Синтез и превращения 2,3-секотритерпеноидов и их циклических предшественников тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Галайко, Наталья Владимировна

• Галайко, Наталья Владимировна
• кандидат химических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат химических наук Галайко, Наталья Владимировна

Оглавление

Стр.

Введение

ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Глава 1. А-секотритерпеноиды: растительные источники, методы получения, биологические свойства

1.1. А-Секотритерпеноиды растительного происхождения

1.2. Синтетические А-секотритерпеноиды 24 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Глава 2. Синтез линейных и циклических гетероатомных

43

А-секотритерпеноидов

2.1. Синтез лупановых и 19|3,28-эпокси-18аН-олеанановых

43

2,3-секотритерпеновых гидразонов

2.2. Синтез циклических 2-гидроксимино- и 1-циано-2,3-секопроизводных на основе 3,11,30-триоксо-30-метокси-18(3н-олеан- 46 12(13)-ена

2.3. Трансформации 2,3-секотритерпеновых ацетилгидразонов

2.4. Синтез 2,3-секотритерпеновых гидразоногидразидов 52 Глава 3. Реакции циклизации 1-циано-2,3-секотритерпеноидов 55 Глава 4. Превращения циклических предшественников 2,3-секо-

62

тритерпеноидов

Глава 5. Биологическая активность продуктов синтеза

5.1. Противовирусные свойства

5.2. Цитотоксическое действие

5.3. Иммунотропная активность 71 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Глава 6. Синтетические превращения А-секотритерпеноидов и их

73

циклических предшественников

6.1. Получение 2,3-секотритерпеновых гидразонов

6.2. Синтез 2-гидроксимино- и 1-циано-2,3-секопроизводных

18(ЗН-олеананового типа

6.3. Превращения 2,3-секолупановых и 2,3-секоолеанановых ацетилгидразонов

6.4. Получение 2,3-секотритерпеновых моно- и дигидразоно-гидразидов

6.5. Синтез 2,3-секоинтермедиатов и А-пентациклических

107

тритерпеноидов

6.6. Синтез продуктов реакции цианэтилирования

6.7. Трансформации циклических предшественников 2,3-секо- ^ тритерпеноидов

Заключение

Выводы

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и превращения 2,3-секотритерпеноидов и их циклических предшественников»

Введение

Перспективное направление современной медицинской химии - поиск новых сырьевых источников и оригинальных путей трансформации известных низкомолекулярных природных метаболитов для получения эффективных лекарственных препаратов. Значимые результаты в этой области достигнуты при использовании терпеноидов растительного происхождения. Так, разнообразные производные с широким спектром биологической активности (включая противовирусную, противоопухолевую, противовоспалительную, иммуномодулирующую, антибактериальную) получены в результате химических превращений лупанового тритерпеноида бетулина и его доступного производного - бетулиновой кислоты. В литературе описаны примеры химической модификации бетулина и бетулиновой кислоты преимущественно по С-3, С-28 и С-30 углеродным центрам. Значительно реже проводятся исследования, связанные с изменением карбоциклического остова данных соединений. Вместе с тем, например, лупановые А-секопроизводные обнаружены в составе экстрактов лекарственных растений и среди цитотоксичных продуктов микробной трансформации бетулина и бетулоновой кислоты, опубликованы данные о полусинтетических дикарбоновых кислотах 2,3-секолупанового типа с высокой цитотоксической и анти-ВИЧ активностью, а также биологически активных 2,3-секолупановых альдегидонитрилах. При этом в литературе описаны лишь единичные примеры дальнейшей функционализации или трансформации образующихся в процессе синтеза А-секотритерпеноидов. В связи с этим направление исследований по разработке путей синтеза новых А-секотритерпеноидов с перспективными для дальнейшей модификации функциональными группами и получению на их основе оригинальных биологически активных производных является актуальным.

Цель настоящей работы - поиск возможных путей превращения 2,3-секотритерпеновых альдегидонитрилов и их циклических предшественников, полученных на основе доступных тритерпеноидов -

бетулоновой кислоты, её метилового эфира, аллобетулона и метилового эфира 3-оксоглицирретовой кислоты. Исследование биологической активности продуктов синтеза.

Бетулоновая кислота (1) Метиловый эфир Аллобетулон (3) Метиловый эфир

бетулоновой кислоты (2) 3-оксоглицирретовой кислоты (4)

Основные задачи исследования включали:

1) трансформацию базовых 2,3-секотритерпеновых платформ и их циклических предшественников в линейные и циклические гетероатомные производные;

2) разработку методов синтеза А-пентациклических тритерпеноидов на основе 2,3-секотритерпеновых производных;

3) оценку терапевтической перспективности продуктов синтеза в качестве противоопухолевых и противовирусных агентов.

В соответствии с поставленными задачами на основе базовых А-секопроизводных и их циклических предшественников получены азотсодержащие линейные (функционализированные гидразоны, гидразиды, альдоксимы и их динитрильные производные) и гетероциклические (замещенные 1,3,4-оксодиазолины и 5-метилизоксазолы) тритерпеновые производные. Предложены пути синтеза новых циклических и 2,3-секотритерпеновых производных 18(ЗН-олеананового типа на основе метилового эфира 3-оксоглицирретовой кислоты.

Реакцией Торпа-Циглера на основе 2,3-секотритерпеновых динитрилов получены оригинальные А-пентациклические енаминонитрилы. Показана возможность альтернативной рециклизации базовых 2,3-секо-альдегидонитрилов с образованием А-пентациклических еннитрилов.

Обнаружены основные закономерности проявления

противоопухолевой активности 2,3-секотритерпеновых 1,3,4-оксо-

диазолинов. Среди продуктов синтеза выявлены терапевтически перспективные 2,3-секо-19(3,28-эпокси-18аН-олеанановый ацетилгидразон с высоким уровнем противовирусной активности в отношении вируса везикулярного стоматита и 3-гидроксимино-1-циано-2,3-секолуп-20(29)-ен-28-овая кислота с сочетанным противовирусным действием в отношении ВИЧ-1 и вируса гриппа А.

По теме диссертации опубликовано 18 печатных работ, в том числе 4 статьи в научных журналах «Биоорганическая химия», «Химия природных соединений», «Вестник Уральской Медицинской Академической Науки», 1 патент РФ, зарегистрирована заявка на патент РФ.

Работа выполнена в соответствии с планом НИР Института технической химии УрО РАН и является частью исследований, проводимых по темам «Развитие методов тонкого органического синтеза и биокатализа для получения биологически активных соединений из высших терпеноидов и гетероциклов на их основе» (№ госрегистрации 01200800160) и «Химико-ферментативный синтез физиологически активных соединений на основе полициклических изопреноидов» (№ госрегистрации 01201002640). Работа поддержана грантами ФЦП «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 20072013 годы» (государственный контракт № 11.519.11.2033.), Программы президиума РАН «Разработка методов синтеза гетероциклических соединений с заданными биологическими и физико-химическими свойствами» (№ 09-П-3-1016), Междисциплинарного проекта, выполняемого в содружестве с учеными СО РАН «Дизайн, синтез и исследование противовирусных, противомикробных и цитотоксических свойств азотсодержащих производных на основе полициклических терпеноидов и алкалоидов» (№ 09-С-3-1021), Российского фонда фундаментальных исследований (№ 08-03-00265а, № 09-03-00642а, № 10-03-96044-р_урал_а), а также субсидией Министерства образования Пермского края на реализацию научного проекта международной исследовательской группой ученых на базе

научной организации Пермского края (2011 -2013 гг.) и Именной стипендией Пермского края II категории (2011 г.).

