Синтез и исследование противоопухолевой активности новых C(2)-функционализированных производных тритерпеноидов лупанового ряда тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Недопёкина, Дарья Александровна

• Недопёкина, Дарья Александровна
• кандидат химических наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат химических наук Недопёкина, Дарья Александровна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

Список принятых сокращений

Введение

Глава 1. Литературный обзор. Синтез и изучение противоопухолевых свойств бетулина, бетулиновой кислоты и их производных

1.1.Синтез и противоопухолевая активность бетулиновой кислоты

1.2.Синтез и противоопухолевая активность С(3)- и С(28)-производных бетулина и бетулиновой кислоты

1.3.Синтез и противоопухолевая активность тритерпеноидов лупанового ряда с модифицированной структурой кольца А

1.4.Синтез и противоопухолевая активность тритерпеноидов лупанового ряда с модифицированным изопропенильным фрагментом

1.5.Синтез и противоопухолевая активность тритерпеноидов лупанового ряда с модифицированной структурой кольца Е

Глава 2. Обсуждение результатов

2.1.Синтез новых производных лупановых тритерпеноидов с аллильными заместителями в кольце А

2.2.Синтез спироциклопентильных производных лупановых тритерпеноидов радикальной нитроциклизацией С-2-диаллильных эфиров бетулоновой кислоты

2.3.Синтез лупановых тритерпеноидов с трифенилфосфониевыми фрагментами как потенциальных противоопухолевых агентов

2.4.Исследование цитотоксической активности синтезированных

соединений

Глава 3. Экспериментальная часть

ЗЛ.Синтез новых производных лупановых тритерпеноидов с аллильными заместителями в кольце А

3.2.Синтез спироциклопентильных производных лупановых тритерпеноидов

3.3.Синтез лупановых тритерпеноидов с трифенилфосфониевыми фрагментами

Выводы

Литература

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ АС2О - уксусный ангидрид Bu' - mpem-бутил CDI —1,1 '-карбонилдиимидазол CDT -1,1 '-карбонил-ди( 1,2,4-триазол) DBU - 1,5-диазабицикло[4,3,0]нон-5-ен DCC - дициклогексилкарбодиимид DDQ - 2,3-дихлор-5,6-дицианобензохинон DMAP - 4-диметиламинопиридин DME — диметоксиэтан HOBt - N-гидроксибензотриазол (iPr)2NH - диизопропиламин LDA - диизопропиламид лития ш-СРВА — метахлорнадбензойная кислота MsCl - метансульфонилхлорид NBS - N-бромсукцинимид PPTS - пиридиний-4-толуолсульфонат TEMPO — (2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-ил)оксил ТНР - тетрагидропиран TRIS - трисгидроксиметиламинометан

АПОПТОЗ — генетически запрограммированная гибель клетки CD95/Fas - рецептор клеточной гибели (рецептор «смерти»), экспрессирующий на поверхности мембраны клетки

TNF - фактор некроза опухоли, многофункциональный противовоспалительный цитокин, активирующий ядерный

транскрипционный фактор NF-kB

NF-kB - ядерный транскрипционный фактор, модулирующий продукцию белков иммунного ответа на физические и химические раздражители (радиация, окислительный стресс), инфекционные агенты (бактерии, вирусы, паразиты), сигнальные молекулы (гормоны, цитокины)

FADD - молекула-адаптор, Fas-ассоциированный белок с доменом смерти (Fas-associated protein with death domain)

BcI-2 - семейство белков, регулирующих проницаемость мембран митохондрий: антиапоптотическая группа белков - Bcl-2, Bcl-X, Мс1-1, проапоптотическая группа белков - Bax/Bak, ВНЗ

р53 (белок р53) - транскрипционный фактор, выполняющий функцию супрессора образования злокачественных опухолей (антионкоген). При отсутствии повреждений генетического аппарата белок р53 находится в неактивном состоянии, а при появлении повреждений ДНК активируется. Результатом активации является остановка клеточного цикла и репликации ДНК; при сильном стрессовом сигнале - запуск апоптоза

Цитохром С, AIF - апоптогенные факторы, которые при определенной проницаемости мембран митохондрий дислоцируются из митохондрий- в цитозоль и активируют сигнальные молекулы апоптоза, в частности каспазу-9

Топоизомеразы (ДНК-топоизомеразы) - ферменты, катализирующие превращение топологических изомеров ДНК друг в друга, контролирующие уровень суперскрученности ДНК

МТТ-тест - основан на восстановлении бесцветной соли тетразолия (бромид 3-[4,5-диметилтиазол-2-ил]-2,5-дифенилтетразолия, МТТ-реагент) митохондриальными и цитоплазматическими дегидрогеназами живых метаболически активных клеток с образованием голубых кристаллов формазана в ДМСО, количество которого измеряется спектрометрически. Снижение показателя оптической плотности в пробах по сравнению с контрольным опытом свидетельствует о цитотоксическом действии вещества.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и исследование противоопухолевой активности новых C(2)-функционализированных производных тритерпеноидов лупанового ряда»

ВВЕДЕНИЕ

Нативные пентациклические тритерпеноиды лупанового ряда (бетулин, бетулоновая и бетулиновая кислоты) составляют важный класс биологически активных соединений с широким спектром биологического и фармакологического действия. Особый интерес к этим соединениям вызван их противоопухолевыми и противовирусными свойствами [1-6]. В 1995 году было обнаружено, что бетулиновая кислота проявляет цитотоксичность по отношению к меланоме человека путем индукции апоптоза раковых клеток (ЕБ5о 1.1-4.8 мкг/мл) [7, 8]. Впоследствии появились сообщения о противоопухолевой активности этого природного соединения по отношению к другим типам злокачественных клеток. На сегодняшний день бетулиновая кислота находится в стадиях 1/11 клинического исследования в качестве препарата для лечения синдрома диспластического невуса.

Бетулиновая кислота и ее некоторые синтетические производные относятся к группе противораковых веществ - «митоканов», биологической мишенью которых являются митохондрии [9, 10]. Митоканы дестабилизируют митохондрии и индуцируют апоптоз раковых клеток (не затрагивая нормальные клетки) независимо от их р53-статуса. В работах, посвященных изучению механизма противоопухолевого действия бетулиновой кислоты, убедительно показано, что она способствует накоплению в митохондриях активных кислородсодержащих частиц. Продуцирование в больших концентрациях свободных радикалов ведет к увеличению проницаемости или к разрыву мембран митохондрий с последующим высвобождением в цитозоль проапоптозного медиатора -цитохрома С, активацией каспаз и фрагментацией ДНК [8, 11, 12].

Нативные лупановые тритерпеноиды проявляют низкую токсичность по отношению к животным даже при высоких концентрациях, однако относительно небольшой потенциал их биологического действия, низкая растворимость в воде и неблагоприятные параметры по абсорбции и метаболизму являются серьезным препятствием для использования этих

веществ в клинической практике. В связи с этим в последние несколько десятилетий проводятся интенсивные исследования по синтезу производных бетулина и бетулиновой кислоты путем модификации функциональных групп при атомах углерода С(3) и С(17). Исследования привели к получению новых лекарственных агентов, которые по своей противоопухолевой и противовирусной активности превзошли бетулиновую кислоту [3, 5, 6]. Не менее перспективными представляются трансформации, направленные на структурную модификацию кольца А в лупановых тритерпеноидах. В литературе описаны методы получения и биологические свойства диосфенолов, А-секопроизводных бетулиновой кислоты и их ангидридов [1, 13], а также группы соединений с 1,3-еноновым фрагментом в кольце А, в которых атом углерода С(2) связан со стерически небольшими электроно-акцепторными группами (CN, Cl, СНО) [14-16]. Эти С(2)-функционализированные производные бетулиновой кислоты проявили более сильную цитотоксическую активность по сравнению с бетулиновой кислотой и действовали как эффективные ингибиторы продуцирования оксида азота в активированных макрофагах.

В связи с этим, разработка эффективных методов синтеза новых производных тритерпеноидов лупанового ряда и изучение их противоопухолевой активности является актуальной и практически важной задачей.

Цель исследования заключалась в получении новых С-2 функционализированных производных лупановых тритерпеноидов как потенциальных противоопухолевых агентов.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

• синтезировать ранее неизвестные C-2-аллилзамещенные производные лупановых тритерпеноидов на основе реакции аллильного а-алкилирования енолятов или енокситриэтилборатов калия,

генерированных из бетулоновой, дигидробетулоновой кислот и 3-оксомодифицированного бетулина;

• изучить реакцию спироциклизации 1,6-гексадиенового фрагмента кольца А с целью синтеза новых потенциально биоактивных спироциклических систем;

• разработать эффективные способы введения в молекулы лупановых тритерпеноидов трифенилфосфониевого фрагмента, способствующего усилению их цитотоксических свойств и избирательности действия на митохондрии раковых клеток;

• изучить in vitro цитотоксическое действие лупановых тритерпеноидов с фрагментом трифенилфосфоний-катиона.

Работа выполнена в соответствии с планами НИР Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института нефтехимии и катализа Российской академии наук по теме «Направленные трансформации природных и синтетических токоферолов, тритерпеноидов, экдистероидов и полисахаридов», № Госрегистрации 01201168019 в 2011-2013 гг., а также при поддержке грантов РФФИ № 10-03-00105 (2010-2012) «Дизайн и синтез гетеродимерных и (поли)амидамин (РАМАМ) дендримерных конъюгатов токоферолов и тритерпеноидов в качестве новых современных лекарственных средств»; № 12-03-97005-а (2012) «Новые митохондриально-направленные производные токоферолов и пентациклических тритерпеноидов: синтез и изучение in vitro их противовоспалительных и противоопухолевых свойств»; программ фундаментальных исследований Отделения химии и наук о материалах РАН: «Медицинская и биомолекулярная химия», проект «Синтез и исследование цитотоксических и противовоспалительных свойств новых производных лупановых терпеноидов с модифицированным кольцом А и их конъюгатов с токоферолами» (2011) и «Медицинская химия: молекулярный дизайн физиологически активных соединений и лекарственных преператов», проект «Синтез митохондриально-

направленных ионных производных бетулиновой и урсоловой кислот как новых противоопухолевых агентов» (2012).

