательская фирма РАН, Новосибирск, Наука. 2000 г. 664 с.

4. Толстиков Г. А., Балтина JI. А., Шульц Э. Э., Покровский А. Г, Глицирризиновая кислота. // Биоорган, химия. -1997. -Т. 23.-№ 9.-С. 691-709.

5. Толстиков Г. А., Балтина Л. А., Сердюк Н. Г. Глицирретовая кислота. И Хим.-фармацевт, ж. 1998. - Т. 32. -№. 8. - С. 5-14.

6. Машковский М. Д. // Лекарственные средства, Харьков, Торсинг. -1998.-Т. 1.-С. 435.

7. Плясунова О. А., Ильина Т. В., Киселёва Я. Ю., Федюк Н. В., Балтина Л. А., Толстиков Г. А., Покровский А. Г. Анти-ВИЧ активность пента-О-никотината глицирризиновой кислоты. // Вестник РАМН. 2004. - № 11. - С. 42-46.

8. Иосинори Н. Получение карбеноксолона и его динатриевой соли. Заявка 61-165348, Япония. Заявл. 16. 01. 85., опубл. 26. 07.86. МКИ с 07 с 69/40 с 07 с 67/08.

9. Suzuki S., Matsuda Y., Sugawara Т., Tabata Т., Ishibashi H., Hoshikawa Y., Kubo H., Kondo T. Effects of carbenoxolone on alveolar fluid clearance and lung inflammation in the rat. // Crit Care Med. 2004. - Vol. 32. - No. 9. - P. 1910-1915.

10. Liu J. Pharmacology of oleanolic acid and ursolic acid. // J. Ethnopharmacol. 1995. - Vol. 49. - P. 57-68.12. http://www.cosmetics.spb.ru/13. http://www.preobrajenie.com/

11. Погребняк Л. В. Разработка технологии таблетированной лекарственной формы на основе нового полусинтетического производного бетулина, обладающего противотуберкулёзной активностью. Автореферат дисс. канд. фарм. наук., Пятигорск, 2005 г., 24 с.

12. Cichewicz R. Н., Kouzi S. A. Chemistry, biological activity, and chemotherapeutic potential of betulinic acid for the prevention and treatment of cancer and HIV infection. // Med. Res. Rev. 2004.- Vol. 29. - No. 1. - P. 90-114.

13. Fulda S., Scaffidi C., Susin S. A., Krammer P. H., Kroemer G., Peter M. E., Debatin K.-H. Activation of mitochondria and release of mitochondrial apoptogenic factors by betulinic acid. // J. Biol. Chem. 1998. - Vol. 273. - No. 51. - P. 33942-33948.

14. Schmidt M. L., Kuzmanoff K. L., Liang-Indeck M. L., Pezzuto J. M. Betulinic acid induces apoptosis in human neuroblastoma cell lines. // Eur. J. Cancer. 1997. - Vol. 33. - No. 12. - P. 2007-2010.

15. Wick W., Grimmel C., Wagenknecht В., Dichgans J., Weller M. Betulinic acid-induced apoptosis in glioma cells: a sequential requirement for new protein synthesis, formation of reactive oxygen species, and caspase processing. //

16. Pharmacol. Exp. Ther. 1999. - Vol. 289. - No. 3. - P. 1306-1312.

17. Fulda S., Susin S. A., Kroemer G., Debatin K.-M. Molecular ordering of apoptosis induced by anticancer drugs in neuroblastoma cells. // Cancer Res. -1998. Vol. 58. - P. 4453-4460.

18. Fulda S., Debatin K.-M. Betulinic acid induced apoptosis through a direct effect on mitochondria in neuroectodermal tumors. // Med. Pediatr. Oncol. -2000. Vol. 35. - No. 6. - P. 616-618.

19. Selzer E., Thallinger C., Hoeller C., Oberkleiner P., Wacheck V., Pehamberger H., Jansen B. Betulinic acid-induced Mcl-1 expression in human melanoma mode of action and functional significance. // Mol. Med. - 2002. - No.8. P. 877-884.

20. Rieber M., Strasberg R. M., Rieber M. Induction of p53 without increase in p21 WAF1 in betulinic acid-mediated cell death is preferential for human matastatic melanoma. // DNA Cell Biol. 1998. - Vol. 17. - No. 5. - P. 399-406.

21. Fulda S., Jeremias I., Steiner H. H., Pietsch Т., Debatin K.-M. Betulinic acid: a new cytotoxic agents against malignant brain-tumor cells. // Int. J. Cancer. -1999.-Vol. 82.-P. 435-441.

22. Zuco V., Supino R., Righetti S. C., Cleris L., Marchesi E., Gambacorti-Passerini C., Formelli F. Selective cytotoxicity of betulinic acid on tumor cell lines, but not on normal cells. // Cancer Lett. 2002. - Vol. 175. -No. 1. - P. 17-25.