Благодарности. Автор выражает искреннюю и глубокую благодарность своему научному руководителю заведующему лабораторией, к.х.н., доценту Виктории Викторовне Гришко за помощь при выполнении диссертационной работы; с.н.с., к.х.н. Ирине Анатольевне Толмачевой, принимавшей участие в обсуждении отдельных этапов диссертационной работы; сотрудникам лаборатории биологически активных соединений ИТХ УрО РАН за постоянную поддержку и ценные рекомендации; руководителю группы РСА, к.х.н. П.А. Слепухину (Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского, г. Екатеринбург) за проведение рентгеноструктурного анализа. Автор благодарит сотрудников ИТХ УрО РАН инженера O.A. Майорову; с.н.с., к.физ.-мат.н. В.И. Карманова; с.н.с., к.х.н. A.A. Горбунова;

1 13

н.с., к.х.н. Е.В. Байгачеву за техническую помощь в записи Н- и С-ЯМР, ИК, масс-спектров, проведении элементного анализа. Особая благодарность за исследование биологической активности полученных соединений сотрудникам Отделения интерферона Пермского НПО Биомед: начальнику отделения, д.м.н., проф. JI.B. Волковой, к.м.н. E.H. Перевозчиковой и С.А. Пестеревой; сотрудникам Республиканского научно-практического центра эпидемиологии и микробиологии Минздрава Республики Беларусь: заведующему лабораторией, д.м.н., проф. В.Ф. Еремину и с.н.с., д.м.н. И.И. Кучерову (Отдел химической вирусологии); заведующему лабораторией, д.м.н., проф. Е.И. Бореко и н.с. О.В. Савиновой (Лаборатория доклинического изучения специфической активности ингибиторов вирусов); сотрудникам Института экологии и генетики микроорганизмов УрО РАН (г. Пермь): в.н.с., д.м.н. C.B. Гейну и м.н.с., к.б.н. Т.А. Баевой (Лаборатория биохимии развития микроорганизмов); сотруднику Института технической химии УрО РАН (г. Пермь): н.с., к.б.н. Ю.Б. Вихареву (Лаборатория биологически активных соединений).

ЛИТЕРАТУРНЫМ ОБЗОР

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Галайко, Наталья Владимировна

127 Выводы

1. Показано, что 2,3-секотритерпеновые альдегидонитрилы являются перспективной платформой для получения новых линейных и циклических гетероатомных производных. Осуществлен синтез и выявлены основные особенности строения 3(28)-функционализированных А-секотритерпеновых гидразонов, гидразидов, 1,3,4-оксадиазолинов, альдоксимов и динитрилов.

2. Экспериментально обосновано использование 2,3-секо-альдегидонитрилов и их 1,4-динитрильных производных в качестве ключевых интермедиатов и реакции внутримолекулярной циклизации Торпа-Циглера как основного подхода для направленного синтеза тритерпеновых структур с 1-циано-1-еновым фрагментом в А-пентацикле.

3. Впервые реализована схема синтеза 2,3-секотритерпеновых производных 18(ЗН-олеананового типа на основе метилового эфира 3-оксоглицирретовой кислоты.

4. Установлено, что реакции ацилирования и цианэтилирования производных аллобетулона и метилового эфира бетулоновой кислоты с 2-гидроксиминным фрагментом эффективны для получения новых тритерпеновых производных. На основе циклических 2-гидроксиминопроизводных предложен синтетический подход, позволяющий вводить в тритерпеновую структуру аннелированный по стороне [а] фрагмент изоксазола.

5. В результате исследования биологической активности продуктов синтеза выявлены тритерпеновые производные с высокой цитотоксической активностью и соединения, эффективно ингибирующие репродукцию ВИЧ-1, вирусов везикулярного стоматита и гриппа А.

Заключение

Анализ литературных данных позволяет сделать вывод, что наиболее полно в доступных публикациях отражены результаты исследований, связанных с распространением, выделением, идентификацией и оценкой биологической активности природных А-секотритерпеноидов. Хотя среди природных А-секторитерпеноидов и выявлены соединения с высоким уровнем цитотоксической и противовирусной активности, дальнейшее использование данных соединений ограничено крайне низким (менее 0.002%) уровнем их содержания в растительных источниках. В качестве перспективного подхода для направленного получения А-секотритерпеноидов практический интерес представляют методы химического синтеза, позволяющие получить целевые секопродукты с выходом более 50%. Согласно опубликованным данным, синтетические А-секотритерпеноиды представлены в основном производными с расщепленными С-З-С-4 или С-2-С-3 углеродными связями кольца А, для получения которых используются традиционные методы окислительного раскрытия тритерпеновых диосфенолов и лактонов. Следует отметить, что число публикаций о дальнейшей модификации А-секопроизводных весьма ограничено [65, 70, 75-78, 82, 89, 97, 98, 101, 103]. При этом единичные работы [75-77] об исследовании биологических свойств функционализированных А-секопроизводных свидетельствуют о тенденции к снижению биологической активности по сравнению с базовыми А-секотритерпеноидами.

Проведенные исследования по синтезу новых биологически активных соединений свидетельствуют о высокой перспективности базовых 2,3-секотритерпеновых альдегидонитрилов, полученных ранее фрагментацией по Бекману а-гидроксиоксимов аллобетулона, бетулоновой кислоты и её метилового эфира. В работе предложен аналогичный путь синтеза новых циклических и 2,3-секотритерпеновых производных 18рН-оленанового типа из метилового эфира 3-оксоглицирретовой кислоты.

Трансформацией 2,3-секоальдегидонитрилов по атому С-3 получены гидразоны лупанового и оленанового типов, основные закономерности проявления геометрической и конформационной изомерии которых установлены на основе данных 'Н-ЯМР спектроскопии. Трансформацией 2,3-секотритерпеновых ацетилгидразонов получены соответствующие А^А^-диацетильные производные и замещенные диастереомерные 1,3,4-оксадиазолины, структура которых подтверждена методом РСА на примере олеананового (7?)-диастереомера, а соотношение индивидуальных (Я)- и (¿>)-диастереомеров (2:1) в смеси продуктов реакции - данными 'Н-ЯМР спектров.

Осуществлен синтез аналогичных ацетилгидразонам структур, сочетающих С-3 и С-28 амидные и иминные связи (С-28 амидные производные гидразонов и С-3(С-28)-замещенные гидразоногидразиды).

Показан синтетический потенциал реакции Торпа-Циглера для получения оригинальных А-пентациклических еннитрилов и енаминонитрилов на основе базовых 2,3-секотритерпеновых альдегидонитрилов и их динитрильных производных, соответственно.

2-Гидроксиминопроизводные - циклические предшественники 2,3-секотритерпеноидов - рассмотрены в качестве стартовых соединений в синтезе новых линейных и циклических гетероатомных тритерпеноидов. Показано, что под действием акрилонитрила на З-гидрокси-2-гид-роксиминное производное лупанового типа протекает направленное С-2 моноцианэтилирование. В случае олеананового З-гидрокси-2-гидроксимина регистрируется образование дицианопроизводного, селективное расщепление которого под действием амида натрия приводит к формированию С-2 моноцианэтильного производного.

Установлено, что под действием хлористого ацетила на циклические 3-гидрокси-2-оксимы образуются диацетильные производные. В аналогичных условиях превращение З-оксо-2-оксимов приводит к формированию метилизоксазолов, аннелированных с кольцом А по С-1-С-2 связи тритерпенового скелета.

Экспериментально показано, что 2,3-секотритерпеновые платформы позволяют получить широкий круг производных с выраженной биологической активностью. Так, в результате исследования биологической активности 62 модифицированных 2,3-секотритерпеноидов и их предшественников отобраны производные с высокой противовирусной и цитотоксической активностью, а также:

• обнаружены основные закономерности проявления противоопухолевой активности 2,3-секотритерпеновых 1,3,4-оксодиазолинов в отношении перевиваемых опухолевых клеток человека линий рабдомиосаркомы RD-ТЕ32, рака легкого А-549 и меланомы MS;

• выявлена 3-гидроксимино-1-циано-2,3-секолуп-20(29)-ен-28-овая кислота, эффективно ингибирующая репродукцию ВИЧ-1 и вируса гриппа А;

• исследовано влияние тритерпенового остова, амидного протона и фармакофорных С-3, С-28 заместителей линейных и циклических гетероатомных 2,3-секотритерпеновых производных на эффективность ингибирования репродукции ВВС in vitro; отобран 2,3-секо-19|3,28-эпокси-18аН-олеанановый ацетилгидразон, проявляющий в условиях релевантных животных моделей высокий уровень анти-ВВС активности и стимулирующий эффект на гуморальный иммунный ответ при локальной и системной иммунизации.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Галайко, Наталья Владимировна, 2012 год

Список литературы

1. Baas, W. J. Naturally occurring seco-ring-A-triterpenoids and their possible biological significance / W. J. Baas // Phytochemistry. - 1985. - Vol. 24. -№ 9. - P. 1875 - 1889.

