Синтез конъюгатов лупановых тритерпеноидов с α-токоферолом и его аналогами как новых лекарственных агентов с иммуномодулирующей и антиоксидантной активностью тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Халитова, Резеда Рафисовна

• Халитова, Резеда Рафисовна
• кандидат химических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат химических наук Халитова, Резеда Рафисовна

Список принятых сокращений.

Введение.

Глава 1. Литературный обзор. Создание новых лекарственных средств на основе конъюгатов биологически активных веществ с витаминами-антиоксидантами.

1.1. Синтез и биологическая активность гибридных молекул с использованием токоферолов.

1.2. Гибридные молекулы на основе липоевой кислоты.

1.3. Биоконъюгаты на основе аскорбиновой кислоты.

1.4. Гибридные соединения на основе витамина А.

Глава 2. Обсуждение результатов.

2.1. Синтез биоконъюгатов а-токоферола и нафтотокоферола с тритерпеноидами лупанового ряда, связанных линкерами в виде остатков биогенных аминокислот и дипептидов.

2.2. Синтез конъюгатов тритерпеновых кислот с синтетическими аналогами а-токоферола.

2.3. Синтез ацилатов бетулина и бетулиновой кислоты с хромано-выми карболовыми кислотами.

2.4. Исследование антиокислительных свойств конъюгатов тритерпеновых кислот с амидами кислоты «Тго1ох».

2.5. Исследование биологической активности синтезированных соединений.

Глава 3. Экспериментальная часть.

3.1. Синтез биоконъюгатов «-токоферола и нафтотокоферола с тритерпеноидами лупанового ряда, связанных линкерами в виде остатков биогенных аминокислот и дипептидов.

3.2. Синтез конъюгатов тритерпеновых кислот с синтетическими аналогами а-токоферола.

3.3. Синтез ацилатов бетулина и бетулиновой кислоты с хромановыми карбоновыми кислотами.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез конъюгатов лупановых тритерпеноидов с α-токоферолом и его аналогами как новых лекарственных агентов с иммуномодулирующей и антиоксидантной активностью»

Хорошо известно, что активные кислородсодержащие свободные радикалы — супероксид анион-радикал (0'~), гидропероксидный радикал (НОг), окись азота (N0') в патофизиологических условиях окислительного стресса инициируют возникновение сердечно-сосудистых, онкологических, воспалительных и других заболеваний, обусловленных интенсификацией пероксид-ного окисления липидов клеточных мембран [1-3]. В настоящее время при создании новых лекарственных средств, предназначенных для профилактики и лечения таких заболеваний, большие надежды возлагаются на гибридные соединения, в которых фармакофоры различных биологически активных веществ комбинированы с фрагментами молекул-антиоксидантов [4-6]. Многочисленные работы свидетельствуют о перспективах использования в подобных комбинациях природного липофильного антиоксиданта а-токоферола и его синтетических аналогов [7-11]. Так, модификация «-токоферолом известных противоопухолевых агентов ряда камптотецина и таксола позволила решить проблемы, связанные с ограниченной растворимостью этих препаратов в жирах и привела к повышению их терапевтической активности [7, 8]. Сочетанием гидрофильного аналога а-токоферола кислоты «Тго1ох» с А^/У' - ди-этилэтилендиамином осуществлен синтез соединений, проявивших антиок-сидантные и антиаритмические свойства, эффективные в предотвращении реперфузионной аритмии [9]. На основе кислоты «Тго1ох» и аминов с цереб-ропротекторными свойствами получены гибридные молекулы, проявившие нейрозащитные эффекты при ишемических и травматических нарушениях центральной нервной системы [10]. Комбинацией короткоцепочечного аналога а-токоферола с эфирными производными аскорбиновой кислоты получены гибридные соединения, которые превзошли по своей антиоксидантной активности а-токоферол и аскорбиновую кислоту [11].

Сведения о конъюгатах токоферолов с тритерпеноидами ряда лупана (бетулин, бетулоновая и бетулиновая кислоты) в литературе отсутствовали, тогда как бетулин и его доступные производные составляют очень важный класс соединений для медицинской химии с широким спектром биологического действия. Особый интерес к лупановым терпеноидам вызван их противоопухолевыми, противовоспалительными и противовирусными (анти-ВИЧ) свойствами [12-14]. В связи с этим синтез и исследование фармакологических свойств конъюгатов токоферолов с тритерпеноидами лупанового ряда являются актуальными и представляют очевидный интерес.