23. Kim Y.K., Yoon S.K., Ryu S.Y. Cytotoxic triterpenes from stem bark of Physocarpus intermedins. II Planta Med. 2000. - Vol. 66. - No. 5. - P. 485-486.

24. Kim J.Y., Koo H.M., Kim D.S.H.L. Development of C-20 modified betulinic acid derivatives as antitumor agents. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001. -Vol. 11.-P. 2405-2408.

25. Tomas-Barberan F.A., Hostettmann K. A cytotoxic triterpenoid and flavonoids from Crossopteryxfebrijuga. H Planta Med. 1988. - Vol. 54. - No. 3. -P. 266-267.

26. Setzer W. N., Setzer M. C., Bates R. В., Jackes B. R. Biologically active triterpenoids of Syncarpia glomulifera bark extract from Paluma, north Queensland, Australia. // Planta Med. 2000. - Vol. 66. - No.2. - P. 176-177.

27. Kim D. S. H. L., Pezzuto J. M., Pisha E. Synthesis of betulinic acid derivatives with activity against human melanoma. // Bioorg. Med. Chem. Lett. -1998.-No. 8.-P. 1707-1712.

28. You Y., Kim Y., Nam N., Ahn B. Synthesis and cytotoxic activity of A-ring modified betulinic acid derivatives. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003. - No. 13. - P. 3137-3140.

29. Thumher D., Turhani D., Pelzmann M., Wannemacher В., Knerer В., Formanek M., Wacheck V., Selzer E. Betulinic acid: a new cytotoxic compound against malignant head and neck cancer cells. // Head Neck. 2003. - Vol. 25. -No. 9. - P. 732-740.

30. Wachsberger P. R., Burd R., Wahl M. L., Leeper D. B. Betulinic acid sensitization of low pH adapted human melanoma cells to hyperthermia. // Int. J. Hyperthermia. 2002. - Vol. 18. - No. 2. - P. 153-164.

31. Noda Y., Kaiya Т., Kohda K., Kawazoe Y. Enhanced cytotoxity of some triterpenes toward leukemia L1210 cells cultured in low pH media: possibility of anew mode of cell killing. // Chem. Pharm. Bull. 1997. - Vol. 45. - No. 10. - P. 1665-1670.

32. Jeremias I., Steiner H.H., Benner A., Debatin K.M., Herold-Mende C. Cell death induction by betulinic acid, ceramide and TRAIL in primary glioblastoma multiforme cells. // Acta Neurochir. (Wien). 2004. - Vol. 146. - No. 7. - P. 721729.

33. Fulda S., Jeremias I., Debatin К. M. Cooperation of betulinic acid and TRAIL to induce apoptosis in tumor cells. // Oncogene. 2004. - Vol. 23. - No. 46.-P. 7611-7620.

34. Hashimoto F., Kashiwada Y., CosentinO L.M., Chen Ch.-H., Garrett P.E., Lee K.-H. Anti-AIDS agents-XXVII. Synthesis and anti-HIV activity of betulinic acid and dihydrobetulinic acid derivatives. // Bioorg. Med. Chem. 1997. - Vol. 5. No.12.-P. 2133-2143.

35. Lee K.-H., Kashiwada Y., Hashimoto F., Cosentino L.M., Manak M. Betulinic acid and dihydrobetulinic acid derivatives and uses therefore. // US Patent, Oct. 21, 1997, No. 5679828.

36. Aiken C., Chen C. Betulinic acid derivatives as HIV-1 antiviral. // Trends Mol. Med. 2005. - Vol. 11.-No. 1.-P. 31-36.

37. Lee K.-H. Current developments in the design of new drug candidates from plant natural product leads. // J. Nat. Prod. 2004. - Vol. 67 - No. 2. - P. 273-283.

38. Граник В. Г., Григорьев Н. Б. Экзогенные доноры оксида азота (химический аспект). // Изв. АН Сер. Хим. 2002. - № 8. - С. 1268-1313.

39. Граник В. Г. Григорьев Н. Б. Оксид азота (NO). // Москва.: Вузовская книга, 2004. 360с.

40. Ito Y., Pandey P., Place A., Sporn M., Gribble G., Honda Т., et al. The novel triterpenoid CDDO induces apoptosis of human myeloid leukemia cells by a caspase-8 dependent mechanism. // Cell Growth Differ. 2000. - Vol. 11. - P. 261-267.