2. Lontsi, D. Chemical studies on the Cecropiaceae: A novel A-ring seco triterpene from Musanga Cecropzozdes / D. Lontsi, B. L. Sondengam, J. F. Ayaforj // J. Nat. Prod. - 1989. - Vol. 52. - P. 52 - 56.

3. Chen, I.-H. Lupane-Type Triterpenoids from Microtropis fokienensis and Perrottetia arisanensis and the Apoptotic Effect of 28-Hydroxy-3-oxo-lup-20(29)-en-30-al / I.-H. Chen, Y.-C. Du, M.-C. Lu, A.-S. Lin, P.-W. Hsieh, C.-C. Wu, S.-L. Chen, H.-F. Yen, F.-R. Chang, Y.-C. Wu // J. Nat. Prod. - 2008. -Vol. 71.-P. 1352- 1357.

4. Wei, Y. Anti-HIV-1 protease triterpenoids from Stauntonia obovatifoliola Hayata subsp. intermedia / Y. Wei, C.-M. Ma, D.-Y. Chen, M. Hattori // Phytochemistry. - 2008. - Vol. 69. - P. 1875 - 1879.

5. Moss, G. P. Nomenclature of steroids/G.P. Moss//Pure. Appl. Chem. - 1989. - Vol. 61. - № 10.-P. 1783- 1822.

6. Giles, P. M., Jr. Revised section F: natural products and related compounds / P. M. Giles, Jr // Pure Appl. Chem. - 1999 - Vol. 71. - № 4. - P. 587-643.

7. Liu, J. S. Anwuweizonic acid and manwuweizic acid, the putative anticancer active principle of Schisandra propinqua / J. S. Liu, J. S. M.-F. Huang, Y. Tao // Can. J. Chem. - 1988. - Vol. 66. - P. 414 - 415.

8. Li, H. Kadsuracoccinic acids A-C, ring-A seco-Lanostane triterpenes from Kadsura coccinea and their effects on embryonic cell division ofXenopus laevis / H. Li, L. Wang, S. Miyata, S. Kitanaka // J. Nat. Prod. - 2008. - Vol. 71. -P. 739-741.

9. Wang, N. Lanostane -type triterpenoids from the roots of Kadsura coccine / N. Wang, Z. Li, D. Song, W. Li, H. Fu, K. Koike, Y. Pei, Y. Jing, H. Hua // J. Nat. Prod. - 2008. - Vol. 71. - P. 990 - 994.

10. Sun, B. Two novel A-seco-rearranged lanostane triterpenoids from Abies Sachalinensis I B. Sun, B.Hou, J.Huang, L.Wu, M. Kuroyanagi, H. Gao // Arch. Pharm. Res. - 2008. - Vol. 31.-№ 12.-P. 1530- 1533.

11. Wada, S. Triterpenoid constituents isolated from theb of Abies sachalinensis / S. Wada, A. Iida, R. Tanaka // J. Nat. Prod. -2002. - Vol. 65. -P. 1657- 1659.

12. Kim, H. J. Two lanostane triterpenoids from Abies koreana / H. J. Kim, E. H. Choi, I.-S. Lee // Phytochemistry. - 2004. - Vol. 65. - P. 2545 - 2549.

13. Gao, H. Y. Two new lanostane triterpenoids from Abies sachalinensis / H. Y. Gao, J.Huang, B. H. Sun, M.Kuroyanagi, L. J. Wu // Chinese Chem. Lett. - 2008. - Vol. 19. - P. 1447 - 1449.

14. Ukiya, M. Inhibition of Tumor-Promoting effects by Poricoic acids G and H and other lanostane-type triterpenes and cytotoxic activity of Poricoic acids A and G from Poria cocos / M. Ukiya, T. Akihisa, H. Tokuda, M. Hirano, M. Oshikubo,Y. Nobukuni, Y. Kimura, T. Tai, S. Kondo, H. Nishino // J. Nat. Prod. -2002. - Vol. 65. - P. 462 - 465.

15. Akihisa, T. Anti-tumor-promoting effects of 25-Methoxyporicoic acid A and other triterpene acids from Poria cocos / T. Akihisa, E. Uchiyama, T. Kikuchi, H. Tokuda, T. Suzuki, Y. Kimura // J. Nat. Prod. - 2009. - Vol. 72. -P. 1786- 1792.

16. Akihisa, T. Triterpene acids from Poria cocos and their anti-tumor-promoting effects / T. Akihisa, Y. Nakamura, H. Tokuda, E. Uchiyama, T. Suzuki, Y. Kimura, K. Uchikura, H. Nishino // J. Nat. Prod. - 2007. - Vol. 70. - P. 948 -953.

17. El Dine, R. S. E. Anti-HIV-1 protease activity of lanostane triterpenes from the Vietnamese mushroom Ganoderma colossum / R. S. E. El Dine, A. M. E.

Halawany, C.-M. Ma, M. Hattori //J. Nat. Prod. -2008. - Vol. 71. - P. 1022 -1026.

18. Leon, F. Novel cytostatic lanostanoid triterpenes from Ganoderma australe / F. Leon, M.Valenciac, A. Riverac, I. Nietoc, J. Quintana, F. Estevezd, J. Bermejo // Helv.Chim. Acta. - 2003. - Vol. 86. - № 9. - P. 3088 - 3095.

19. Ziegenbein, F. C. Secondary metabolites from Ganoderma lucidum and Spongiporus leucomallellus / F. C. Ziegenbein, H.- P. Hanssen, W. A. König // Phytochemistry. - 2006. - Vol. 67. - P. 202 - 211.

20. Rösecke, J. Steroids from the fungus Fomitopsis pinicola / J. Rösecke, W. A. König // Phytochemistry. - 1999. - Vol. 52. - P. 1621 - 1627.

21. El-Dib, R. Sablacaurin A and B, two 19-nor-3,4-seco-lanostane-type triterpenoids from Sabal causiarum and Sabal blackburniana, respectively / R. El-Diba, M. Kalogaa, I. Mahmoudb, H. S. M Solimanb, F. A Moharramb, H. Kolodzieja // Phytochemistry. - 2004. - Vol. 65. - № 8. - P. 1153 - 1157.

22. Tuchinda, P. Cytotoxic and anti-HIV-1 constituents of Gardenia obtusifolia and their modified compounds / P. Tuchinda, W. Pompimon, V. Reutrakul, M. Pohmakotr, C. Yoosook, N. Kongyai, S. Sophasan, K. Sujarit, S. E. Upathum, T. Santisuk // Tetrahedron. - 2002. - Vol. 58. - P. 8073 - 8086.

23. Nuanyai, T. Cytotoxic 3,4-seco-cycloartane triterpenes from Gardenia sootepensis / T. Nuanyai, R. Sappapan, T. Teerawatananond, N. Muangsin, K. Pudhom // J. Nat. Prod. - 2009. - Vol. 72. - P. 1161-1164.

24. Nuanyai, T. Cytotoxic 3,4-seco-cycloartane triterpenes from the exudate of Gardenia tubifera / T. Nuanyai, T. S. Chokpaiboon, T. Vilaivan, K. Pudhom // J. Nat. Prod. - 2010. - Vol. 73. - P. 51 - 54.

25. Grougnet, R. Seco-cycloartane triterpenes from Gardenia aubryi / R. Grougnet, P. Magiatis, S. Mitaku, S. Loizou, P. Moutsatsou, A. Terzis, P. Cabalion, F.Tillequin, S. Michel // J. Nat. Prod. - 2006. - Vol. 69. - P. 1711 — 1714.