Цель исследования заключалась в синтезе конъюгатов пентацикличе-ских тритерпеноидов лупанового ряда с а-токоферолом и его синтетическими аналогами как потенциальных полифункциональных лекарственных агентов.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

• разработать методы ацилирования а-токоферола аминокислотами и дипептидами под действием карбодиимидных конденсирующих агентов и синтезировать биоконъюгаты а-токоферола с тритерпеновыми (бетулиновой, бетулоновой) кислотами с линкерами в виде остатков янтарной кислоты, аминокислот и дипептидов;

• синтезировать конъюгаты тритерпеновых кислот с синтетическими аналогами а-токоферола через линкеры, связывающие боковую цепь молекуо лы-антиоксиданта с атомами С - и С -терпеноида;

• разработать эффективные методы синтеза ацилатов лупановых тритерпеноидов с хромановыми карбоновыми кислотами;

• исследовать антиокислительные свойства конъюгатов тритерпеновых кислот с амидами кислоты «Trolox»;

• исследовать in vitro влияние новых гибридных соединений на продуцирование оксида азота и активность аргиназы в активированных макрофагах.

Работа выполнена в соответствии с планами НИР Учреждения Российской академии наук Института нефтехимии и катализа РАН по теме «Химия стероидов, токоферолов и природных полисахаридов» № Госрегистрации

0120.0850046 от 08.03.08, а также при поддержке грантов РФФИ №07-0300438 (2007-2009) «Хлорофилл в стереоселективном синтезе природных а-токоферола и нафтотокоферола», № 10-03-00105 (2010-2012) «Дизайн и синтез гетеродимерных и (поли)амидоамин (РАМАМ) дендримерных конъюга-тов токоферолов и тритерпеноидов в качестве новых современных лекарственных средств», программ Президиума РАН: программа «Разработка методов получения химических веществ и создание новых материалов», подпрограмма «Развитие методологии органического синтеза и создание соединений с ценными прикладными свойствами» (2007-2008) и программа «Фундаментальные науки — медицине» (2008), программ ОХНМ-9 «Синтез био-конъюгатов токоферола и лупановых кислот с гиалуроновой кислотой и (по-ли)амидоамин дендримерами в качестве новых макромолекулярных лекарственных средств» (2010).

Впервые синтезированы конъюгаты «-токоферола и его синтетических аналогов с лупановыми тритерпеноидами, представляющие интерес в качестве потенциальных полифункциональных лекарственных агентов. Конденсация биологически активных веществ осуществлена посредством образования сложноэфирной связи или через линкеры (остатки биогенных а-аминокислот, дипептидов, гидразина, янтарной кислоты, тетраметилендиамина), связывающие фенольный гидроксил или боковую цепь молекулы-антиоксиданта с атомами С3-и С28-терпеноида.

Впервые синтезированы ацилаты бетулина, бетулиновой и бетулоновой кислот с хроманилсодержащими карбоновыми кислотами или спиртами с использованием современных реагентов для активации карбоксильных групп (DCC, DIPC, EDC, CDI), селективной защиты и избирательного деблокирования функциональных групп в терпеноидах и хроманолах.

Среди новых синтезированных гибридных молекул обнаружены соединения, проявившие противовоспалительные и иммуномодулирующие свойства. При исследовании in vitro конъюгаты не проявили цитотоксично-сти в отношении перитонеальных макрофагов мышей. В отличие от исходной бетулиновой кислоты они селективно влияли на активированные липо-полисахаридами макрофаги, подавляя продуцирование оксида азота и не изменяя активность аргиназы. Учитывая низкую токсичность и селективность в отношении макрофагов, полученные соединения могут быть взяты за основу при создании лекарственных средств эффективных при различных аутоиммунных заболеваниях (ревматоидный артрит, сахарный диабет I типа).

Автор выражает глубокую благодарность заведующему лабораторией органического синтеза ИНК РАН доктору химических наук, профессору Одинокову Виктору Николаевичу за постоянное внимание, консультации и неоценимую помощь на всех этапах выполнения данной работы.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Халитова, Резеда Рафисовна

115 Выводы

1. Впервые синтезированы новые фармакологически перспективные гибридные соединения: токоферол-лупановые тритерпеноиды, проявившие в исследованиях in vitro противовоспалительные и иммуномодулирующие свойства. Синтетическая комбинация фармакофорных фрагментов токоферолов и лупановых тритерпеноидов осуществлена посредством образования сложноэфирных связей или конденсации через мостики (остатки биогенных а-аминокислот, дипептидов, гидразина, янтарной кислоты, тетраметилендиамина), связывающие хромановый фрагмент или боковую цепь токоферолов с С(3) или С(28)-положениями тритерпеноидов.