41. Wang Y., Porter W. W., Suh N., Honda Т., Gribble G., Leesnitzer L. M., et al. A synthetic triterpenoid 2-cyano-3,12-dioxooleana-l,9-dien-28-oic acid

42. CDDO), is a ligand for the peroxisome proliferator-activated receptor y. // Mol.

43. Endocrinol. 2000. - Vol. 14. - No. 10. - P. 1550-1556.

44. Ito Y., Pandey P., Sporn M.B., Datta R., Kharbanda S., Kufe D. The novel triterpenoid CDDO induces apoptosis and differentiation of human osteosarcomacells by a caspase-8 dependent mechanism. // Mol. Pharmacol. 2001. - Vol. 59. -No. 5.-P. 1094-1099.

45. Place A. E., Suh N. Williams C. R., Risingsong R., Honda Т., Honda Y., Gribble G. W., Leesnitzer L. M., Stimmel J. В., Willson Т. M., Rosen E., Sporn M. B.

46. The novel synthetic triterpenoid, CDDO-imidazolide, inhibits inflammatory response and tumor growth in vivo. II Cancer Res. 2003. - Vol. 9. - No. 7. - P. 2798-2806.

47. Ikeda Т., Spom M., Honda Т., Gribble G. W., Kufe D. The novel triterpenoid CDDO and its derivatives induce apoptosis by disruption of intracellular redox balance. // Cancer Res. 2003. - Vol. 63. - No. 17. - P. 5551-5558.

48. Minns L.A., Buzoni-Gatel D., Ely К. H., Rachinel N., Luangsay S., Kasper L. H. A novel triterpenoid induces transforming growth factor (3 production by intraepithelial lymphocytes to prevent. // Gastroenterology. 2004. - Vol. 127. - No. 1. -P. 119-126.

49. Zhang C., Konopleva M., Andfeff M., Duvic M. The novel synthetic triterpenoid CDDO (2-cyano-3,12-dioxoolean-l,9-dien-28-oic acid) indused in mycosis fungoides/sezary cells. // J. Invest. Dermatol. 2004. - Vol. 123. - No. 2. - P. 380-387.

50. Inoue S., Snowden R. Т., Dyer M. J., Cohen G. M. CDDO induces apoptosis via the intrinsic pathway in lymphoid cells. // Leukemia. 2004. - Vol. 18. No. 5.-P. 948-952.

51. Kashiwada Y., Hashimoto F., Cosentino L.M., Chen C.H., Garrett P.E., Lee K.H. Betulinic acid and dihydrobetulinic acid derivatives as potent anti-HIV agents. // J. Med. Chem. 1996. - Vol. 39. - P. 1016-1017.

52. Quere L., Wenger Т., Schramm H. J. Triterpenes as potential dimerization inhibitors of HIV-1 protease. // Biochem. Biophys. Res. Comm. 1996. - Vol. 227. p. 484-488.

53. Sun I.C., Kashiwada Y., Morris-Natschke, Lee K.H. Plant-derived triterpenoids and analogues as anti-HIV agents. // Curr. Top. Med. Chem. 2003. -Vol. 3.-P. 155-169.

54. Kurokawa M., Basnet P., Ohsugi M., Hozumi Т., Kadota S., Namba Т., Kawana Т., Shiraki K. Anti-Herpes simplex virus activity of moronic acid purified from Rhus javanica in vitro and in vivo. // J. Pharm. Exp. Ther. 1999. - Vol. 289. -P. 72-78.

55. Boreko E. I., Pavlova N. I., Savinova О. V., Nikolaeva S. N., Flekhter O. В., Phyzhova N. S., Nikandrov V. N. Inhibition of virus reproduction and proteinase activity by lupane and some other terpenes. // News Biomed. Sci. -2002. No. 3. - P. 86-91.

56. Pavlova N. I., Savinova О. V., Nikolaeva S. N., Boreko E. I., Flekhter O. B. Antiviral activity of betulin, betulinic and betulonic acids against some enveloped and non-enveloped viruses. // Fitoterapia 2003. - Vol. 74. - P. 489492.

57. Платонов В. Г., Зорина А. Д., Гордон М. А., Чижов Н. П., Балыкина JI. В., Михайлов Ю. Д, Иванен Д. Р., Тран Ким Тви, Шавва А. Г. Исследование противогриппозной активности тритерпеноидов. // Хим.-фармацевт. ж. 1995. - Т. 29. - № 2. - С. 42-46.

58. Sun I.-C., Shen J.-K., Wang H.-K., Cosentino L.M., Lee K.H. Anti-AIDS agents. 32. Synthesis and anti-HIV activity of betulin derivatives. // Bioorg. Med.

59. Chem. Lett. 1998. - Vol. 8. - P. 1267-1272.

60. Kashiwada Y.,Chiyo J., Ikeshiro Y., Nagao Т., Okabe H., Cosentino L. "* M., Fowke K., Lee K.-H. 3,28-Di-<9-(dimethylsuccinyl)-betulin isomers as anti

61. HIV agents. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001. - Vol. 11. - P. 183-185.

62. Zhu Y., Shen J.-K., Wang H.K., Cosentino L.M., Lee K.H. Synthesis and anti-HIV activity of oleanolic acid derivatives. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001. -Vol. 11.-P. 3115-3118.