В представленной работе впервые осуществлено селективное аллильное а-алкилирование енолятов и енокситриэтилборатов калия, генерированных из 3-кетолупанов (бетулоновая, дигидробетулоновая кислоты, 3-оксомодифицированный бетулин) под действием Ви'ОК или KN(SiMe3)2-Et3B и бромистого аллила. В результате, с высоким выходом получены новые С(2)-моноаллил- и С(2)-диаллилзамещенные производные лупановых тритерпеноидов, доступные в качестве ключевых строительных блоков для дальнейших трансформаций.

Впервые радикальной циклизацией 1,6-гексадиенового фрагмента в 2,2-диаллилзамещенных метил- или бензилбетулонатах, инициируемой Ре(Ы0з)з"9Н20, синтезированы спироциклические соединения, в которых кольцо А лупанового тритерпеноида в C-2-положении спиросочленено с вицинально замещённым 4-нитрометил-З-хлорметилциклопентаном. На основе результатов квантово-химической оценки энергетических характеристик реакции определена наиболее вероятная 4'R, 3'S, l'R -конфигурация хиральных атомов спироциклопентанового фрагмента в 4'-(нитрометил)-3'-(хлорметил)спиро[лупан-2( 1 ')-циклопентане] - основном диастереомере, выделенном в индивидуальном виде для каждого из эфиров (метилового и бензилового).

Разработаны эффективные способы синтеза и впервые синтезированы ионные производные лупановых тритерпеноидов, содержащие в качестве заместителя липофильный мембранопроникающий трифенилфосфониевый катион. В испытаниях in vitro на двух видах опухолевых клеток (мастоцитома Р-815 и Карцинома Эрлиха) все синтезированные фосфониевые соли по противоопухолевой активности значительно (40-50 раз) превзошли бетулиновую кислоту. Ионные производные лупановых тритерпеноидов с трифенилфосфониевыми фрагментами, проявившие при первичном скрининге высокую цитотоксическую активность по сранению с

бетулиновой кислотой, представляют интерес в качестве потенциальных митохондриально-направленных противоопухолевых агентов и рекомендованы для углубленных фармакологических исследований.

Автор выражает глубокую благодарность заведующему лабораторией органического синтеза ИНК РАН доктору химических наук, профессору Одинокову Виктору Николаевичу за постоянное внимание, консультации и неоценимую помощь на всех этапах выполнения данной работы.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Недопёкина, Дарья Александровна

Выводы протекает в условиях кинетического контроля и с высокой стереоселективностью приводит к 2/?-алл ил производным.

4. Осуществлен первый синтез спироциклопентильных производных лупановых тритерпеноидов радикальной нитроциклизацией С(2)-диаллилзамещенных эфиров бетулоновой кислоты, инициируемой Ре(Ы0з)з'9Н20. С помощью теоретического анализа механизма реакции установлена наиболее вероятная структура мажорного продукта реакции, выделенного в индивидуальной форме из смеси диастереоизомеров и установлена наиболее вероятная 4'R, 3'S, l'R - конфигурация хиральных атомов спироциклопентанового фрагмента - метил- или бензил- З-оксо-З'-(хлорметил)-4'-(нитрометил)спиро[лупан-2(Г)-циклопентан] дигидробетуло -ната.

5. Выявлено существенное влияние С(2)-аллильного заместителя на стереохимию восстановления 3-кетогруппы 2-аллилзамещенных 3-оксолупанов. Найдены селективные восстанавливающие реагенты (NaB^-CeCb 7НгО и L-селектрид), позволившие с высокой селективностью (94-96%) получить 3(3-ОН и За-ОН эпимеры 2-аллилзамещенной бетулиновой кислоты.

6. На основе доступных растительных метаболитов (бетулин, бетулиновая кислота) впервые синтезированы ионные производные лупановых тритерпеноидов с липофильным мембранопроникающим трифенилфосфониевым фрагментом. В испытаниях in vitro фосфониевые соли по противоопухолевой активности значительно превзошли бетулиновую кислоту и рекомендованы для углубленных фармакологических исследований в качестве противоопухолевых лекарственных средств.

Заключение

Подводя итог обсуждению работ, посвященных синтезу и изучению противоопухолевых свойств бетулина, бетулиновой кислоты и их производных, можно сделать следующие выводы:

• На сегодняшний день методы синтеза бетулиновой кислоты на основе доступного бетулина хорошо разработаны и позволяют получать бетулиновую кислоту в количестве необходимом для проведения научных исследований и медицинских испытаний на животных.

• Механизм противоопухолевого действия бетулиновой кислоты до конца не исследован, однако накоплено большое количество информации о ее воздействии на митохондриальные пути апоптоза раковых клеток. По своему апоптоз-индуцирующему действию бетулиновая кислота отличается от многих классических противоопухолевых агентов, которые в основном воздействуют на рецептор «смерти» или транскрипционный фактор р53. Бетулиновая кислота напрямую влияет на увеличение проницаемости мембран митохондрий независимо от р53 статуса.

• К настоящему времени синтезированы сотни производных бетулина и бетулиновой кислоты, среди которых несколько десятков соединений показали значительную противоопухолевую активность, более высокую гидрофильность и улучшенные фармакокинетические параметры по сравнению с бетулиновой кислотой. Установлена некоторая взаимосвязь между структурой и противоопухолевой активностью производных бетулина и бетулиновой кислоты. Так, цитотоксичность лупановых тритерпеноидов связана с наличием в молекуле свободной карбоксильной группы. Трансформация тритерпеновых кислот в С-28 алкиловые или ариловые эфиры, как правило, приводила к потере противоопухолевого действия. Гидрофильность и цитотоксическая активность тритерпеноидов лупанового ряда повышалась при введении в С-28 положение молекулы кватернизованных ионных заместителей или заместителей с амидной связью. Модификация лупановых тритерпеноидов по изопренильному фрагменту была мало эффективной. В ряду высокоокисленных тритерпеноидов (бетулининов), имеющих структуры луп-18-ен-21-она, луп-18-ен-21,22-диона и 18,19-секолупанов были выявлены соединения, значительно превзошедшие бетулиновую кислоту по цитотоксичности. Структурная модификация кольца А в большинстве случаев привела к соединениям, которые во много раз превзошли бетулиновую кислоту по противоопухолевой активности. Высокое цитотоксическое действие проявили С(2)-алкилиден разветвленные 3-кетолупаны и тритерпеноиды с С(2)-функционализированным 1-ен-З-оксо-фрагментом.

• К наиболее перспективным новым производным нативных лупановых тритерпеноидов относятся следующие соединения: конъюгаты бетулиновой кислоты с аминокислотами 15а, 15с и 15е (1С5о, 1.5-9.0 мг/мл); соединение 13 (1чГУХ-207) (1С5о, 2.6-5.6 мкМ); некоторые гликозиды, например гликозид 75

1С50, 0.32-0.79 мкМ); соединения с 2-циано-1-ен-3-оксо фрагментом 117-123 (Ю50, 0.03-0.07 мкМ); карбаматные производные, например, соединение 11801 (1С50, 0.8-2.9 мкМ); соединения с модифицированным кольцом Е (бетулинины), в ряду которых наиболее активны, дикетоны 171Ь и 171 с!, трикетон 169(1 и (3-кетокислота 173 (ГС50, 1.0-5.0 мг/мл); кватернизованные аммониевые соли, такие как 35, 44а-с1 и 45-48 (1С50, 0.9-1.5 мкМ). • Из выше приведенных фактов следует, что бетулиновая кислота является высоко перспективным базовым соединением, на основе которого могут быть получены новые избирательно действующие цитотоксические лекарственные средства с более высоким биологическим потенциалом и более высокой гидрофильностью по сравнению с прототипом. Следовательно, исследования, посвященные структурной модификации бетулина и бетулиновой кислоты и изучению противоопухолевых свойств новых производных нативных лупановых тритерпеноидов, являются актуальными и практически значимыми.

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 2.1. Синтез новых производных лупановых тритерпеноидов с аллильными заместителями в кольце А.

В ряду многочисленных полусинтетических аналогов лупановых тритерпеноидов С-2 функционализированные производные бетулина и бетулиновой кислоты составляют относительно небольшую группу веществ. К этим соединениям относятся диосфенолы, 2-алкилиден разветвленные производные бетулоновой кислоты и лупановые тритерпеноиды с 1,3-еноновым фрагментом в кольце А, в которых С(2) атом углерода связан с электронно-акцепторными группами. Большинство из тритерпеноидов этой группы проявили значительно более высокую цитотоксическую активность в отношении различных линий опухолевых клеток по сравнению с бетулиновой кислотой. В связи с этим представляло интерес получение новых С-2 функционализированных производных тритерпеноидов лупанового ряда с использованием в качестве полифункциональных строительных блоков С(2)-моноаллил и С(2)-диаллил замещенных производных 3-кетолупанов. О синтезе этих соединений в ряду лупановых тритерпеноидов в литературе не сообщалась.

Нами в работе в синтезе новых терпеноидов лупанового ряда использовались реакции аллильного а-алкилирования енолятов или енокситриэтилборатов калия, генерированных из эфиров бетулоновой, 20,29-дигидробетулоновой кислот и 3-оксомодифицированного бетулина.

Как известно из литературы [124-126], эффективными интермедиатами в реакциях а-алкилирования кетонов являются енокситриэтилбораты калия, которые получают in situ взаимодействием циклических или ациклических кетонов с реагентами КН—Et3B, KN(SiMe3)2—Et3B или Bu'OK—Et3B в эфирных растворителях [127, 128]. Использование таких енолят-анионов в большинстве случаев позволяет контролировать регио- и стереохимию реакций и исключает образование побочных продуктов О-алкилирования, ди-и полиалкилирования [127-130].

Нами показано, что взаимодействие аллилбромида с енолят-анионами А, полученными взаимодействием метил- бетулоната 1, метил- 2 или бензил-3 дигидробетулонатов или 28-ТВ8-защищенного 3-оксомодифицированного бетулина 4 с КЫ(81Мез)2 в 1,2-диметоксиэтане (БМЕ), с последующим добавлением в реакционную среду ЕгзВ (мольное соотношение 1-4 : КН(81Ме3)2 : Е13В : С3Н5ВГ = 1 : 1.3 : 1.3 : 2) привело за короткий период времени (4 ч) с выходами 42-71% и с высокой стериоселективностью (2{3:2а=98:2) к 2(3-аллилзамещенным тритерпеноидам 5-8 [131] (схема 1).