2. Ацилированием а-токоферола и нафтотокоферола N-бензилоксикарбонилзащищенными «-аминокислотами и дипептидами впервые синтезированы ранее неизвестные токофериламинокарбоксилоа-ты, использованные в конъюгации с тритерпеноидами.

3. Разработаны эффективные методы синтеза и синтезированы новые моно-и диацилаты бетулина и бетулиновой кислоты с доступными антиокси-дантами хроманового ряда (кислотами «Trolox», а-СЕНС и их производными), представляющие интерес как потенциальные полифункциональные лекарственные агенты.

4. В результате изучения антиокислительного действия конъюгатов тритер-пеновых кислот с амидами кислоты «Trolox» на примере модельной реакции инициированного 2,2'-азо-бмс-изобутиронитрилом окисления 1,4-диоксана установлено, что антиокислительные свойства полученных соединений определяются хромановым фрагментом, а присутствие в структуре фрагмента тритерпеноида снижает антиоксидантную активность гибридных молекул.

5. При изучении in vitro установлено, что полученные конъюгаты не проявляют цитотоксичности в МТТ-тесте в отношении перитонеальных макрофагов мышей (в концентрациях до 50 мкг-мл"1) и селективно влияют на активированные макрофаги, подавляя продуцирование оксида азота и не изменяя активность аргиназы, что свидетельствует о наличии у них противовоспалительных и иммуномодулирующих свойств.

117

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Халитова, Резеда Рафисовна, 2011 год

1. Бурлакова Е.Б., Храпова Н.Г. Перекисное окисление липидов мембран и природные антиоксид анты. // Усп. хим. 1985. - Т. 54. — С. 1540-1558.

2. Химическая и биологическая кинетика. Новые горизонты. Биологическая кинетика: Сб. обзорных статей. М.: Химия. 2005. - Т. 2.

3. Nordberg J., Arner E.S.J. Reactive oxygen species, antioxidants, and the mammalian thioredoxin system. // Free Radical Biol. Med. 2001. - T. 31. - C. 1287-1312.

4. Одиноков B.H., Спивак А.Ю., Кнышенко O.B. Рацемические и оптически активные аналоги ос-токоферола с модифицированной боковой цепью: синтез и биологическая активность. И Биоорг. хим. 2007. - Т. 33. — С. 387^04.

5. Zhang Yu., Gold L.C. Tocopherol modifid therapeutic drug compounds. EP 1682552. // Chem. Abstrs. - 2008. - V. 148. - P. 262770.

6. Koufaki M., Calogeropoulou Т., Rekka E., Chryselis M., Papazafiri P., Gaita-naki C., Makriyannis J. Bifunctional agents for reperfusion arrhythmias: Novelhybrid vitamin Е/ class I antiarrhythmics. // Bioorg. Med. Chem. 2003. - V. 11.-P. 5209-5219.

7. Mukherjee R., Kumar V., Srivastava S.K., Agarwal S.K., Burman A.C. Betulinic acid derivatives as anticancer agents: structure activity relationship. // Anticancer agents in Med. Chem. 2006. - V. 6. - P. 271-279.

8. Толстяков Г.А., Флехтер О.Б., Шульц Э.Э., Балтина JI.А., Толстяков А.Г. Бетулин и его производные. Химия и биологическая активность. // Химия в интересах устойчивого развития. 2005. — Т. 30. — С. 1-30.

9. Кольтовер B.K. Антиоксидантная биомедицина: от химии свободных радикалов к системно-биологическим механизмам. И Известия АН. — 2010. — №1.- С. 37-43.

10. Sheu S.-S., Nauduri D., Anders M. Targeting antioxidants to mitochondria: A new therapeutic direction. // Biochimica et Biophysica Acta. 2006. - V, 1762. -P. 256-265.

11. Vitamin E: Biochemistry and health implications. Edited by Diplock A.T., Machlin L.J., Packer L., Pryor W.A. The New York Academy of Sciences New York. 1989. -V. 570.

12. Traber M.G., Arai H. Molecular mechanisms of vitamin E transport. // Annu Rev. Nutr. 1999. -V. 19. - P. 343-355.

13. Aizawa Y., Kanai T., Fujita T., Hirokoshi H., Yoshioka T. Studies oh hindered phenols and analogues. 4. Formation of 3,9-Dioxabicyclo 4.3.1.decanes and its applicacion for antidiabetic agents. // Heterocycles. 1991. - V. 32. - P. 285295.