63. Kashiwada Y., Nagao Т., Hashimoto A., Ikeshiro Y., Okabe H., Cosentino L. M., Lee K.-H. Anti-AIDS agents 38. Anti-HIV activities of 3-Oacyl ursolic acid derivatives. // J. Nat. Prod. 2000. - Vol. 63. - P. 1619-1622.

64. Sun I.C., Wang H.K., Kashiwada Y., Shen J.K., Cosentino L.M., Chen C.H., Yang L.M., Lee K.H. anti-AIDS agents. 34. Synthesis and structure-activity relationships of betulin derivatives as anti-HIV agents. // J. Med.Chem. 1998. -Vol. 41.-P. 4648-4657.

65. Holz-Smith S. L., Sun I. C., Jin L., Matthews T. J., Lee K.-H., Chen C.H. Anti-AIDS agents 42. The role of HIV-1 envelope in the anti-HIV activity of Betulinic acid derivative IC9564. // Antimicrob. Agents Chemother. 2001. - Vol. 45.-P. 60-66.

66. Huang L., Yuan X., Aiken C., Chen C. Bifunctional anti-human immunodeficiency virus type 1 small molecules with two novel mechanisms of action. II Antimicrob. Agents Chemother. 2004. - Vol. 48. - No. 2. - P. 663-665.

67. De Clercq E. New developments in anti-HIV chemotherapy. // Curr. Med. Chem. 2001. Vol. 8. - No.13. - P. 1543-1572.

68. Huang L., Yuan X., Aiken C., Chen C.H. Bifunctional anti-human immunodeficiency virus type 1 small molecules with two novel mechanisms of action. // Antimicrob. Agents Chemother. 2004. - Vol. 48. - P. 663-665.

69. Покровский А.Г., Плясунова О.А., Ильичева Т.Н., Борисова О.А., Федюк Н.В., Петренко Н.И., Петухова В.З., Шульц Э.Э., Толстиков Г.А.

70. Синтез производных растительных тритерпенов и исследование их противовирусной и иммуностимулирующей активности. // Химия в интересах устойчивого развития. 2001. - Т. 9. - С. 485-491.

71. Mitaine-Offer А .С., Hornebeck W., Sauvain М., Zeches-Hanrot М. Triterpenes and phytosterols as human leucocyte elastase inhibitors. // Planta Med. -2002.-Vol. 68.-P. 930-932.

72. Aratanechemuge Y., Hibasami H., Sanpin K., Katsuzaki H., Imai K, Komiya T. Induction of apoptosis by lupeol isolated from Mokumen (Gossampinus malabarica L. Merr) in human promyelotic leukemia HL-60 cells. // Oncol. Rep. -2004.-Vol. 11. P. 289-292.

73. Hata K., Hori K., Takahashi S. Role of p38 МАРК in lupeol-induced В16 2F2 mouse melanoma cell differentiation. // J. Biochem. 2003. - Vol. 134. -No. 3. - P. 441-445.

74. Mutai C., Abatis D., Vagias C., Moreau D., Roussakis C., Roussis V. Cytotoxic lupane-type triterpenoids from Acacia mellifera. II Phytochemistry. -2004. Vol. 65. - No.8. - P. 1159-1164.

75. Hata K., Ishikawa K., Hori K., Konishi T. Differentiation-inducing activity of lupeol, a lupane-type triterpene from Chinese dandelion root (Hokouei-kon), on a mouse melanoma cell line. // Biol. Pharm. Bull. 2000. - Vol. 23. - No. 8. - P. 962-966.

76. You J. J., Nam N. H., Ют Y., Bae К. H., Ahn B. Z. Antiangiogenic activity of lupeol from Bombax ceiba. II Phytother. Res. 2003. - Vol. 17. - No. 4. - P. 341-344.

77. Wada S., Iida A., Tanaka R. Screening of triterpenoids isolated from Phyllanthus flexuosus for DNA topoisomerase inhibitory activity. // J. Nat. Prod. -2001. Vol. 64. - No. 12. - P. 1545-1547.

78. Saleem M., Afaq F., Adhami V.M., Mukhtar H. Lupeol modulates NF-kB and PI3K/Akt pathways and inhibits skin cancer in CD-I mice. // Oncogene. -2004. Vol.23. - No. 30. - P. 5203-5214.

79. Chaturvedula V.S.P., Schilling J.K., Johnson R.K., Kingston D.G. New cytotoxic lupane triterpenoids from the twigs of Coussarea paniculata. II J. Nat. Prod.- 2003. Vol. 66. - No. 3. - P. 419-422.