Схема 1

29

Реагенты и условия: а 1) ЮМ^МезЬ ВЕЪ, 2) С3Н5Вг, ОМЕ или ТГФ, 20°С, 4ч, Ь 1) К.М(81Ме3)2, ВЕ1з, 2) С3Н5ВГ, ТГФ, 20°С, 24 часа, с 1) Ви'ОК, Е^В, 2) СзН5Вг, ЭМЕ 20°С 12 ч с! 1) КН, ЕЪВ, 2) С3Н5Вг, ТГФ, 24ч, е 1) Ви'ОК, Е13В, 2) С3Н5Вг, ЭМЕ, 20°С, 1ч, затем Ви'ОК, 12ч, / КЫ(81Ме3)2, ВЕ13, ТГФ, 20°С, 48ч

На примере метилбетулоната 1 было исследовано влияние природы депротонирующих агентов, растворителя и времени реакции на стереоселективность аллильного а-алкилирования исследуемых кетонов. Так, при увеличении продолжительности реакции до 24 ч наблюдалось незначительное повышение образования 2а-пропенил эпимера 9 (2(3:2а=96 4, данные спектров 'Н и 13С). При замене растворителя ОМЕ на ТГФ селективность реакции за 4 ч изменялась также незначительно (2(3 : 2а = 96 : 4), однако при увеличении продолжительности реакции до 24 ч кинетически контролируемый 2(3-эпимер 5 претерпевал частичную изомеризацию, по-видимому, в термодинамически более стабильный 2а-эпимер 9, что привело к смеси эпимеров 5 и 9 (2(3 : 2а = 60 : 40). Превращение 2(3-эпимера 5 в условиях термодинамического равновесия в 2а-эпимер 9 было подтверждено нами дополнительным экспериментом. При выдерживании 2(3-эпимера 5 в ТГФ в присутствии КЫ(81Мез)2—Е13В в течение 48 ч наблюдалось образование смеси (60 : 40) 2(3- и 2а-эпимеров. Смесь (70 : 30) эпимеров 5 и 9 была получена также при а-аллилировании енолята А, полученного енолизацией метилового эфира бетулоновой кислоты 1 под действием КН— Е1зВ в ТГФ (конверсия через 24 ч составила 21%).

При енолизации терпеноида 1 под действием Ви'ОК—Е13В в БМЕ состав продуктов аллильного а-алкилирования енолят-аниона А существенно изменялся в зависимости от того, как проводилась реакция. Взаимодействие эфира бетулоновой кислоты 1с Ви'ОК—Е1зВ в ЭМЕ (мольное соотношение 1: Ви'ОК : Е13В : С3Н5Вг =1:1.1: 1.3 : 1.3) в течение 12 ч дало смесь 2(3- и 2а-эпимеров 5 и 9 (2(3 : 2а = 70 : 30). Общий выход продуктов 5 и 9 из-за низкой конверсии процесса не превышал 20%. При проведении реакции с повторным добавлением в реакционную среду 1.1 эквивалента Ви'ОК и последующим выдерживанием реагентов при избытке основания в течеьле 12 ч (в условиях термодинамического равновесия) был получен индивидуальный 2а-эпимер 9.

Высокая стереоселективность реакции аллильного а-алкилирования терпеноидов 1-4 и образование в качестве кинетически контролируемых продуктов 2|3-эпимеров 5-8, по-видимому, обусловлены тем, что енолизация эфира бетулоновой и дигидробетулоновой кислот 1-3 и кето-производного бетулина 4 под действием стерически объемного основания КЫ^Мез^ в ЭМЕ приводит к хелатированному енокситриэтилборату калия. Благодаря наличию метальной ангулярной группы (Ме-25) хелатные комплексы енолятов А с растворителем ориентируются со стерически более доступной а-стороны, в связи с чем последующая стадия алкилирования енолят-анионов аллильным электрофилом происходит с (3-стороны. При проведении реакции аллильного алкилирования эфира бетулоновой кислоты 1 в ТГФ стереоселективность процесса существенно снижалась, поскольку ТГФ по сравнению с ЭМЕ менее склонен к образованию хелатных комплексов с металлами.

Аллильные геминально замещённые производные бетулоновой кислоты и 3-оксо-производных бетулина представляют интерес в качестве полифункциональных блок-синтонов для новых производных лупановых тритерпеноидов. Например, лупановые терпеноиды с 1,6-гексадиеновым фрагментом в кольце А могут быть трансформированы в структуры, содержащие спироциклопентановые и спироциклогексановые кольца, в которых в качестве спироатома будет выступать С-2-углеродный атом.

Нами было показано, что реакция аллилбромида с енолятами калия (В), генерированными при действии на терпеноиды 1, 2, 3 или 4 избытка Ви'ОК в ЭМЕ (мольное соотношение 1, 2, 3 или 4: Ви1ОК : С3Н5ВГ = 1 : 2.5 : 2.2), с высокой селективностью и выходом 52-69% привела к продуктам 2,2-бис-аллилирования - терпеноидам 10-13 соответственно (схема 2). Деблокированием карбоксильной функции в соединении 10 галогенолизом под действием 1лВг в ДМФА была получена 2,2-бисаллил-3-оксолуп-20(29)-ен-28-овая кислота 14.

Схема 2 соон ко

R = СО,Ме, R1 = CH3CH=CH2 (1, 10); R = С02Ме, R' = (CH3)2CH (2, 11); R = CO,Bn, R'=(CH3)2CH (3, 12); R = CH2OTBS, R1 = CH3CH=CHj(4, 13); R = CO,H, R1 = CH,CH=CH2(14);

Реагенты и условия: a. 1) Bu'OK, 2) C3H5Br, DME, 20°C, 2ч; b. LiBr, ДМФА, кипячение. Структуры полученных соединений подтверждены данными одномерных ('Н, 13С, APT), двумерных гомо- (COSY, NOESY) и гетероэкспериментов (HSQC, НМВС). Определение химических сдвигов атомов водорода СН2-, и СН-групп колец тритерпенового остова проведено с использованием метода двумерной гетероядерной корреляции (HSQC). В масс-спектрах MALDI TOF эпимеров 5 и 9 присутствуют одинаковые молекулярные ионы m/z 531.44 [M+Na]+ и 547.95 [М+К]+. В спектрах Я MP 'И и |3С этих соединений для протонов и углеродных атомов кольца А (С-1 - С

5 и метальных групп С-23, С-24 и С-25) наблюдаются значительные изменения в положении сигналов и их мультиплетности. Так, о ß-ориентации аллильного заместителя в соединении 5 (2Р-эпимер) свидетельствуют 1,3-стерические взаимодействия этого заместителя с метальными группами С(24) и С(25), которые обусловливают экранирование и сдвиг сигналов углеродных атомов метальных групп в сторону более сильных полей (на ~3.9 м.д. и -2.5 м.д. соответственно) по сравнению с сигналами соответствующих метальных групп в 2а-эпимере 9. В соединении 9 в результате 1,3-стерического взаимодействия а-ориентированного аллильного фрагмента с углеродным атомом метальной группы С(23), последний резонирует в более сильном поле (5 19.43 м.д.) по сравнению с атомом С(23) в 2р~эпимере (5 21.72 м.д.). При определении конфигурации аллильных заместителей в 2а-или 2Р-эпимерах использовали также диагностические протоны в спектрах ЯМР 'Н — метановые протоны при атомах С(2) и метиленовые протоны при атомах С(1). Так, в эксперименте NOESY для соединения 9 сигнал метанового протона при атоме С(2) (8 2.77 м.д., м) имеет интенсивный кросс-пик с сигналом метальной группы С(24) (5 1.06 м.д., с), что свидетельствует

06 их пространственной близости и, следовательно, о ß-ориентации метанового протона Н(2). Найденная КССВ (3Jh(1),h(2) = Ю Гц) аксиального протона Н(1) (8 1.21 м.д., т, 2J = V = 10 Гц), интенсивный кросс-пик с ангулярной метальной группой С(25) в NOESY однозначно указывает на аксиальное положение протона Н(2). Следовательно, аллильная группа в соединении 9 находится в экваториальном положении и имеет а-ориентацию. В эпимере 5 вицинальная КССВ (37h(1),h(2) =13 Гц) аксиального протона Н(1) (8 2.08 м.д., д.д, 2J = 6 Гц, 3J = 13 Гц) свидетельствует об аксиальном расположении протона Н(2). Следовательно, в эпимере 5 аллильная группа также находится в экваториальном положении, но имеет |3-ориентацию. Спектральные и стереохимические особенности эфиров 2а- и 2/?-аллил-3-оксо-лупанов, по-видимому, объясняются кардинальными различиями в конформации кольца А. Косвенным подтверждением этому предположению являются данные полученные в работе для 2-бром аллобетулонов, из которых следует что в 2а-эпимере кольцо А имеет кресловидную конформацию, а в 2/?-эпимере плоскую конформацию или конформацию лодки [132].

В спектрах ЯМР 13С продуктов бис-аллилирования терпеноидов 10-13 обнаруживался новый синглет четвертичного углеродного атома отвечающего С-2 (46.19 м.д. и 46.19 м.д. для 10, 11 и 12 соответственно и 46.21 м.д. для 13), а сигналы двойных связей геминальных а- и /?-ориентированных аллильных заместителей незначительно различались и находились для соединений 10,11 и 12 в области 118.26 и 118.37 м.д. (группа СН2) и 133.38 и 134.87 м.д. (группа СН); для соединения 13 в области 118.27 и 118.34 м.д. (группа СН2) и 133.37 и 134.92 м.д. (группа СН).

Таким образом, нами впервые осуществлено аллильное алкилирование енокситриэтилборатов калия 3-кетолупанов, позволившее в условиях кинетического контроля получить с высоким выходом 2(3-аллилзамещенные тритерпеноиды. Разработан простой и эффективный метод синтеза новых производных лупановых тритерпеноидов с геминальными аллильными заместителями у атома углерода С(2), доступных для дальнейших трансформаций.

2.2. Синтез спироциклопентильных производных лупановых тритерпеноидов радикальной нитроциклизацией С-2-диаллильных эфиров бетулоновой кислоты.