14. Cossy J., Menciu C., Rakotoarisoa H., Kahn P.H., Desmurs J-R. A short synthesis of troglitazone an antidiabetic drug for treating insulin resistance. // Bio-org. Med. Chem. Lett. 1999. - V. 9. - P. 3439-3440.

15. Caldwell S. H., Hespenheide E. E., Redick J. A., Iezzoni J. C., Battle E. H., Sheppard B. L. A pilot study of a thiazolidinedione, troglitazone, in nonalcoholic steatohepatitis. II Am. J. Gastroenterol. -2001. -V. 96. P. 519-525.

16. Arya P., Alibhai N., Qin H., Burton G. W. Design and synthesis of analogs of vitamin E: antiproliferative activity against human breast adenocarcinoma cells. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998. -V. 8. - P.2433-2438.

17. Cena C., Boschi D., Tron G.C., Chegaev K., Lazzarato L., Stilo A., Aragno M., Frutero R., Gasco A. Development of a new class of potential antiatherosclero-sis agents : NO-donor antioxidants. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004. - V. 14. -P. 5971-5974.

18. Koyama M., Tamura M., Hirai M., Nagai T., Ando A., Miki T., Kumadaki I. Synthesis of fluorine analog of vitamin E. // J. Fluor. Chem. 1989. - V. 45. -C. 118.

19. Koyama M., Tamura M., Ando A., Miki T., Kumadaki I. Synthesis of bis(triflorimethyl)chromanols. // Heterocycles 1994. - V. 37. - P. 163-166.

20. Koyama M., Takai T., Ando A., Kumadaki I. Synthesis of Fluorine Analogs of vitamin E. IV. Synthesis of bis(triflorimethyl)tocopherols. // Chem. Pharm. Bull. 1995. - V. 43. - P. 1466-1474.

21. Kumadaki I., Tamura M., Ando A., Nagai T., Koyama M., Miki T. Synthesis of fluorine analog of vitamin E. // Chem. Pharm. Bull. — 1988. — V. 36. P. 515520.

22. Lei H., Marks V., Pasquale T., Atkinson J. K. Synthesis of photoaffmity label analogue of a-tocopherol. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998. - V. 8. - P. 3453-3458.

23. Lei H., Atkinson J. Synthesis of phytyl- and chroman-derivatized photoaffmity label based on «-tocopherol. // J. Org. Chem. 2000. - V. 65. - P. 2560-2567.

24. Kumadaki I., Hirai M., Koyama M., Nagai T., Ando A., and Miki T. Trifluoro-methylation of tocopherols. // Synth. Commun. 1989. — V. 19. - P. 173-177.

25. Koufaki M., Calogeropoulou T., Rekka E., Chryselis M., Papazafiri P., Gaitanaki C., Makriyannis J. Bifunctional agents for reperfusion arrhythmias: Novel hybrid vitamin E/ class I antiarrhythmics. // Bioorg. Med. Chem. 2003. - V. 11.-P. 5209-5219.

26. Koufaki M., Theodorou E., Galaris D., Nousis L., Katsanou E. S., Alexis M. N. Chroman/Catechol hybrids: Synthesis and evaluation of their activity against oxidative stress induced cellular damage. // J. Med. Chem. 2006. - V. 49. - P. 300-306.

27. Tsiakitzis K.C., Rekka E.A., Kourounakis A.P., Kourounakis P.N. Novel compounds designed as antistress agents. // J. Med. Chem. 2009. - V. 52. - P. 7315-7318.

28. Goto Y., Watanabe N., Kogawa N., Tsuchiya M., Takahashi O., Uchi H., Furue M., Hayashi H. CX-659S: a novel diaminouracil derivative that has antioxida-tive and acute anti-inflammatory activities. // Eur. J. Pharmacol. 2002. - V. 438.-P. 189-196.

29. Marin J.G., Cornet S., Spinnewyn B.5 Demerle-Pallardy C., Auguet M., Chabrier P.E. BN 80933 inhibits F2-isoprostane elevation in focal cerebral is-chaemia and hypoxic neuronal cultures. // Neuroreport. 2000. - V. 11. - P. 1357-1360.

30. Balogh G.T., Vukics K., Konczol A., Kis-Varga A., Gere A., Fischer J. Nitrone derivatives of trolox as neuroprotective agents. // Bioorg. Med. Chem. Lett. — 2005.-V. 15.-P. 3012-3015.

31. Murase H., Yamauchi R., Kato K., Kunieda T., Terao J. Synthesis of a novel vitamin E derivative, 2-(a-Z)-glucopyranosyl)methyl-2,5,7,8,-tetramethylchroman-6-ol, by a-glucosidase-catalyzed transglycosylation. // Lipids. 1997. - V. 32. - P. 73-78.

