Синтез и изучение взаимосвязи структура-активность 2,6-диалкилсульфамидных производных пиримидин-4(1H)-она и их ациклических предшественников тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Аненко Денис Станиславович

• Аненко Денис Станиславович
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Аненко Денис Станиславович

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. Литературный обзор

1.1. Лекарствоподобие и прогноз фармакокинетических свойств химических веществ

1.1.1. Лекарствоподобие

1.1.2. Прогноз фармакокинетических свойств

1.2. Молекулярный докинг

1.3. Методы получения А-ацилпроизводных бензамидов и 2-фенилацетамидов

1.4. Методы формирования ядра пиримидин-4-она

1.4.1. Реакции циклоконденсации, рециклизации, функционализации и перегруппировки

1.4.2. Замена гетероатома в гетероциклической системе оксазин-4-она

1.5. Биологическая активность оксопиримидинов

Заключение по обзору литературы

Глава 2. Прогноз биологической активности

2.1. Использование логико-структурного подхода для поиска целевых соединений

2.2. Определение лекарствоподобия и фармакокинетических свойств прогнозируемых веществ

2.2.1. Хемоинформационный анализ молекулярных дескрипторов ле-карствоподобия прогнозируемых соединений

2.2.2. Хемоинформационный анализ фармакокинетических дескрипторов прогнозируемых соединений

2.3. Молекулярный докинг 2,6-диалкилсульфамидных производных пиримидин-4(1Я)-она и их стирильных производных

2.3.1. Моделирование противовоспалительной активности

2.3.2. Моделирование церебропротекторной активности

2.4. Выводы по главе

Глава 3. Материалы и методы

3.1. Оборудование и программное обеспечение

3.2. Получение А-ацилфенилацетамидов

3.3. Получение А-ацил-в-кетоамидов

3.4. Получение 2,6-диалкилпроизводных пиримидин-4(1Я)-она

3.5. Получение стирильных производных А-незамещённого пиримидин-6(1Я)-она

3.6. Получение стирильных производных пиримидин-4(1Я)-она с этильным радикалом в 6-м положении гетероцикла

3.6.1. Получение стирильных производных пиримидин-4(1Я)-она с бензсульфамидным фрагментом

3.6.2. Получение стирильных производных пиримидин-4(1Я)-она с А-тиазол-2-ил-бензсульфамидным фрагментом

3.6.3. Получение гидроксистирильных производных пиримидин-4(1Я)-она с А-(2,6-диметоксипиримидин-4-ил)бензсульфамидным фрагментом

3.6.4. Получение стирильных производных 6-пропилпиримидин-4(1Я)-она с бензсульфамидным фрагментом

3.7. Получение натриевых солей соединений, содержащих в структуре

гидроксифенильный радикал

Глава 4. Синтез производных пиримидин-4(1#)-она и их ациклических предшественников

4.1. Синтез ациклических предшественников пиримидин-4(1Я)-она

4.1.1. Синтез А-ацилфенилацетамидов

4.1.2. Синтез А-ацил-в-кетоамидов

4.2. Синтез 2,6-диалкилсульфамидных производных пиримидин-4(1Я)-она

4.3. Синтез стирильных производных А-незамещённого пиримидин-6(1Н)-она

4.4. Синтез стирильных производных пиримидин-4(1Н)-она

4.5. Получение натриевых солей гидроксистирильных производных пиримидин-4(1Н)-она

4.6. Выводы по главе

Глава 5. Результаты фармакологического скрининга и

взаимосвязь структура-активность синтезированных соединений

5.1. Результаты фармакологических исследований

5.1.1. Противовоспалительная активность

5.1.2. Церебропротекторная активность

5.1.3. Антиоксидантная активность

5.1.4. Цитостатическая активность

5.1.5. Антитирозиназная активность

5.1.6. Острая токсичность

5.2. Изучение взаимосвязи структура-активность

5.2.1. Качественные соотношения структура-противовоспалительная активность

5.2.2. Количественные соотношения структура-церебропротекторная активность

5.3. Выводы по главе

Заключение

СПИСОК ЛИТЕРАТУРНЫХ ИСТОЧНИКОВ

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение А

Приложение Б

Приложение В

Приложение Г

Приложение Д

Приложение Е

Приложение Ж

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и изучение взаимосвязи структура-активность 2,6-диалкилсульфамидных производных пиримидин-4(1H)-она и их ациклических предшественников»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Одним из важнейших направлений поиска биологически активных веществ является целенаправленный синтез, базирующийся на молекулярном конструировании.

Молекулярное конструирование биологически активных соединений для лечения социально значимых заболеваний, таких как нарушение мозгового кровотока, онкология, а также болезней, сопровождающихся воспалительными процессами, является важным направлением развития медицинской и фармацевтической химии. В структурах многих широко используемых противоопухолевых (фторурацил, тегафур, пеметрексед, ралтитрексед), церебропротекторных (цитиколин), противовирусных (ацикловир, ралтегравир, априцитабин, эмтрицитабин, стампидин), антибактериальных (сульфадиметок-син, сульфадимезин, гексэтидин) и некоторых других лекарственных препаратов содержится фрагмент пиримидина [1-4].