Известно, что наличие спиро- группы в молекулах различных природных и синтетических биологически активных веществ оказывает существенное влияние на их биологическую активность [133, 134].

При конструировании в молекуле спирогруппы часто используют субстраты с геминальными диаллильными заместителями, которые легко вступают в реакцию радикальной циклоизомеризации [135, 136] или циклоизомеризации под действием комплексов переходных металлов [137, 138]. Особенно интересны трансформации таких соединений с образованием спироциклов в присутствии катализаторов метатезиса олефинов [139].

О представителях лупановых тритерпеноидов, содержащих в кольце А спироциклические группы в литературе не сообщалось. В связи с этим представлялось интересным изучить реакцию радикальной циклизации 2,2-диаллилзамещенных метил- и бензил- бетулонатов 11 и 12, инициируемую Ре(МОз)з-9НгО (в условиях его термического разложения) в присутствии БеСЬ или 1лС1 как ловушек радикалов по разработанному ранее методу [136].

Реакция при кратковременном кипячении реагентов в ТГФ привела с хорошим выходом к смеси диастереомерных спиросоединений 15 и 16 соответственно [140] (схема 3).

Схема 3

11,15 R=Me; 12, 16 R=Bn

Реагенты и условия: а. Fe(N03)3 9Н20, FeCb или LiCl, ТГФ, 65°С.

В масс-спектрах MALDI TOF смеси соединений 15 и 16 присутствовали молекулярные ионы, соответствующие их брутто формулам (для 15, m/z 654.98 [M+Na]+, 670.96 [М+К]+; для 16, 730.40 [M+Na]+, 746.37 [М+К]+).

В спектрах ЯМР 'Н продуктов циклизации 15 и 16 сигналы групп CH2NO2 и СН2С1 проявлялись в виде широких мультиплетов, резонирующих при 4.30-4.75 и 3.45-3.65 м.д., соответственно, в спектрах ЯМР 13С этим группам соответствовали характерные триплетные сигналы для соединений 15 8 75.81 и 44.45 м.д., для соединений 16 8 75.83 и 44.46 м.д.

Анализ спектров ЯМР этих соединений не позволил определить их стереоизомерный состав. Методом колоночной хроматографии на силикагеле из трудноразделимых диастереоизомерных смесей 15 и 16 удалось выделить в индивидуальном виде основные изомеры 15а и 16а соответственно Строение соединений 15а и 16а было частично подтверждено анализом данных одномерных спектров ЯМР 'Н и 13С, двумерных гомо- (COSY, NOESY) и гетероядерных экспериментов (HSQC, НМВС).

Спектры ЯМР 'Н и |3С с небольшими отличиями для соединений 15а и 16а полностью соответствовали их структуре и содержали по единичному набору характеристических сигналов лупанового, циклопентановогс фрагментов и соответствующих заместителей. В их спектрах ЯМР 13С наблюдалось сильнопольное смещение синглетного сигнала четвертичного углеродного атома С-2 в кольце А (А 3 5.7 м.д.) по сравнению с его расположением в спектрах исходных эфиров 11 и 12. Выявленная в спектрах ЯМР 'Н КССВ вицинальных протонов НС-3' (2.7 м.д.) и НС-4' (3.0 м.д.), равная 8 Гц, свидетельствовала об их взаимной г/иоориентации и, следовательно, г/ис-расположении групп СНгИОг и СНгО в спироциклопентановом фрагменте. Взаимная г/мс-ориентация заместителей подтверждалась интенсивными кросс-пиками в спектре 1ЧОЕ8У между протонами группы СН2О (3.5 м.д.) и СН2МОг(4.4 м.д.).

15Ь

15с

15d

Однако спектроскопия ЯМР не позволяла сделать исчерпывающее заключение о стереохимическом строении спиросоединений. Для получения информации об абсолютной конфигурации хиральных атомов углерода циклопентанового кольца был проведен теоретический анализ стереохимических особенностей исследуемой реакции1.

На примере модельного 2,2-диаллилзамещенного циклогексанона 11', конформационное строение которого соответствует строению цикла А исходных лупановых терпеноидов (11, 12) методами DFT и аЪ initio исследован механизм реакции радикальной циклизации, протекающей согласно схеме 3.

7-ориентация - -.с/I f с х с %/л с - рг Г а-ориентация ol

Фрагмент 2,2-диаллилзамещенного Метил бетулоната 11

Экваториальное положение

3*

• С ш, С

Аксиальное **

UU

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Недопёкина, Дарья Александровна, 2013 год

Литература

1. Толстиков Г.А., Флехтер О.Б., Шульц Э.Э., Балтина JI.A., Толстиков А.Г. Бетулин и его производные. Химия и биологическая активность. // Химия в интересах устойчивого развития. 2005. - Т. 13. - С. 1-30.

2. Толстикова Т.Г., Сорокина И.В., Толстиков Г.А., Толстиков А.Г., Флехтер О.Б. Терпеноиды ряда лупана - биологическая активность и фармакологические перспективы. I. Природные производные лупана. // Биоорганическая химия. 2006. - Т. 32. № 1. - С. 42-46.

3. Yogeeswari P., Sriram D. Betulinic acid and its derivatives: a review on their biological properties. // Current Medicinal Chemistry. 2005. - V. 12. - P. 657-661.

4. Cichewicz R.A., Kouzi S.A. Chemistry, biological activity, and chemotherapeutic potential of betulinic acid for the prevention and treatment of cancer and HIV infection. // Medicinal Research Reviews. 2004. - V. 24. №1. - P. 90-114.

5. Mukherjee R., Kumar V., Srivastava S.K., Agarwal S.K., Burman A.C. Betulinic acid derivatives as anticancer agents: structure activity relationship. // Anti-Cancer agents in Medicinal Chemistry. 2006. - V. 6. - P. 271-275.

6. Sarek J., Kvasnica M., Vik M., Urban M., Dzubak P., Hajduch M. The potential of triterpenoids in the treatment of melanoma. http://www.intechopen.com/books/research-on-melanoma-a-glimpse-into-current-directions-and-future-trends/the-potential-of-triteфenoids-in-the-treatment-of-melanoma.

7. Pisha E., Chai H., Lee I-S., Chagwedera Т.Е., Farnsworth N.R., Cordell G.A., Beecher C.W.W., Fong H.H.S., Kinghorn A.D., Brown D.M., Wani M.C., Wall M.E., Hieken T.J., Das Gupta Т.К., Pezzuto J.M. Discovery of betulinic acid as a selective inhibitor of human melanoma that functions by induction of apoptosis. // Nature Medicine. 1995. - V. 1. - P. 1046-1050.

8. Fulda S., Jeremias I., Steiner H.H., Pietsch T., Debatin K-M. Betulinic acid: A new cytotoxic agent against malignant brain-tumor cells. // International Journal of Cancer. 1999. - V. 82. - P. 435-441.

9. Neuzil J., Dong L-F., Ramanathapuram L., Hahn T., Chladova M., Wang X-F., Zobalova R., Prochazka L., Gold M., Freeman R., Turanek J., Akporiaye E.T., Dyason J.C., Ralphf S. J. Vitamin E analogues as a novel group of mitocans: anticancer agents that act by targeting mitochondria. // Molecular Aspects of Medicine. 2007.-V. 28.-P. 607-612.

10. Biasutto L., Dong L-F, Zoratti M., Neuzil J. Mitochondrial^ targeted anticancer agents. // Mitochondrion. 2010. - V. 10. - P. 670-681.

11. Karpova M.B., Sanmun D., Henter J-I., Smirnov A.F., Fadeel B. Betulinic acid, a natural cytotoxic agent, fails to trigger apoptosis in human Burkitt's lymphoma-derived B-cell lines. // International Journal of Cancer. 2006. - V. 118. - P. 246-252.

12. Ehrhardt H., Fulda S., Fuhrer M., Debatin K.M., Jeremias I. Betulinic acid-induced apoptosis in leukemia cells. // Leukemia. 2004. - V. 18. - P. 1406-1412.

13. Urban M., Sarek J., Klinot J., Korinkova G., Hajduch M. Synthesis of A-seco derivatives of betulinic acid with cytotoxic activity. // Journal of Natural Products. 2004.-V. 67.-P. 1100-1105.

14. Honda T., Liby K.T., Su X., Sundararajan Ch., Honda Y., Suh N., Risingsong R., Williams Ch.R., Royce D.B., Sporn M.B., Gribble G.W. Design, synthesis, and anti-inflammatory activity both in vitro and in vivo of new betulinic acid analogues an enone functionality in ring A. // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. 2006. - V. 15. - P. 6306-6309.

15. You Y.-J., Kim Y., Nam N.-H, Ahh B.-Z. Synthesis and cytotoxic activity of A-ring modified betulinic acid derivatives. // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. 2003.-V. 13. - P. 3137-3140.

16. Liby K., Honda T., Williams Ch.R., Risingsong R., Royce D.B., Suh N., Dinkova-Kostova A.T., Stephenson K.K., Talalay P., Sundararajan Ch., Gribble

G.W., Sporn M.B. Novel semisynthetic analogues of betulinic acid with diverse cytoprotective, antiproliferative, and proapoptotic activities. // Molecular Cancer Therapeutics. 2007. - V. 6 - P. 2113-2119.

17. Кубиньи Г. В поисках новых соединений-лидеров для создания лекарств. // Российский Химический Журнал (Журнал Российского Химического Общества Имени Д.И. Менделеева). 2006. - № 2. - С. 5-17.

18. Gordaliza М. Natural products as leads to anticancer drugs. // Clinical and Translational Oncology. 2007. - V. 9 - P. 767-776.

19. Mann J. Natural products in cancer chemotherapy: past, present and future. // Nature Reviews Cancer. 2002. - V. 2 - P. 143-148.

20. Kim D.S.H.L., Chen Z., Ngugen V.T., Pezzuto J.M., Qui S., Lu Z-Z., A concise semi-synthetic approach to betulinic acid from betulin. // Synthetic Communications. 1997. - V. 27 - P. 1607-1612.

21. Pichette A., Liu H., Roy C., Tanguay S., Simard F., Lavoie S. Selective oxidation of betulin for the preparation of betulinic acid, an antitumoral compound. II Synthetic Communications. 2004. - V. 34 - P. 3925-3937.