26. Nuanyai, T. Gardenoins E - H, cycloartane triterpenes from the apical buds of Gardenia obtusifolia / T. Nuanyai, R. Sappapan, T. Vilaivan, K. Pudhom // Chem. Pharm. Bull. - 2011. - Vol. 59. - № 3. - P. 385 - 387.

27. Nuanyai, T. Cycloartane triterpenes from the exudate of Gardenia thailandica / T. Nuanyai, R. Sappapan, T. Vilaivan, K. Pudhom // Phytochemistry Lett. - 2011. - Vol. 4. - № 1. - P. 26 - 29.

28. Chen, Y.-G. A new triterpenoid acid from Schisandra henryi / Y.-G. Chen, Y. Zhang, Y. Liu, Y.-M. Xue, J.-H. Wang // Chem.Nat. Compd. - 2010. -Vol. 46.-№4.-P. 569-571.

29. Sun, H.-D. Nigranoic acid, a triterpenoid from Schisandra sphaerandra that inhibits HIV-1 reverse transcriptase / H.-D. Sun, S.-X. Qiu, L.-Z. Lin, Z.-Y. Wang, Z.-W. Lin, T. Pengsuparp, J. M. Pezzuto, H. H. S. Fong, G. A. Cordell, N. R. Farnsworth // J. Nat. Prod. - 1996. - Vol. 59. - P. 525 - 527.

30. Chen ,Y.-G. Triterpenoids from Schisandra henryi with cytotoxic effect on leukemia and Hela Cells in vitro / Y.-G. Chen, Z.-C. Wu, Y.-P. Lv, S.-H. Gui, J. Wen, X.-R. Liao, L.-M. Yuan, F. Halaweish // Arch Pharm Res. - 2003. -Vol. 26.-№11.-P. 912-916.

31. Huang, S.-X. Isolation and characterization of miscellaneous terpenoids of Schisandra chinensis / S.-X.Huang, Q.-B. Han, C. Lei, J.-X. Pu, W.-L. Xiao, J.-L. Yu, L.-M. Yang, H.-X. Xu, Y.-T. Zheng, H.-D. Sun // Tetrahedron. -2008. Vol. 64. - P. 4260 - 4267.

32. Chen, G.-F. Pseudolarolides O and P, two novel triterpene dilactones from Pseudolarix kaempferi / G.-F. Chen, C.-H. Tana, Z.-L. Lib, S.-H. Jianga, D.Y. Zhu // Helv. Chim. Acta. - 2003. - Vol. 86. - № 3. - P. 787 - 792.

33. Weber, S. Phytochemical investigation of Aglaia rubiginosa / S. Weber, J. Puripattanavong, V. Brecht, A. W. Frahm// J. Nat. Prod. - 2000. -Vol. 63.-P. 636-642.

34. Kim, H. J. Cytotoxic secocycloartenoid from Abies koreana/H. J. Kim, Q. K. Le, M. H. Lee, T. S. Kim, H. K. Lee, Y. H. Kim ,K. Bae, I.-S. Lee // Arch Pharm. Res. - 2001. - Vol. 24. - № 6. - P. 527 - 531.

35. Kashiwada, Y. New 29-nor-cycloartanes with a 3,4-seco- and a novel 2,3-seco-structure from the leaves of Sinocalycanthus chinensis / Y. Kashiwada, K. Nishimura, S.-I. Kurimoto, Y. Takaishi // Bioorg. Med. Chem. - 2011. - Vol. - 19. -P. 2790-2796.

36. Kinghorn, A. D. Noncariogenic intense natural sweeteners / A. D Kinghorn, N. Kaneda, N.-I. Baek, E. J. Kennelly, D. D. Soejarto // Med. Res. Rev. - 1998.-Vol. 18.-№5.-p. 347-360.

37. Esimone, C. O. Dammarenolic acid, A-secodammarane triterpenoid from. Aglaia sp. shows potent anti-retroviral activity/« vitro! C. O. Esimone, G. Eck, C. S. Nworu, D. Hoffmann, K. Uberla, P. Proksch // Phytomedicine. - 2010. -Vol. 17.-P. 540-547.

38. Poehland, B. L. In vitro antiviral activity of dammar resin triterpenoids / B.L. Poehland, B .K. Cartet, A. Francis, L.J. Hyland, S.A. Allaudeen, N. Troupe // J. Nat. Prod. -1987. - Vol. 50. - № 4. - P. 706 - 713.

39. Ukiya, M. Sunpollenol and five other rearranged 3,4-seco-tirucallane-type triterpenoids from Sunflower Pollen and their inhibitory effects on Epstein-Barr virus activation / M. Ukiya, T. Akihisa, H. Tokuda, K. Koike, Y. Kimura, T. Asano, S. Motohashi, T. Nikaido, H. Nishino // J. Nat. Prod. - 2003. - Vol. 66. -p. 1476-1479.

40. Mohamad, K. Cytotoxic 3,4-secoapotirucallanes/rom Aglaia argentea bark / K. Mohamad, M.-T. Martin, H. Najdar, C. Gaspard, T. Sevenet, K. Awang, H. Hadi, M. Pais // J. Nat. Prod. - 1999. - Vol. 62. - P. 868 - 872.

41. Akihisa, T. Sasanquol, a 3,4-seco-triterpene alcohol from Sasanqua Oil and its anti-Inflammatory effect / T. Akihisa, K.Yasukawa, Y. Kimura, S. Yamanouchi, T. Tamura //Phytochemistry. - 1998. - Vol. 48. - № 2. - P. 301 -305.

42. Carotenut, A. 12-keto-porrigenin and the unique 2,3-seco-porrigenin, new antiproliferative sapogenins from Allium porrum / A. Carotenut, A. C. E. Fattorusso, V. Lanzotti, S. Magno, R. Carnuccio, F. D'Acquisto. // Tetrahedron. -1997. - Vol. 53. -№ 9. _p. 3401 -3406.

43. Nick, A. Antibacterial triterpenoids from Dillenia papuana and their structure-activity relationships / A. Nick, A.D. Wright, T. Rali, O. Sticher // Phytochemistry. - 1995. - Vol. 40. - P. 1691 - 1695.

44. He, X.-F. Ring A-seco triterpenoids with antibacterial activity from Dysoxylum hainanense / X.-F. He, X.-N. Wang, S. Yin, L. Dong, J.-M. Yue // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2011. - Vol. 21. - P. 125 - 129.

45. He, X.-F. Two novel triterpenoids from Dysoxylum hainanense / X.-F. He, X.-N. Wang, L.-S. Gan, S. Yin, L. Dong, J.-M. Yue // Org. Lett. - 2008. - Vol. 10.-№ 19. -P.4327 - 4330.

46. Muhammad, I. Bioactive 12-oleanene triterpene and secotriterpene acids from Maytenus undata / I. Muhammad, K.A. El Sayed, J. S. Mossa, M. S. Al-Said, F. S. El-Feraly, A. M. Clark, C. D. Hufford, S. Oh, A. M. S. Mayer//J. Nat. Prod. - 2000. -Vol. 63. - P. 605 - 610.

47. Rios, M.Y. Cytotoxic activity of Moronic acid and identification of the new triterpene 3,4-seco-olean-18-ene-3,28-dioic acid from Phoradendron reichenbachianum / M.Y. Rios, D. Salinas, M. L. Villarrea // Planta Med. - 2001. - Vol. 67. - P. 443 - 446.

48. Caldwell, C. G. Oleanane triterpenes from Junellia tridens / C. G. Caldwell, S. G. Franzblau, E. Suarez, B. N. Timmermann // J. Nat. Prod. - 2000. -Vol. 63.-P. 1611 - 1614.

49. Macahig, R. A. S. K. Chemical studies on an endemic philippine plant: sulfated glucoside and seco-A-ring triterpenoids from Dillenia philippinensis / R. A. S. K. Macahig, K. Matsunami, H. Otsuka // Chem. Pharm. Bull. - 2011. - Vol. 59. - № 3 - P. 397 - 401.