Методом введения различных заместителей в ядро пиримидин-4(1Я)-она можно добиться усиления уже имеющихся или появления новых фармакологических эффектов целевых соединений. Исходя из этого, производные пиримидин-4(1Я)-она могут являться перспективными соединениями с точки зрения поиска и создания новых высокоэффективных и безопасных лекарственных средств.

Одной из важнейших проблем медицины для современного общества являются онкологические заболевания. Число заболевших раком в мире в 2017-м году достигло 24,5 млн человек, а за период с 2007-го по 2017-й год процент заболевших увеличился на 33% [5]. Медикаментозное лечение онкологических заболеваний подразумевает использование противоопухолевых лекарственных препаратов. К ним относятся «классические» цитостатики (алкилирующие агенты, антибиотики, антиметаболиты, ингибиторы топоизомеразы, таксаны, винка-алкалоиды, модификаторы биологических реакций, гормоны и антигормоны) и успешно использующиеся в последние 10 лет в мировой фармакотерапии рака таргентные препараты. Основными недостатками этой

группы лекарственных препаратов является невысокая избирательность по отношению к опухолевым клеткам, а также ряд негативных побочных реакций [6,

7].

Другой актуальной задачей медицины и фармации является борьба с хронической травматической энцефалопатией. Известно ограниченное количество лекарственных препаратов, обладающих, как правило, церебропротекторным действием, применение которых ограничивает вторичные механизмы повреждения клеток мозга после черепно-мозговой травмы [8]. К таким церебропротекторам относятся препараты метаболического действия (холина альфосцерат, цитиколин, кортексин), ГАМК-ергические средства (гопантеновая кислота), антиоксиданты (Egb671, ресвератрол) [9]. Однако не всегда данные лекарственные средства вызывают должный терапевтический эффект у пациентов с ХТЭ [10].

Вследствие этого актуальной задачей является поиск новых высокоэффективных и безопасных соединений с выраженным церебропротектор-ным, противоопухолевым, противовоспалительным действием и низкой токсичностью.

Учитывая вышеизложенное, синтез и изучение взаимосвязи структура-активность новых сульфопроизводных пиримидин-4(1Н)-она является перспективной и актуальной областью исследований.

Степень разработанности темы исследования. В литературе описаны производные пиримидинона, обладающие противовоспалительными [11, 12], анксиолитическими [13], антимикробными [14, 15], противосудорожными [16-18] и другими значимыми фармакологическими свойствами. Однако 2,6-диалкильные замещённые сульфопроизводные пиримидин-4(1Н)-она и их гидроксистирильные производные с этильным или пропильным фрагментом в 6-м положении до настоящего времени остаются неизученными в аспекте поиска и получения биологически активных соединений.

Цель и задачи. Целью работы является целенаправленный синтез 2,6-диалкилсульфамидных производных пиримидин-4(1Н)-она с различными

алкильными заместителями, их стирильных производных и ациклических предшественников, а также изучение взаимосвязи «структура-активность».

Для реализации поставленной цели необходимо решение следующих задач:

- осуществить отбор вторичных фармакофоров для генерирования виртуальных структур с применением логико-структурного подхода;

- провести анализ молекулярных дескрипторов лекарствоподобия и фармакокинетических дескрипторов моделируемых структур;

- исследовать энергию и время взаимодействия лиганд-рецептор и лиганд-фермент для прогнозируемых структур, используя компьютерную программу Molegro Virtual Docker;

- оптимизировать методику получения А-ацилфенилацетамидов и объяснить с позиции термодинамики и стерических факторов реакционную способность 2-фенилацетамида в реакции А-ацилирования ангидридами, различающихся по длине и степени разветвлённости ацильного фрагмента;

- осуществить синтез наиболее перспективных 2,6-диалкильных сульфамидных производных пиримидин-4(1Я)-она;

- получить стирильные производные пиримидин-4(1Я)-она, имеющие в положении 6 гетероцикла этильный или пропильный заместитель;

- провести сравнительный анализ соединений-лидеров, обладающих выраженной противовоспалительной, церебропротекторной, антиоксидантной, цитостатической и антитирозиназной активностью;

- выявить качественные закономерности взаимосвязи структура-противовоспалительная активность синтезированных соединений;

- осуществить корреляционный анализ молекулярных дескрипторов и результатов первичного фармакологического скрининга с целью выявления наиболее значимых из них.

Научная новизна. Впервые осуществлено молекулярное конструирование различных 2,6-диалкильных производных пиримидин-4(1Я)-она, стирильных

производных пиримидин-4(1Н)-она с этильным и пропильным фрагментами в положении 6 гетероцикла.

Методом рентгеноструктурного анализа установлено пространственное строение модельной структуры А-незамещённого пиримидин-6(1Н)-она, определён торсионный угол между фенильным фрагментом и пиримидиновым гетероциклом, а также осуществлён анализ пространственного строения диалкильных производных. Это, в свою очередь, подтверждает достаточную достоверность оптимизации геометрии виртуальных структур для последующего молекулярного докинга.

Для обоснования выхода ациклических продуктов осуществлены термодинамические расчёты процесса ацилирования, и выявлены стерические факторы прохождения реакции.