80. Hata K., Hon K., Takahashi S. Differentiation- and apoptosis-inducing activities by pentacyclic triterpenes on a mouse melanoma cell line. // J. Nat. Prod. 2002. Vol. 65. - No. 5. - P. 645-648.

81. Mutai C., Abatis D., Vagias C., Moreau D., Roussakis C., Roussis V. Cytotoxic lypane-type triterpenoids from Acacia mellifera. II Phytochemistry. -2004. Vol. 65. - P. 1159-1164.

82. Ye W.C., Ji N.N., Zhao S.X., Liu J.H., Ye Т., McKervey M.A., Stevenson P. Triterpenoids from Pulsatilla chinensis. И Phytochemistry. 1996. -Vol. 42. - No. 3. - P. 799-802.

83. Chatterjee P., Pezzuto J.M., Kouzi S.A. Glucosidation of betulinic acid by Cunninghamella species. // J. Nat. Prod. 1999. - No. 62. - P. 761-763.

84. Chatterjee P., Kouzi S.A., Pezzuto J.M., Hamann M.T. Biotransformation of the antimelanoma agent betulinic acid by Bacillus megaterium ATCC 13368. // Appl. Environ. Microbiol. 2000. - No. 66. - P. 3850-3855.

85. Kouzi S.A., Chatterjee P., Pezzuto J.M., Hamann M.T. Microbial transformations of the antimelanoma agent betulinic acid. // J. Nat. Prod. 2000. -No. 63.-P. 1653-1657.

86. Chen Y. G., Qin G. W., Cao L., Leng Y., Xie Y. Y. Triterpenoid acid from Schisandra propinqua with cytotoxic effect on rat luteral cells and human decidual cells in vitro. II Fitoterapia. 2001. - Vol. 72. No. 4. - P. 435-437.

87. Chen Y. G., Wu Z. C., Lv Y. P., Gui S. H., Wen J., Liao X. R., Yuan L. M., Halaweish F. Triterpenoids from Schisandra henryi with cytotoxic effect on leukemia and hela cells in vitro. II Arch. Pharm. Res. 2003. - Vol. 26. No. 11.-P. 912-916.

88. Chen D. F., Zhang S. X., Wang H. K., Zhang S. Y., Sun Q. Z., Cosentino L. M., Lee К. H. Novel anti-HIV lancilactone С and related triterpenes from Kadsura lancilimba. II J. Nat. Prod. 1999. - Vol. 62.- P. 94-97.

89. Ku Y. G., Rao V., Chen C., Wu C., Guh J., Lee S. A novel secobetulinic acid 3,4-lactone from Viburnum aboricolum. II Helv. Chim. Acta. -2003.-Vol. 86.-P. 697-702.

90. Ngassapa O. D., Soejarto D. D., Che C., Pezzuto J. M., Farnsworth N. R. New cytotoxic lupane lactones from Kokoona Ochracea. II J. Nat. Prod. 1991. - Vol. 54. No. 5. - P. 1353-1359.

91. Ngassapa O., Soejarto D. D., Pezzuto J. M., Farnsworth N. R., Che C. T. Further lupane lactones from Kokoona ochracea. II J. Nat. Prod. 1993. - Vol. 56.-No. 10.-P. 1676-1681.

92. Muhammad I., Sayed K. A., Mossa J. S., Al-Said M., El-Feraly F., Clark A. M„ Hufford C. D„ Oh S., Mayer M. S. Bioactive 12-oleanene triterpene andsecotruterpene acids from Maytenus undata. II J. Nat. Prod. 2000. - No. 63. - P. 605-610.

93. Gunatilaka A. A. L. Triterpenoid quinonemethides and related compounds. // Prog. Chem. Org. Nat. Prod. 1996. - Vol. 67. - P. 1-123.

94. Ngassapa O., Soejarto D. D., Pezzuto J. M., Farnsworth N. R. Quinone-methide triterpenes and salaspermic acid from Kokoona ochracea. II J. Nat. Prod. 1994. - Vol. 57. - No. 1. - P. 1-8.

95. Shirota O., Morita H., Takeya K., Itokawa H. Cytotoxic aromatic triterpenes from Maytenus ilicifolia and Maytenus chuchuhuasca. H J. Nat. Prod. -1994. Vol. 57. -No. 12 - P. 1675-1681.

96. Setzer W. N., Shen X., Bates R. В., Burns J. R., McClure K. J., Zhang P., Moriarity D. M., Lawton R. O. A phytochemical investigation of Alchornea latifolia. И Fitoterapia 2000. - Vol. 71. No. 2. - P. 195-198.

97. Wada S., Tanaka R., Iida A., Matsunaqa S. In vitro inhibitory effects of DNA topoisomerase II by fernane-type triterpenoids isolated from a Euphorbia genus. II Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998. - Vol. 8. No. 20. - P. 2829-2832.