50. Tanaka, R. Potent antitumor activity of 3,4-seco-8j3H-ferna-4(23),9(l 1 )-dlen-3-oic acid (EC-2) and 3,4-seco-oleana-4(23),18-dien-3-oic acid (EC-4), evaluated by an in v/Yrohuman cancer cell line panel / R. Tanaka, S. Wada, T. Yamada, T. Yamori // Planta Med. - 2006. - Vol. 72. - P. 1347 - 1349.

51. Kashiwada, Y. Triterpenoids from the floral spikes of Betula platyphylla var. japonica and their reversing activity against Multidrug-Resistant Cancer Cells / Y. Kashiwada, M. Sekiya, K. Yamazaki, Y. Ikeshiro, T. Fujioka, T. Yamagishi, S. Kitagawa, Y. Takaishi // J. Nat. Prod. - 2007. - Vol. 70. - P. 623 -627.

52. Quang, T. H. Anti-inflammatory triterpenoid saponins from the stem bark of Kalopanax pictus / T. H. Quang, N. T. T. Ngan, C. V. Minh, P. V. Kiem, N.X. Nhiem, B. H. Tai, N. P. Thao, N. H. Tung, S. B. Song, Y. H. Kim // J. Nat. Prod.-2011.-Vol. 74.-P. 1908- 1915.

53. Sutthivaiyakit, S. A. Novel 29-nor-3,4-seco-friedelane triterpene and a new guaiane sesquiterpene from the Roots of Phyllanthus oxyphyllus / S. A. Sutthivaiyakit, N. N. Nakorn, W. Kraus, P. Sutthivaiyakit // Tetrahedron. - 2003. -Vol. 59.-P. 9991 -9995.

54. Taketa, A. T. C. Isolation of nor-secofriedelanes from the sedative extracts of Galphimia glauca / A. T Taketa, J. Lozada-Lechuga, M. Fragoso-Serrano, M. L. Villarreal, R. Pereda-Miranda // J. Nat. Prod. - 2004. - Vol. 67. -P. 644 - 649.

55. Mena-Rejon,G. J. Antigiardial activity of triterpenoids from root bark of Hippocratea excelsa / G. J. Mena-Rejon, A. R. Perez-Espadas, R. E. Moo-Puc, R. Cedillo-Rivera, I. L. Bazzocchi, I. A. Jimenez-Diaz, L. Quijano //J. Nat. Prod. - 2007. - Vol. 70. - P. 863 - 865.

56. De Souza e Silva, S. R. Uncoupling and inhibition properties of 3,4-seco-friedelan-3-oic acid isolated from Maytenus imbricate I S. R.De Souza e Silva, G. D. de Fartima Silva, L. C. de Almeida Barbosa, L. P. Duarte, B. King-

Dias. F. Archundia-Camacho, B. Lotina-Hennsen // Pestic. Biochem. Phys. - 2007. -Vol. 87.-P. 109-114.

57. Reyes, B. M. Triterpenes from Garcia parWiflora. Cytotoxic evaluation of natural and semisynthetic friedelanes / B. M. Reyes, M. T. Rami'rez-Apan, R. A. Toscano, G. Delgado//J. Nat. Prod. -2010. - Vol. 73. - P. 1839 -1845.

58. Park, S.-Y. New 3,4-seco-lupane-type triterpene glycosides from Acanthopanax senticosus forma inermis / S.-Y. Park, S.-Y. Chang, C.-S. Yook, T. Nohara // J. Nat. Prod. - 2000. - Vol. 63. - P. 1630 - 1633.

59. Jiang, W. Biologically active triterpenoid saponins from Acanthopanax senticosus / W. Jiang, W. Li, L. Han, L. Liu, Q. Zhang, S. Zhang, T. Nikaido, K. Koike // J. Nat. Prod. - 2006. - Vol. 69. - P. 1577 - 1581.

60. Lontsi, D. Musancropic Acids A and B: A-ring Contracted Triterpenes from Musanga cecropioides / D. Lontsi, D. B.L. Sondengam, M.T. Martina, B. Bodoa // Phytochemistry. - 1991. - Vol. 30. - № 7. - P. 2361 - 2364.

61. Pattamadilok, D. Seco-terpenoids and other constituents from Elateriospermum tapos / D. Pattamadilok, R. Suttisri// J. Nat. Prod. - 2008. -Vol. 71.-P. 292-294.

62. Uchiyama, T. Seco-adianane-type triterpenoids from Dorstenia brasiliensis (Moraceae) / T. Uchiyama, S. Hara, M. Makino, Y. Fujimoto // Phytochemistry. - 2002. - Vol. 60. - № 8. - P. 761 - 764.

63. Wang, F. Alstonic acids A and B, unusual 2,3-secofernane triterpenoids from Alstonia scholaris / F. Wang, F.-C. Ren, J.-K. Liu // Phytochemistry. - 2009. - Vol.70. - P. 650-654.

64. Dong, S.-H. Onoceranoid-type triterpenoids from Lansium domesticum / S.-H. Dong, C.-R. Zhang, L. Dong, Y. Wu, J.-M. Yue // J. Nat. Prod. -2011.-Vol. 74.-P. 1042- 1048.

65. Tu, H.-Y. Ursolic acid derivatives induce cell cycle arrest and apoptosis in NTUB1 cells associated with reactive oxygen species / H.-Y.Tu, A.-

M. Huang, B.-L. Wei, K.-H. Gan, T.-C. Hour, S.-C. Yang, Y.-S. Pu, C.-N. Lin // Bioorg. Med. Chem. - 2009. - Vol.17. - P. 7265 -7274.

66. Zaletova, 1.1. Study of the structure of an A-seco compound produced by the oxidation of ursolic acid / I.I. Zaletova, N.A. Klyuev, I.V. Yartsova, O.N. Tolkachev // Chem. Nat. Compd. - 1988. - Vol. 23. - № 5. - P. 557-559.

67. Moiteiro, C. Synthetic secofriedelane and friedelane derivatives as inhibitors of human lymphocyte proliferation and growth of human cancer cell lines in vitro / C. Moiteiro, F. Justino, R. A Tavares, M. J. Marcelo-Curto, M. H. Flore'ncio, M. S. J. Nascimento, M. A Pedro, F. Cerqueira, M. M. M. Pinto // J. Nat. Prod. - 2001. - Vol 64. - P. 1273 - 1277.

68. Moiteiro, C. Hemisynthetic secofriedelane triterpenes with inhibitory activity against the growth of human tumor cell lines in vitro / C. Moiteiro, C. Manta, F. Justino, R. Tavares, M. J. M. Curto, M. Pedro, M. S. Nascimento, M. Pinto. // J. Nat. Prod. - 2004. - Vol. 67. - P. 1193 - 1196.

69. Moiteiro, C. Biovalorization of friedelane triterpenes derived from cork processing industry byproducts / C. Moiteiro, M. J. M. Curto, N. Mohamed, M. Bailen, R. Martinez-Diaz, A. Gonzalez-Coloma // J. Agric. Food Chem. -2006. - Vol. 54. - P. 3566 - 3571.

70. Kvasnica, M. Preparation of new 18a-oleanane alcohols: synthesis,characterization, and cytotoxic activity / M. Kvasnica, I. Rudovska, M. Hajduch, J. Sarek. // Monatsh. Chem. - 2010. - Vol. 141. - P. 233 - 244.

71. Kvasnica, M. Preparation of new oxidized 18-a-oleanane derivatives / M. Kvasnica, I. Tislerova, J. Sarek, J. Sejbal, I. Cisarova // Collect. Czech. Chem. Commun. - 2005. - Vol. 70. - P. 1447. - 1464.

72. Honda, T. Design and synthesis of 23,24-dinoroleanolic acid derivatives, novel triterpenoid-steroid hybrid molecules /T. Honda, G. W. Gribble // J. Org. Chem. -1998. - Vol.63. - P. 4846 - 4849.