32. Grisar J.M., Petty M.A., Bolkenius F.N., Dow J., Warner J., Haegele K.D., De Jong W. A Cardioselective, hydrophilic 7V,JV,iV-trimethylethanaminium a-tocopherol analogue that reduces myocardial infarct size. // J. Med. Chem. —1991.-V. 34.-P. 257-260.

33. Grisar J.M., Petty M.A., Bolkenius F.N. Cardioselective a-tocopherol analogue. // Заявка 0369082 ЕПВБ МПК5 С 07 D 311/72. РЖХим., 1991, 16 О 183 П.

34. Grisar J.M., Petty M.A., Bolkenius F.N. Cardioselective «-tocopherol analogue. //Заявка 0369083, ЕПВ, МПК5 С 07 D 311/72. РЖХим., 1991, 16 О 184 П.

35. Kim Young Dea. Производные витамина Е с четвертичным атомом азота. // Заявка 4304303, ФРГ, МПК5 С 07 D 311/72, А 61 К 7/06. РЖХим., 1996, 17 О 90 П.

36. Grisar J.M., Petty М.А., Bolkenius F.N. Аналоги токоферола, обладающие кардиозащитным действием. // Заявка 0535283, ЕПВ, МПК5 С 07 F 9/655. РЖХим., 1994, 10/22 П.

37. Bolkenius F.N., Grisar J.M., De Jong W. A water-soluble quaternary ammonium analog of a-tocopherol that scavenges lipoperoxyl, superoxyl and hy-droxyl radicals. // Free Radio. Res. Commun. V. 14. - P. 363-372.

38. Petty M.A., Grisar J.M., De Jong W. Protective effects of an a-tocopherol analogue against myocardial reperfusion injury in rats. // Eur. J. Pharmacol.1992.-V. 210.-P. 85-90.

39. Petty M.A., Grisar J.M., Dow J., De Jong W. Effects of an a-tocopherol analogue on myocardial ischaemia and reperfusion injury in rats. // Eur. J. Pharmacol. 1990. -V. 179. - P. 241-242.

40. Petty M.A., Dow J., Grisar J.M., De Jong W. Effects of a Cardioselective a-tocopherol analogue on reperfusion injury in rats induced by myocardial is-chaemia. II Eur. J. Pharmacol. 1991. -V. 192. - P. 383-388.

41. Snircova M., Kucharska J., Herichova I., Bada V., Gvozdjakova A. The effect of an alpha-tocopherol analog, MDL 73404, on myocardial bioenergetics. // Bratisl. Lek. Listy. 1996. -V. 97. - P. 355-359.

42. Shay K.P., Moreau R.F., Smith E.J., Hagen T.M. Is a-lipoic acid a scavenger of reactive oxygen species in vivo? Evidence for its initiation of stress signaling pathways that promote endogenous antioxidant capacity. // Life. 2008. - V. 60.-P. 362-367.

43. Koufaki M., Kiziridi C., Nikoloudaki F., Alexis M.N. Design and synthesis of 1,2-dithiolane derivatives and evaluation of their neuroprotective activity. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007. - V. 17. - P. 4223-4227.

44. Koufaki M., Kiziridi K., Alexi X., Alexis M.N. Design and synthesis of novel neuroprotective 1,2-dithiolane/chroman hybrids. II Bioorg. Med. Chem. -2009. -V. 17.-P. 6432-6441.

45. Eriksoo E., Sandberg E. B. M., Stahhandske L. J. T. Heterocyclic carbox-amides, compositions containing these compounds and methods of treatment with these compositions. EP 82-850032 19820222. // Chem. Abstr. 1982. - V. 98.-P. 34513.

46. Tsuji K., Spears G. W., Nakamura K., Tojo T., Seki N., Sugiyama A., Matsuo M. Synthesis and antinephritic activities of quinoline-3-carboxamides and related compounds. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002. - V. 12. - P. 85-88.

47. Tojo T., Spears G. W., Tsuji K., Nishimura H., Ogino T,, Seki N., Sugiyama A., Matsuo M. Quinoline-3-carbothioamides and related compounds as novel immunomodulating agents. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002. - V. 12. - P. 2427-2430.

48. Naito Y., Yoshikawa T., Tanigawa T., Sakurai K., Yamasaki K., Uchida M., Kondo M. Hydroxy 1 radical scavenging by rebamipide and related compounds: Electron paramagnetic resonance study. // Free Radical Biol. Med. 1995. - V. 18. -P. 117-123.