Объяснена реакционная способность А-ацил-^-кетоамидов с различными ацильными остатками в реакции циклоконденсации получения пиримидин-4(1Н)-онов.

Впервые получены стирильные производные пиримидин-4(1Н)-она, содержащие в положении 6 гетероциклического ядра различные алкильные заместители.

Анализ первичного фармакологического скрининга позволил выявить закономерности взаимосвязи структура-активность по противовоспалительной и церебропротекторной активности.

Теоретическая и практическая значимость. По результатам компьютерного моделирования биологически активных молекул в ряду сульфопроизводных пиримидин-4(1Н)-она и их ациклических предшественников осуществлён целенаправленный синтез новых соединений, обладающих заданными фармакологическими свойствами.

Оптимизирован метод получения А-ацетил-2-фенилацетамида, А-(2-фенилацетил)пропанамида, А-(2-фенилацетил)бутанамида, 2-метил-А-(2-фенилацетил)пропанамида, различающихся по длине и степени разветвлённости ацильного фрагмента.

Модифицирована методика получения водорастворимых солей гидроксистирильных пиримидин-4(1Я)-онов.

В ходе анализа данных фармакологического скрининга изучено влияние различных заместителей на величину церебропротекторной активности изучаемых веществ. Выявленные зависимости между структурой соединений и величиной их церебропротекторной активности могут использоваться для дальнейшего поиска новых ингибиторов в-амилоида среди 2,6-диалкилсульфамидных производных пиримидин-4(1Я)-она.

По итогам фармакологического изучения соединений на противовоспалительную, церебропротекторную, цитостатическую и антиоксидантную активность выявлены соединения-лидеры, превосходящие препараты сравнения или обладающие соизмеримым фармакологическим действием.

Акты о внедрении основных результатов диссертационной работы:

«Новые производные 4-оксо-5-фенил-4Я-пиримидин-1-ил-бензсульфами-да, обладающие церебропротекторной активностью в условиях хронической травматической энцефалопатии» на кафедре фармакологии с курсом клинической фармакологии Пятигорского медико-фармацевтического института - филиала ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (акт внедрения от 11.02.2021 г.); «Новые натриевые соли гидроксивинильных производных 4-(2-метил-6-этил-4-оксо-5-фенил-4Я-пиримидин-1-ил)бензсульфамида, обладающие цитостатической активностью» на кафедре фармакологии с курсом клинической фармакологии Пятигорского медико-фармацевтического института - филиала ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (акт внедрения от 11.02.2021 г.); «Новые производные 4-(6-метил-4-оксо-5-фенил-4Я-пиримидин-1-ил)бензсульфамида, обладающие противовоспалительной активностью» на кафедре патологии Пятигорского медико-фармацевтического института -филиала ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский

университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (акт внедрения от 11.02.2021 г.).

Патенты по церебропротекторной и цитостатической активности соединений-лидеров и акты о внедрении по результатам исследований приведены в приложениях настоящей диссертации.

Методология и методы исследования:

Строение, состав, индивидуальность, а также высокая степень чистоты полученных соединений подтверждены спектральными и физико-химическими методами анализа (УФ-спектрофотометрия, ИК-спектроскопия, и 13С ЯМР-спектроскопия, масс-спектрометрия, высокоэффективная жидкостная хроматография, рентгеноструктурный анализ). Доклинические исследования выполнены совместно со специалистами медико-биологического профиля.

Положения, выносимые на защиту:

- молекулярное конструирование биологически активных соединений, обладающих противовоспалительной, церебропротекторной, цитостатической, антиоксидантной и антитирозиназной активностью;

- оптимизация методики синтеза А-ацилфенилацетамидов;

- синтез наиболее перспективных прогнозируемых 2,6-диалкилсульфа-мидных производных пиримидин-4(1Я)-она, ациклических предшественников, а также стирильных производных пиримидин-4(1Я)-она;

- модификация метода получения натриевых солей гидроксисти-рильных пиримидин-4(1Я)-онов;

- поиск качественных и количественных соотношений структура-активность целевых соединений.

Степень достоверности и апробация результатов. Достоверность полученных данных обеспечена тщательностью проведения эксперимента и использованием современных физико-химических методов исследования. Результаты фармакологических исследований согласуются с данными предварительного прогноза биологической активности. Полученные экспериментальные данные статистически обработаны с использованием пакетов

прикладных программ STATISTICA и StatPlus. Использованное оборудование сертифицировано. Полученные результаты экспериментов воспроизводимы.

Основные результаты работы доложены и вынесены на обсуждение на VI Всероссийской научно-практической конференции «Беликовские чтения» (Пятигорск, 2017), на международной научно-практической конференции «Совершенствование методологии познания в целях развития науки» (Тюмень, 2018), в сборнике научных трудов «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (Пятигорск, 2018), на международной научно-практической конференции «Современные проблемы химии, технологии и фармации» (Чебоксары, 2020), на IX Международной научно-практической конференции «Беликовские чтения» (Пятигорск, 2021).