73. Rusicka, L. / L. Rusicka, G. P. Frame, H. M. Leicester, M. Liguori, H. Brungger // Helv. Chim. Acta. - 1934. - Vol.17. - P. 426.

74. Shernyukov, A. Reduction of 2,3-&со-28-охо-19Д28-ероху-18а-olean-2,3-dicarboxylic acid and its cyclic anhydride / A. Shernyukov, I. Mainagashev, D. Korchagina, Y. Gatilov, N. Salakhutdinov, G.Tolstikov // Chem. Nat. Compd. -2011. - Vol. 47. - № 2. - P. 237 - 242.

75. Urban, M. Influence of esterification and modification of A-ring in a group of lupane acids on their cytotoxicity / M. Urban, J. Sarek, I. Tislerova, P. Dzubakb, M. Hajduch // Bioorgan. Med. Chem. - 2005. - Vol. 13 - P. 5527 -5535.

76. Urban, M. Synthesis of A-seco derivatives of betulinic acid with cytotoxic activity / M. Urban, J. Sarek, J. Klinot, G. Korinkova, M. Hajduch // J. Nat. Prod.-2004.-Vol. 67. - P. 1100 - 1105.

77. Wei, Y.Synthesis and evaluation of A-seco type triterpenoids for anti-HIV-1 protease activity / Y.Wei, C.-M. Ma, M. Hattori // Eur. J. Med. Chem. -2009. - Vol. 44. - P. 4112 - 4120.

78. Wei, Y. Synthesis of dammarane-type triterpene derivatives and their ability to inhibit HIV and HCV proteases / Y. Wei, C.-M. Ma, M. Hattori // Bioorgan. Med. Chem. - 2009. - Vol. 17. - P. 3003 - 3010.

79. Khudobko, M. V. Synthesis of 2,11-dioxo-norolean a(l)-12,18(19)-dien-30-oic acid/M. V. Khudobko, L. R. Mikhailova, L. A. Baltina, Jr., L. V. Spirikhin, L. A. Baltina //Chem. Nat. Compd. - 2011 - Vol. 47. - № 1. - P. 76 -78.

13 13

80. Konoike, T. Synthesis of [2- C]-oleanolic acid and [2- C]-Myricerone / T. Konoike, K. Takahashi, Y. Kitaura, Y. Kanda // Tetrahedron. -1999. - Vol. 55. - P. 14901 - 14914.

81. Kazakova, О. B. Effective synthesis of 2,3-seco-2,3-dicarboxyplatanic acid / О. B. Kazakova, E. F. Khusnutdinova, O. S. Kukovinets,

Т. I. Zvereva, G. A. Tolstikov // Chem. Nat. Compd. - 2010. - Vol. 46. - №. 3. -P. 393 -396.

82. Kazakov, D. V. Chemiluminescence as a base for a new approach to the study of pharmacologically promising peroxide agents / D. V. Kazakov, О. B. Kazakova, G. Yu. Ishmuratov, A. O. Terent'ev, G. I. Nikishin, G. A. Tolstikov // Doklady Chemistry. Part 2. - 2011. - Vol. 436. - P. 34 - 38.

83. Medvedeva, N. I. Synthesis of 4,5-seco - derivatives of allobetulin/ N. I. Medvedeva, B. Flekhter, L. A. Baltina, F. Z. Galin, G. A. Tolstikov // Chem. Nat. Compd. - 2004. - Vol. 40. - № 3. - P. 247 - 249.

84. Медведева H. И. Синтез производных 4,23,24,29-тетранор- и 4,5-секо-лупана / Н. И Медведева, О. Б. Флехтер, Г. А. Толстиков // Химия растит, сырья. - 2007. - №4. - С. 65 - 68.

85. Kazakova, О. В. Chemoselective oxidation of oleanolic acid derivatives with ozone / О. B. Kazakova, N. I. Medvedeva, O. S. Kukovinets, G. A. Tolstikov, E. F. Khusnutdinova, L. Zaprutko, B. Bednarczyk-Cwynar, Z. Paryzek // Chem. Nat. Compd. - 2010. - Vol. 46. - № 3. - P. 397 - 399.

86. Klinot, J. // Collect. Czech. Chem. Commun. - 1962. - Vol. 27. - P.

377.

87. Rao, K. Aza-triterpenes. II. A-aza-triterpenes of the lactones of methyloleanonate and methylbetulonate /К. Rao, L. S. K. Ramraj, T. Sundararmaiah // Indian J. Chem. Soc. - 1980. -Vol. 57. - P. 833 - 834.

88. Reddy, R. P. Part IX A simple one step synthesis of 3a-aza-A-homo-3-oxopentacyclic triterpenes / R. P. Reddy, V. R. N. Reddy, A. Ravindranath, T. S. Ramiach // Indian J. Chem. Soc. - 1989. - Vol. 28B. - P. 850 - 851.

89. Valterova, I. Preparation and antibacterial activity of di-, tri- and tetraoic acids derived from 3,4-secolupane / I. Valterova, J. Klinot, A. Vystrcit // Collect. Czech. Chem. Commun. - 1983. - Vol. 48. - P. 649 - 661.

90. Liu, J.-S. Synthesis of manwuweizic acid, an anticancer triterpenoid / J.-S. Liu, Y. Tao. // Tetrahedron. - 1992. - Vol. 48. - P. 6793 - 6798.

91. Simone, С. В.. Evaluation of ursolic acid isolated from Ilex paraguariensis and derivatives on aromatase inhibition / S. С. B. Gnoatto, A. Dassonville-Klimpt, S. D. Nascimento, P. Galera, K. Boumediene, G. Gosmann, P. Sonnet, S. Moslemi // Eur.J. Med. Chem. - 2008. - Vol. 43. - P. 1865 - 1877.

92. Flekhter, О. B. Betulonic amides modified at cycle A by amino acids: synthesis and inhibition of flu A virus reproduction / О. B. Flekhter, N. I. Medvedeva, G. A. Tolstikov, О. V. Savinova, E. I. Boreko, F. M. Dolgushin // Russian Journal of Bioorganic Chemistry. - 2009. - Vol. 35. - № 1. - P. 118 — 122.

93. Kazakova, О. B. Synthesis and modification of triterpenoids with two lupan backbones / О. B. Kazakova, G. V. Giniyatullina, G. A. Tolstikov, V. E. Kataev, R. Z. Musin //Russian Journal of Bioorganic Chemistry. - 2009. - Vol. 35. -№ 5.-P. 645 -650.

94. Finlay, H. J. Novel A-ring cleaved analogs of oleanolic and ursolic acids which affect growth regulation in NRP. 152 prostate cells /Н. J. Finlay, T. Honda, G. W. Gribble, D. Danielpour, N, E. Benoit, N, Suh, C. Williams, M. B.Sporn // Bioorg Med. Chem. Lett. - 1997. - Vol. 7. - № 13. - P. 1769 - 1772.

95. Mikhailova, L. R. Synthesis of new derivatives of 3 B-hydroxy-18BH-olean-9, 2-dien-30-oic acid / L. R. Mikhailova, M. V. Khudobko, L. A. Baltina Jr., L. V. Spirikhin, R. M. Kondratenko, L. A. Baltina // Chem. Nat. Compd. - 2009. - Vol. 45. - № 3. - P. 393 - 397.

96. Mikhailova, L. R. M. Beckmann rearrangement of 11-deoxo-glycyrrhetic acid 3-ketoxime / L. R. Mikhailova, M. V. Khudobko, L. A. Baltina, Jr., L. A. Baltina. // Chem. Nat. Compd. - 2009. - Vol. 45. - № 4. - P. 519 - 521.

97. Толмачева, И. А. Синтез лупановых и 19(3,28-эпокси-18а-олеанановых 2,3 секо-производных на основе бетулина / И. А Толмачева, А. В. Назаров, О. А. Майорова, В. В. Гришко // Химия природ, соед. - 2008. - № 5.-С. 491 -494.

98. Толмачева, И. А. Синтез и противовирусная активность 2,3-секо-производных бетулоновой кислоты / И. А Толмачева, В. В. Гришко, Е. И. Бореко, О. В. Савинова, Н. И. Павлова // Химия природ, соед. - 2009. - № 5.-С. 566-568.