22. Csuk R., Schmuck K., Schafer R. A practical synthesis of betulinic acid. // Tetrahedron Letters. 2006. - V. 47 - P. 8769-8770.

23. Holy J., Kolomitsyba O., Krasutsky D., Oliveira P.J., Perkins E., Krasutsky P.A. Dimethylaminopyridine derivatives of lupine triterpenoids are potent disruptors of mitochondrial structure and function. // Bioorganic and Medicinal Chemistry. 2010. - V. 18. - P. 6080-6088.

24. Melnikova N., Burlova I., Kiseleva Т., Klabukova I., Gulenova M., Kislitsin A., Vasin V., Tanaseichuk B. A practical synthesis of betulonic acid using selective oxidation of betulin on aluninium solid support. // Molecules. 2012. - V. 17-P. 11849-11863.

25. Fulda S. Betulinic acid for cancer treatment and prevention. // International Journal of Molecular Sciences. 2008. - V. 9. - P. 1096-1102.

с»

26. Fulda S., Kroemer G. Targeting mitochondrial apoptosis by betulinic acid in human cancers. 11 Drug Discovery Today. 2009. - V. 14. - P. 885-891.

27. Fulda S. Betulinic acid: A natural product with anticancer activity. // Molecular Nutrition & Food Research. 2009. - V. 53. - P. 140-146.

28. Mullauer F.B., Kessler J.H., Medema J. P. Betulinic acid, a natural compound with potent anticancer effects. // Anticancer Drugs. 2010. - V. 21. - P. 215-227.

29. Ganguly A., Das В., Roy A., Sen N., Dasgupta S.B., Mukhopadhayay S., Majumder H.K. Betulinic acid, a catalytic inhibitor of topoisomerase I, inhibits reactive oxygen species-mediated apoptotic topoisomerase I-DNA cleavable complex formation in prostate cancer cells but does not affect the process of cell death. // Cancer Research. 2007. - V. 67 - P. 11848-11858.

30. Bar F.M., Khanfar M.A., Elnagar A.Y., Liu H., Zaghloul A.M., Badria F.A., Sylvester P.W., Ahmad K.F., Raisch K.P., El Sayed K.A. Rational design and semisynthesis of betulinic acid analogues as potent topoisomerase inhibitors. // Journal of Natural Products. 2009. - V. 72 - P. 1643-1650.

31. Bar F.M., Shukla S., Gupta S. Betulinic acid suppresses carcinogen-induced NF-kappaB activation and induces apoptosis in human prostate carcinoma PC-3 cells. // Molecular Carcinogenesis. 2008. - V. 47 - P. 964-973.

32. Kasperczyk H., La Ferla-Bruhl K., Westhoff M.A., Behrend L., Zwacka RM, Debatin K.M., Fulda S. Betulinic acid as new activator of NF-kappaB: molecular mechanisms and implications for cancer therapy. // Onkogene. 2005. - V. 24 - P. 6945-6956.

33. Флехтер О.Б., Медведева Н.И., Карачурина Л.Т., Балтина Л.А„ Зарудий Ф.С., Галин Ф.З., Толстиков Г.А. Синтез и противовоспалительная активность новых ацилпроизводных бетулина. // Химико-фармацевтический журнал. 2002. - Т. 36. - С. 29-32.

34. Флехтер О.Б., Карачурина Л.Т., Нигматуллина Л.Р., Сапожникова Т.А., Балтина Л.А„ Зарудий Ф.С., Галин Ф.З., Спирихин Л.В., Толстиков Г.А., Плясунова О.А., Покровский А.Г. Синтез и фармакологическая активность

диникотината бетулина. // Биоорганическая химия. 2002. - Т. 28. - С. 543-550.

35. Kashiwada Y., Hashimoto F., Cosentino L.M., Chen C.H., Garrett P.E., Lee K.H. Betulinic acid dihydrobetulinic acid derivatives as potent anti-HIV agents. // Journal of Medicinal Chemistry. 1996. - V. 39. - P. 1016-1017.

36. Sun I-C., Shen J-K., Wang H-K., Cosentino L.M., Lee K.H. Anti-AIDS agents. 32. Synthesis and anti-HIV activity of betulin derivatives. // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. 1998. - V. 8. - P. 1267-1272.

37. Казеннова E.B., Васильева A.B., Бобкова M.P. Прогноз эффективности применения препарата Бевиримат для лечения ВИЧ-инфекции в России // Вопросы вирусологии. 2010. - Т. 55. - С. 37-41.

38. Urban М., Sarek J., Tislerova I., Dzubak P., Hajduch M. Influence of lupine acids on their cytotoxicity. // Bioorganic and Medicinal Chemistry. 2005. - V. 13. -P. 5527-5535.

39. Kvasnica M., Sarek J., Klinotova E., Dzubak P., Hajduch M. Synthesis of phthalates of betulinic acid and betulin with cytotoxic activity. // Bioorganic and Medicinal Chemistry. 2005. - V. 13. - P. 3447-3454.

40. Bi Y., Xu J., Wu X., Ye W., Yuan S., Zhang L. Synthesis and cytotoxic activity of 17-carboxylic acid modified 23-hydroxy betulinic acid ester derivatives. // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters.. 2007. — V. 17. — P. 1475—1478.

41. Kommera H., Kaluderovic G.N., Kalbitz J., Drager В., Paschke R. Small structural changes of pentacyclic lupane type triterpenoid derivatives lead to significant differences in their anticancer properties. // European Journal of Medicinal Chemistry. 2010. - V. 45. - P. 3346-3353.

42. Willmann M., Wacheck V., Buckley J., Nagy K., Thalhammer J., Paschke R., Triche Т., Jansen В., Selzer E. Characterization of NVX-207, a novel betulinic acid-derived anti-cancer compound. // European Journal of Clinical Investigation. 2009. -V. 39. - P. 384-394.

43. Sun I-C., Wang H-K., Kashiwada Y., Shen J-K., Cosentino L.M., Chen C.H., Yang L-M., Lee K-H. Anti-AIDS Agents. 34. Synthesis and structure - activity relationships of betulin derivatives as anti-HIV agents. // Journal of Medicinal Chemistry. 1998. - V. 41. - P. 4648-4657.

44. Sun I-C., Chen C.H., Kashiwada Y., Wu J-H., Wang H-K., Lee K-H. AntiAIDS Agents 49. Synthesis, anti-HIV, and anti-fusion activities of IC9564 analogues based on betulinic acid. // Journal of Medicinal Chemistry. 2002. - V.

45.-P. 4271-4275.

45. Флехтер О.Б., Бореко E. И., Нигматуллина Л.Р., Третьякова Е.В., Павлова Н.И., Балтина JT.A., Николаева С.Н., Савинова О.В., Еремин В.Ф., Галин Ф.З., Толстиков Г.А. Синтез и противовирусная активность амидов и конъюгатов бетулоновой кислоты с аминокислотами. // Биоорганическая химия. 2004. - Т. 30. - С. 89-98.

46. Антонова А.Н., Узенкова Н.В., Петренко Н.И., Шакиров М.М., Шульц Э.Э., Толстиков Г.А. Синтез амидов бетулоновой кислоты. // Химия природных соединений. 2008. - Т. 44. - С. 259-264.

47. Сорокина И.В., Толстикова Т.Г., Жукова Н.А., Петренко Н.И., Шульц Э.Э., Узенкова Н.В., Грек О.Р., Позднякова С.В., Толстиков Г.А. Бетулоновая кислота и ее производные - новая группа агентов, снижающих побочное действие цитостатиков. // Доклады академии наук. 2004. - Т. 399. - С. 274-277.

48. Kim D.S.H.L., Pezzuto J.M., Pisha Е. Synthesis of betulinic acid derivatives with activity against human melanoma. // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. 1998. - V. 8. - P. 1707-1712.

49. Jeong H-J., Chai H-B., Park S-Y., Kim D.S.H.L. Prepfration of amino acid conjugates of betulinic acid with activity against human melanoma. // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. 1999. - V. 9. - P. 1201-1204.

50. Saxena B.B., Zhu L., Hao M., Kisilis E., Katdare M., Oktem O., Bomshteyn

A., Rathnam P. Boc-lysinated-betulonic acid: a potent, anti-prostate cancer agent. // Bioorganic and Medicinal Chemistry. 2006. - V. 14. - P. 6349-6358.

51. Жукова H.A., Сорокина И.В., Толстикова Т.Г., Семенов Д.Е. Морфологические изменения печени животных с перевитой карциномой легких Lewis при коррекции бетулоновой кислотой и ее производными. // Бюллетень СО РАМН. 2008. - Т. 134. - С. 113-118.

52. Жукова H.A., Грек O.P., Сорокина И.В., Толстикова Т.Г., Попова H.A., Николин В.П., Сорокина И.В., Позднякова C.B., Андреева Е.М., Каледин

B.А. Изучение влияния бетулоновой кислоты и ее амидных производных на рост и метастазирование перевиваемых опухолей у мышей. // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2006. - №. 1. - С. 29-31.

53. Жукова H.A., Грек O.P., Толстикова Т.Г., Сорокина И.В., Семенов Д.Е., Позднякова C.B. Влияние бетулоновой кислоты и ее [3-оксо-20(29)-лупен-28-оил]-3-аминопропионовой кислоты на структуру печени мышей с лимфомой PLS. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2005. - Т. 140. -

C. 348-350.

54. Жукова H.A., Толстикова Т.Г., Шульц Э.Э., Попова H.A., Сорокина И.В., Петренко Н.И., Узенкова Н.В. Оценка противоопухолевого и антиметастатического эффектов амидов бетулоновой кислоты на мышах с перевиваемой карциномой Льюиса. // Бюллетень экспериментальной биологии. 2006. - Т. 142. - С. 78-81.

55. Saxena В.В., Rathnam P. Betulinol derivatives as anti-cancer agents. // United States Patent. US8,088,757 B2. 3 June. 2012.

56. Santos R.C., Salvador J.A.R., Marin S., Cascante M. Novel semisynthetic derivatives of betulin and betulinic acid with cytotoxic activity. // Bioorganic and Medicinal Chemistry. 2009. - V. 17. - P. 6241-6250.