98. Urban M., Sarek J., Klinot J., Korinkova G., Hajduch M. Synthesis of A-seco derivatives of betulinic acid with cytotoxic lupane activity. // J. Nat. Prod. -2004.-No. 67.-P. 1100-1105.

99. Lee S. S., Chen W. C., Huang С. F., Su Y. Preparation and cytotoxic effect of ceanothic acid derivative. // J. Nat. Prod. 1998. - Vol. 61. - No. 11. - P. 1343 - 1347.

100. Ovesna Z., Vachalkova A., Horvathova K., Tothova D. Pentacyclic triterpenoic acids: new chemoprotective compounds. // Neoplasma. 2004. - Vol. 51.-No. 5.-P. 327-333.

101. Карачурина Л. Т. Биохимические механизмы гепатопротекторного действия тритерпеноидов группы лупана и их фармакологическая активность. Автореферат дисс. канд. биол. наук, Уфа, 2004, 23 с.

102. Флехтер О. Б., Нигматуллина Л.Р., Балтина Л. А., Карачурина Л. Т., Галин Ф. 3., Зарудий Ф. С., Толстиков Г. А., Бореко Е. И., Павлова Н. И.,

103. Николаева С. Н., Савинова О. В. Получение бетулиновой кислоты из экстракта бетулина. Противовирусная и противоязвенная активность некоторых родственных терпеноидов. // Хым.-фармацевт. ж. — 2002. Т. 36. - №. 9. - С. 26-28.

104. Ма С., Nacamura N., Hattori М. Chemical modification of oleanene type triterpenes and their inhibitory activity against HIV-1 protease dimerisation. // Chem, Pharm. Bull. 2000. - Vol. 48. - No. 11.-P. 1681-1688.

105. Just M., Recio C., Giner R., Cuellar M., Manez S., Bilia A., Rios J. Antiinflammatory activity of unusual lupane saponins from Bupleurum fruticescens. II Planta Med. 1998. - No. 64. - P. 404-407.

106. Иванов А. С., Захарова Т. С., Одинокова JI. Э., Уварова Н. И. Гиполипидемические свойства гликозидов бетулина. // Хим.-фармацевт, ж. -1987.-№9.-С. 1091-1094.

107. Anderson М. В., Musser J. Н. Lupane triterpenoid derivatives (Glycomed Inc.) PCT Int. Appl. WO 95 04,526 (CI. A61K31/00), 16 Feb 1995, US Appl. 105,095, 09 Aug 1993; 42 pp. (C. A. 122: 256432j).

108. Флехтер О. Б., Балтина Л. А., Насыров X. М., Громакова Л. С., Толстиков Г. А. 3-0-2-Дезокси-а-£-рамнопиразид метилового эфираглицирретовой кислоты, проявляющий гепатопротектурную активность. // Патент РФ№ 2148584 от 10.05.2000.

109. Klinotova Е., Krecek V., Klinot J., Endova M., Eisenreichova J., Budesinsky M., Sticha M. Glycosylation of triterpene alcohols and acids of the lupane and A-secolupane series. // Collect. Czech. Chem. Commun. 1997. - Vol. 62.-No. 10.-P. 1776-1798.

110. Одинокова JI. Э., Ошиток Г. И., Денисенко В. А., Ануфриев В. Ф., Толкач А. М., Уварова Н. И. Гликозилирование бетулина и его ацетатов в присутствии карбоната кадмия. // Химия природ, соедин. 1984. - № 2. - С. 182-187.

111. Одинокова Л. Э., Денисенко М. В., Денисенко В. А., Уварова Н. И. Гликозилирование тритерпеновых спиртов ряда лупана. // Химия природ, соедин. 1988. - № 2. - С. 212-217.

112. Ohara S., Hishiyama S. Utilization of triterpenoids. 1. Synthesis of betulin glycosides by cyclodextrin glycosyltransferase. // Mokuzai Gakkaishi. -1994. Vol. 40. - No. 4. - P. 444-451.

113. Флехтер О. Б., Балтина Л. А., Спирихин Л. В., Байкова И. П., Толстиков Г. А. Гликозилирование ацетатов бетулина гликалями. // Изв. АН, сер. хим. 1998. - № 3. - С. 531-533.

114. Flekhter О. В., Baltina L. A., Tolstikov G. A. Glycals in the stereoselective synthesis of triterpene 2-deoxy-a-L-glycosides under condition of acidic catalysis. // J. Nat. Prod. 2000. - Vol. 63. - P. 992-994.

115. Толстиков Г. А., Флехтер О. Б., Шульц Э. Э., Балтина Л. А., Толстиков А. Г. Бетулин и его производные. Химия и биологическая активность. И Химия в интересах устойчивого развития- 2005.-№. 1.-С. 1-30.

116. Ким X. О., Толстиков Г. А., Горяев М. И. О некоторых гетероциклических производных глицирретовой кислоты. // Изв. АН КазССР, Сер. Хим. 1969. - Т. 6. - С. 46-48.

