«Синтез и химико-фармацевтическая характеристика новых биологически активных производных 3-метилксантина» тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Маматов Жекшен Касенович

• Маматов Жекшен Касенович
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Маматов Жекшен Касенович

(обзор литературы)

1.1. Синтез и реакции производных ксантина по N положению

1.2. Синтез и реакции производных ксантина по N положению

1.3. Синтез и реакции производных ксантина по положению С8

1.4. Синтез производных ксантина, содержащих тиетановые циклы

1.5. Производные ксантина как лекарственные средства и биологически активные соединения

ГЛАВА 2. Объекты и методы исследования

2.1. Методики синтеза 1-изобутилзамещенных 8-бром-3-метилксантинов, содержащих тиетановый, оксотиетановый и диоксотиетановый циклы

2.2. Методики синтеза 8-аминозамещенных 1-изобутил-3-метил-ксантинов, содержащих тиетановый цикл

2.3. Методики синтеза 8-аминозамещенных 1-изобутил-3-метил-ксантинов, содержащих оксотиетановый цикл

2.4. Методики синтеза 8-аминозамещенных 1-изобутил-3-метил-ксантинов, содержащих диоксотиетановый цикл

2.5. Методики синтеза 2-[1-изобутил-3-метил-7-(тиетанил-3)ксантин-ил-8-тио]уксусной кислоты и ее солей

2.6. Методики синтеза 2-[1-изобутил-3-метил-7-(1-оксотиетан-ил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты и ее солей

2.7. Методики синтеза 2-[1-изобутил -3-метил-7-(1,1-диоксотиетан-ил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты и ее солей

ГЛАВА 3. Синтез и свойства 8-замещенных 1-изобутил-3-метилксантинов,

содержащих тиетановые циклы (обсуждение результатов)

3.1. Синтез исходных соединений и новых 1-изобутилзамещенных 8-бром-

3-метилксантинов, содержащих тиетановый, оксотиетановый и диоксотиетановый циклы

3.2. Синтез 8-аминозамещенных 1-изобутил-3-метилксантинов, содержащих тиетановые циклы

3.2.1. Синтез 8-аминозамещенных 1-изобутил-3-метилксантинов, содержащих тиетановый цикл

3.2.2. Синтез 8-аминозамещенных 1-изобутил-3-метилксантинов, содержащих оксотиетановый цикл

3.2.3. Синтез 8-аминозамещенных 1-изобутил-3-метилксантинов, содержащих диоксотиетановый цикл

3.3. Синтез 2-(1-изобутил-3-метилксантинил-8-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановые циклы, и их солей

3.3.1. Синтез 2-[1-изобутил-3-метил-7-(тиетанил-3)ксантин-ил-8-тио]уксусной кислоты и ее солей

3.3.2. Синтез 2-[1-изобутил-3-метил-7-(1-оксотиетанил-3)ксантин-ил-8-тио]уксусной кислоты и ее солей

3.3.3. Синтез 2-[1-изобутил -3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантин-ил-8-тио]уксусной кислоты и ее солей

ГЛАВА 4. Анализ результатов биологических исследований и химико-

фармацевтическая характеристика 8-замещенных 1-изобутил-3-метил ксантинов, содержащих тиетановые циклы

4.1. Антиагрегационная и антикоагуляционная активность

4.2. Антиоксидантная активность

4.3. Прогноз потенциальной биологической активности и токсических рисков

4.4. Химико-фармацевтическая характеристика 2-[1-изобутил-3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

173

Выводы

Рекомендации

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

ПРИЛОЖЕНИЕ

ПРИЛОЖЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему ««Синтез и химико-фармацевтическая характеристика новых биологически активных производных 3-метилксантина»»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. В мировой фармацевтической практике одним из ведущих направлений в поиске новых фармакологически активных веществ для создания эффективных и безопасных лекарственных средств является химическая модификация известных природных биологически активных веществ [Amirkia V., 2014]. Одним из таких объектов с широким спектром фармакологического действия являются природные метилксантины - неспецифические ингибиторы фосфодиэстераз и антагонисты аденозиновых рецепторов, обладающие кардиотоническим, бронхолитическим, диуретическим и психостимулирующим действием [Ashihara H., 2008; Baraldi P., 2007]. Метилксантины представляют собой природные гетероциклические соединения, найденные в природных компонентах как растительного, так и животного происхождения. Немаловажно также отметить образование ксантинового бицикла в организме человека как промежуточного продукта в результате катаболизма пуринового основания-аденина в мочевую кислоту [Monteiro J., 2016].

Интенсивные исследования по разработке и оптимизации известных методик синтеза, направленные на поиск новых фармакологически активных соединений среди производных ксантина, связаны с реакционной способностью молекулярной структуры ксантина в различных реакциях замещения и конденсирования по нескольким положениям. Только по реакциям замещения известны пять типов монозамещения (по 1, 3, 7, 8 положениям, а также по положению 9, учитывая таутомерию, характерную для молекулы ксантина), восемь дизамещений (1, 3; 1, 7; 1, 8; 1, 9; 3, 7; 3, 8; 3, 9; 7, 8) и три типа тризамещения (1, 3, 7; 1, 3, 8; 1, 3, 9) [Szymanska E., 2013; Gulevskaya A., 1991]. Нарастающий интерес к производным ксантина обусловлен не только их реакционной способностью, но и имеющимися данными о фармакологической активности синтезированных соединений. В настоящее время среди производных ксантина известны лекарственные препараты: ксантинола никотинат, кофеин-бензоат натрия, пентоксифиллин, лизофиллин,

линаглиптин, истрадефиллин и другие [Машковский М., 2014; Thieme Pharmaceutical Substances, URL: https://pharmaceutical-substances.thieme.com/ps].

Актуальным направлением поиска новых биологически активных соединений является синтез производных ксантина, содержащих тиетановые циклы. На сегодняшний день среди производных 1,8-дизамещенных 3-метил-7-тиетанилксантинов найдены соединения, проявляющие антидепрессивную [Шабалина Ю., 2019; Валеева Л., 2016], антикоагуляционную [Тимирханова Г., 2017] и высокую антиагрегационную активность [Самородов А., 2016; Халиуллин Ф., 2010]. Однако тиетансодержащие производные ксантина с изобутильным заместителем в первом положении ксантинового бицикла до сих пор не изучены. Таким образом, из вышеизложенного вытекает актуальность наших исследований, направленных на разработку новых методов синтеза ранее не изученных 8-замещенных тиетансодержащих 1-изобутил-3-метилксантинов и изучение их биологической активности.

Степень разработанности темы:

Предпосылки выбора темы исследования непосредственно вытекают из степени разработанности и научно-практических данных, имеющихся в настоящее время в ряду 1,8-дизамещенных 3-метилксантинов, содержащих тиетановые циклы, а также N1, N7 и С8 замещенных производных 3-метилксантинов.

Синтезированы многочисленные ряды 8-замещенных 1-алкил-3-метил-7-тиетанилксантинов, среди которых запатентованы соединения, проявляющие антидепрессивную [Валеева Л., 2016], дезагрегационную и антиагрегационную активность [Халиуллин Ф., 2010], проводятся клинические испытания 3-метил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)-1-этилксантина гидрохлорида, проявляющего высокую антиагрегационную активность. Известны также незамещенные по N1 положению тиетансодержащие 2-(3-метилксантинил-8-тио)уксусные кислоты, обладающие гемореологической активностью [Спасов А., 2010].

Среди синтезированных N1, N7 и С8 замещенных 3-метилксантинов в литературе описаны соединения, обладающие антидепрессивной [Partyka A., 2015; Chlon-Rzepa G., 2016], противовоспалительной [Swierczek A., 2019],

анальгетической [Zygmunt M., 2015], антидиабетической [Havale S., 2009; Baetta R., 2011] и антиоксидантной активностью [Constantin S., 2017; Bhat V., 2001].

Цель научной работы. Разработка методов синтеза новых тиетансодержащих 8-замещенных 1-изобутил-3-метилксантинов, изучение их биологической активности и химико-фармацевтическая характеристика вещества с наиболее выраженной биологической активностью.

Задачи исследования.

1. Разработка методов синтеза 8-бром-1-изобутил-3-метилксантинов, содержащих тиетановый, оксотиетановый и диоксотиетановый циклы.

2. Изучение реакций взаимодействия 8-бром-1-изобутил-3-метилксантинов, содержащих тиетановые циклы, с аминами. Разработка методов синтеза новых рядов 8-аминозамещенных 1 -изобутил-3-метилксантинов, содержащих тиетановый, оксотиетановый и диоксотиетановый циклы.

3. Изучение реакций 8-бром-1-изобутил-3-метилксантинов, содержащих тиетановые циклы, с тиогликолевой кислотой. Разработка методов синтеза 2-(1-изобутил-3-метилксантинил-8-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый, оксотиетановый и диоксотиетановый циклы, и их солей.

4. Изучение физико-химических и спектральных характеристик, установление структуры новых 8-замещенных 1-изобутил-3-метилксантинов, содержащих тиетановые циклы.

5. Оценка антиагрегационной и антиоксидантной активности новых 8-замещенных 1 -изобутил-3-метилксантинов, содержащих тиетановые циклы. Прогноз токсических рисков и фармакологических эффектов синтезированных соединений.

6. Химико-фармацевтическая характеристика вещества с наиболее выраженной биологической активностью.

Научная новизна. Реакцией 8-бром-3-метил-7-(тиетанил-3)ксантина с бромистым изобутилом впервые синтезирован 8-бром-1-изобутил-3-метилксантин, содержащий тиетановый цикл. На основе 8-бром-1-изобутил-3-метил-7-(тиетанил-3)ксантина разработаны методы получения 8-бром-1-изобутил-3-метил-7-(1-

оксотиетанил-3)ксантина и 8-бром-1 -изобутил-3-метил-7-(1,1 -диоксотиетанил-3)ксантина окислением в среде ледяной уксусной кислоты пероксидом водорода и калия перманганатом, соответственно.

Впервые изучены реакции взаимодействия 8-бром-1-изобутил-3-метилксантинов, содержащих тиетановый, оксотиетановый и диоксотиетановый циклы, с аминами. Реакции протекают по С8 положению с сохранением тиетановых циклов, происходит образование 8-аминозамещенных 1-изобутил-3-метил-7-(тиетанил-3)-, 1-изобутил-3-метил-7-(1-оксотиетанил-3)- и 1-изобутил-3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантинов. В реакциях 8-бром-1-изобутил-3-метилксантинов, содержащих тиетановые циклы, с трисамином вместо ожидаемых 8-трис(оксиметил)метиламинозамещенных получены 8-

диметиламинозамещенные 1-изобутил-3-метилксантины, содержащие тиетановые циклы.

Изучены реакции взаимодействия 8-бром-1-изобутил-3-метилксантинов, содержащих тиетановый, оксотиетановый и диоксотиетановый циклы, с тиогликолевой кислотой. При этом тиетановые циклы сохраняются, реакции протекают по С8 положению с образованием 2-(1-изобутил-3-метилксантинил-8-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый, оксотиетановый и диоксотиетановый циклы. На основе синтезированных кислот получены ряды их солей.

Среди впервые синтезированных 8-замещенных 1-изобутил-3-метилксантинов, содержащих тиетановые циклы, найдены соединения, проявляющие высокую антиоксидантную активность.

Проведена химико-фармацевтическая характеристика вещества с наиболее выраженной антиоксидантной активностью с применением современных инструментальных методов анализа.

Новизна исследований подтверждена патентом РФ ^и) № 274092600.

Теоретическая и практическая значимость. Изучены результаты (выполнен обзор) основных научно-практических работ по синтезу и биологической активности производных ксантина за последние 20 лет.