49. Antonello A., Hrelia P., Leonardi A., Marucci G., Rosini M., Tarozzi A., Tumiatti V., Melchiorre C. Design, synthesis, and biological evaluation of pra-zosin-related derivatives as multipotent compounds. // J. Med. Chem. 2005. -V. 48.-P. 28-31.

50. Smith M. A., Perry G., Pryor W. A. Causes and consequences of oxidative stress in Alzheimer's disease. // Free Radical Biol. Med. — 2002. — V. 32. — P. 1049-1053.

51. Chong Z. Z., Li F, Maiese K. Oxidative stress in the brain: novel cellular targets that govern survival during neurodegenerative disease. // Prog. Neurobiol. — 2005.-V. 75.-P. 207-246.

52. Coma M., Guix F. X., Raga G., Uribesalgo I., Alameda F., Valverde M. A., Munoz F. J. Oxidative stress triggers the amyloidogenic pathway in human vascular smooth muscle cells. // Neurobiol. Aging. 2008. - V. 29. - P. 969-980.

53. Rosini M., Andrisano V., Bartolini M., Bolognesi M.L., Hrelia P., Minarini A., Tarozzi A., Melchiorre C. Rational approach to discover multipotent antiAlzheimer drugs. // J. Med. Chem. 2005. - V. 48. - P. 360-363.

54. Vasdev S., Gill V., Longerich L. Antihypertensive effect of iMipoic acid supplementation. // Curr. Topics Nutraceut. Res. 2004. - V. 2. - P. 137- 151.

55. Овчинников Ю.А. Биоорганическая химия. M.: Просвещение. - 1987. -С. 684.

56. Scherrmann J.M. Drug delivery to brain via the blood-brain barrier. // Vase. Pharmacol. 2002. - V. 38. - P. 349-354.

57. Raic-Malic S., Hergold Brundic A., Nagl A., Grdisa M., Pavelic K., De Clercq E., Mintas M. Novel pyrimidine and purine derivatives of L-ascorbic acid: synthesis and biological evaluation. // J. Med. Chem. 1999. - V. 42. -P. 2673-2678.

58. Scott J.W., Cort W.M., Harley H., Parrish D.R., Saucy G. 6-Hydroxychroman-2-carboxylic acids: Novel antioxidants. // J. Am. Oil. Chem. Soc. 1974. -V. 51. - P. 200-203.

59. Van Asker S.A., Koymans L.M.H., Bast A. Molecular pharmacology of vitamin E: structural aspects of antioxidant activity // Free Radical Biol. Med. -1993.-V. 15.-P. 311-328.

60. Shields P. G., Xu G. X., Blot W. J., Fraumeni J. F., Jr. Trivers G. E., Pellizzari E. D., Qu Y. H., Gao Y. T., Harris C. C. Mutagens from heated Chinese and U.S. cooking oils. II J. Natl. Cancer Inst. 1995. - V. 87. - P. 836-841.

61. Feng Z., Hu W., Hu Y., Tang M. S. Acrolein is a major cigarette-related lung cancer agent: Preferential binding at p53 mutational hotspots and inhibition of DNA repair. // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2006. - V. 103. - P. 1540415409.

62. Arai H., Uchida K., Nakamura K. Effect of ascorbate on acrolein modification of very low density lipoprotein and uptake of oxidized apolipoprotein e by hepatocytes. // Biosci. Biotechnol. Biochem. —2005. — V. 69. — P. 1760—1762.

63. Logan M. P., Parker S., Shi R. Glutathione and ascorbic acid enhance recovery of Guinea pig spinal cord white matter following ischemia and acrolein exposure. // Pathobiology. 2005. - V. 72. - P. 171-178.

64. Kesinger N.G., Langsdorf B.L., Yokochi A.F., Miranda C.L., Stevens J.F. Formation of a vitamin C conjugate of acrolein and its paraoxonase-mediated conversion into 5,6,7,8-tetrahydroxy-4-oxooctanal. // J. Chem. Res. Toxicol. — 2010.-V. 23.-P. 836-844.

65. Brisaert M, Plaizier-Vercammen J. Investigation on the photostability of a tretinoin lotion and stabilization with additives. // Int. J. Pharm. 2000. - V. 199.-P. 49-57.

66. Kim H., Kim B., Kim H., Um S., Lee J., Ryoo H., Jung H. Synthesis and in vitro biological activity of retinyl retinoate, a novel hybrid retinoid derivative. // Bioorg. Med. Chem.- 2008. -V. 16. P. 6387-6393.