Личный вклад автора. Автором лично осуществлены все этапы экспериментальных исследований и оформление диссертации: анализ литературных данных; постановка цели и задач работы; компьютерное прогнозирование фармакологических свойств целевых соединений; синтез наиболее перспективных 2,6-диалкилсульфамидных производных пиримидин-4(1Я)-она, а также их стирильных производных; синтез ациклических предшественников; подтверждение строения синтезированных соединений, а также выявление взаимосвязи структура-активность. Подготовлены публикации по теме диссертации.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 16 научных работ, в том числе 3 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК РФ для публикации результатов диссертационных исследований и 2 статьи в журналах, входящих в библиографическую и реферативную базу данных Scopus.

Получено 2 патента на изобретение.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 188 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, четырёх глав собственных исследований, заключения, списка литературных источников, списка принятых сокращений и семи приложений. Список литературы включает 148 источников, в том числе 90 иностранных. Работа содержит 41 таблицу и 31 рисунок.

Глава 1. Литературный обзор

Пиримидин-4(1Я)-оны представляют собой перспективные соединения, имеющие сходство в химической структуре с известными природными метаболитами пиримидиновой природы и обладающие широким диапазоном фармакологической активности.

Поиск методов синтеза пиримидин-4(1Я)-онов является актуальной задачей. В связи с этим в главе диссертационной приведены результаты критического осмысления известных и перспективных методов синтеза данных соединений, а также фармакологических свойств биологически активных веществ.

1.1. Лекарствоподобие и прогноз фармакокинетических свойств химических веществ

1.1.1. Лекарствоподобие

В области медицинской химии, касающейся разработки лекарств (drug discovery), существуют критерии и правила лекарствоподобия (druglikeness), которым должно отвечать химическое вещество, чтобы потенциально являться соединением-лидером (lead-compound), то есть кандидатом в лекарство: «правило пяти» Липински, правила Ghose, Veber, Egan и Muegge.

Одним из важных критериев целенаправленного синтеза биологически активных веществ может являться «правило пяти» Липински. При «выполнении» хотя бы трёх из четырёх пунктов этого правила можно судить о возможной хорошей биодоступности химического соединения при пероральном (per os) применении. Правило состоит из следующих пунктов: молекулярная масса не более 500 г/моль; MLOGP не более 5 (компьютерный алгоритм расчёта logP, характеризующий липофильные свойства соединений); не более 5 доноров водородной связи (NH и/или OH групп) и не более 10 акцепторов водородной связи (суммарное количество атомов N и O).

Изначально эти молекулярные дескрипторы Липински и коллектив авторов [19] описывали как существенные именно для пероральной биодоступности.

Однако имеются литературные данные о важности этих параметров и для других способов введения лекарственных веществ [20-22].

В «правиле пяти» Липински не берутся в расчёт важные дескрипторы, такие как количество вращающихся связей, площадь полярной поверхности соединения, молекулярная рефракция и некоторые другие, имеющие большое значение для фармакокинетических свойств вещества, в том числе и биологической доступности. Эти физико-химические параметры учитываются в правилах ОИоБе, УеЬег, Egan и Muegge.

Кроме правила пяти Липински существует целый ряд правил лекарствоподобия, состоящих из определённых требований:

• ОИоБе: М.м. = 160-480; WLOGP от -0.4 до 5.6; молекулярная рефракция 40130 и количество атомов 20-70.

• УеЬег: количество вращающихся связей не более 10 и площадь полярной поверхности не более 140 А2.

• Egan: WLOGP не более 5.88 и площадь полярной поверхности не более 131.6

А2.

• Muegge: М = 200-600; XLOGP от -2 до 5; площадь полярной поверхности не более 150 А2; количество гетероатомов более 1; количество доноров водородной связи не более 5; количество акцепторов водородной связи не более 10 и количество вращающихся связей не более 15; количество атомов больше 4; не более 7 колец.

1.1.2. Прогноз фармакокинетических свойств

В настоящее время использование виртуальных методов прогноза биологической активности позволяет существенно уменьшить финансовые и временные затраты, связанные с разработкой лекарственных средств. Однако нахождение вещества с желаемой биологической активностью не позволяет говорить о его будущем применении в качестве лекарства. На стадии клинических испытаний лекарственных веществ происходит отсев большого количества потенциально активных соединений, из-за чего малая часть веществ, проявивших соответствующую биологическую активность, оказывается на рынке

лекарственных средств. Смоделировав in silico фармакокинетические свойства химических веществ, обозначаемые аббревиатурой ADME (Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion), можно целенаправленно синтезировать безопасные фармакологически активные соединения и тем самым решить финансовую и временную проблему разработки ЛС.

Особо важными ADME-свойствами химических веществ являются: проникновение через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), абсорбция в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), степень связывания с белками плазмы крови (оптимальное значение меньше 90%), способность выводиться из клеток активным транспортом (вещество является субстратом для P-гликопротеина) [2325] и метаболическая стабильность (ингибирование изоферментов CYP3A4, CYP1A2, CYP2C19 и CYP2D6, что говорит о низкой способности соединений подвергаться метаболизму в печени) [26, 27].

1.2. Молекулярный докинг

Молекулярный докинг служит одним из способов моделирования лиганд-рецепторного взаимодействия конструированных структур с белковыми мишенями согласно пространственному строению лигандов [28-30].