Для получения потенциально биологически активных соединений разработаны методы синтеза новых 8-аминозамещенных 1-изобутил-3-метилксантинов, содержащих тиетановый, оксотиетановый и диоксотиетановый циклы. Также разработаны методы синтеза 2-(1-изобутил-3-метилксантинил-8-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый, оксотиетановый и диоксотиетановый циклы, и их солей.

Синтезировано 57 новых соединений. На наличие антиагрегационной и антикоагуляционной активности были исследованы 52 соединения, антиоксидантной активности - 48 соединений. Перспективным направлением по результатам анализа биологической активности определена антиоксидантная активность. В связи с высокой антиоксидантной активностью наиболее значимый интерес представляют вещества: 1-изобутил-3-метил-8-пиперидино-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантин, пиперазина ди-(2-[1-изобутил-3-метил-7-(1-оксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]ацетат) и 2-[1 -изобутил-3-метил-7-( 1,1-диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусная кислота, для которой проведена химико-фармацевтическая характеристика: предложены показатели и методы определения подлинности, примесей и количественного содержания.

Методология и методы исследования. Основополагающую методологию диссертации (исследования) составили: совокупность изученных литературных данных отечественных и зарубежных авторов в ряду производных ксантина, в том числе тиетансодержащих 1,8-дизамещенных производных ксантина; методики синтеза тиетансодержащих 8-замещенных производных 1-изобутил-3-метилксантина; установление структуры полученных соединений и оценка результатов их биологических исследований; определение химико-фармацевтических характеристик 2-(1-изобутил-3-метилксантинил-8-тио)уксусной кислоты, содержащей диоксотиетановый цикл.

Экспериментальную работу для получения, выделения и очистки тиетансодержащих 8-замещенных производных 1-изобутил-3-метилксантинов проводили с помощью методов органического синтеза. Строение синтезированных соединений подтверждали методами ИК и ЯМР-спектроскопии. Химико-

фармацевтическую характеристику проводили согласно общей фармакопейной статьи «Фармацевтические субстанции». Изучение фармакологической активности синтезированных соединений проводили общеизвестными биологическими методами. Статистическая обработка результатов биологических испытаний проводилась с применением программного обеспечения 31а1!81:1са 10.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Разработанные методы синтеза 8-бром-1-изобутил-3-метилксантинов, содержащих тиетановый, оксотиетановый и диоксотиетановый циклы.

2. Разработанные методы синтеза 8-аминозамещенных 1-изобутил-3-метилксантинов, содержащих тиетановый, оксотиетановый и диоксотиетановый циклы.

3. Разработанные методы синтеза 2-(1-изобутил-3-метилксантинил-8-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый, оксотиетановый, диоксотиетановый циклы, и их солей.

4. Установленные на основе спектральных данных структуры 8-замещенных

1-изобутил-3-метилксантинов, содержащих тиетановые циклы.

5. Результаты анализа биологической активности, прогноза токсических рисков и фармакологических эффектов 8-замещенных 1-изобутил-3-метилксантинов, содержащих тиетановые циклы.

6. Результаты химико-фармацевтической характеристики 2-[1-изобутил-3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты.

Степень достоверности полученных результатов подтверждена данными экспериментальных исследований с использованием современных химических, физико-химических и биологических методов исследования. Строение синтезированных соединений подтверждено с помощью ИК-; 1Н, 13С ЯМР-спектроскопии. Для определения биологической активности применялись стандартные утвержденные методики, результаты обрабатывались статистически. Определение подлинности, родственных примесей и количественного содержания

2- [1 -изобутил-3-метил-7-( 1, 1 -диоксотиетанил-3 )ксантинил-8-тио]уксусной

кислоты проводили с помощью химических реакций, определения температуры плавления, методами ИК, УФ спектроскопии и ВЭЖХ.

Апробация работы. Материалы диссертации обсуждены на III Всероссийской молодежной конференции «Достижения молодых ученых: химические науки» (Уфа, 2018), 83-й Всероссийской конференции студентов и молодых ученых «Вопросы теоретической и практической медицины» (Уфа, 2018), на V Всероссийской конференции с международным участием по органической химии (Владикавказ, 2018), 84-й Всероссийской конференции студентов и молодых ученых «Вопросы теоретической и практической медицины» (Уфа, 2019), на II Научной конференции, посвященной 75-летию ИОФХ им. А.Е. Арбузова и Казанского научного центра РАН, «Динамические процессы в химии элементоорганических соединений» (Казань, 2020).

Внедрение в практику. Разработанные методы синтеза новых тиетансодержащих 8-замещенных производных 1 -изобутил-3-метилксантинов и результаты анализа экспериментальных данных биологической активности используются при проведении научных исследований на кафедрах фармацевтической химии с курсами аналитической и токсикологической химии, фармакологии с курсом клинической фармакологии и центральной научно-исследовательской лаборатории ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России.

Личный вклад автора в диссертационную работу. Автор принимал участие при постановке задач диссертационного исследования, является основным исполнителем экспериментальных работ (проведение синтеза), написания публикаций по теме диссертации. Анализ результатов синтеза, спектральных данных (доказательство структуры соединений), биологических исследований и химико-фармацевтический анализ 2-[1 -изобутил-3-метил-7-( 1,1 -диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты проведены при непосредственном участии автора.

Связь темы исследования с планом основных научно-исследовательских работ университета. Тема диссертации утверждена Ученым

советом фармацевтического факультета ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России (протокол № 5 от 26.12.2017 года) и связана с планом НИР университета.

Публикации по теме диссертации. Опубликовано 12 научных работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России, из которых 1 статья в журнале базы данных Scopus и Web of Science, 1 патент на изобретение, 1 свидетельство о государственной регистрации базы данных.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 201 стр., состоит из введения; глав: литературный обзор, синтез и свойства 8-замещенных 1-изобутил-3-метилксантинов, содержащих тиетановые циклы (обсуждение результатов), анализ результатов биологических исследований и химико-фармацевтическая характеристика 8-замещенных 1-изобутил-3-метилксантинов, содержащих тиетановые циклы, экспериментальная часть; заключения; выводов; рекомендаций; списка сокращений; списка литературы и приложений. Работа содержит 34 таблицы, 44 рисунка и 51 схему. Список литературы содержит 181 источника, из которых 109 являются зарубежными публикациями.

ГЛАВА 1

СПОСОБЫ СИНТЕЗА И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОИЗВОДНЫХ КСАНТИНА (обзор литературы)

Ксантин и его производные - пуриновые основания - обнаруживаются в растениях, в продуктах жизнедеятельности животных и тканях человеческого организма. Все известные природные производные ксантина обладают биологической активностью, среди них наиболее широко изучены - кофеин, теофиллин и теобромин. Природные метилксантины, обладая различной фармакологической активностью, послужили основой для получения сосудорасширяющих, спазмолитических, кардиотонических, антиагрегационных, противодиабетических и стимулирующих центральную нервную систему (ЦНС) лекарственных препаратов [165].

Интерес к производным ксантина связан не только с широким спектром фармакологической активности известных лекарственных препаратов, но имеющимися исследованиями в области химии, в результате которых синтезирован огромный арсенал новых производных ксантина, обладающих еще более различной биологической активностью, например, противовоспалительной [164, 179], анальгетической [181], противодиабетической [78, 36, 120], антидепрессивной [149, 95, 4], антиоксидантной [83, 141, 7], антибактериальной [1, 148] и высокой антиагрегационной активностью [65, 51].

Основная часть литературы, приведенная в настоящем обзоре, опубликована с 2000 года и содержит исследования в области синтеза N и N замещенных ксантинов, а также реакций по положению С8.

1.1. Синтез и реакции производных ксантина по ^ положению

Алкилирование N положения теобромина (3,7-диметилксантина) разветвленными бромистым изопропилом и бромистым втор-бутилом проводили в щелочной среде в диметилформамиде (ДМФА) при нагревании в течение 24 ч, 1-изопропил-3,7-диметилксантин и 1 -втор-бутил-3,7-диметилксантин выделяли экстракцией хлороформом с выходами 8 % и 6 % соответственно [118]. При проведении реакции теобромина с бромистым изопропилом в среде вода-этанол в присутствии натрия гидроксида выход 1-изопропил-3,7-диметилксантина составил 10 % [119].

Взаимодействием теобромина с 2-хлор-5-(хлорметил)пиридином, 2-хлор-5-(хлорметил)тиазолом или 1,1,3-трихлорпроп-1-еном при кипячении в среде ДМФА в присутствии безводного калия карбоната синтезированы соответствующие 1-замещенные 3,7-диметилксантины, выход продуктов составил 66-75 % (схема 1) [99].

Схема 1

Реакцией теобромина с трет-бутил-бромацетатом в среде ДМФА в присутствии натрия гидрида при 65 0С в течение 6 ч с выходом 68 % получали трет-бутил 2-(3,7-диметилксантин-1-ил)ацетат. Гидролизом полученного соединения в смешанной среде трифторуксусной кислоты и дихлорметана (1:1) при комнатной температуре в течение 4 ч получали 2-(3,7-диметилксантин-1-ил)уксусную кислоту с выходом 93 %, реакцией которой с пропилфосфоновым ангидридом в среде дихлорметана в присутствии триэтиламина с последующим

добавлением соответствующего амина и выдерживанием при комнатной температуре в течение 4 ч синтезировали амиды 2-(3,7-диметилксантин-1-ил)уксусной кислоты с выходом 39-72 % [142] (схема 2).

Гидролизом трет-бутоксикарбонильной группы 1-замещенного 3,7-диметилксантина в смешанной среде трифторуксусной кислоты и дихлорметана (1:1) выдерживанием в течение 4 ч при комнатной температуре синтезировали пиперазинамид 2-(3,7-диметилксантинил-1)уксусной кислоты, который без дальнейшей очистки алкилировали или ацилировали в среде ацетонитрила в присутствии калия карбоната при 80 0С в течение 4 ч или в среде дихлорметана в присутствии триэтиламина при комнатной температуре в течение 2 ч с образованием соответствующих продуктов замещения МН группы пиперазина с выходом 40-65 % (схема 3) [142].

Схема 2

Схема 3

Фотохимическим синтезом из 1-(5-оксогексил)-3,7-диметилксантина (пентоксифиллина) получали различные 1-алкилзамещенные 3,7-диметилксантины. Смесь 1-(5-оксогексил)-3,7-диметилксантина с 2,5-кратным избытком нафталина в среде толуола под азотом облучали в течение 24 ч при 300 нм. В результате фотохимического синтеза получили смесь 1-аллил-3,7-диметилксантина (выход 48 %), 1-([2-гидрокси-2-метилциклобутил]-метил)-3,7-диметилксантина (выход 12 %) и 1-(5-гидроксигексил)-3,7-диметилксантина (выход 11 %) (схема 4). При аналогичных условиях фотолизом 1-(5-оксогексил)-3,7-диметилксантина, но с использованием в качестве реакционной среды различных спиртов (метанол, этанол, изопропанол) синтезировали: 8-(1-гидроксиметил)-1-(5-оксогексил)-3,7-диметилксантин в метаноле, 8-(1-гидроксиэтил)-1-(5-оксогексил)-3,7-диметилксантин в этаноле и 8-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1-(5-оксогексил)-3,7-диметилксантин в изопропаноле, выход продуктов 48, 66 и 22 %, соответственно (схема 4). Авторами отмечено, что фотохимические реакции в спиртовых растворителях проводили без добавления нафталина [175].