99. Пат. 2410390 Российская Федерация, МПК6 C07J0 53/00, А61Р031/12.2,3 - Секо - производные бетулоновой кислоты / Толмачева И. А. Гришко В. В, Бореко Е. И, Савинова О.В, Павлова Н. И. ; заявитель и патентообладатель Учреждение Российской академии наук Институт технической химии Уральского отделения РАН. - 2009129802/04 ; опубл. 27.01.2011, Бюл. № 3.

100. Maitraie, D. Synthesis, anti-inflammatory, and antioxidant activities of 18b-glycyrrhetinic acid derivatives as chemical mediators and xanthine oxidase inhibitors / D. Maitraie, C.-F. Hung, H.-Y. Tu, Y.-T. Lioua, B.-L. Wei, S.-C. Yang, J.-P. Wang, C.-N. Lin // Bioorgan. Med. Chem. - 2009. - Vol. 17. - P. 2785 -2792.

101. Lin, K.-W. 18b-Glycyrrhetinic acid derivatives induced mitochondrial-mediated apoptosis through reactive oxygen species-mediated p53 activation in NTUB1 cells / K.-W. Lin, A.-M. Huang, T.-C. Hour, S.-C.Yang, Ye.-S. Pu, C.-N.Lin // Bioorgan. Med. Chem. - 2011. - Vol. 19. - P. 4274 - 4285.

102. Berndt, R. T. Photochemical alteration of 3-oxygenated triterpenoids: Implications for the origin of 3,4-seco-triterpenoids in sediments / R. T. Berndt, B. R. T. Simoneit, Y. Xu, R. R. Neto, J. B. Cloutier, R. Jaffe // Chemosphere. - 2009. -Vol. 74.-P. 543 -550.

103. Deng, Y. Preparation of a 24-nor-l,4-dien-3-one triterpene derivative from betulin: a new route to 24-nortriterpene analogues / Y. Deng, J. K. Snyder // J. Org. Chem. - 2002. - Vol. 67. - P. 2864 - 2873.

104. Shirane, N. Ring-A cleavage of 3-oxo-oleanan-12-en-28-oic acid by the fungus Chaetomium longirostre / N. Shirane, Y. Hashimoto, K. Ueda, H. Takenaka, K. Katoh // Phytochemistry. - 1996. - Vol. 43. - № 1. - P. 99 - 104.

105. Akihisa, Т. Microbial transformations of two lupane-type triterpenes and anti-tumor-promoting effects of the transformation products / T. Akihisa, Y. Takamine, K. Yoshizumi, H. Tokuda, Y. Kimura, M. Ukiya,T. Nakahara, T. Yokochi, E. Ichiishi, H. Nishino.// J. Nat. Prod. - 2002. - Vol. 65. - № 3. - P. 278 -282.

106. Yoshida, K. Metabolism of 18_-glycyrrhetinic acid in Sphingomonas paucimobilis strain G5 / K. Yoshida, K. Furihata, H. Yamane, T. Omori // Biotechnol. Lett. - 2001. - Vol.23. - P. 253 - 258.

107. Yoshida, K. Isolation of transposon Tn5 mutant affected in the metabolism of 18/?-glycyrrhetinic acid / K. Yoshida, K. Furihata, H. Habe, H. Yamane, T. Omori // Biotechnol. Lett. - 2001. - Vol. 23. - P. 873 - 879.

108. Yoshida, K. Microbial transformation of 18/?-glycyrrhetinic acid by Sphingomonas paucimobilis strain G5 / K. Yoshida, K. Furihata, H. Habe, H. Yamane, T. Omori //Biotechnol. Lett. - 2001. - Vol. 23. - P. 1619 - 1624.

109. Fu, S.-B. Multihydroxylation of ursolic acid by Pestalotiopsis microspora isolated from the medicinal plant Huperzia serrata / S.-B. Fu, J.S.Yang, J.-L. Cui, Q.-F. Meng, X. Feng, D.-A. Sun // Fitoterapia. - 2011. - Vol. 82. - P. 1057- 1061.

110. Толмачева, И. А. Синтез тритерпеновых амидов на основе 2,3-секо-1-циано-19(3,28-эпокси-18а-олеан-3-овой кислоты / И. А. Толмачева, Е. В. Игошева, В. В. Гришко, О. С. Жукова, Г. К. Герасимова // Биоорган, химия.-2010. -Т. 36. -№3.-С. 1-6.

111. Толстяков, Г. А. Бетулин и его производные, химия и биологическая активность / Г. А. Толстиков, О. Б. Флехтер, Э. Э. Шульц, JI. А. Балтина, А. Г. Толстиков // Химия в интересах устойчивого развития. -2005.-Т. 13.-№ 1.-С. 1-30.

112. Машковский, М. Д. Лекарственные средства / М. Д. Машковский; М.: Медицина. - 1993. - Т. II. - 612 С.

113. Mukherjee, R. Betulinic acid and its derivatives as anti-angiogenic agents / R. Mukherjee, M. Jaggi, P. Rajendran, M. J. A. Siddiqui, S. K. Srivastava, A. Vardhan, A. Burman // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2004. - Vol. 14. - P. 2181 -2184.

114. Mukherjee, R. Synthesis of 3-0-acyl/3-benzylidene/3-hydrazone/3-hydrazine/17-carboxyacryloyl ester derivatives of betulinic acid as anti-angiogenic agents / R. Mukherjee, M. Jaggi, P. Rajendran, S. K. Srivastava, M. J. A. Siddiqui, A. Vardhan, A. Burman // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2004. -Vol. 14.-P. 3169-3172.

115. Флехтер, О. Б. Синтез и противовирусная активность гидразидов и замещенных бензальгидр азидов бетулиновой кислоты и ее производных / О. Б. Флехтер, Е. Н. Бореко, J1. Р. Нигматуллина, Н. И. Павлова, С. Н. Николаева, О. В. Савинова, В. Ф. Еремин, Л. А. Балтина, Ф. 3. Галин, Г. А. Толстиков // Биоорган, химия. - 2003. - Т. 29. - № 3. - С. 326 - 332.

116. Зеленин, К. Н. Строение циано-ацетилгидразонов альдегидов и кетонов / К. Н.Зеленин, С. В. Олейник, В. В. Алексеев, А. А. Потехин // ЖОХ.-2001.-Т. 71.-Вып. 7.-С. 1182- 1186.

117. Ершов, А. Ю. Таутомерия и конформационная изомерия меркаптоацетилгидразонов алифатических и ароматических альдегидов / А. Ю. Ершов, И. В. Лагода, С. И. Якимович, В. В. Пакальнис, И. В. Зерова, А. В. Добродумов, В. В. Шаманин // ЖОрХ. - 2009. - Т. 45. - Вып. 5. - С. 678 -684.

118. Yasui, Е. Novel method for synthesis of aryl hydrazones from a-diazo esters: scope and limitations of nucleophiles / E. Yasui, M. Wada, N. Takamura // Tetrahedron. - 2009. - Vol. 65. - P. 461 - 468.

119. Fiore, C. Antiviral effects of Glycyrrhiza species / C. Fiore, M. Eisenhut, R. Krausse, E. Ragazzi, D. Pellati, D. Armanini // Phytother. Res. -2008.-Vol. 22.-P. 141-148.

120. Asl, M. N. Review of Pharmacological Effects of Glycyrrhiza sp. and its Bioactive Compounds / M. N. Asl, H. Hosseinzadeh // Phytother. Res. - 2008. -Vol. 22.-P. 709-724.

121. Балтина, JI. А. Перспективы создания новых противовирусных препаратов на основе глицирризиновой кислоты и ее производных (обзор) / Л. А. Балтина, Р. М. Кондратенко, Л. А. Балтина, мл, О. А. Плясунова, Ф. Г. Покровский, Г. А. Толстиков // Хим.-фарм. журн. - 2009. - Т. 43. - № 10. - С. 3-12.