117. Govardhan С., Reddy R. P., Ramiach Т. S., Rao Т. V. Aza triterpenes. Part-IV: synthesis of ring A fuzed (3,2-c)isooxazoles and (3,2-c)furazans of methyl oleanate and methyl betulinate. // J. Indian Chem. Soc. 1983. - Vol. 60. - No. 9. - P. 858-860.

118. Толстиков Г. А., Горяев M. И., Ким X. О. Синтез олеаноловой и 11-кетоолеаноловой кислот. Н Изв. АН КазССР, Сер. Хим. -1966.-№ 2.-С. 76-80.

119. Dehaen W., Voets М., Bakulev V. A. Synthesis and properties of 1,2,3-thiadiazoles. II Advances in Nitrogen Heterocycles. 2000. - Vol. 4. - P. 37-105.

120. Ирисметов M. П., Джиембаев Б. Ж., Арыстанова Т. А., Барамысова Г. Т. Химия и применение природной глицирризиновой кислоты и её производных. // Алматы. 2002. - 287 с.

121. Dirsch V. М., Kiemer А. К., Wagner Н., Vollmar А. М. The triterpenoid quinonemethide pristimerin inhibits induction of inducible nitric oxide synthase in murine macrophages. // Eur. J. Pharmacol. 1997. - No. 336. - P. 211-217.

122. Honda Т., Gribble G. W. Design and synthesis of 23,24-dinoroleanolic acid derivatives, novel triterpenoid steroid hybrid molecules. // J. Org. Chem. -1998. - Vol. 63. - No. 14.- P. 4846-4849.

123. Baran J. S., Langford D. D., Liang C., Pitzele B. Synthesis and biological activities of substituted glycyrrhetic acids. // J. Med. Chem. 1974. - Vol. 17. -No. 2.-P. 184-191.

124. Schulze H., Pieron H. Zur Kenntnis des Betulins. // Ber. II. 1922. - No. 2.-P. 2332-2346.

125. Dischendorfer О. Phytochemical studies. I. Betulin. // Monatsh. Chem-1923.-Vol. 44.-P. 123-139.

126. Установление структуры органических соединений физическими и химическими методами. // Под. ред. Варшавского Я. М., Луценко И. Ф., М.: "Химия". 1967. - 800 с.

127. Толстиков Г. А., Алибаева X. М., Потапов В. М. XIX. О некоторых А-триснорпроизводных глицирретовой кислоты. // ЖОрХ. 1969. - Т. 5. -Вып. 9.-С. 1631-1635.

128. Pettit G. R., Green В., Bowyer W.J. Steroids and related natural products. VI. The structure of a-apoallobetulin. // J. Org. Chem. 1961. - Vol. 26. - P. 2879-2883.

129. Одиноков В. H., Толстиков Г. А. Озонолиз современный метод химии олефинов. // Успехи химии. - 1981. - Т. L. - №. 7. - С. 1207-1251.

130. Dutta S. R., Pradhan В. P. Hydrogen peroxide oxidation of lupanone in presence of selenium dioxide. // Indian J. Chem. 1982. - Vol. 21B. - P. 575-577.

131. Garman R., Cowley D. The structure and partial synthesis of canaric acid. // Austral. J. Chem. 1965. - Vol. 18. - P. 213-217.

132. Klinot J., Sumanova V., Vystrcil A. Triterpenes . XXI. 3,4-Seco derivatives of betulinic acid. // Collect. Czech. Chem. Commun. 1972. - Vol. 37. -P. 603-609.

133. Valterova I., Klinot J., Vystrcil A. Preparation and antibacterial activity of di-, tri- and tetraoic acids derived from3,4-secolupane. // Collect. Czech. Chem. Commun. 1983. - Vol. 48. - P. 649-661.

134. Sejbal J., Homolova M., Tislerova I., Krecek V. Preparation and conformational analysis of 1,2-seco derivatives of 19(3,28-epoxy-18a-oleanane. // Collect. Czech. Chem. Commun.- 2000. Vol. 65. - P. 1339-1356.

135. Sejbal J., Klinot J., Hrncifova D., Vystrcil A. Oxidation of 19(3,28-epoxy-18a-oleanan-3-one and 1-one with peracids. // Collect. Czech. Chem. Commun. 1985. - Vol. 50. - P. 2753-2759.

136. Sejbal J., Klinot J., Vystrcil A. Reaction of 3-keto and 2-ketotriterpenoids with m-chloroperoxybenzoic acid in aliphatic alcohols. A new method of preparation of a-hydroxy ketones. // Collect. Czech. Chem. Commun. -1987. Vol. 52. - P. 1052-1061.