СН3

/

он о

Н3с но

ч уч 1чг и

IX > + А~Х

О

СН,

/ N

14 II \

АЛ/

ОТ N

СН,

|Т— \

АЛ/

Ьу, 300 нм Н3с То1Н "

СН,

СГ N

СН,

АЛ/

СН,

N И

1 ту^оя

К, К,=Н,

СН,

сн.

Схема 4

Алкилированием ^-натриевой соли 3-метил-7-бензилксантина 1,4-дибромбутаном при кипячении в ДМФА в течение 3,5 ч синтезировали 1-(4-бромбутил)-3-метил-7-бензилксантин с выходом 80 %. Гидрированием при 40 0С и 1 атм 1-(4-бромбутил)-3-метил-7-бензилксантина в метаноле на палладиевом катализаторе в течение 1,5 ч удалили бензильную защиту и получили 1-(4-бромбутил)-3-метилксантин, взаимодействием которого с бензгидрилпиперазином в присутствии йодистого калия при кипячении в течение 15 ч в среде ацетонитрила с выходом 50 % синтезировали 1-[4-(4-бензгидрилпиперазинил-1)бутил]-3-метилксантина дигидрохлорид [8] (схема 5).

1.2. Синтез и реакции производных ксантина по N положению

Алкилированием N положения 3-метилксантина дибромбутаном в присутствии калия гидроксида при кипячении в течение 30 ч в ацетонитриле получали 7-(4-бромбутил)-3-метилксантин с выходом 61 %. Реакцией 7-(4-бромбутил)-3-метилксантина с бензгидрилпиперазином в присутствии триэтиламина при кипячении в течение 3 ч в ацетонитриле синтезировали 7-[4-(4-бензгидрилпиперазинил-1)бутил]-3-метилксантин (схема 6). Как сообщается авторами из-за длительности первой стадии синтеза была предложена альтернативная методика, которая заключалась в алкилировании бензгидрилпиперазина 4-хлорбутанолом, тозилировании образующегося продукта и реакции 1-(4-тозилоксибутил)-4-бензгидрилпиперазина с #7-калиевой солью 3-метилксантина с получением 7-[4-(4-бензгидрилпиперазинил-1)бутил]-3-метилксантина [8].

I

СН3

Схема 6

Реакцией 8-бром-1,3-диметилксантина с 1-галоген-4-хлорбутаном или 1-галоген-5-хлорпентаном в присутствии калия карбоната и триэтилдибензиламмония хлорида (ТЭБА) при кипячении в ацетоне получали 8-бром-7-(4-хлорбутил)-1,3-диметилксантин и 8-бром-7-(5-хлорпентил)-1,3-диметилксантин с выходами 91 и 81 % (схема 7) [158, 94, 97].

Схема 7

Взаимодействием 8-бром-7-ш-хлоралкил-1,3-диметилксантинов [158] с различными алкоголятами натрия в соответствующей спиртовой среде при кипячении в течение 6 ч получали 8-алкоксизамещенные 7-ш-хлоралкил-1,3-диметилксантины, выход продуктов составил 74-98 % (схема 8).

20

? г^

I

снз п = 1,2, 3

К.= СН3, С2Н59 С3Н7

Реакцией нуклеофильного замещения полученных 8-алкокси-7-ш-хлоралкил-1,3-диметилксантинов с соответствующими арилпиперазинами или 1,2,3,4-тетрагидроизохинолином (ТГИХ) при кипячении в среде толуола или пропанола в присутствии калия карбоната в течение 30 ч синтезированы различные 8-алкокси-7-ш-арилпиперазинилалкил-1,3-диметилксантины и 8-алкокси-7-ш-

изохинолинилалкил-1,3-диметилксантины с выходом 33-72 % (схема 9) [94, 97]. В работе [94] в результате взаимодействия 8-метокси-7-ш-хлоралкил-1,3-диметилксантинов с различными фенилпиперазинами или ТГИХ вместо ожидаемых 7-ш-аминоалкил-8-метокси-1,3-диметилксантинов были получены 8-оксозамещенные 7-ш-фенилпиперазинилалкил-1,3-диметилксантины с небольшими выходами (17-24 %) и 8-оксозамещенный 7-ш-изохинолинилалкил-1,3-диметилксантин (выход 24 %), реакции проводили в среде пропанола при кипячении в течение 30 ч (схема 9) [94, 97].

п = 1, 2, 3

Схема 8

О

1 £ I н

сн.

и

I

СН3 п = 1, 2,3

И = сн3, С2Н5, С3Н7

Схема 9

о

___'

1

N

и

п = 1, 2 Я, = Н, 1И-С1

лУк

сн.

п = 1,2

® = С2Н5, С3Н7

о

к

сн,

п = 1, 2,3

Я = сн3, С2Н5, С3Н7

Я! = Н, о-СН3, Ш-С1,2-ОСН3,3-С1,4-Р, 3,4-<ЛС1

Реакцию нуклеофильного замещения в заместителе по N положению по методике, описанной в [94, 97], проводили с использованием в качестве исходных соединений незамещенных по С8 положению 7-ш-хлоралкил-1,3-диметилксантинов. Реакцию 1,3-диметил-7-хлорпропил-, 1,3-диметил-7-хлорбутил- или 1,3-диметил-7-хлорпентилксантина с производными 1-фенилпиперазина или ТГИХ проводили в среде пропанола в присутствии калия карбоната кипячением в течение 30 ч, выход синтезированных 7-ш-аминоалкилзамещенных производных 1,3-диметилксантина составил 49-64 %. На основе синтезированных 7-аминоалкилзамещенных 1,3-диметилксантинов действием концентрированной хлористоводородной кислоты в среде ацетона выделяли соответствующие гидрохлориды (схема 10) [149].

I

СН3

II \

„АЛ/

Гу-О

*НС1

N

I

сн3

п= 3, 4, 5

Н, 2-ОСН3,3-С1, 2,3-<НС1,3,4-сНС1

Схема 10

АЛ/

■сР

у 4--*НС1

сн3

п= 3, 4, 5

Алкилированием 8-аминозамещенных 1,3-диметилксантинов в присутствии калия карбоната и каталитических количеств ТЭБА при кипячении в среде ацетона в течение 15-17 ч синтезированы 7-ш-хлоралкилзамещенные или 7-этоксикарбонилпропилзамещенные 8-амино-1,3-диметилксантины, выход продуктов составил 40-92 % (схема 11) [95, 96, 99, 161].

I н к=-0' -гО' -О' -<

а -

N

от ЧЧ

I

СН3

п= 1,2,3

О* _рО'

—N , -К

а

(Г N

I

СН3

HN.

О

НК /=\

Схема 11

Модификацию по N положению полученных 8-аминозамещенных 7-ш-хлоралкил-1,3-диметилксантинов [110] проводили реакцией с различными 1-арилпиперазинами (1-фенилпиперазин, 1-(2-метоксифенил)пиперазин, 1-(3-хлорофенил)пиперазин, 1-(2-фторфенил)пиперазин, 1-(4-фторфенил)пиперазин, 1-(3,4-дихлорфенил)пиперазин) в присутствии безводного калия карбоната при кипячении в среде пропанола в течение 30-40 ч, дальнейшим подкислением концентрированной хлористоводородной кислотой получали гидрохлориды соответствующих 8-амино-7-ш-арилпиперазинилалкил-1,3-диметилксантинов, выход продуктов составил 46-75 % (схема 12) [95, 96].

С1

сн,

о

« гт

к *НС1

Л

п=1-

СН, п=1"4

—N ' —N

Схема 12

Я, = Н, 2-ОСН2,3-С1,4-Р, 2-Р, 3,4-<ИС1

Кипячением 8-аминозамещенных 7-(3-хлор-2-гидроксипропил)-1,3-диметилксантинов с 1-(2-гидроксиэтил)пиперазином, 1-фенилпиперазином или 1-бензилпиперазином в присутствии калия карбоната в безводном этаноле или толуоле получали 8-аминозамещенные 7-(2-гидрокси-3-пиперазинилпропил)-1,3-диметилксантины с выходом 52-96 %. В аналогичных условиях реакцией с 2-диэтиламиноэтиламином получали 8-аминозамещенные 7-[2-гидрокси-3-(2-диэтиламиноэтил)амино-пропил]-1,3-диметилксантины с выходом 49-51 % (схема 13) [100].

Схема 13

Реакцией этил 2-(8-бром-1,3-диметилксантинил-7)ацетата или 4-(8-бром-1,3-диметилксантинил-7)бутаноата с алкоголятами натрия в соответствующих спиртах при кипячении в течение 6 ч синтезировали метил 2-(1,3-диметил-8-метоксиксантинил-7)ацетат и 4-(1,3-диметил-8-метоксиксантинил-7)бутаноат, этил 2-(1,3-диметил-8-этоксиксантинил-7)ацетат и 4-(1,3-диметил-8-этоксиксантинил-7)бутаноат, пропил 2-(1,3-диметил-8-пропоксиксантинил-7)ацетат и 4-(1,3-диметил-8-пропоксиксантинил-7)бутаноат, бутил 4-(1,3-диметил-8-бутоксиксантинил-7)бутаноат, выход эфиров составил 53-89 % (схема 14) [101, 178, 99, 98].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Маматов Жекшен Касенович, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Александрова, К.В. 2-(3-Бензил-8-метилксантин-7-ш)-Ы-[(1е,2е)-3-(5-штрофуран-2-ш)проп-2-ен-1-шден]-ацетопдразид, який виявляе антимшробну дiю: пат. UA 83840 U (C07D 473/00) / К.В. Александрова, О.М. Камишний, Н.М. Полiщук [та ш] - №u201306595; Заявка 27.05.2013; опубл. 25.09.2013.

2. Беженцев, В.М. Веб-ресурсы для поиска и разработки новых лекарственных препаратов / В.М. Беженцев, Д.С. Дружиловский, С.М. Иванов [и др.] // Химико-фарма-цевтический журнал. - 2017. -Т.51, №2. - С.3-11.

3. Билай, И.М. Дослщження гiпоглiкемiчноï активност похщних 3-бензил-8-метилксантину / И.М. Билай, Е.В. Александрва, С.В. Левич [и др.] //Актуальные вопросы фармацевтической и медицинской науки и практики. - 2015. - Т. 17, № 1.

- С. 89-92.

4. Валеева, Л.А. Антидепрессивные свойства 3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)-8-циклогексиламино-1-этилксантина / Л.А. Валеева, Г.Г. Давлятова, Ю.В. Шабалина [и др.] // Журнал научных статей «Здоровье и образование в XXI веке».

- 2016. - Т. 18. № 1. - С.319-323.

5. Валеева, Л.А. Синтез и антидепрессивные свойства гидразида 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты / Л.А. Валеева, Г.Г. Давлятова, Ю.В. Шабалина [и др] // Хим. - фарм. журн. - 2016. - Т. 50, № 6. - С. 811.

6. Валеева, Л.А. Средство, обладающее антидепрессивной активностью / Л.А. Валеева, И.Л. Никитина, Г.Г. Давлятова [и др.] // Патент 2601914; Заявка. 19.10.2015; опубл. 2016. Бюл. № 2.

7. Гуревич, К.Г. Синтез и биологическая активность этиловых эфиров 2-[8-арилметилиденгидразино-3-метил-7-(1 -оксотиетанил-3)ксантинил-1 ]уксусных кислот / К.Г. Гуревич, А.Л.Ураков, Е.Э. Клен [и др.] // Хим. - фарм. журн. - 2020.

- Т. 54, № 3. - С. 3-10.

8. Глушков, Р.Г. Новая группа производных 1- и 7-[ю-(бензгидрил-1)алкил]-3-метилксантинов, обладающих противогистаминной активностью / Р.Г. Глушков, С.Д. Южаков, М.В. Алексеев [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 2011. - Т. 45, № 1. - С. 3-14.