57. Santos R.C., Salvador J.A.R., Marin S., Cascante M., Moreira J.N., Dinis T.C.P. Synthesis and structure-activity relationship study of novel cytotoxic carbamate and N-acylheterocyclic bearing derivatives of betulin and betulinic acid. // Bioorganic and Medicinal Chemistry. 2010. - V. 18. - P. 4385-4396.

58. Salvador J.A.R., Santos R.C., Cascante M. Triterpenoid derivatives and their use as antiproliferative agents. // PCT International Patent Aplication. W02010/134830. 23 May. 2010.

59. Santos R.C., Salvador J.A.R., Cortes R., Pachon G., Marin S., Cascante M. New betulinic derivatives induce potent and selective antiproliferative activity through cell cycle arrest at the S phase and caspase dependent apoptosis in human cancer cells. // Biohimie. 2011. - V. 18. - P. 1065-1075.

60. Kommera H., Kaluderovic G.N., Dittrich S., Kalbitz J., Drager B., Mueller T., Paschke R. Carbamate derivatives of betulinic acid and betulin with selective cytotoxic activity. // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. 2010. - V. 20. -P. 3409-3412.

61. Yang S., Liang N., Li H., Xue W., Hu D., Jin L., Zhao Q., Yang S. Design, synthesis and biological evaluation of novel betulinic acid derivatives. // Chemistry Central Journal. 2012. - V. 6. - P. 141-149.

62. Biedermann D., Eignerova B., Hajduch M., Sarek J. Synthesis and evaluayion of biological activity of the quaternary ammonium salts of lupine-, oleanane-, and ursane-type acids. II Synthesis. 2010. - №. 18. - P. 3839-3848.

63. Holy J., Kolomitsyba O., Krasutsky D., Oliveira P.J., Perkins E., Krasutsky P.A. Dimethylaminopyridine derivatives of lupine triterpenoids are potent disruptors of mitochondrial structure and function. // Bioorganic and Medicinal Chemistry. 2010. - V. 18. - P. 6080-6088.

64. Suresh C., Zhao H., Gumbs A., Chetty C.S., Bose H.S. New ionic derivatives of betulinic acid as highly potent anti-cancer agents. // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. 2012. - V. 22. - P. 1734-1738.

65. Csuk R., Barthel A., Kluge R., Strohl D., Kommera H., Paschke R. Synhesis and biological evaluation of antitumor-active betulin derivatives. // Bioorganic and Medicinal Chemistry. 2010. - V. 18. - P. 1344-1355.

66. Csuk R., Barthel A., Schwarz S., Kommera H., Paschke R. Synhesis and biological evaluation of antitumor-active y-butyrolactone substituted betulin derivatives. // Bioorganic and Medicinal Chemistry. 2010. - V. 18. - P. 2549-2558.

67. Csuk R., Barthel A., Kluge R., Strohl D. Synthesis, cytotoxicity and liposome preparation of 28-acetylenic betulin derivatives. // Bioorganic and Medicinal Chemistry. 2010. - V. 18. - P. 7252-7259.

68. Csuk R., Barthel A., Sczepek R., Siewert B., Schwarz S. Synthesis, encapsulation and antitumor activity of new betulin derivatives. // Archive Pharmacology Chemistry. 2011. - V. 1. - P. 37-49.

69. Vasilevsky S.F., Govdi A.I., Shults E.E., Shakirov M.M., Sorokina I.V., Tolstikova T.G., Baev D.S., Tolstikov G.A., Alabugin I.V. Efficient synthesis of the first betulonic acid-acetylene hybrids and their hepatoprotective and antiinflammatory acrivity. // Bioorganic and Medicinal Chemistry. 2009. - V. 17. - P. 5164-5169.

70. Vasilevsky S.F., Govdi A.I., Sorokina I. V., Tolstikova T.G., Baev D.S., Tolstikov G.A., Mamatuyk V.l., Alabugin I.V. Rapid access to new bioconjugates of betulonic acid via click chemistry. // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. 2011. - V. 21. - P. 62-65.

71. Yang H., Cho Y.W., Kim S.H., Kim Y.C., Sung S.H. Triterpenoidal saponins of Pulsatilla koreana roots. // Phytochemistry. 2010. - V. 71. - P. 1892-1899.

72. Braca A., Autore G., Simone F.D., Marzocco S., Morelli I., Venturella F., Tommasi N.D. Cytotoxic saponins from schefflera rotundifolia. // Planta Medica. 2004. - V. 70. - P. 960-966.

73. Cioffi G., Braca A., Autore G., Morelli I., Pinto A., Venturella F., Tommasi N.D. Cytotoxic saponins from schefflera fagueti. // Planta Medica. 2003. - V. 69. - P. 750-756.

74. Samoshina N.F., Denisenko M.V., Denisenko V.A., Uvarova N.I. Synthesis of glycosides of lupine-type triterpene acids. // Chemistry of Natural Compounds. 2003.-V. 39.-P. 575-582.

75. Gauthier C., Legault J., Lebrun M., Dufour P., Pichette A. Glycosidation of lupine-type triterpenoids as potent in vitro cytotoxic agents. // Bioorganic and Medicinal Chemistry. 2006. - V. 14. - P. 6713-6725.

76. Thibeault D., Gauthier C., Legault J., Bouchard J., Dufour P., Pichette A. Synthesis and structure-activity relationship study of cytotoxic germanicane- and lupine-type 3P-0-monodesmosidic saponins starting from betulin. // Bioorganic and Medicinal Chemistry. 2007. - V. 15. - P. 6144-6157.

77. Cmoch P., Pakulski Z., Swaczynova J., Strnad M. Synthesis of lupane-type saponins bearing mannosyl and 3,6-branched trimannosyl residues and their evaluation as anticancer agents. // Carbohydrate Research. 2008. - V. 343. - P. 995-1003.

78. Pichette A., Legault J., Gauthier C. Bidesmosidic betulin and betulinic acid derivatives and uses there of as antitumor agents. // United States Patent Aplication. US2011/0224159 Al. 15 Sep. 2011.

79. Gauthier C., Legault J., Lavoie S., Rondeau S., Tremblay S., Pichette A. Synthesis and cytotoxicity of bidesmosidic betulin and betulinic acid saponins. // Journal of Natural Products. 2009. - V. 72. - P. 72-81.

80. Gauthier C., Legault J., Pichette A. Recent progress in the synthecic of naturally occurring triterpenoid saponins. // Mini-Reviews in Organic Chemistry. 2009.-V. 6.-P. 321-344.

81. Gauthier C., Legault J., Lavoie S., Rondeau S., Tremblay S., Pichette A. Synthesis of two natural betulinic acid saponins containing a-L-rhamnopyranosyl-

(l-»2)- a-L-arabinopyranose and their analogues. // Tetrahedron. 2008. - V. 64. -P. 7386-7399.

82. Li Y., Sun J., Yu B. Efficient synthesis of lupine-type saponins via gold(I)-catalyzed glycosylation with glycosyl ortho-alkynylbenzoates as donors. // Organic Letters. 2011.-V. 13.-P. 5508-5511.

83. Gauthier C., Legault J., Lalancette K.G., Mshvildadze V., Pichette A. Haemolytic activity, cytotoxicity and membrane cell permeabilization of semisynthetic and natural lupine- and oleanane-type saponins. // Bioorganic and Medicinal Chemistry. 2009. - V. 17. - P. 2002-2008.

84. Thibeault D., Gauthier C., Legault J., Bouchard J., Gagne L. Synthesis and cytotoxicity of lupine-type triterpenoid glyceryl esters. // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. 2012. - V. 22. - P. 4735-4739.

85. Gauthier C., Legault J., Rondeau S., Pichette A. Synthesis of betulinic acid acyl glucuronide for application in anticancer prodrug monotherapy. // Tetrahedron Letters. 2009. - V. 50. - P. 988-991.

86. Nakagawa G.K., Yamada K., Taniguchi M., Tokuda H., Lee K-H. Cancer preventive agents 9. Betulinic acid derivatives as potent cancer chemopreventive agents. // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. 2009. - V. 19 - P. 3378-3381.

87. Kommera H., Kaluderovic G.N., Kalbitz J., Paschke R. Synthesis and anticancer activity of novel betulinic acid and betulin derivatives // Archiv der Pharmazie-Chemistry in Life Sciences. 2010. - V. 8 - P. 449-457.

88. Kommera H., Kaluderovic G.N., Kalbitz J., Paschke R. Lupane triterpenoids -betulin and betulinic acid derivatives induce apoptosis in tumor cells. // Invest New Drugs. 2011. - V. 29 - P. 266-272.

89. Степанова E.B. Антиангиогенная терапия: новые возможности лечения злокачественных заболеваний. // Практическая Онкология. 2002. - V. 3 - Р. 246-251.

90. Mukherjee R., Jaggi M., Rajendran P., Siddiqui M.J.A., Srivastava S.K., Vardhan A., Burman A.C. Betulinic acid and its derivatives as anti-angiogenic agents. // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. 2004. - V. 14 - P. 2181-2184.

91. Mukherjee R., Jaggi M., Rajendran P., Srivastava S.K., Siddiqui M.J.A., Vardhan A., Burman A.C. Synthesis of 3-(3-acyl/3-benzylidene/3-hydrazone/3-hydrazine/17-carboxyacryloyl ester derivatives of betulinic acid as anti-angiogenic agents. // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. 2004. - V. 14 - P. 3169-3172.

92. Lugemwa F.N., Huang F-Y., Bentley M.D., Mendel M.J., Alford A.R. A heliothis zea antifeedant from the abundant birchbark triterpene betulin. // Journal of Agricultural and Food Chemistry. 1990. - V. 38. - P. 493-496.

93. Endova M., Klintova E., Sejbal J., Maca B., Klinot J., Protiva J. Preparation of 2,3-secodiacids of the lupine series. // Collection of Czechosloslovak Chemical Communications. 1994. - V. 59. - P. 1420-1429.

94. Honda T., Finlay H.J., Gribble G.W., Suh N., Sporn M.B. New enone derivatives of oleanolic acid and ursolic acid as inhibitors of nitric oxide production in mouse macrophages. // Bioorganic and Medicinal Chemistry. 1997. - V. 7.-P. 1623-1628.