67. Fanjul A.N., Bouterfa H., Dawson M., Pfahl M. Potential role for retinoic acid receptor-y in the inhibition of breast cancer cells by selective retinoids and interferons. // Cancer Res. 1996. -V. 56. - P. 1571-1577.

68. Nudelman A. and Rephaeli A. Novel mutual prodrug of retinoic and buturic acids with enhanced anticancer activity. // J. Med. Chem. — 2000. Y. 43. - P. 2962-2966.

69. Um S-J., Kwon Y.J., Han H-S., Park S-H., Park M-S. Synthesis and biological activity of novel retinamide and retinoate derivatives. // Chem. Pharm. Bull. — 2004.-V. 52.-P. 501-506.

70. Makishima M., Umesono K., Shudo K., Naoe T., Kishi K., Honma Y. Induction of differentiation in acute promyelocytic leukemia cells by 9-m-retinoic acid a-tocopherol ester (9-cis Tretinoin Tocoferil). // Blood. 1998. - V. 91. -P. 4715-4726.

71. Kennedy T.A., Liebler D.C., Peroxyl radical scavenging of /^-carotene in lipid bilayers: effect of oxygen partial pressure. // J. Biol Chem. 1992. - V. 267. -P. 4658-4663.

72. Handelman G.J., Kuijk F. J., Chatterjee A., Krinsky N.I. Characterization of products formed during the autooxidation of ^-carotene. // Free Radio. Biol. Med.- 1991.-V. 10.-P. 427-437.

73. Palozza P., Krinsky N. ^-Carotene and a-tocopherol are synergistic antioxidants. И Arch. Biochem. Biophys. 1992. -V. 297. - P. 184-187.

74. Larsen E., Abendroth J., Partali V., Schulz В., Sliwka H.-R., Quartey E.G.K. Combination of vitamin E with a carotenoid: a-tocopherol and trolox linked to /?-apo-8'-carotenoic acid. // Chem. Eur. J. 1998. - V. 4. - P. 113-117.

75. Naalsund Т., Malterud K.E., Partali V., Sliwka H.-R. Synthesis of a trianti-oxidant compound: combination of /?-apo-8'-carotenoic acid, selenacapryloic acid and trolox in a triglyceride. // Chem. Phys. Lipids 2001. - V. 112. - P. 59-65.

76. Спивак А.Ю., Хабибрахманова O.B., Муфаззалова P.P., Одиноков B.H., Джемилев У.М. Синтетическая комбинация ar-токоферола с тритерпе-ноидами лупанового ряда на примере бетулоновой кислоты. // Докл. АН. 2008. - Т. 423. - № 5. - С. 627-630.

77. Спивак А.Ю., Муфаззалова P.P., Шакурова P.P., Одиноков В.Н. Синтез новых биоконъюгатов альфа-токоферола с тритерпеноидами лупанового ряда. // Известия АН, Сер. хим. 2010. -№ 1. - С. 236-244.

78. Одиноков B.H., Спивак А.Ю., Назарова O.B., Маллябаева М.И., Емельянова Г.А., Крысин А.П., Джемилев У.М. Синтез циклической хромано-вой формы витамина Kj с хиральной однородной (7?,/^-конфигурации боковой цепью. II Докл. АН. 2003. - Т.391. - С.346-348.

79. Yoshida Y., Niki Е. Antioxidant effects of alpha- and gammacarboxyethyl-6-hydroxychromans. // Biofactors. 2002. - V. 16. - P. 93-103.

80. Betancor-Fernandez A., Sies H., Stahl W., Polidori M.C. In vitro antioxidant activity of 2,5,7,8-tetramethyl-2-(2'-carboxyethyl)-6-hydroxychroman (a-СЕНС), a vitamin E metabolite. // Free Radio. Biol. Med. 2002. - V. 36. -P. 915-921.

81. Neuzil J., Dong L-F, Ramanathapuram L., Hahn Т., Chladova M., Wang X-F, Zobalova R. Vitamin E analogues as a novel group of mitocans: anti-cancer agents that act by targeting mitochondria. // Mol. aspects of medicine. — 2007. -V. 28.-P. 607-645.

82. Спивак А.Ю., Муфаззалова P.P., Шакурова P.P., Одиноков B.H. Синтез конъюгатов тритерпеновых кислот с синтетическими аналогами альфа-токоферола. НЖОрХ. -2010. -46. -№ 9. 1355-1362.

83. Флехтер О.Б., Медведева Н.И., Карачурина JI.T., Балтина JI.A., Зарудий Ф.С., Галин Ф.З., Толстиков Г.А. Синтез и противовоспалительная активность новых ацилпроизводных бетулина. //Хим.-фарм. э/сурнал. -2002.-Т. 36.-С. 29-32.