9. Государственный реестр лекарственных средств [Электронный ресурс]. URL: https://grls.rosminzdrav.ru (дата обращения 20.02.2021).

10. Государственная Фармакопея Российской Федерации. Изд. XIV.

11. Гуревич, К.Г. Особенности синтеза и антиагрегационной активности солей 2-[3-метил-1-этилксантинил-8-тио]уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл. / К.Г. Гуревич, А.Л. Ураков, Ф.А. Халиуллин [и др.] // Хим. -фарм. журн. - 2020. - Т. 54, № 5. - С. 16-20.

12. Губаева, Р.А. Синтез илиденгидразидов 2-[3-метил-1-н-пропил-7-(тиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты / Р.А. Губаева, Ю.В. Шабалина, Ф.А. Халиуллин // Баш. хим. журн. - 2011. - Т. 18, № 1. - С. 109-110.

13. Давлятова, Г.Г. Тиетанилксантины - перспективный класс соединений психофармакологического действия / Г.Г. Давлятова, Л.А. Валеева, М.А. Уразбаев [и др.] // Мед. вестник Башкортостана. - 2017. - Том. 12, № 6. - С. 57-60.

14. Давлетьярова, А.В. Реакции 8-бромтеофиллинов, содержащих тиетаноксидный и тиетандиоксидный циклы с аминами / А.В. Давлетьярова, Ф.А. Халиуллин // Баш. Хим. Ж. - 2012. - Т. 19, № 1. - С.175-177.

15. Давлетьярова, А.В. Синтез и биологическая активность производных 1,3-диметил-8-(2-гидроксипропил-1)тиоксантина / А.В. Давлетьярова, Ф.А. Халиуллин, Р.А. Галимова [и др.] // Мед. вестник Башкотостана. - 2007. - № 6. - С. 66-69.

16. Давлетьярова, А.В. Синтез и свойства 8-алкокси-7-(1-оксотиетанил-3)теофиллинов / А.В. Давлетьярова, Ф.А. Халиуллин // Мед. вестник Башкортостана - 2006. - Т. 4, № 1. - С.189-191.

17. Камилов, Ф.Х. Антиагрегационная активность новой циклогексиламмониевой соли на основе 1-этилксантина в условиях in vitro / Ф.Х.

Камилов, Г.А. Тимирханова, А.И. Самородова [и др.] // Казанский медицинский журнал. - 2013. - Т. 94, № 5. - С. 692-695.

18. Камилов, Ф.Х. Поиск активных соединений в ряду производных ксантина, влияющих на сосудисто-тромбоцитарное звено гемостаза / Ф.Х. Камилов, Г.А. Тимирханова, А.В. Самородов [и др.] // Вестник Российского университета дружбы народов. Серия Медицина. - 2011. - № 1. - С. 66-69.

19. Камилов, Ф.Х. Соли [3-метил-1-н-пропил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты, проявляющие проагрегантную активность / Ф.Х. Камилов, Г.А. Тимирханова, А.В. Самородов [и др] // Патент № 2459825; Заявка. 31.05.2011; опубл. 27.08.2012. Бюл. № 24.

20. Клен, Е.Э. Диоксотиетанилирование NH-гетероциклов / Е.Э. Клен, Н.Н. Макарова, Ф.А. Халиуллин // Химия гетероцикл. соедин. - 2011. - № 4. - С. 625627.

21. Клен, Е.Э. Исследование реакций алкилирования 8-бром-3-метил-7-(тиетанил-З)ксантина эфирами а-галогенуксусных кислот / Е.Э. Клен, В.А. Небогатова, Ф.А. Халиуллин // Баш. Хим. Ж. - 2018. - Т. 25, № 4. - С. 25-29.

22. Клен, Е.Э. Синтез, антиагрегационная и антикоагулянтная активность солей 2-[3-метил-8-морфолино-7-(тиетанил-3)ксантинил-1]уксусной кислоты / Е.Э. Клен, В.А. Небогатова, Л.И. Баширова [и др.] // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2020. - Т. 23, № 1. - С. 23-29.

23. Маматов, Ж.К. Синтез и биологическая активность солей 2-[1-изо-бутил-3-метил-7-(1-оксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты / Ж.К. Маматов, Г.А. Тимирханова, Л.И. Баширова [и др.] // Медико-фармацевтический журнал «Пульс». - 2020. - Т. 22, №7. - С. 26-38. doi.org/10.26787/nydha-2686-6838-2020-22-7-26-38.

24. Машковский, М.Д. Лекарственные средства. - М.: Новая волна, 2014. -1216 с.

25. Миронов, А.Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекар-ственных средств. Часть первая. / А.Н. Миронов, В.А. Меркулов, Н.Д. Бунатян -М.: Гриф и К, 2012. - 944 с.

26. Муратаев, Д.З. Синтез и строение илиденгидразидов 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты / Д.З. Муратаев, Ю.В. Шабалина, Ф.А. Халиуллин // Баш. Хим. Ж. - 2012. - Т. 19, № 1. - С. 220-222.

27. Науменко, Л.В. Гемореологические свойства нового производного ксантина на модели стрептозотоцин-индуцированного сахарного диабета4 / Л.В. Науменко, В.А. Кузнецова, А.А. Спасов [и др.] // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2010. - Т. 73, № 8. - С. 29-31.

28. Небогатова, В.А. Синтез и молекулярное моделирование ингибиторов цАМФ- фосфодиэстеразы 4а в ряду гидразинопроизводных 2-[3-метил-7-(тиета-нил-3)ксантинил- 1]уксусной и 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксус-ной кислот / В.А. Небогатова, М.А. Уразбаев, Е.Э. Клен // Мед. вестник Башкортостана. - 2018. - Т.13, № 2. - С. 54-59.

29. Романенко, Н.И. Синтез и биологическая активность 8-бензилиденгидразино-3-метил-7^-метоксиэтилксантинов / Н.И. Романенко, О.А. Пахомова, Д.Г. Иванченко [и др.] // Хим. - фарм. журн. - 2014. - Т. 48. - № 7. - С. 26-29.

30. Романенко, Н.И. Синтез, физико-химические и биологические свойства 8-аминозамещенных 7-(2-арил-2-оксоэтил)ксантинов / Н.И. Романенко, М.В. Назаренко, В.И. Корниенко [и др.] // Хим. - фарм. журн. - 2014. - Т. 48. - № 8. - С. 24-27.

31. Садым, А.В. Интернет-система прогноза спектра биологической активности химических соединений / А.В. Садым, А.А. Лагунин, Д.А. Филимонов // Химико-фармацевтический журнал. - 2002. -Т.36, №10. - С.21-26.

32. Саитгалина, А.З. Синтез новых биологически активных солей 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусных кислот / А.З. Саитгалина, Ф.А. Халиуллин, А.А. Спасов [и др.] // Мед. вестник Башкортостана - 2006. - № 1. - С. 203-205.

33. Саитгалина, А.З. Синтез солей (3-метилксантинил-8-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл, и их влияние на агрегацию тромбоцитов. /

А.З. Саитгалина, Г.А. Тимирханова, А.В. Самородов [и др.] // Баш. Хим. Ж. - 2008. - Т. 15, № 3. - С. 63-65.

34. Самородов, А.В. Антиагрегационная активность нового производного ксантина в условиях гиперагрегации тромбоцитов in vitro / А.В. Самородов, Ф.Х. Камилов, Ф.А. Халиуллин [и др.] // Казанский медицинский журнал. - 2015. - Т. 96, № 5. - С. 857-862.

35. Самородов, А.В. Результаты доклинических исследований новой циклогексиламмони-евой соли 2-[3 -метил-7-(1,1 -диоксотиетанил-3)-1 -этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты в отношении системы гемостаза в условиях in vivo / А.В. Самородов, Ф.Х. Камилов, Ф.А. Халиуллин [и др.] // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2016. - Т.19, №8. - С.10-17.

36. Спасов, А.А. Синтез и антидиабетическая активность производных тиазоло[2,3-^пурина и их аналогов / А.А. Спасов, Ф.А. Халиуллин, Д.А. Бабков [и др.] // Хим. - фарм. журн. - 2017. - Т. 51. - № 7. - С. 13-19.

37. Спасов, А.А. Синтез и гемореологическая активность солей тиетансодержащих (ксантинил-8-тио)уксусных кислот / А.А. Спасов, Л.В. Науменко, А.З. Саитгаллина, Ф.А. Халиуллин // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии - 2010. - № 7. - С. 63-67.

38. Тимирханова, Г.А. Антикоагуляционная активность в ряду тиетансодержащих производных ксантина / Г.А. Тимирханова, М.А. Уразбаев, А.В. Самородов [и др.] // Хабаршысы Вестник Южно-Казахстанской государственной фармацевтической академии. - 2017. - Т. 78, №1. - С. 137-140.

39. Уразбаев, М.А. Синтез новых солей 2-[1-бензил-3-метил-7-(тиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты и их влияние на систему гемостаза / М.А. Уразбаев, Ф.А. Халиуллин, А.В. Самородов [и др.] // The Journal of scientific articles "Health and Education Millennium". - 2017. - Vol. 19, № 10. - Р. 374-378.

40. Фархутдинов, Р.Р. Методики исследования хемилюминесценции биологического материала на хемилюминометре ХЛ-003 / Р.Р. Фархутдинов, С.И. Тевдорадзе // Методы оценки антиоксидантной активности биологически активных

веществ лечебного и профилактического назначения: сборник докладов - М.: Изд-во РУДН, 2005. - С. 147-154.

41. Филимонов, Д.А. Предсказание спектров биологической активности органических со-единений с помощью веб-ресурса PASS Online / Д.А. Филимонов, А. А. Лагунин, Т. А. Глориозова [и др.] // Химия гетероциклических соединений. -2014. - №3. - С.483-499.

42. Филипенко, Ю.В. Реакции алкилирования 8-бром-3-метил-7-(тиетанил-3)ксантинов по N-1 положению / Ю.В. Филипенко, Ф.А. Халиуллин // Мед. вестник Башкортостана. - 2006. - Т.4, №1. -С. 209-211.

43. Халимов, А.Р. Влияние новых 7-тиетанил-8-пиперазиноксантинов и солей салициловой кислоты на систему гемостаза здоровых животных и в условиях экспериментального тромбоза / А.Р. Халимов, Л.И. Баширова, Н.А. Бондарева [и др.] // Мед. вестник Башкортостана. - 2019. - Т. 14, № 1. - С. 51-53.

44. Халиуллин, Ф.А. 3-Метил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)-1-этилксантина гидрохлорид, проявляющий антиагрегационную и дезагрегационную активность / Ф.А. Халиуллин, Ю.В. Шабалина, Г.А. Тимирханова [и др.] // Патент № 2404181; Заявка 02.06.2009; опубл. 20.11.2010. Бюл. № 32.

45. Халиуллин, Ф.А. Алкилирование производных ксантина и бензимидазола эпитиохлоргидрином / Ф.А. Халиуллин, В.А. Катаев, Ю.В. Строкин // Химия гетероцикл. соедин. - 1991. - № 4. - С. 516-518.

46. Халиуллин, Ф. А. Гидразинолиз диметиловых эфиров 1 -тиетанилзамещенных 2-бромимидазол-4,5-дикарбоновых кислот / Ф.А. Халиуллин, А.Р. Валиева, Г.Ф. Магадеева // ЖОрХ. - 2015. - Т. 5, № 1. - С. 94-97.