95. Honda T., Rounds B. V., Gribble G.W., Suh N., Wang Y., Sporn M.B. Design and synthesis of 2-cyano-3,12-dioxoolean-l,9-dien-28-oic acid, a novel and highly active inhibitor of nitric oxide production in mouse macrophages. // Bioorganic and Medicinal Chemistry. 1998. - V. 8. - P. 2711-2714.

96. Honda T., Rounds B.V., Bore L., Favaloro F.G., Gribble G.W., Suh N., Wang Y., Sporn M.B. Novel synthetic oleanane triterpenoids: a series of highly active nhibitors of nitric oxide production in mouse macrophages. // Bioorganic and Medicinal Chemistry. 1999. - V. 9. - P. 3429-3434.

97. Honda T., Gribble G.W., Suh N., Finlay H.J., Rounds B.V., Bore L., Favaloro F.G., Wang Y., Sporn M. B. Novel synthetic oleanane and ursane triterpenoids

with various enone functionalities in ring A as inhibitors of nitric oxide production in mouse macrophages. // Journal of Medicinal Chemistry. 2000. - V. 43 - P. 1866-1877.

98. Honda T., Rounds B.V., Bore L., Finlay H.J., Favaloro F.G., Suh N., Wang Y., Sporn M.B., Gribble G.W. Synthetic oleanane and ursane triterpenoids with modified rings A and C: A series of highly active inhibitors of nitric oxide production in mouse macrophages. // Journal of Medicinal Chemistry. 2000. - V. 43 - P. 4233-4246.

99. Honda T., Honda Y., Favaloro F.G., Gribble G.W., Suh N., Place A.E., Rendi M.H., Sporn M.B. A novel dicyanotriterpenoid, 2-cyano-3,12-dioxooleana-1,9(1 l)-dien-28-onitrile, active at picomolar concentrations for inhibition of nitric oxide production. // Bioorganic and Medicinal Chemistry. 2002. - V. 12. - P. 1027-1030.

100. Petronelli A., Pannitteri G., Testa U. Triterpenoids as new promising anticancer drugs. II Anti-Cancer Drugs. 2009. - V. 20. - P. 880-892.

101. Chintharlapalli S., Papineni S., Liu S., Jutooru I., Chadalapaka G., Cho S., Murthy R., You Y., Safe S. 2-Cyano-lup-l-en-3-oxo-20-oic acid, a cyano derivative of betulinic acid, activates peroxisome proliferators-activated receptor y in colon and pancreatic cancer cells. // Carcinogenesis. 2007. - V. 28. - P. 2337-2346.

102. Koohang A., Majewski N.D., Szotek E.L., Mar A.A., Eiznhamer D.A., Flavin M.T., Xu Z-Q. Synthesis and cytotoxicity of 2-cyano-28-hydroxy-lup-l-en-3-ones. // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. 2009. - V. 19. - P. 2168-2171.

103. Csuk R., Stark S., Nitsche C., Barthel A., Siewert B. Alkylidene branched lupine derivatives: synthesis and antitumor activity. // European Journal of Medicinal Chemistry. 2012. - V. 53 - P. 337-345.

104. Хя-ок К., Толстиков Г.А., Базалицкая B.C. Конденсация 3-кетотритерпенов со сложными эфирами и синтез С-замещенных тритерпеноидных азолов. II Журнал общей химии. 1967. - Т. 40 - С. 492-497.

105. Толстиков Г.А., Хя-ок К., Горяев М.И. Синтез тритерпеноидных индолов. // Журнал общей химии. 1967. - Т. 37 - С. 1690-1695.

106. Ким Х-О, Толстиков Г.А., Шумов И.П., Насонова A.M. Тритерпеноиды. XX. Синтез тритерпеноидных индолов. // Журнал общей химии. 1969. - Т. 5 -С. 1987-1991.

107. Korovin А.V., Tkachev A.V. Synthesis of quinoxalines fused with triterpenes, ursolic acid and betulin derivatives. // Russian Chemical Bulletin, International Edition. 2001. - V. 50 - P. 304-310.

108. Urban M., Sarek J., Kvasnica M., Tislerova I., Hajduch M. Triterpenoid pyrazines and benzopyrazines with cytotoxic activity. // Journal of Natural Products. 2007. - V. 70. - P. 526-532.

109. Urban M., Vlk M., Dzubak P., Hajduch M., Sarek J. Cytotoxic heterocyclic triterpenoids derived from betulin and betulinic acid. // Bioorganic and Medicinal Chemistry. 2012. - V. 20. - P. 3666-3674.

110. Kumar V., Rani N., Aggarwal P., Sanna V.K., Singh А.Т., Jaggi M., Joshi N., Sharma P.K., Irchhaiya R., Burman A.C. Synthesis and cytotoxic activity of heterocyclic ring-substituted betulinic acid derivatives. // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. 2008. - V. 18. - P. 5058-5062.

111. Symon A.V., Veselova N.N., Kaplun A.P., Vlasenkova N.K., Fedorova G.A., Lyutik A. I., Gerasimova G.K., Shvets V.I. Synthesis and antitumor activity of cyclopropane derivatives of betulinic and betulonic acids. // Russian Journal of Bioorganic Chemistry. 2005. - V. 31. - P. 286-291.

112. Mukherjee R., Jaggi M., Siddiqui M.J.A., Srivastava S.K., Rajendran P., Vardhan A., Burman A.C. Synthesis and cytotoxic activity of 3-<9-acyl/3-hydrazine/2-bromo/20,29-dibromo betulinic acid derivatives. // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. 2004. - V. 14. - P. 4087-4091.

113. Kim J.Y., Koo H-M., Kim D.S.H.L. Development of C-20 modified betulinic acid derivatives as antitumor agents. // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. 2001. - V. 11. - P. 2405-2408.

114. Mar A.A., Szotek E.L., Koohang A., Flavin W.P., Eiznhamer D.A., Flavin M.T., Xu Z-Q. Synthesis, proapoptotic screening, and structure-activity relationships of novel aza-lupane triterpenoids. // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. 2010. - V. 20. - P. 5389-5393.

115. Sarek J., Kvasnica M., Urban M., Klinot J., Hajduch M. Correlation of cytotoxic activity of betulinines and their hydroxyl analogues. // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. 2005. - V. 15. - P. 4196-4200.

116. Hajduch M., Sarek J. Triterpenoid derivatives. // PCT International Patent Aplication. WOO 190046. 23 May. 2001.

117. Fischer P.M., Sarek J., Blaney P.M., Collier P., Fergusson J.R. Medicament. // PCT International Patent Aplication. W003045971 A2. 5 June. 2003.

118. Sarek J., Klinot J., Dzubak P., Klinotova E., Noskova V., Krecek V., Korinkova G., Thomson J.O., Janostakova A., Wang S., Parsons S., Fischer P.M., Zhelev N.Z., Hajduch M. New lupane derived compounds with pro-apoptotic activity in cancer cells: synthesis and structure-activity relationships. // Journal of Medicinal Chemistry. 2003. - V. 46. - P. 5402-5415.

119. Urban M., Klinot J., Hajduch M., Biedermann D., Cisarova I., Sarek J. Reactions of activated lupine oxocompounds with diazomethane - an ap-proach to new derivarives of cytotoxic triterpenes. // Synthesis. 2006. - V. 23. - P. 3979-3986.

120. Suckas E., Hase T. Triterpenes. A novel acid-catalyzed double bond migration in 3P,28-diacetoxy-lup-20(30)-ene (betulin diacetate). // Acta Chemica Scandinavica, series B. 1975. - V. 29. - P. 139-140.

121. Денисенко M.B., Одинокова Л.Э., Уварова Н.И. Окисление тритерпеноидов производных 18-лупена и 18,19-секолупана тетраоксидом

рутения по улучшенной методике. // Химия природных соединений. 1989. № 1.-С. 655-664.

122. Denicenko M.V. Odinokova L.E., Denisenko V.A., Uvarova N.I. Retro aldol reaction of 28-hydroxy-18-lupane derivatives with ruthenium tetroxide-Synthetic route to 28-nor-18,19-secolupane-18,19-dione derivatives. // Journal of Organic Chemistry. 1991. - V. 27. - P. 2174-2181.

123. Thibeault D., Legault J., Bouchard J., Pichette A. Useful approach to access germanicanes from betilin. // Tetrahedron Letters. 2007 - V. 48. - P. 8416-8419.

124. Negishi E., Idacavage M.J. A highly selective method for a-Alkylation of ketones via potassium enoxytrialkylborates. // Tetrahedron Letters 1979. - V.10 -P. 845-851.

125. Negishi E., Chatterjee H.M.S., John R.A. A highly regio- and stereospecific palladium-catalyzed allylation of enolates derived from ketones. // Journal of Organic Chemistry. 1982. - V. 47 - P. 3190-3196.

126. Negishi E., Luo F. T., Pecora A. J., and A. Silveira, Jr., 1,4- and 1,5-Diketones via Palladium-Catalyzed Allylation of Potassium Enoxyborates. // Journal of Organic Chemistry. 1983. - V. 48 - P. 2427-2432.

127. Silveira J.A., Knopp M.A., Kim J. Thermodynamically and kinetically controlled enolates: a project for a problem-oriented laboratory course. // Journal of Chemical Education. 1998. - V. 75. № 1 - P. 78-83.

128. Zhao L., Jin С., Mao Z., Gopinathan M.B., Rehder K., Brinton R.D. Design, synthesis, and estrogenic activity of a novel estrogen receptor modulator—a hybrid structure of 17beta-estradiol and vitamin E in hippocampal neurons. // Journal of Medicinal Chemistry. 2007. - V. 50 - P. 4471-4475.

129. Jastrzebska I., Scaglione J.B., DeKoster G.T., Rath N.P., Covey D.F. Palladium-catalyzed potassium enoxyborate alkylation of enantiopure Hajos-Parrish indenone to construct rearranged steroid ring systems. // Journal of Organic Chemistry. 2007. - V. 72 - P. 4837-4840.

130. Skaddan M.B., Wust F.R., Katzenellenboggen J.A. Synthesis and Binding Affinities of Novel Re-Containing 7alpha-Substituted Estradiol Complexes: Models for Breast Cancer Imaging Agents. // Journal of Organic Chemistry. 1999. - V. 64-P. 8108-8112.