Процедура молекулярного докинга позволяет выявить наиболее энергетически выгодную конформацию лиганда в сайте связывания рецептора. Минимальная энергия образования комплекса лиганд-биомишень позволяет судить о величине фармакологического эффекта. Процедура молекулярного докинга позволяет подтвердить осуществлённое обоснование виртуальных структур и выявить наиболее перспективные из них для последующего целенаправленного синтеза.

Посредством докинга возможно моделирование лиганд-рецепторных взаимодействий не только химических соединений малого размера, но и пептидов, белков (белок-белковый докинг), а также пептидомиметиков (органические вещества с небольшой молекулярной массой, имитирующие действие пептидов).

В настоящее время большинство программ для проведения молекулярного докинга дополнено алгоритмами, которые позволяют учесть конформационную гибкость лиганда, а некоторые программы также могут ограниченно учитывать гибкость рецептора.

Наиболее популярны программы для молекулярного докинга AutoDock, Molegro Virtual Docker, PatchDock, Glide [31, 32].

1.3. Методы получения ^-ацилпроизводных бензамидов и 2-фенилацетамидов

Описано получение имидов посредством реакции Риттера [33]. Предлагаемый механизм реакции представлен на схеме 1.1. Нуклеофильная атака карбоксилат аниона n-бутиламмония (1.1) на трифликовый ангидрид приводит к смешанному ангидриду, в котором уходящая группа трифлата готова к замене нуклеофилом. Последующая замена трифлата на нитрил протекает через образование интермедиата (1.2), который гидролизуют водным раствором гидрокарбоната натрия с образованием имида (1.3). Продукты получены с широким диапазоном выходов 42-93%. Стоит отметить, что соединения А-ацетил-2-фенилацетамид и А-(2-фенилацетил)бутанамид получены с небольшим выходом (42 и 44% соответственно), что снижает ценность этого способа получения.

о

о

N

R

О

. «х

NH3 О ^

F3C—S—О—S—CF3

IIII

О

о

0 °C to RT

1.1

9 О

F3C-S-0

II о

Kr.

RT to 60 °C

О Qi> W

Л JL 0

oh/h2o

о OH

о о

X A

R' N R H

1.3

1.2

Нагреванием до 45 °С в течение 16 часов бутирамида (1.4), Б-этил-2-фенилэтанэтиоата (1.5), А-бромсукцинимида в присутствии каталитического количества хлорида железа (II) в среде ацетонитрила получен А-(2-фенилаце-тил)бутанамид (1.6) с неудовлетворительным выходом 35% (схема 1.2) [34].

о

о

N11,

РеС12, ]В8

си3с]ч, г

о о

1.4 1.5 1.6

Схема 1.2

Авторами статьи был описан модифицированный синтез А-ацилированных бензамидов (1.9) [35] взаимодействием бензамидов (1.7) и ангидридов карбоновых кислот (1.8) с различными ацильными остатками в присутствии каталитических количеств серной кислоты (схема 1.3). Данную реакцию осуществляли в разных условиях:

• нагревание с интенсивным перемешиванием при 100 °С в течение 3 -4 часов;

• микроволновый синтез при 100 °С в течение 3 минут при мощности микроволнового реактора 100 Вт.

Второй путь синтеза имеет ряд преимуществ по сравнению с первым, а именно:

• приводит к получению целевых продуктов с более высокими выходами, иногда более чем в 2 раза;

• реакция протекает гораздо быстрее.

РШ,

+ Я

о о

1.7

О

1.8

И2804

1.9

^^ — н, ^^ — сн^^сн^;

К-1 — Н ^2 — (СН2)4СН3;

— сн^, ^^ — сн^; ^ — осн3, ^ — сн3

1.4. Методы формирования ядра пиримидин-4-она

1.4.1. Реакции циклоконденсации, рециклизации, функционализации и перегруппировки

Классическим способом получения ядра пиримидин-4(1Я)-она является реакция циклоконденсации. Однако в мировой литературе также описаны методы рециклизации, функционализации и перегруппировки.

Ссылаясь на работы Кодониди И.П. и Сочнева В.С., можно привести синтез 2,6-диметильных и 2,6-диэтильных сульфопроизводных 1,3-диазинона-4 (1.12) взаимодействием А-ацил-в-кетоамидов (1.10) с сульфаниламидом или 4,4Л-диаминодифенилсульфоном (1.11) в среде ледяной уксусной кислоты и N,N-диметилформамида (схема 1.4) [36, 37]. Однако сульфопроизводные с различными алкильными заместителями в положениях 2 и 6 гетероциклического ядра не были получены.

nh,

о о

1.10

AcOH, DMF Л

o=s=o

Ri

1.11

0=8=0

_ I

к—сн3, -сн3; -С2-Н5, -С2Н5

^ = -№!2, -РЬ802ЫН2

Схема 1.4

Описано получение пиримидинонов трёхстадийным синтезом из кислоты Мельдрума (1.13) (схема 1.5) [38]. На первой стадии получают ацилированную кислоту Мельдрума (1.14), на второй стадии из этого интермедита в термических условиях получают А-ацил-в-кетоамид (1.15). Далее добавляют ацетат аммония в уксусной кислоте и в микроволновом реакторе получают 2,6-дизамещенный пиримидинон (1.16).