84. Kashiwada Y., Hashimoto F., Cosentino L.M., Chen Chin-Ho, Garrett P.E., Lee K-H. Betulinic acid and dihydrobetulinic acid derivatives as potent anti-HIV agents. II J. Med. Chem. 1996. -V. 39. - P. 1016-1017.

85. Sun I-C, Wang H-K, Kashiwada Y., Shen J-K, Cosentino L.M., Chen C-Ho, Yang L-M, Lee K-H. Anti-AIDS agents. 34. Synthesis and structure activity relantionships of betulin derivatives as anti-HIV agents. // J. Med. Chem. -1998. - V. 41. - P. 4648-4657.

86. Pope S.A.S., Burtin G.E., Clayton P.T., Madge D.J., Muller D.P.R. Synthesis and analysis of conjugates of the major vitamin E metabolite, a-CEHC. // Free Radical Biol, and Med. 2002. - V. 33. - P. 807-817.

87. Brigelius-Flohe R. and Traber M.G. Vitamin E: function and metabolism. 11 FASEB.- 1999.-V. 13.-P. 1145-1155.

88. Васильева С.В. в кн. Химическая и биологическая кинетика. Новые горизонты. Биологическая кинетика: Сб. обзорных статей. — М.: Химия. 2005.-Т. 2.-С. 579.

89. Goerdt S., Orfanos С.Е. Other functions, other genes: alternative activation of antigenpresenting cells. II Immunity. 1999. - V. 10. - P. 137-142.

90. Mosser D.M. The many faces of macrophage activation. II J. Leukoc. Biol. -2003.-V. 73.-P. 209-212.

91. Mantovani A. Macrophage diversity and polarization: in vivo Veritas. I I Blood. 2006. - V. 108. - P. 408-409.

92. Kreider T., Anthony R.M., Jr. Urban J.F., Gause W.C. Alternatively activated macrophages in helminth infections // Current Opinion in Immunology. // Curr. Opin. Immunol 2007. - V. 19. - P. 448-453.

93. Maeda H., Akaike T. Nitric oxide and oxygen radicals in infection, inflammation, and cancer. // Biochemistry (Mosc.). 1998. - V. 63. - P. 854-865.

94. Akaike T., Suga M., Maeda H. Free radicals in viral pathogenesis: molecular mechanisms involving superoxide and NO. // Pros. Soc. Exp. Biol. Med. -1998.-V. 217.-P. 64-73.

95. Wang J., Mazza G. Inhibitory effects of anthocyanins and other phenolic compounds on nitric oxide production in LPS/IFN-gamma-activated RAW 264.7 macrophages. II J. Agric. Food. Chem. 2002. - V. 50. - P. 850-857.

96. Motai T., Kitanaka S. Sesquiterpene chromones from Ferula Fukanensis and their nitric oxide production inhibitory effects. // J. Nat. Prod. 2005. - V. 68.-P. 1732-1735.

97. Li-Yue Nie,. Qin J.-J, Huang Y., Yan L., Liu Yu-Bo, Yue-Xing Pan, Jin Hui-Zi, Zhang Wei-Dong. Sesquiterpenoids from Inula lineariifolia inhibit nitric oxide production. // J. Nat. Prod. 2010. - V. 73. - P. 1117-1120.

98. Толстиков Г. А., Горяев M. И., Ким X. О., Хегай Р. А. // Жури, прикл. химии, 1967, 40, 920 J. Appl. Chem. USSR (Engl. Transl.), 1967, 40.

99. Chem. (Engl. Transl.), 2004. 30.

100. Hiroya К., Takahashi Т., Miura N., Naganuma A., Sakamoto T. Synthesis of betulin derivatives and their protective effects against the cytotoxicity of cadmium. // Bioorg. Med. Chem. 2002. - V. 10. - P. 3229-3236.

101. Nozawa M., Takhashi K., Kato K., Akita H. Enantioselective synthesis of (2i?,4'7?,87<!)-a-Tocopherol (Vitamin E). Based on Enzymatic Function. // Chem. Pharm. Bull. 2000. - V. 48. - P. 272-277.

102. Антимонова A.H., Узенкова H.B., Петренко Н.И., Шакиров М.М., Шульц Э.Э., Толстиков Г.А. Синтез амидов бетулоновой кислоты. Н Химия природных соединений. 2008. - С. 259-264. Chem. Nat. Compd2008, 259 (Engl.Transl.).