137. Krstic N. M., Lirenc L. В., Pavlovic V. D., Tinant В., Declercq J. P. An unusual ozonolysis of the A8(14)-unsaturated steroids. // J. Chem. Res. 2002. -No. 8. - P. 392-394.

138. Denisenko M. V., Pokhilo N. D., Odinokova L. E., Denisenko V. A., Uvarova N. I. Ruthenium tetroxide oxidation of 3p-acetoxy-28-hydroxy-18-lupene to tricyclic products. // Tetrahedron Lett. 1996. - Vol. 37. - No. 29. - P. 51875190.

139. Одинокова Л.Э., Денисенко M.B., Денисенко B.A., Уварова Н.И. Ретрореакция Михаэля производных 28-метокси-18,19-секолупан-18,19-диона. И Химия природ, соедин. 1990.- № 2.- С. 210-215.

140. Kakuno Т., Yoshikawa К., Arihara S. Ilexosides А, В, С and D antiallergic 18,19-seco-ursane glycosides from fruit of Ilex Crenata. // Tetrahedron Lett. 1997. - Vol. 32. - No. 29. - P. 3535-3538.

141. Anjaneyulu A. S. R., Narayana M., Sree A., Murty S. Wagner-Meerwein rearrangements in lupanes. // Indian J. Chem. 1980. - Vol. 19B. - P. 735-738.

142. Fuchino H., Nozawa O., Tanaka N. Double bond migration on the 22(17—>28) abeo-lupane skeleton. // Chem. Pharm. Bull. 1994. - Vol. 42. - No 9. - P. 1745-1749.

143. Jagadeesh S. G., Krupadanam G. L. D., Srimannarayana G. Tobacco caterpillar antifeedant from the gotti stem wood triterpene betulinic acid //J. Agric. Food Chem. 1998. - Vol. 46. - P. 2797-2799.

144. Huang F.-Y., Chung B. Y., Bentley M. D., Alford A. R. Colorado potato beetle antifeedants by simple modification of the birchbark triterpene betulin // J. Agric. Food Chem. 1995. - Vol. 43. - P. 2513-2516.

145. Lugemwa F. N. Huang F.-Y., Bentley M. D, Mendel M. J., Alford A. R. A Heliothis zea antifeedant from the abundant birchbark triterpene betulin // J. Agric. Food Chem. 1990. - Vol. 38. - P. 493-496.

146. Нигматуллина Jl. P. Синтез новых физиологически активных веществ на основе тритерпеноидов лупанового ряда. Дисс. канд. хим. наук, Уфа, 2005 г.

147. Kim D.S.H.L., Chen Z., Van Tuyen N. Pezzuto J.M., Qiu S., Lu Z.-Z. A concise semi-synthetic approach to the betulinic acid from betulin. // Synth. Commun. 1997. - Vol. 27. - No. 9. - P. 1607-1612.

148. Otsuka H., Fujioka S., Komiya Т., Goto M., Hiramatsu Y., Fujimura H. Studies on anti-inflammatory agents. V. A new anti-inflammatory constituent of Ryracantha crenulata Roem. // Chem. Pharm. Bull. 1981. - Vol. 29. - No. 11. -P. 3099-3104.

149. Vesterberg К. Alb., Vesterberg R. Betulin I. // Arkiv. Kem. Mineral. Geol. 1926.-Vol. 9.-P. 17.

150. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. // Химия, Москва. 1968 - С. 231-237.

151. Балтина Л.А., Сердюк Н.Г., Кондратенко P.M., Толстиков Г.А., Васильева Е.В. Трансформации глицирризиновой кислоты. Синтез новых ацилатов. // ЖОрХ, 1994. - Т. 64. - Вып. 12. - С. 2040-2047.

152. Наумова Б.С., Чекмарева И.Б., Жданович Е.С., Преображенский Н.А. Получение производных никотиновой кислоты. // Хим.-фармацевт. ж. -1969.-Т. 3. № 5. - С. 11-12.

153. Жданов Ю. А., Дорофеенко Г. Н., Корольченко Г. А., Богданова Г. В. Практикум по химии углеводов. // Высшая школа, Москва. 1973. - С. 204.

154. Ю. В. Карякин, А. И. Ангелов. Чистые химические вещества. Н Москва, Химия. 1974.

155. Sabesan S., Neira S. Synthesis of 2-deoxy sugars from glycals. // J. Org. Chem. 1991. - Vol. 56. - P. 5468-5472.

156. Li T.S., Wang J.-X., Zheng X.-J. Simple synthesis of allobetulin, 28-oxoallobetulin and related biomarkers from betulin and betulinic acid catalysed solid acids. II J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1998. - P. 3949-3956.

157. Robertson A., Soliman Y., Owen E. O. Polyterpenoid compounds. I. Betulinic acid from Cornus florida. II J. Chem. Soc. 1939. - P. 1267-1273.