ОН

+ л'соа Ру^ше, СНгС^

1.13

1.14

Я сорш2

о

СНОД-Миепе

N

NH40Ac,Ac0H,MW

К'

N Н

1.16

И

ООО

■АЛА*

н 1.15

^ = РЬ, R2 = РЬ; R1 = РЬ, R2 = Ме; ^ = РЬ, R2 = Е^ R1 = РЬ, R2 = г-Рг; R1 = Ме, R2 = РЬ;

R1 = Ме, R2 = п-Ви; R1 = п-Ви, R2 = РЬ; R1 = п-Ви, R2 = Ме; R1 = п-Ви, R2 = 4-РугЛу1; R1 = п-Ви, R2 = п-Ви

Схема 1.5

С целью получения конденсированных гетероциклических систем, таких как фуро[2,3-^]пиримидин, тиено[2,3-й?]пиримидин и пирроло[2,3-^]пиримидин авторами было осуществлено несколько направлений синтеза из 2,6-диметил-5-йодо-4(3Я)-пиримидинона (1.17) (схема 1.6) [39]. Некоторые из этих стадий являются реакциями функционализации оксопиримидинов. В целом ряде продуктов при формировании конденсированной гетероциклической системы происходит потеря карбонильной группы в 4-м положении ядра пиримидинона.

Галогенпиримидины получали обработкой хлорокисью фосфора соединений пиримидин-4-онов 1.17, 1.18, 1.19.

Обработка вещества 1.18 пентасульфидом фосфора приводит к получению 4,6-диметил-2-фенилтиено[2,3-^]пиримидина (1.20) с выходом 75%.

В целом ряде целевых продуктов при формировании конденсированной гетероциклической системы происходит потеря карбонильной группы в 4-м положении ядра пиримидинона.

рьсн=сн2

Ра(ОЛе)2

Схема 1.6

При взаимодействии этилового эфира 3-аминокротоновой кислоты (1.21) и

3-амино-гексен-2-овой кислоты с различными карбоксимидатами (1.22) получены

4-оксопиримидины (1.23), выход которых составил 7-69% (схема 1.7) [40]. Целевые продукты, содержащие в положениях 2 и 4 гетероцикла фенильный и пропильный, нафтильный и пропильный, винилфенильный и метильный, нафтильный и метильный, а также толильный и метильный заместители были получены с низким выходом 7%, 24%, 22%, 25% и 23% соответственно.

,С02С2Н5

К'

М12 1.21

ни

.Л.

о

Лхн

С2Н5СГ "К 1.22

К'

N 1.23

и

Г) R = ф-

а) р=б) к = ^-сз- в) к=о®

= СН3 р1 = СНз = сн Р1 = сн3

Д) р = С^^ е) Р = ж) р =3

Р1 = сн Р1 = сн3 р1 = сн

з) р = кс-сн2- и) р = (^[Г^ к) р =

р1 = СН3 р1 = СН Р1 = СН

Схема 1.7

Стирилпроизводное пиримидин-4(1Я)-она (1.26) можно получать трёхстадийным синтезом из 3-фенилакрилонитрила (1.24) (схема 1.8) [41].

Последней стадией является циклоконденсация амидина (1.25) с этил-2-метилацетоацетатом в водно-спирто-щелочной среде. Суммарный выход целевого продукта по всем стадиям синтеза составил 22%, поэтому можно считать данную методику многостадийного синтеза не совсем удачной.

.CN

NaOMe>

MeOH

1.24

ОМе

NH

H,N

NHHC1

1.25

OQHs

О

О

Ca(OH)j ЕЮН, HjO

1.26

Схема 1.8

Приведена методика реакции перегруппировки О^С и О^-Ы аллильного радикала 2-метил-4-аллилоксопиримидина (1.27) (схема 1.9) [42]. Исходное соединение нагревали с обратным холодильником с образованием смеси изомерных продуктов (1.28, 1.29), только один из которых является производным оксопиримидина. Второе же соединение представляет собой гидроксипиримидин, что снижает ценность этого метода получения.

N

240°C, reflux

N' 1.27

I ОН О

N' 1.28

N' 1.29

Схема 1.9

Предложен подход к получению производных 2-арил-5,6-дифенилпиримидин-4-она (1.33) при конденсации соответствующих ариламидоксимов (1.30) с дифенилциклопропеноном (1.31) [43]. Показано, что реакция протекает через образование региоизомерных аддуктов (1.32), которые дегидратируются в реакционной среде с образованием таутомерных форм соответствующих арилпиримидинов (1.33) (схема 1.10). Использование в

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Аненко Денис Станиславович, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРНЫХ ИСТОЧНИКОВ

1. Коровина, А.Н. Поиск ингибиторов репликации вируса герпеса: 30 лет после ацикловира / А.Н. Коровина, М.К. Куханова, С.Н. Кочетков // Бютехнолопя.

- 2013. - Т. 6, № 4. - С. 78-85.