47. Халиуллин, Ф.А. Необычная реакция 8-бром-3-метил-7-(тиетан-3-ил)-3,7-дигидро-1Я-пурин-2,6-дионов с трисамином в диметилформамиде. / Ф.А. Халиуллин, Ю.В. Шабалина // ЖОрХ. - 2020. - Т. 56, № 2. - С. 192-196. DOI: 10.31857/S0514749220020044.

48. Халиуллин, Ф.А. Производные 3-метил-7-(тиетанил-3)ксантина, обладающие гемореологической активностью / Ф.А. Халиуллин, Ю.В. Филипенко,

А.З. Саитгалина [и др.] // Патент РФ №2316551. Заявка: 26.12.2006, опубл.: 10.02.2008. Бюл №4.

49. Халиуллин, Ф.А. Синтез, антиагрегационная и антиоксидантная активность солей 2-[(1-изо-бутил-3-метил-7-(тиетанил-3)ксантин-8-ил)тио]уксусной кислоты / Ф.А. Халиуллин, Ж.К. Маматов, Г.А. Тимирханова [и др.] // Хим. - фарм. журн. - 2020. - Т. 54, № 9. - С. 9-14. DOI: 10.30906/0023-11342020-54-9-9-14.

50. Халиуллин, Ф.А. Синтез и антидепрессивные свойства 3-метил-7-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-8-циклогексиламино-1-этил-1Я-пурин-2,6(3Я,7Я)-диона / Ф.А. Халиуллин, Ю.В. Шабалина, Г.Г. Давлятова, Л.А. Валеева // Хим. - фарм. журн. -2017. - Т. 51, № 12. - С. 3-6.

51. Халиуллин, Ф.А. Синтез и изучение влияния на систему гемостаза солей 2-[3-метил-1-пропилксантинил-8-тио]уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл / Ф.А. Халиуллин, Ю.В. Шабалина, А.В. Самородов [и др.] // Мед. вестник Башкортостана. - 2016. - Т. 11, № 5. - С. 140-144.

52. Халиуллин, Ф.А. Синтез солей 2-[1-бензил-3-метил-7-(тиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты / Ф.А. Халиуллин, М.А. Уразбаев // Баш. Хим. Ж. - 2016. - Т. 23, № 3. - С. 53-55.

53. Халиуллин, Ф.А. Синтез солей 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты / Ф.А. Халиуллин, Д.З. Муратаев, Ю.В. Шабалина // Баш. Хим. Ж. - 2011. - Т. 18, № 3. - С. 58-59.

54. Халиуллин, Ф.А. Синтез тиетансодержащих (3-метил-1-н-пропилксантинил-8-тио)уксусных кислот / Ф.А. Халиуллин, Р.А. Губаева, Ю.В. Шабалина // Баш. Хим. Ж. - 2009. - Т. 16, № 4. - С. 93-94.

55. Халиуллин, Ф.А. Синтезы биологически активных производных ксантина и бензимидазола / Ф.А. Халиуллин, В.А. Катаев, Е.К. Алехин [и др.] // Баш. Хим. Ж. - 1997. - Т. 4, № 4. - С. 59-62.

56. Халиуллин, Ф.А. Средство для лечения и профилактики тромбоза / Ф.А. Халиуллин, А.В. Самородов, Ю.В. Шабалина [и др.] // Патент РФ № 2662308; Заявка 25.12.2017; опубл. 25.07.2018. Бюл. № 24.

57. Халиуллин, Ф. А. Синтез биологически активных тиетансодержащих производных триазола и ксантина. / Ф.А. Халиуллин, Е.Э. Клен, С.А. Мещерякова [и др.] // Мед. вестник Башкортостана - 2007. - № 3-4. - С. 104-108.

58. Халиуллин, Ф.А. Тиетанильная защита в синтезе 8-аминозамещенных 1-алкил-3-метил-3,7-дигидро-1Я-пурин-2,6-дионов / Ф.А. Халиуллин, Ю.В. Шабалина, Р.М. Шарафутдинов // ЖОрХ. - 2015. - Т. 54, № 10. - С. 1465-1468.

59. Халиуллин, Ф.А. Циклогексиламмониевая соль 2-[3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)-1 -этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты, проявляющая антитромбоэмболическое действие / Ф.А. Халиуллин, Д.З. Муратаев, Ю.В. Шабалина // Патент № 2504546; Заявка. 22.10.2012; опубл. 20.01.2014. Бюл. № 2.

60. Халиуллин, Ф.А. Циклогексиламмониевая соль [3-метил-1-н-пропил-7-(1-оксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты, проявляющая антитромботическую активность / Ф.А. Халиуллин, Р.А. Губаева, Ю.В. Шабалина [и др] // Патент № 2459826; Заявка. 31.05.2011; опубл. 27.08.2012. Бюл. № 24.

61. Шабалина, Ю.В. Синтез 8-аминозамещенных 1-алкил-3-метил-7-(тиетанил-3)ксантинов / Ю.В. Шабалина, Ф.А. Халиуллин, Р.М. Шарафутдинов // Баш. Хим. Ж. - 2009. - Т. 16, № 4. - С. 131-133.

62. Шабалина, Ю.В. Синтез и антиагрегантная активность 8-аминозамещенных 1-алкил-3-метил-7-(тиетанил-3)ксантинов / Ю.В. Шабалина, Ф.А. Халиуллин, А.А. Спасов [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 2009. - Т.43, № 12. -С.7-9.

63. Шабалина, Ю.В. Синтез и антиагрегантная активность 8-замещенных 1-алкил-3-метил-7-(1-оксотиетанил-3)ксантинов / Ю.В. Шабалина, Ф.А .Халиуллин, А.А. Спасов [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 2013. - Т.47, № 3. - С. 27-29.

64. Шабалина, Ю.В. Синтез и антидепрессивная активность 8-аминозамещенных 1-бутил-3-метилксантинов, содержащих тиетановый цикл / Ю.В. Шабалина, Ф.А. Халиуллин, И.Л. Никитина [и др.] // Хим. - фарм. журн. -2019. - Т. 53, № 11. - С. 21-24.

65. Шабалина, Ю.В. Синтез и влияние на систему гемостаза солей 2-[3-метил-7-(1-оксотиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты / Ю.В. Шабалина,

Ф.А. Халиуллин, А.В. Самородов [и др.] // Мед. вестник Башкортостана. - 2017. -Т. 12, № 6. - С. 63-67.

66. Шабалина, Ю.В. Синтез и гемореологическая активность 8-аминозамещенных 3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)-1-этилксантинов / Ю.В. Шабалина, Ф.А. Халиуллин, А.А. Спасов [и др.] // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2014. - № 5.- С. 20-23.

67. Шабалина, Ю.В. Синтез и противомикробная активность 8-арилилиденгидразино-1-н-бутил-3-метилксантинов, содержащих тиетановый цикл / Ю.В. Шабалина, Ф.А. Халиуллин, Р.М. Шарафутдинов [и др.] // Вопросы биологической, медицин-ской и фармацевтической химии. - 2014. - Т. 12, № 2. -С. 43-46.

68. Шабалина, Ю.В. Синтез и психотропная активность 8-замещенных 3-метил-1-этилксантинов, содержащих тиетановый цикл / Ю.В. Шабалина, Ф.А. Халиуллин, Г.Г. Давлятова [и др.] // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2016 - № 12.- С. 3-9.

69. Шабалина, Ю.В. Синтез и строение тиетансодержащих 1-н-бутил-8-илиденгидразино-3-метилксантинов / Ю.В. Шабалина, Р.М. Шарафутдинов, Ф.А. Халиуллин // Баш. Хим. Ж. - 2012. - Т. 18, № 2. - С. 54-55.

70. Шарафутдинов, Р.М. Синтез 8-гидразинозамещенных 1-н-бутил-3-метилксантинов, содержащих тиетановый цикл / Р.М. Шарафутдинов, Ю.В. Шабалина, Ф.А. Халиуллин // Баш. Хим. Ж. - 2011. - Т. 18, № 1. - С. 131-132.

71. Юрченко, Д.М. 2-(8-Ы-Бензиламшотеофшнш-7)ацетатно! кислоти (1-фенше-тилщен)пдразид, який виявляе антиоксидантну дш: пат. UA 71209 U (C07D 473/00) / Д.М. Юрченко, 1.Ф. Белешчев, К.В. Александрова [та ш] - №u201114381; Заявка 05.12.2011; опубл. 10.07.2012.

72. Юрченко, Д.М. Вивчення протимшробно! та протигрибково! активност нових похщних ксантинш-7-ацетатних i ксантинш-8-тюацетатних кислот / Д.М. Юрченко, К.В. Александрова, О.М. Камишний [и др.] // Запорожский медицинский журнал. - 2013. - Т. 77, № 2. - С. 109-112.

73. Airhihen, B. 1-Hydroxy-xanthine derivatives inhibit the human Cafl nuclease and Cafl-containing nuclease complexes via Mg2+-dependent binding / B. Airhihen, L. Pavanello, G.P. Jadhav [et al.] // FEBS Open Bio. - 2019. - № 9. - P. 717-727. doi: 10.1002/2211-5463.12605.

74. Aleksandrova, K. Research of antioxidant properties of theophyllinyl-7-acetic acid derivatives / K. Aleksandrova, I. Belenichev, A. Shkoda [et al.] // Oxid. Antioxid. Med. sci. - 2014. - Vol.3, №3. - P. 187-194.

75. Amirkia, V. Alkaloids as drug leads - A predictive structural and biodiversity-based analysis / V. Amirkia, M. Heinrich // Phytochemistry Letters. - 2014. Vol. 10. - P. 48-53.

76. Ashihara, H. Caffeine and related purine alkaloids: Biosynthesis, catabolism, function and genetic engineering / H. Ashihara, H. Sano, A. Crozier // Phytochemistry. -2008. - Vol. 69. - P. 841-856.

77. Ayoub, M.B. Structural re-positioning, in silico molecular modelling, oxidative degradation, and biological screening of linagliptin as adenosine 3 receptor (ADORA3) modulators targeting hepatocellular carcinoma / M.B. Ayoub, Y.M. Attia and M.S. Ahmed // J. Enzyme Inhib. and Med. Chem. - 2016. - Vol. 33, № 1. - P. 858-866.

78. Baetta, R. Pharmacology of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors. Similarities and differences / R. Baetta, A. Corsini // Drugs. - 2011. - Vol. 71, № 11. - P. 1441-1467.

79. Barnes, P. J. Theophylline / P. J. Barnes AJRCCM. - 2013. - Vol. 188, № 8. -P. 901-906.

80. Baraldi, P.G. [3H]-MRE 2029-F20, a selective antagonist radioligand for the human A2B adenosine receptors / P.G. Baraldi, M.A. Tabrizi, D. Preti [et al.] // Bioorg. and Med. Chem. Lett. - 2004. - Vol 14. - P. 3607-3610. doi: 10.1016/j.bmcl.2004.03.084.

81. Baraldi, P.G. Novel 8-heterocyclyl xanthine derivatives in drug development -an update (review) / P.G. Baraldi, F. Fruttarolo, R.R. Tabrizi [et al] // Expert Opin. Drug Discov. - 2007. - Vol. 9, № 2 - P. 1161-1183. doi.org/10.1517/17460441.2.9.1161.

82. Basu, S. Design and synthesis of novel xanthine derivatives as potent and selective A2B adenosine receptor antagonists for the treatment of chronic inflammatory

airway diseases / S. Basu, D.A. Barawkar, V. Ramdas [et al.] // Eur. J. Med. Chem. -2017. DOI: 10.1016/j.ejmech.2017.04.014.

83. Bhat V.B. Antioxidant and radical scavenging properties of 8-oxo derivatives of xanthine drugs pentoxifylline and lisofylline / V.B. Bhat, K.M. Madyastha // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2001. - Vol. 288, № 5. - P. 1212-1217.