122. Ishida, S. Pharmacokinetics of glycyrrhetic acid, a major metabolite of glycyrrhizin, in rats / S. Ishida, Y. Sakiya, T. Ishikava, S. Awazu // Chem. Pharm. Bull. - 1989. - Vol. 37. -№ 9. - P. 2509 - 2519.

123. Толстиков, Г. А. Глицирретовая кислота (обзор) / Г. А. Толстиков, Л. А. Балтина, Н. Г. Сердюк / Хим.-фарм. журн. - 1998. - Т. 32. -№8.-С. 5-14.

124. Patent 4891221 US. Whole blood antiviral process and composition / Shanborm E.; Applicant for a patent Shanborm E. 2252 Liane La, Santa Ana, С A, 92705; Application Number: 07/209,161; Publication Date: 02.01.1990.

125. Dargan, D. J. The effect of cicloxolone sodium on the replication of vesicular stomatitis virus in BSC-1 cells / D. J. Dargan, С. B. Gait, J. H. Subak-Sharpe // J. Gen. Virol. - 1992. - Vol. 73. - P. 397 - 406.

126. Китаев, Ю. П. Гидразоны / Ю. П. Китаев, Б. И. Бузыкин; М.: Наука, - 1974.-415 С.

127. Игошева, Е. В. Синтез и биологическая активность амидов 28-метокси-28-оксо-1-циано-2,3-секолуп-20(29)-ен-3-овой кислоты / Е. В. Игошева, И. А. Толмачева, Ю. Б. Вихарев, В. В. Гришко, О. В. Савинова, Е. И. Бореко, В. Ф. Еремин // Химия природ, соед. (в печати).

128. You, Y.-J. Synthesis and cytotoxic activity of A-ring modified betulinic acid derivatives / Y.-J. You, Y. Kim, N.-H. Nam, B.-Z. Ahn // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2003. - Vol. 13. - P. 3137 - 3140.

129. Honda, Т. Design and Synthesis of 2-Cyano-3,12-dioxooleana-1,9(1 l)-dien-28-oic Acid, a Novel and Highly Active Inhibitor of Nitric Oxide Production in Mouse Macrophages / T. Honda, B.V. Rounds, G.W. Gribble, N. Suh, Y. Wang, M. B. Sporn // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 1998. - Vol. 8. - P. 2711 -2714.

130. Liby, K. Novel semisynthetic analogues of betulinic acid with diverse cytoprotective, antiproliferative, and proapoptotic activities / K. Liby, T. Honda, C. R. Williams, R. Risingsong, D. B. Royce, N. Suh, A. T. Dinkova-Kostova, К. K. Stephenson, P. Talalay, C. Sundararajan, G. W. Gribble, M. B. Sporn // Mol Cancer Ther. - Vol. 6. - № 7. - P. 2113 - 2119.

131. Толстикова, Т. Г. Терпеноиды ряда лупана - биологическая активность и фармакологические перспективы. II. Полусинтетические производные лупана / Т. Г. Толстикова, И. В. Сорокина, Г. А. Толстиков, А. Г. Толстиков, О. Б. Флехтер // Биоорган, химия. - 2006. - Т. 32. - № 3. - С. 291 -307.

132. Семенов, А. А. Очерк химии природных соединений / А. А. Семенов; Новосибирск. - СО РАН: Наука. - 2000. - 664 С.

133. Fleming, F. F. Nitrile anion cyclizations / F. F. Fleming, В. C. Shook // Tetrahedron. - 2002. - Vol. 58. - P. 1 - 23.

134. Movassagh, B. An efficient and convenient KF/A1203 mediated synthesis of nitriles from aldehydes. / B. Movassagh, S. Shokri // Tetrahedron Lett. - 2005. - Vol. 46. - P. 6923 - 6925.

135. Veejendra, K. KF-A1203 is an Efficient Solid Support Reagent for the Acetylation of Alcohols and Amines. Impeding Effect of Solvent on the Reaction Rate. / K. Veejendra, K. Yadav, B. Ganesh, M. Manish // Tetrahedron. - 2001. -Vol. 57.-P. 7047-7051.

136. Horning, E. C. Morphine Studies. 2-(2',3'-Dimethoxyphenyl)-2-(p-ethoxyethyl)-cyclohexanone / E.C. Horning, M.G. Horning, E.J. Plat // J. Am. Chem. Soc. - 1948. - Vol. 70. - №. 6. - P. 2072 - 2075.

137. Takaya, H. Iridium Hydride Complex Catalyzed Addition of Nitriles to carbon-Nitrogen Triple Bonds of nitriles / H. Takaya, T. Naota, S.-I. Murahashi // J. Am. Chem. Soc. - 1998. - Vol. 120. - P. 4244 - 4245.

138. Fleming, F. F. Cyclic Alkenenitriles: Chemoselective Oxonitrile Cyclizations / F. F. Fleming, L. A. Funk, R. Altundas, V. Sharief. // J. Org. Chem.

- 2002. - Vol. 67. - P. 9414 - 9416.

139. Fleming, F. F. Cyclic Oxonitriles: Stereodivergent grignat addition

- Alkylations / F. F. Fleming, G. Wei, Z. Zhang, O. W. Steward // J. Org. Chem. -2007. - Vol. - P. 5270 - 5275.

140. Терентьев, А. П. Реакции и методы исследования органических соединений. Кн. 02 / А. П. Терентьев, А. Н. Кост; под ред. акад. С. С. Наметкина акад. В. М. Родионова, проф. Н. Н. Мельникова; М. - Л.: ГНТИХЛ,- 1952.-320 С.

141. Koohang, A. Synthesis and cytotoxicity of 2-cyano-28-hydroxy-hip-l-en-3-ones/ A. Koohang, N. D. Majewski, E. L. Szotek, A. A. Mar, D. A. Eizhamer, M. T. Flavin, Z.-Q Xu // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2009. - Vol. 19. -P. 2168-2171.

142. Антимонова, A. H. Синтез цианоэтильных производных тритерпеноидов лупанового ряда и 1,2,4-оксадиазолов на их основе / А. Н. Антимонова, Н. В. Узенкова, Н. И. Петренко, М. М. Шакиров, Э. Э.Шульц, Г. А.Толстиков. // ЖОрХ. - 2011. -Т. 47. - № 4. - С. 586 - 597.

143. Levina, I. S. 3-And 19-Oximes of 16a, 17a-cyclohexanoprogesterone derivatives: Synthesis and interactions with progesterone receptor and other proteins / I. S. Levina, E. V. Pokrovskaya , L. E. Kulikova., A. V. Kamernitzky ,V. V. Kachala;A. N. Smirnov. // Steroids. - 2008. - Vol. 73. - P. 815-827.

144. Lee, K.-H. Discovery and development of natural product-derived chemotherapeutic agents based on a medicinal chemistry approach / K.-H. Lee // J. Nat. Prod. -2011.-Vol.73.-P. 500-516.

145. Аникина, JI. В. Иммунотропная активность лупановых и олеанановых 2,3-секо-тритерпеноидов / JI. В. Аникина, И. А. Толмачева, Ю. Б. Вихарев, В. В. Гришко // Биоорган, химия - 2010. - Т. 36. - № 2. - С. 259 -264.

146. Бореко, Е. И. Синтез и противовирусные свойства производных лупановых тритерпеноидов / Е. И. Бореко, Н. И. Павлова, J1. А. Балтина, О. Б. Флехтер, Г. А. Толстиков, Н. И. Медведева, Ф. 3. Галин, J1. Р. Нигматуллина, С. Н. Николаева, О. В. Савинова, О. А. Ашавина // Хим.-фарм. журн. - 2004. - № 7. - С. 10-13.

147. Boreko, Е. I. Inhibition of virus reproduction and proteinase activity by lupine and some other terpenes / E. I. Boreko, N. I. Pavlova, О. V. Savinova, S. N. Nikolaeva, О. B. Flekhter, N. S. Phyzhova, V. N. Nikandrov // News of biomedical science. - 2002. - № 3 - P. 86-91.