2. Пашинян, А.Г. Терапия инфекций мочевыводящих путей / А. Г. Пашинян // Мед. совет. - 2011. - № 3-4. - С. 46-47.

3. Геппе, Н.А. Роль местных антимикробных средств в терапии тонзиллофарингита у детей / Н.А. Геппе, И.А. Дронов // Доктор.Ру. - 2012. -№ 9 (77). - С. 26-32.

4. Comparison in vivo and in vitro of the antibacterial action of the antiseptics hexetidine and povidone-iodine / A. Kolokotronis [et al.] // ZWR. - 1983. - Vol. 92, № 6. - P. 44-46.

5. Fitzmaurice, C. Global, Regional, and National Cancer Incidence, Mortality, Years of Life Lost, Years Lived With Disability, and Disability-Adjusted Life-Years for 29 Cancer Groups, 1990 to 2017: A Systematic Analysis for the Global Burden of Disease Study / C. Fitzmaurice [et al.] // JAMA Oncology. - 2019. - Vol. 5, № 12.

- P. 1749-1768.

6. Переводчикова, Н.И. Таргетные препараты и их клиническое использование: введение в проблему / Н.И. Переводчикова, В.А. Горбунова // Эффек -тивная фармакотерапия в онкологии, гематологии и радиологии. - 2009. - № 2. - C. 6-13.

7. Гуляева, С.В. Побочные эффекты противоопухолевой химиотерапии / С.В. Гуляева // Междунар. студенч. научн. вестн. - 2018. - № 4(1). - C. 32-34.

8. Somayaji, M.R. Combination Therapy for Multi-Target Manipulation of Secondary Brain Injury Mechanisms / M.R. Somayaji, A.J. Przekwas, R.K. Gupta // Current Neuropharmacology. - 2018. - Vol. 16, № 4. - P. 484-504.

9. Евтушенко, И.С. Ноотропы и нейропротекторы в современной клинической нейрофармакологии / И.С. Евтушенко // Международный неврологический журнал. - 2013. - № 3(57). - С. 20-27.

10. Chronic Traumatic Encephalopathy in Professional American Football Players: Where Are We Now? / T. Tharmaratnam [et al.] // Frontiers in Neurology. - 2018. - Vol. 9. - 445 p.

11. Synthesis of new pyrimidine derivatives with evaluation of their anti-inflammatory and analgesic activities / Z.M. Nofal, H.H. Fahmy, E.S. Zarea, W. El-Eraky // Acta Poloniae Pharmaceutica - Drug Research. - 2011. - Vol. 68. № 4. - P. 507-517.

12. Novel pyrimidine and its triazole fused derivatives: Synthesis and investigation of antioxidant and anti-inflammatory activity / C.M. Bhalgat, M. Irfan Ali, B. Ramesh, G. Ramu // Arabian J. of Chemistry. - 2014. - Vol. 7, № 6. - P. 986-993.

13. Pharmacology of 1-(3,4-Diclorobenzyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2(1#)-pyrimidone, a Novel Antidepressant Compound with Antianxiety Activity / K.O. Ellis, F.I. Wessels, R.H. Burns, S.F. Pong // J. of Pharmaceutical Sciences. - 1980. - Vol. 69, № 10. - P. 1198-1202.

14. Synthesis and Antimicrobial Activity of Some New Pyrimidinone and Oxazinone Derivatives Fused with Thiophene Rings Using 2-Chloro-6-ethoxy-4-acetylpyridine as Starting Material / S.M.H. Aisha, H.M.A. Abu-Melha, M.A. AlOmar, A.E-G.E. Amr // Molecules. - 2012. - Vol. 17, № 11. - P. 13642-13655.

15. Synthesis, antibacterial, and antifungal activities of new pyrimidinone derivatives / C. Oussama [et al.] // Heterocyclic Communications. - 2015. - Vol. 21, № 4. - P. 191-194.

16. Synthesis and Reactions of Some Fused Oxazinone, Pyrimidinone, Thiopyrimidinone, and Triazinone Derivatives with a Thiophene Ring as Analgesic, Anticonvulsant, and Antiparkinsonian Agents / A.E-G.E. Amr, H.I. Mohamed, I.A. Alhusain, A.M. Mohamed // Monatshefte für Chemie. - 2003. -Vol. 134, № 10. - P. 1395-1409.

17. Synthesis, anticonvulsant and neurotoxicity evaluation of some new pyrimidine-5-carbonitrile derivatives / M. Shaquiquzzaman, S.A. Khan, M. Amir, M.M. Alam // Saudi Pharmaceutical J. - 2012. - Vol. 20, № 2. - P. 149-154.

18. Synthesis and anticonvulsant activity of some newer dihydro-pyrimidine-5-carbonitrile derivatives / M.R. Ali [et al.] // J. of Taibah University Medical Sciences. - 2015. - Vol. 10, № 4. - P. 437-443.

19. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings / C.A. Lipinski, F. Lombardo, B.W. Dominy, P.J. Feeney // Advanced Drug Delivery Reviews. -1997. - Vol. 23, № 1-3. - P. 3-25.