84. Bhati, S. K. Synthesis of new substituted azetidinoyl and thiazolidinoyl-1,3,4-thiadiazino (6,5-b) indoles as promising anti-inflammatory agents / S.K. Bhati, A. Kumar // Eur. J. Med. Chem. - 2008. - Vol. 43. - P. 2323-2330.

85. Bondock, S. Synthesis and antimicrobial evaluation of some new thiazole, thiazolidinone and thiazoline derivatives starting from 1-chloro-3,4-dihydronaphthalene-2-carboxaldehyde / S. Bondock, W. Khalifa, A.A. Fadda // Eur. J. Med. Chem. - 2007. -Vol. 42. - P. 948-954.

86. Born, G.V.R. Aggregation of blood platelets by adenosine diphosphate and its reversal / G.V.R. Born // Nature. - 1962. - Vol. 194, № 4832. - P. 924-929.

87. Calvenor, C. Reactions of ethylene sulfides and trithiocarbonates / C. Calvenor, W. Davies, K. Pausacker // J. Chem. Soc. - 1946. - P. 1050-1052.

88. Cappelletti, S. Caffeine: Cognitive and Physical Performance Enhancer or Psychoactive Drug? / S. Cappelletti, P. Daria, G. Sani [et al.] // Curr. Neuropharmacol. -2015. - Vol. 13, № 1. - P. 71-88.

89. Chen, I. N-3,7-Substituted 1-methylxanthine derivatives having inhibitory activities on type-5 phosphodiesterases, and their use for inducing smooth muscle relaxation in the corpus cavernosum: pat. 2812290 Fr. / I. Chen // Chem. Abstr. - 2002. -№ 136. - Abstr. 355105.

90. Chen. I, Preparation of theophylline and 3-isobutyl-1-methyl-xanthine based N-7 substituted derivatives displaying inhibitory activities on type-5 phosphodiesterases, and their use for inducing smooth muscle relaxation in the corpus cavernosum: pat. 2003199693 USA / I. Chen // Chem. Abstr. - 2003. - № 139. - Abstr. 337827.

91. Chen, J-F. Impacts of methylxanthines and adenosine receptors on neurodegeneration: human and experimental studies / J-F. Chen, Y. Chern // SpringerVerlag Berlin Heidelberg 2011. DOI 10.1007/978-3-642-13443-2_10.

92. Chen, Y. Preparation of N7-(2-substituted-ethyl)-3-alkyl-1-methyl-xanthine derivatives as type 5 phosphodiesterase inhibitors and their muscle relaxants for corpus cavernosum: pat. 2003183279 Jap. / Y. Chen // Chem. Abstr. - 2003. - № 139. - Abstr. 85364.

93. Chen, Y. Synthesis and biological activities of novel methylxanthine derivatives / Y. Chen, B. Wang, Y. Guo [et al.] // Chem. Res. Chin. Univ. - 2014. - Vol. 30, № 1. - P. 98-102. doi: 10.1007/s40242-014-3173-4.

94. Chlon-Rzepa, G. 7-Arylpiperazinylalkyl and 7-tetrahydroisoquinolinylalkyl derivatives of 8-alkoxy-purine-2,6-dione and some of their purine-2,6,8-trione analogs as 5-HT1A, 5-HT2A, and 5-HT7 serotonin receptor ligands / G. Chlon-Rzepa, P. Zmudzki, P. Zajdel [et al] // Bioorg. Med. Chem. - 2007. - Vol. 15. - P. 5239-5250.

95. Chlon-Rzepa, G. Arylpiperazinylalkyl derivatives of 8-amino-1,3-dimethylpurine-2,6-dione as novel multitarget 5- HT/D receptor agents with potential antipsychotic activity / G. Chlon-Rzepa, A. Bucki, M. Kolaczkowski [et al.] // J. Enzyme Inhib. Med. Chem. - 2016. - Vol. 31, № 6. - P. 1048-1062.

96. Chlon-Rzepa, G. New 7-arylpiperazinylalkyl-8-morpholin-4-yl-purine-2,6-dione derivatives with anxiolytic activity - Synthesis, crystal structure and structure-activity study / G. Chlon-Rzepa, P. Zmudzki, M. Pawlowski [et al.] // J. Molecular Structure - 2014. - Vol. 1067. - P. 243-251.

97. Chlon-Rzepa, G. New arylpiperazinylalkyl derivatives of 8-alkoxy-purine-2,6-dione and dihydro[1,3]oxazolo[2,3-f]purinedione targeting the serotonin 5-HTW5-HT2A/5-HT7 and dopamine D2 receptors / G. Chlon-Rzepa, A. Zagorska, A. Bucki [et al] // Arch. Pharm. Chem. Life Sci. - 2015. - Vol. 348. - P. 242-253.

98. Chlon-Rzepa, G. Novel amide derivatives of 1,3-dimethyl-2,6-dioxopurin-7-ylalkylcarboxylic acids as multifunctional TRPA1 antagonists and PDE4/7 inhibitors: A new approach for the treatment of pain / G. Chlon-Rzepa, M. Slusarczyk, A. Jankowska [et al.] // Eur. J. Med. Chem. - 2018. - Vol. 158. - P. 517-533.

99. Chlon-Rzepa, G. Novel butanehydrazide derivatives of purine-2,6-dione as dual PDE4/7 inhibitors with potential anti-inflammatory activity: Design, synthesis and

biological evaluation / G. Chlon-Rzepa, A. Jankowska, M. Slusarczyk [et al.] // Eur. J. Med. Chem. - 2018. - Vol. 146. - P. 381-394.

100. Chlon-Rzepa, G. Structure-cardiovascular activity relationships in a group of new 8-alkylamino-1,3-dimethyl-7-(2-hydroxy-3-aminopropyl)-3,7-dihydro- 1^-purine-2,6-diones / G. Chlon-Rzepa, P. Zmudzki, M. Pawlowski [et al.] // Pharmacol. Rep. -2011. - Vol. 63. - P. 476-486.

101. Chlon-Rzepa, G. Synthesis of 8-alkoxy-1,3-dimethyl-2,6-dioxopurin-7-yl-substituted acetohydrazides and butanehydrazides as analgesic and anti-inflammatory agents / G. Clon-Rzepa, A.W. Jankowska, M. Zygmunt [et al] // Heterocycl. Commun. -2015. - Vol. 21, № 5. - P. 273-278.

102. Constantin, S. Studies on xanthine derivatives (II). Synthesis and antioxidant effects of some hydrazones with xanthine structure / S. Constantin, F. Buron, S. Routier [et al.] // Farmacia. - 2016. - Vol. 64, № 4. - P. 565-571.

103. Constantin, S. Synthesis and biological evaluation of the new 1,3-dimethylxanthine derivatives with thiazolidine-4-one scaffold / S. Constantin, F.G. Lupascu, M. Apotrosoaei [et al.] // Chem. Central J. - 2017. 11:12. DOI 10.1186/s13065-017-0241-0.

104. Constantin, S. Synthesis and evaluation of antioxidant activity of some hydrazones with xanthine structure / S. Constantin, A. Pânzariu, I. Vasincu [et al.] // Rev. Med. Chir. Soc. Med. Nat., Ia§i. - 2015. - Vol. 119, № 3. - P. 910-916.

105. Dai, Z-K. The xanthine derivative KMUP-1 attenuates serotonin-induced vasoconstriction and K+-channel inhibitory activity via the PKC pathway in pulmonary arteries / Z-K. Dai, Y-W. Liu, J-L. Hsu / Int. J. Biol. Sci. - 2015. - Vol. 11, № 6. - P. 633-642. doi: 10.7150/ijbs.11127.

106. Dhruv, H. Propentofylline inhibits glioblastoma cell invasion and survival by targeting the TROY signaling pathway/ H. Dhruv, A. Roos, P. Tomboc [et al.] // Neurooncol. - 2015. DOI 10.1007/s11060-015-1981-0.

107. Dini, F. Doxofylline: a new generation xanthine bronchodilator devoid of major cardiovascular adverse effects / F. Dini, R. Cogo // Curr. Med. Res.Opin. - 2001. - Vol. 16, № 4. - P. 258-268.

108. Di-Wei, M. Synthesis and potent inhibitory activities of carboxybenzylsubstituted 8-(3-(R)-aminopiperidin-1 -yl)-7-(2-chloro/cyanobenzyl)-3-methyl-3,7-dihydro-purine-2,6-diones as dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) inhibitors/ M. Di-Wei, D. Shuai, S. Haiyan [et al.] // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2015.

- Vol. 25. - Р. 1872-1875.

109. Drugs.com [Электронный ресурс]. URL: https://www.drugs.com (дата обращения 06.05.2020).

110. Eckhardt, M. Preparation of xanthines as dipeptidyl peptidase IV inhibitors: pat. 10254304 Ger. / M. Eckhardt, F. Himmelsbach, E. Langkopf [et al.] // Chem. Abstr.

- 2004. - № 141. - Abstr. 23542.

111. Fan, H. New approach for the treatment of osteoradionecrosis with pentoxifylline and tocopherol / H. Fan, S. Kim, Y. Cho [et al.] // BiomatyK. Res. - 2014.

- Vol. 18:13. DOI: 10.1186/2055-7124-18-13.

112. FDA U.S. Food&Drug [Электронный ресурс]. URL: https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-new-add-drug-treat-episodes-adults-parkinsons-disease (дата обращения 20.02.2021).

113. Fisone, G. Caffeine as a psychomotor stimulant: mechanism of action / G. Fisone, A. Borgkvist and A. Usiello // CMLS, Cell. Mol. Life Sci. - 2004. - Vol. 61. - P. 857-872.

114. Geisbuhler, T.P. 3-Isobutyl-1-methylxanthine (IBMX) sensitizes cardiac myocytes to anoxia / T.P. Geisbuhler, T.L. Shwager, H.D. Ervin // Biochem. Pharmacol.

- 2002. - Vol. 63, № 11. - P. 2055-2062.

115. Gulevskaya, A.V. Synthesis of N-substituted xanthines (review) / A.V. Gulevskaya, A.F. Pozharskii // Chem. Heterocycl. Comp. - 1991. - Vol. 27. P. - 1-23.

116. Frank, H. Preparation of 8-[3-aminopiperidin-1-yl]-xanthines for use in pharmaceutical compositions that inhibit the activity of dipeptidylpeptidase-IV (DPP-IV): pat. 2005187227 Ger. / H. Frank, L. Elke, E. Matthias [et al.] // Chem. Abstr. - 2005.

- № 143. - Abstr. 229652.

117. Frank, H. Production of 8-[3-aminopiperidin-1-yl]xanthines derivatives and their use as DPP-IV inhibitors: pat. 2005085246 Ger. / H. Frank, L. Elke, E. Matthias [et al.] // Chem. Abstr. - 2005. - № 143. - Abstr. 306333.

118. Hariono, M. Alkylation of Theobromine: Preparation of Isopropyl and sec-butyl-theobromines using #,#-dimethylformamide as Solvent / M. Hariono, Suriyah, Winarni. [et al.] // Malaysian J. Chem. - 2010. - Vol. 12, № 1. - P. 15-18.

119. Hariono, M. Synthesis of ^-isopropyltheobromine and its tracheospasmolytic evaluation in vitro. / M. Hariono, R.A. Susidarti, Z. Ikawati [et al.] // 3rd International Conference on Science and Technology: Applications in Industry and Education Universiti Teknologi MARA, Pulau Pinang, MALAYSIA. - 2010 ( july).