131. А.Ю. Спивак, Э.Р. Шакурова, Д.А. Недопекина, Л.М. Халилов, В.Н. Одиноков. Синтез новых производных лупановых тритерпеноидов с аллильными заместителями в кольце А и изучение in vitro их противовоспалительных и цитоксических свойств. // Известия Академии наук, Серия химическая. 2011. - Т. 60 - №4. - С. 694-701.

132. Bose А.К., Manhas A.S., Malinowski E.R. Conformation of some terpenoids from dipole moment and nuclear magnetic resonance studies. II Journal of the American Chemical Society. 1963. - V. 85 - P. 2795-2801.

133. Hodges J.C., Wang W., Riley F. Synthesis of spirocyclic indoline lactone. // Journal of Organic Chemistry. 2004. - V. 69 - P. 2504-2508.

134. Wright D.L., Schulte J.P., Page M.A. An imine addition/ring-closing metathesis approach to the spirocyclic core of halichlorine and pinnaic acid. // Organic Letters. 2000. - V. 13 - P. 1847-1850.

135. Taniguchi Т., Goto N., Nishibata A., Ishibashi H. Iron-catalyzed redox radical cyclizations of 1,6-dienes and enynes. // Organic Letters. 2010. - V. 12 -P. 112-115.

136. Taniguchi Т., Ishibashi H. Iron-mediated radical nitro-cyclization reaction of 1,6-dienes. // Organic Letters. 2010. - V. 12 - P. 124-126.

137. Okamoto S., Livinghouse T. Titanium-catalyzed cycloisomerization of 1,6-dienes. Regio- and stereoselective synthesis of exo-methylenecycloalkanes. // Organometallies. 2000. - V. 19 - P. 1449-1451.

138. Okamoto S., Livinghouse T. Titanium (IV) aryloxide catalyzed cyclization reactions of 1,6- and 1,7-dienes. // Journal of the American Chemical Society. 2000.-V. 12-P. 1223-1224.

139. Gurjar M.K., Ravindranadt S.V., Sankar K., Karmakar S., Cherian J., Chorghade M.S. Synthesis of spirocycles via ring closing metathesis of heterocycles carrying gem-diallyl substituents obtained via ring opening of (halomethyl)cyclopropanes with allyltributyltin. // Organic & Biomolecular Chemistry. 2003. - V. 1 - P. 1366-1371.

140. A.Y. Spivak, E.R. Shakurova, D.A. Nedopekina, S.L. Khursan, M.Y. Ovchinnikov, L.M. Khalilov, V.N. Odinokov. The first synthesis of spirocyclopentyl derivatives of lupane triterpenoids by radical nitrocyclization of C-2-diallyl substituted betulonates. // Tetrahedron Letters. 2012. - T. 53 - № 2. -

C. 217-221.

141. Tripp J. C., Schiesser C. H., Curran D. P. Stereochemistry of hexenyl radical cyclizations with tert-butyl and related large groups: Substituent and temperature effects. // Journal of the American Chemical Society. 2005. - V. 15 - P. 5518-5523.

142. Modica-Napolitano J.S., Aprille J.R. Delocalized lipophilic cations selectively target the mitochondria of carcinoma cells. // Advanced Drug Delivery Reviews. 2001. - V.49 - P. 63-70.

143. Rideout D.C., Calogeropoulou T., Jaworski J.S., Dagnino R.J., McCarthy M.R. Phosphonium salts exhibiting selective anti-carcinoma activity in vitro. // Anti-Cancer Drug Design. 1989. - V.4 - P. 265-280.

144. Bachowska B., Kazmierczak-Baranska J., Cieslak M., Nawrot B., Szczesna

D., Skalik J., Balczewski P. High cytotoxic activity of phosphonium salts and their complementary selectivity towards HeLa and K562 cancer cells: identification of tri-n-butyl-n-hexadecylphosphonium bromide as a highly potent fnti-HeLa phosphonium salt. // Chemistryopen. 2012. - V.l - P. 33-38.

145. Millard M., Pathania D., Shabaik Y., Taheri L., Deng J., Neamati N. Preclinical evaluation of novel triphenylphosphonium salts with broad-spectrum activity. // PLoS ONE. 2010.-V.l - P. 13131-13135.

146. Wang F., Ogasawara M.A., Huang P. Small mitochondria-targeting molecules as anti-cancer agents // Molecular Aspects of Medicine. 2010. - V.31 -P. 75-92.

147. Ralph S. J., Neuzil J. Mitochondrial^ delivered anti-cancer compounds // Patent Aplication Publication № US 2011/ 0105437 Al.

148. А.Ю. Спивак, Д.А. Недопекина, Э.Р. Шакурова, P.P. Халитова, P.P. Губайдуллин, В.Н. Одиноков, У.М. Джемилев, Ю.П. Вельский, Н.В. Вельская, С.А. Станкевич, Е.В. Короткая, В.А. Хазанов. Синтез лупановых тритерпеноидов с трифенилфосфониевыми фрагментами и изучение их противоопухолевой активности. // Известия Академии наук, Серия химическая. 2013. -№1.- С. 189-200.

149. Флехтер О. В., Нигматуллина J1.P., Балтина JI.A., Карачурина Л.Т., Галин Ф.З., Зарудий Ф.С., Толстиков Г.А., Бореко Е.И., Павлова Н.И., Николаева С.Н., Савинова О.В. Получение бетулиновой кислоты из экстракта бетулина. Противовирусная и противоязвенная активность некоторых родственных терпеноидов. // Химико-фармацевтический журнал. 2002. -Y.36-P. 19-21.

150. Luche J.L., Lanthanides in organic chemistry. 1. Selective 1,2 reductions of conjugated ketones. // Journal of the American Chemical Society. 1978. - V.100 -P. 2226-227.

151. St'astna E., Cerny I., Pouzar V., Chodounska H. Stereoselectivity of sodium borohydride reduction of saturated steroidal ketones utilizing conditions of Luche reduction. II Steroids. 2010. - V.75 - P. 721-725.

152. Толстиков Г.А., Горяев М.И., Ким Хя-ок, Хегай Р.А. О случае аномально высокого содержания лупеола в коре белой березы // Журнал прикладной химии. - 1967. - Т. 40, Вып. 4. - С. 920-921.

153. Hiroya К., Takahashi Т., Miura N., Naganuma A., Sakamoto Т. Synthesis of betulin derivatives and their protective effects against the cytotoxicity of cadmiumII Bioorganic & Medicinal Chemistry. 2002. - V.10 - P. 3229-3236.

154. Спивак А.Ю., Халитова P.P., Вельский Ю.П., Иванова А.Н., Шакурова Э.Р., Вельская Н.В., Одиноков В.Н., Данилец М.Г., Лигачева А.А. Синтез конъюгатов лупановых тритерпеноидов антиоксидантами хроманового ряда и изучение in vitro их влияния на продукцию оксида азота и активность аргиназы в активированных макрофагах. // Известия Академии наук. Серия химическая. 2010.-№ 12. - Р. 2164-2174.

155. Becke A.D. A new mixing of Hartree-Fock and local density-functional theories II Journal of Chemical Physics. 1993. - V.98, № 7 - P. 1372-1377.

156. Lee C., Yang W., Parr R.G. Development of the Colle-Salvetti correlation-energy formula into a functional of the electron dencity. // Physical Review B. 1988. - V.37, № 2. - P. 785-789.

157. P. C. Haharan and J. A. Pople, The Influence of Polarization Functions on Molecular Orbital Hydrogenation Energies. // Theoretica Chimica Acta. 1973. -V.28- P. 213-219.

158. Raghavachari K., Binkley J.S., Seeger R., Pople J.A. Self-consistent molecular orbital methods. XX. A basis set for correlated wavefunctions. // Journal of Chemical Physics. 1980. - V.72, № 1. - P. 650-655.

159. Becke A.D. A new mixing of Hartree-Fock and local density-functional theories. II Journal of Chemical Physics. 1993. - V.98, № 2. - P. 1372-1377.

160. Kendall R.A., Dunning Т.Н., Harrison R.J. Electron affinities of the first-row atoms revisited. Systematic basis sets and wave functions. // Journal of Chemical Physics. 1992. - V.96. - P. 6796-6806.

161. Curtiss L.A., Redfern P.C., Raghavachari K. Gaussian-3 theory using density functional geometries and zero-point energies. // Journal of Chemical Physics. 1999. - V.l 10, № 16. - P. 7650-7657.

162. Cossi M., Barone V., Cammi R., Tomasi J. Ab-initio study of solvated molecules: a new implementation of the polarizable continuum model. // Chemical Physics Letters. 1996. - V.255. - P. 327-335.

/\2% /

163. Gaussian 09, Revision A.l. Frfsch M. J., Trucks G.W., Schlegel H.B., Scuseria G.E., Robb M.A., Cheeseman Scalmani J.R.G., Barone V., Mennucci B., Petersson G.A., Nakatsuji H., Caricato M., Li X., Hratchian H.P., Izmaylov A.F., Bloino J., Zheng G., Sonnenberg J. L., Hada M., Ehara M., Toyota K., Fukuda R., Hasegawa J., Ishida M., Nakajima T., Honda Y., Kitao O., Nakai H., Vreven T., Montgomery J. A., Peralta J.E., Ogliaro F., Bearpark M., Heyd J.J., Brothers E., N. Kudin K., Staroverov V.N., Kobayashi R., Normand J., Raghavachari K., Rendell A., Burant J.C., Iyengar S.S., Tomasi J., Cossi M., Rega N., Millam J.M., Klene M., Knox J.E., Cross J.B., Bakken V., Adamo C., Jaramillo J., Gomperts R., Stratmann R.E., Yazyev O., Austin A.J., Cammi R., Pomelli C., Ochterski J.W., Martin R.L., Morokuma K., Zakrzewski V.G., Voth G.A., Salvador P., Dannenberg J.J., Dapprich S., Daniels A.D., Farkas Ö., Foresman J.B., Ortiz J.V.. Cioslowski J., Fox D.J., Gaussian, Inc., Wallingford CT, 2009.

164. Genet C., Strehle A., Schmidt C., Boudjelal G., Lobstein A., Schoonjans K., Souchet M., Auwerx J., Saladin R., Wagner A. Structure-activity relationship study of betulinic acid, a novel and selective TGR5 agonist, and its synthetic derivatives: potential impact in diabetes. II Journal of Medicinal Chemistry. 2010. - V.53. - P. 178-190.