120. Havale, S. H. Medicinal chemistry approaches to the inhibition of dipeptidyl peptidase-4 for the treatment of type 2 diabetes / S. H. Havale, P. Manojit // Bioorganic Med. Chem. - 2009. - Vol. 17. - P. 1783-1802.

121. Himmelsbach, F. Preparation of 8-[3-aminopiperidin-1-yl]xanthines as dipeptidylpeptidase-IV (DPP-IV) inhibitors: pat. 2004018468 Ger. / F. Himmelsbach, E. Langkopf, M. Eckhardt [et al.] // Chem. Abstr. - 2004. - № 140. - Abstr. 235743.

122. Himmelsbach, F. Preparation of 8-(piperazine-1-yl)xanthines and related compounds as dipeptidylpeptidase-IV (DPP-IV) inhibitors: pat. 2005051950 Ger. / F. Himmelsbach, E. Langkopf, M. Eckhardt [et al.] // Chem. Abstr. - 2005. - № 143. - Abstr. 26630.

123. Himmelsbach, F. Preparation of xanthines as dipeptidyl peptidase IV inhibitors for the treatment of diabetes: pat. 10238470 Ger. / F. Himmelsbach, E. Langkopf, M. Eckhardt [et al.] // Chem. Abstr. - 2004. - № 140. - Abstr. 235733.

124. Himmelsbach, F. Preparation of xanthines as inhibitors of dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV): pat. 10251927 Ger. / F. Himmelsbach, E. Langkopf, M. Eckhardt [et al.] // Chem. Abstr. - 2004. - № 140. - Abstr. 423521.

125. Hisham, M. Synthesis and biological evaluation of novel xanthine derivatives as potential apoptotic antitumor agents / M. Hisham, B.G.M. Youssif, E.E.A .Osman [et al.] // Eur. J. Med. Chem. - 2019. - Vol. 176. - P. 117-128. doi.org/10.1016/j.ejmech.2019.05.015.

126. Hoshino, T. Suppression of melanin production by expression of HSP70 / T. Hoshino, M. Matsuda, Y. Yamashita [et al.] // J Biological Chem. - 2010. - Vol. 285, № 17. - P. 13254-13263. DOI 10.1074/jbc.M110.103051.

127. Huai, Q. Crystal structure of phosphodiesterase 9 shows orientation variation of inhibitor 3-isobutyl-1-methylxanthine binding / Q. Huai, H. Wang, W. Zhang [et al.] // PNAS - 2004. - Vol. 101, № 26. - P. 9624-9629.

128. Hyallah, A. 1,8-Disubstituted xanthine derivatives: synthesis of potent A2ß-selective adenosine receptor antagonists / A. Hyallah, J. Sandoval-Ramirez, U. Reith [et al.] // J. Med. Chem. - 2002. - Vol. 45, № 7. - P. 1500-1510.

129. Italiy, K.S. Self-assembling lisofylline-fatty acid conjugate for effective treatment of diabetes mellitus / K.S. Italiy, S. Mazumdar, S. Sharma // Nano. - 2018. doi: 10.1016/j.nano.2018.09.014

130. Jun, D.W. DDRI-9: a novel DNA damage response inhibitor that blocks mitotic progression/ D.W. Jun, M. Hwang, Y-H. Kim [et al.] // Oncotarget. - 2016. - Vol. 7, № 14. - P. 17699-17710.

131. Karl, S. Preparation of substituted bicyclic 8-pyrrolidinoxanthines and use there of as inhibitors of the dipeptidyl peptidase IV: pat. 2006015699 Ger. / S. Karl, J. Gerhard, D. Elisabeth [et al.] // Chem. Abstr. - 2006. - № 144. - Abstr. 232855.

132. Khaliullin F.A., Synthesis and antiaggregant activity of 2-[3-methyl-1-ethylxanthinyl-8-thio]acetic acid salts containing a thietane ring / F.A. Khaliullin, Yu.V. Shabalina, A.V. Samorodov [et al.] // Pharm. Chem. J. - 2018. - Vol. 52, № 1. - P. 5256.

133. Khaliullin, F.A. Thietane ring as a novel protecting group / F.A. Khaliullin and E.E. Klen // Russ. J. Org. Chem. - 2009. - Vol. 45, № 1. - P. 138-141.

134. Khaliullin, F.A. Thietanyl protection in the synthesis of 1-alkyl-8-bromo-3-methyl-3,7-dihydro-1#-purine-2,6-diones / F.A. Khaliullin, Yu.V. Shabalina and R.M. Sharafutdinov // Russ. J. Org. Chem. - 2010. - Vol. 46, № 5. - P. 698-701.

135. Klen, E. E. Dioxothietanylation of heterocycles 1. N-(1,1-dioxothietan-3-yl)-1,2,4-triazoles / E.E. Klen, N.N. Makarova, F.A. Khaliullin // Chemistry of Heterocyclic Compounds - 2013. - Vol. 48, № 10. - P. 1473-1476/

136. Klingler, K.H. 8-Substituted xanthine derivatives. Ger. Offen, DE 2253075 A1 19730524, 1973.

137. Kus, C. Synthesis and antioxidant properties of novel N-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-amine and 4-methyl-2H-1,2,4-triazole-3(4H)-thione derivatives of benzimidazole class / C. Kus, G. Ayhan-Kilcigil, S. Ozbey [et al.] // Bioorg. Med. Chem. - 2008. Vol. 16. - P. 4294-4303.

138. Lin, R-J. А xanthine-based epithelium-dependent airway relaxant KMUP-3 (7-[2-[4-(4-Nitrobenzene)piperazinyl]ethyl]-1,3-dimethylxanthine) increases respiratory performance and protects against tumor necrosis factor-a-induced tracheal contraction, involving nitric oxide release and expression of cGMP and protein kinase G / R-J. Lin, B-N. Wu, Y-Ch. Lo [et al.] // The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. - 2006. - Vol. 316, № 2. - P. 709-717.

139. Lipinski, C.A. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings / C.A. Lipinski, F. Lombardo, B.W. Dominy // Adv. Drug Deliv. Rev. - 2001. - №46. - P. 3-26.

140. Lupascu F.G. Development, optimization and biological evaluation of chitosan scaffold formulations of new xanthine derivatives for treatment of type-2 diabetes mellitus / F.G. Lupascu, M. Dash, S.K. Samal [et al.] // Eur. J. Pharmaceutical Sci. - 2015. - Vol. 77. - P. 122-134. doi.org/10.1016/j.ejps.2015.06.008.

141. Lupascu, F.G. The synthesis and the biological evaluation of new thiazolidin-4-one derivatives containing a xanthine moiety / F.G. Lupascu, O.M .Dragostin, L. Foia [et al.] // Molecules. - 2013. - Vol. 18. - P. 9684-9703; doi:10.3390/molecules18089684.

142. Ma, Т. Discovery of the theobromine derivative MQS-14 that induces death of MGC-803 cells mainly through ROS-mediated mechanisms. / Т. Ma, Q. Ma, B. Yu [et al.] // Eur. J. Med. Chem. - 2019. - Vol. 174. - P. 76-86. doi.org/10.1016/j.ejmech.2019.04.044.

143. Mark, M. Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel: заявка 10117803 Германия, МКИ7 С 07 D 473 / 04, А 61 К 31 / 52 / M. Mark, M. Eckhardt. - № 10117803.4; заявка 10.04.2001; опубл. 24.10.2002.

144. Monteiro, J. Pharmacological potential of methylxanthines: retrospective analysis and future expectations / J. Monteiro, M.G. Alves, P.F. Oliveira [et al] // Critical Reviews in Food Science and Nutrition - 2018. DOI.ORG/10.1080/10408398.2018.1461607.

145. Monteiro, J.P. Structure-bioactivity relationships of methylxanthines: trying to make sense of all the promises and the drawbacks (review) / J.P. Monteiro, M.G. Alves, P.F. Oliveira [et al] // Molecules - 2016. - Vol. 974, № 21 - P. 1-32. doi: 10.3390/molecules21080974.

146. Müller, C.E. Xanthines as adenosine receptor antagonists (review) / C.E. Müller, K.A. Jacobson // Handb Exp Pharmacol. - 2011. - Vol. 200. - P.151-199. doi: 10.1007/978-3-642-13443-2_6.

147. Nakahira, H. Preparation of xanthines and their use as dipeptidylpeptidase IV inhibitors: pat. 2003300977 Jap. / H. Nakahira // Chem. Abstr. - 2003. - № 139. - Abstr. 323378.

148. Nosachenko, V.I. Synthesis and antibacterial activity of nitrofuryl derivatives of 6,8-dime-thylimidazolino(1,2-f)xanthin-2-one and derivatives of 8-butyl(phenyl)-aminotheo-phyllinyl-7-acetic acid hydrazides / V.I. Nosachenko, P.N. Steblyuk, E.V. Aleksandrova, P.M. Kochergin // Pharm. Chem. J. - 2000. - Vol.34, №10. - P. 535.

149. Partyka, A. Antidepressant- and anxiolytic-like activity of 7-phenylpiperazinylalkyl-1,3-dimethyl-purine-2,6-dione derivatives with diversified 5-HT1A receptor functional profile / A. Partyka, G. Chlon-Rzepa, A. Wasik [et al.] // Bioorg. Med. Chem. - 2015. - Vol. 23. - P. 212-221.

150. PASS Online [Электронный ресурс]. URL: http://www.pharmaex-pert.ru/PASSOnline (дата обращения 10.01.2021).

151. Pawlowski, M. Synthesis, 5-HT1A and 5-HT2A receptor activity of new 1-phenylpiperazinylpropyl derivatives with arylalkyl substituents in position 7 of purine-2,6-dione. / M. Pawlowski, G. Chlon, J. Obniska [et al.] // Pol. J. Pharmacol. - 2001. -Vol. 53. - P. 359-368.

152. Pawlowski, M. Synthesis, 5-HT1A and 5-HT2A receptor affinity of new 1-phenylpiperazi- nylpropyl derivatives of purine-2,6- and pyrrolidine-2,5-diones / M.

Pawlowski, G. Chlon-Rzepa, J. Obniska [et al.] // Il Farmaco. - 2000. - Vol. 55. - P. 463468.

153. Peikov, P.T. Synthesis, toxicological, pharmacological, and bronchodilating activity in vitro of some xanthine acetic acid derivatives / P.T. Peikov, N.D. Danchev, A.B. Zlatkov [et al.] // Archiv der Pharmazie. - 1995. - № 328. - P. 615-618.

154. Pérez-Pérez, D. Methylxanthines: potential therapeutic agents for glioblastoma / D. Pérez-Pérez, I. Reyes-Vidal, E.G. Chavez-Cortez [et al.] // Pharmaceuticals. - 2019. - Vol. 130, №12. - P. 1-12. doi:10.3390/ph12030130.

155. Pfrengle, W. Preparation of 1-[(3-cyanopyridin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)xanthine hydrochlorides as inhibitors of dipeptidylpeptidase-IV: pat. 2007027168 USA / W. Pfrengle, P. Sieger // Chem. Abstr. -2007. - № 146. - Abstr. 206334.

156. Platform to publish cheminformatics tools [Электронный ресурс]. URL: http://www.openmolecules.org (дата обращения 06.05.2020).

157. Priego, E. Pyrido[2,1-f]purine-2,4-dion derivatives as a novel class of highly potent human a3 adenosine receptor antagonists / E. Priego, J. Kuezel, A. Ijzerman [et al.] // J. Med. Chem. - 2002. - Vol. 45, № 16. - P. 3337-3344.

158. Rockitt, S. Modes of xanthine complexation to dirhodium tetrakis[(R)-a-methoxy-a-(trifluoromethyl)-phenylacetate] in solution and in the solid state / S. Rockitt, R. Wartchow, H. Duddeck [et al.] // Z. Naturforsch., B. J. Chem. Sci. - 2001. Vol. 56, № 3. P. 319-324. doi.org/10.1515/znb-2001-0317.

159. Sherstyuk, S.A. The influence of xanthine derivatives on the oxidative balance in terms of emotional stress / S.A. Sherstyuk, E.O. Zubova, E.E. Kryc'ka // European Journal of Medicine. Series B. - 2016. - Vol. 7, №. 3. - P.100-106.

160. Schmidt, D.T. The effect of selective and non-selective phosphodiesterase inhibitors on allergen- and leukotriene C4-induced contractions in passively sensitized human airways / D.T. Schmidt, N. Watson, G. Dent [et al.] // Br. J. Pharmacol. - 2000. -Vol. 131, № 8. - P. 1607-1618.

161. Seela F. Purines / F. Seela, N. Ramzaeva, and H. Rosemeyer // Sci. Synth. -2003. - Vol. 16. - P. 945-1108.

162. Schoenafinger, K. Preparation of substituted 8-(aminoalkylthio)xanthines, and the use thereof as ingibitors of dipeptidyl peptidase IV: pat. 2006015691 Ger. / K. Schoenafinger, G. Jaehne, E. Defossa [et al.] // Chem. Abstr. - 2006. - № 144. - Abstr. 232858.

163. Singh, N. Xanthine scaffold: scope and potential in drug development / N. Singh, A.K. Shreshtha, M.S. Thakur, and S. Patra // Heliyon. - 2018. - Vol. 4. - № 10. /doi. org/ 10.1016/j.heliyon.2018.e00829.

164. Swierczek, A. Influence of inflammatory disorders on pharmacokinetics of lisofylline in rats: implications for studies in humans / A. Swierczek, E. Wyska, K. Pociecha [et al.] // Xenobiotica. - 2019. - Vol. 49, № 10. - P. 1209-1220. doi.org/10.1080/00498254.2018.1542516.

165. Szymanska, E. Methods for the synthesis of xanthine-derived polycyclic fused systems (review) / E. Szymanska, J. Mazurkiewicz, K. Kiec-Kononowicz [et al.] // Heterocycl. Commun. - 2013. - Vol. 19, № 5. - P. 297-310. DOI 10.1515/hc-2013-0082

166. Szymanska, E. Similarities and differences in affinity and binding modes of tricyclic pyrimido- and pyrazinoxanthines at human and rat adenosine receptors / E. Szymanska, A. Drabczynska, T. Karcz [et al.] // Bioorg. Med. Chem. - 2016. - Vol. 24. - p. 4347-4362. Doi.org/10.1016/j.bmc.2016.07.028.

167. Thieme Pharmaceutical Substances [Электронный ресурс]. URL: https://pharmaceutical-substances.thieme.com/ps/ (дата обращения 20.02.2021).

168. Urakov, A.L. Dynamics of thrombosis and hemostasis system indicators in rats with thrombosis of inferior vena cava in experiment as a model for preclinical studies / A.L. Urakov, A.V. Samorodov, F.Kh. Kamilov // Biomed. Pharmacol. J. - 2017. Vol. 10, № 1. - P. 237-245.

169. Usachev, Y. IBMX induces calcium release from intracellular stores in rat sensory neurons / Y. Usachev, A. Verkhratsky // Cell Calcium. - 1995. - Vol. 17, № 3. -P. 197-206.

170. Wojcik-Pszczola, K. Novel phosphodiesterases inhibitors from the group of purine-2,6-dione derivatives as potent modulators of airway smooth muscle cell

remodelling / K. Wojcik-Pszczola, G. Chlon-Rzepa, A. Jankowska [et al.] // Europ. J. Pharmacol. - 2019. doi.org/10.1016/j.ejphar.2019.172779.

171. Yang, Z. Lisofylline: a potential lead for the treatment of diabetes / Z. Yang, M. Chen, L. J. Nadler // Biochemical Pharmacology. - 2005. - Vol. 69. - P. 1-5. doi: 10.1016/j.bcp.2004.08.012.

172. Yang, Z. The anti-inflammatory compound lisofylline prevents type I diabetes in non-obese diabetic mice / Z. Yang, M. Chen, R. Wu [et al.] // Diabetologia. - 2002. -Vol. 45 - P. 1307-1314. DOI 10.1007/s00125-002-0901-y.

173. Yong-Chul K. Anilide derivatives of an 8-phenylxanthine carboxylic congener are highly potent and selective antagonists at human A2p adenosine receptors / K. Yong-Chul, J. Xiao-duo, M. Neli [et al.] // J. Med. Chem. - 2000. - Vol. 43, № 6. - P. 1165-1172.

174. Zhang, X. Efficacy and selectivity of phosphodiesterase-targeted drugs in inhibiting photoreceptor phosphodiesterase (PDE6) in retinal photoreceptors / X. Zhang, Q. Feng, R.H. Cote // IOVS. - 2005. - Vol. 46, № 9. - P. 3060-3066.

175. Ze, H. Photochemistry synthesis. Part 1: Syntheses of xanthine derivatives by photolysis of 1-(50-oxohexyl)-3,7-dimethyl-3,7-dihydro-1H-purine-2,6-dione (pentoxifylline): an ambident chromophore. / H. Ze, S.L. Bonnet, J.H. Westhuizen // Tetrahedron. - 2008. - Vol. 64. - P. 2619-2625.

176. Zlatkov, A.B. Synthesis, stability and computational study of some ester derivatives of theophylline-7-acetic acid with antiproliferative activity / A.B. Zlatkov, P.T Peikov., G.C. Momekov [et al.] // Der Pharma Chemica. - 2010. - Vol. 6, № 2. - P. 199-210.

177. Zmudzki, P. N-(4-Arylpiperazinoalkyl)acetamide derivatives of 1,3- and 3,7-dimethyl-1H-purine-2,6(3H, 7H)-diones and their 5-HT6, 5-HT7, and D2 receptors affinity / P. Zmudzki, G. Satala, G. Chlon-Rzepa [et al.] // Heterocycl. Commun. - 2015. - Vol.21, №1. - P. 13-18.

178. Zygmunt, M. Analgesic activity of new 8-methoxy-1,3-dimethyl-2,6-dioxo-purin-7-yl derivatives with carboxylic, ester or amide moieties / M. Zygmunt, G. Clon-Rzepa, J. Sapa [et al] // Pharmacol. Rep. - 2015. - Vol. 67. - P. 9-16.

179. Zygmunt, M. Analgesic and anti-inflammatory activity of 7-substituted pu-rine-2,6-diones / M. Zygmunt, G. Chlon-Rzepa, J. Sapa // Pharmacol. Rep. - 2014. - Vol. 66. - P. 996-1002.

180. Zygmunt, M. Anti-inflammatory and antioxidant activity of 8-methoxy-1,3-dimethyl-2,6-dioxo-purin-7-yl derivatives with terminal carboxylic, ester or amide moieties in animal models / M. Zygmunt, G. Chlon-Rzepa, E. Wyska [et al.] // Acta Pol. Pharm. - Drug Research. - 2016. - Vol. 73, № 3. - P. 761-770.

181. Zygmunt, M. Synthesis and analgesic activity of 3,7-dimethylpurine-2,6-dion-1-yl de-rivatives of acetic and butanoic acid / M. Zygmunt, P. Zmudzki, G. Chlon-Rzepa [et al.] // Lett. Drug Des. Discov. - 2014. - №11. - P. 1-10.

акт внедрения

результатов кандидатской диссертации Маматова Жекшена Касеновича на тему: «Синтез и химико-фармацевтическая характеристика новых биологически активных производных 3-метилксантина» по специальности 14.04.02 - фармацевтическая химия, фармакогнозия в научную работу кафедры фармацевтической химии с курсами аналитической и токсикологической химии федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Комиссия в составе сотрудников кафедры: и.о. зав. кафедрой, д.фарм.н., доцента Е.Э. Клен, д.фарм.н. В.М. Дианова, к.фарм.н. Ю.В. Шабалиной подтверждает, что полученные в ходе работы над кандидатской диссертацией Маматова Жекшена Касеновича результаты: методы синтеза, спектральные характеристики, строение новых 8-замещенных 1-изобутил-З-метилксантинов, содержащих тиетановые циклы, и результаты их биологических испытаний используются в научно-исследовательской работе кафедры по направлению: «Синтез биологически активных соединений на основе реакций тииранов с гетероциклами». Полученные результаты способствуют расширению знаний о свойствах производных ксантина.

И.о. зав. кафедрой фармацевтической химии с курсами аналитической и токсикологической химии, 1 /

д.фарм.н., доцент

Е.Э. Клен

ГГппгЪрггпп к-ягЪрлптл гЬяпмяттевтической

В.М.Дианов

Доцент кафедры фармацевтической химии с курсами аналитической и токсикологической химии, к.фарм.н.

Ю.В. Шабалина

450008, г. Уфа, ул. Ленина, 3

О

■ - • • " * -

Ii V

«утверждаю»

Проректор по научной работе ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России, ицинских наук, профессор И.Р. Рахматуллина

•7.Ч--- ./■ ^■-«■¿{» ■гулпс.хЛ 2021 г.

шия

результатов кандидатской диссертации Маматова Жекшена Касеновича на тему: «Синтез и химико-фармацевтическая характеристика новых биологически активных производных 3-метилксантина» по специальности 14.04.02 — фармацевтическая химия, фармакогнозия в научную работу центральной научно-исследовательской лаборатории федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Комиссия в составе сотрудников: заведующего ЦНИЛ, к.б.н. Мочалова К.С., ведущего научного сотрудника ЦНИЛ, д.м.н. Самородова A.B., ведущего научного сотрудника ЦНИЛ, д.м.н. Фархутдинова P.P. подтверждает использование результатов, полученных заочным асприантом Маматовым Жекшеном Касеновичем, в научных исследованиях ЦНИЛ в области поиска новых биологически активных веществ с антиоксидантной, антиагрегационной и антикоагуляционной активностью. Среди исследованных новых 8-замещенных 1-изобутил-З-метилксантинов, содержащих тиетановые циклы, выявлены перспективные для дальнейшего изучения соединения, проявляющие антиоксидантную активность.

Заведующий ЦНИЛ, к.б.н.

Ведущий научный сотрудник ЦНИЛ, д.м.н.

Ведущий научный сотрудник ЦНИЛ, д.м.н.

К.С. Мочалов A.B. Самородов P.P. Фархутдинов

«утверждаю»

Проректор по научной работе

результатов кандидатской диссертации Маматова Жекшена Касеновича на тему: «Синтез и химико-фармацевтическая характеристика новых биологически активных производных 3-метилксантина» по специальности 14.04.02 - фармацевтическая химия, фармакогнозия в научную работу кафедры фармакологии с курсом клинической фармакологии федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Комиссия в составе сотрудников: и.о. зав. кафедрой, д.м.н., A.B. Самородова, к.м.н., P.M. Киреевой, к.фарм.н., H.H. Макаровой подтверждает использование результатов, полученных Маматовым Ж.К. в ходе работы над кандидатской диссертацией «Синтез и химико-фармацевтическая характеристика новых биологически активных производных 3-метилксантина», в научно-исследовательской работе кафедры. База данных влияния тиетансодержащих ксантинов на показатели агрегации тромбоцитов и плазменное звено гемостаза используется в поиске новых биологически активных производных пурина.

И.о. зав. кафедрой фармакологии с курсом клинической фармакологии, д.м.н.

Доцент кафедры фармакологии с курсом клинической фармакологии, к.м.н.

Доцент кафедры фармакологии с курсом клинической фармакологии, к.фарм.н.