20. Кубиньи, Г. В поисках новых соединений-лидеров для создания лекарств / Г. Кубиньи // Росс. химич. журн. - 2006. - Т. 50, № 2. - С. 5-17.

21. Molecular Properties That Influence the Oral Bioavailability of Drug Candidates / D.F. Veber [et al.] // J. of Medicinal Chemistry. - 2002. - Vol. 45, № 12. - P. 26152623.

22. Omran, Z. Acid-mediated Lipinski's second rule: application to drug design and targeting in cancer / Z. Omran, C. Raunch // European Biophysics J. - 2014. - Vol. 43, № 4-5. - P. 199-206.

23. Amin, M.L. P-glycoprotein inhibition for optimal drug delivery / M.L. Amin // Drug Target Insights. - 2013. - Vol. 7. - P. 27-34.

24. Levin, G.M. P-glycoprotein: why this drug transporter may be clinically important / G.M. Levin // Current Psychiatry. - 2012. - Vol. 11, № 3. - P. 38-40.

25. Ammar, O. In silico pharmacodynamics, toxicity profile and biological activities of the Saharan medicinal plant Limoniastrum feei / O. Ammar // Brazilian J. of Pharmaceutical Sciences. - 2017. - Vol. 53, № 3. - e61.

26. Балакин, К.В. Компьютерные методы прогнозирования метаболизма физиологически активных веществ / К. В. Балакин, Я.А. Иваненков // Биомед. химия. - 2005. - Т. 51, вып. 4. - С. 384-412.

27. Ермакова, Е.Д. Изучение метаболической стабильности метил-4-оксо-1,4-дигидро-2-хинолинкарбоксилатов в крови крыс / Е.Д. Ермакова, И.В. Фефилова, А.А. Ботева // Вест. ПНИПУ. Химич. технология и биотехнология. - 2017. - № 4. - С. 9-18.

28. Comprehensive evaluation of ten docking programs on a diverse set of protein-ligand complexes: the prediction accuracy of sampling power and scoring power / Z. Wang [et al.] // Physical Chemistry Chemical Physics. - 2016. - № 18. - P. 12964-12975.

29. Puspaningtyas, A.R. Docking studies of Physalis peruviana ethanol extract using molegro virtual docker on insulin tyrosine kinase receptor as antidiabetic agent / A.R. Puspaningtyas // International Current Pharmaceutical J. - 2014. - Vol. 3, № 5. - P. 265-269.

30. Naeem, S. Docking Studies of Chlorogenic Acid against Aldose Reductase by using Molegro Virtual Docker Software / S. Naeem, P. Hylands, D. Barlow // J. of Applied Pharmaceutical Science. - 2013. - Vol. 3, № 01. - P. 013-020.

31. Pagadala, N.S. Software for molecular docking: a review / N.S. Pagadala, K. Syed, J. Tuszynski // Biophysical reviews. - 2017. - Vol. 9, № 2. - P. 91-102.

32. Vieira, T.F. Comparing AutoDock and Vina in Ligand/Decoy Discrimination for Virtual Screening / T.F. Vieira, S.F. Sousa // Applied Sciences. - 2019. - Vol. 9, № 21. - P. 4538.

33. Khodaei, M.M. n-Butylammonium carboxylates/Tf2O: ionic liquid based systems for the synthesis of unsymmetrical imides via a Ritter-type reaction / M.M. Khodaei, E. Nazari // Tetrahedron Letters. - 2012. - Vol. 53, № 23. - P. 28812884.

34. Highly Efficient Iron(II) Chloride / N-Bromosuccinimide-Mediated Synthesis of Imides and Acylsulfonamides / F. Wang [et al.] // Advanced Synthesis & Catalysis. - 2009. - Vol. 351, № 1-2. - P. 246-252.

35. Synthesis of 1,3,5-trisubstituted-1,2,4-triazoles by microwave-assisted N-acy-lation of amide derivatives and the consecutive reaction with hydrazine hydrochlorides / J. Lee [et al.] // Tetrahedron. - 2012. - Vol. 68, № 8. - P. 20452051.

36. Кодониди, И.П. Молекулярное конструирование и целенаправленный синтез N-производных 1,3-диазинона-4: автореф. дис. ... д-ра фармац. наук: 14.04.02 / И.П. Кодониди - Пятигорск, 2011. - 48 с.

37. Сочнев, В.С. Синтез и изучение взаимосвязи "структура-активность" серосодержащих производных 1,3-диазинона-4: автореф. дис. ... канд. фармац. наук: 14.04.02 / В.С. Сочнев - Пятигорск, 2016. - 24 с.

38. Cheng, G. A facile synthesis of pyrimidines-4-ones / G. Cheng // Tetrahedron Letters. - 2010. - Vol. 51. - P. 548-549.

39. Sakamoto, T. Studies on Pyrimidine Derivatives. XXIX. Synthesis of Pyrimidines fused with Five-membered Heterocycles by Cross-coupling of 5-Iodopyrimidines with Phenylacetylene and Styrene / T. Sakamoto, Y. Kondo, H. Yamanaka // Chemical and Pharmaceutical Bulletin. - 1982. - Vol. 30, № 7. - P. 2417-2420.

40. Ried, W. Umzetzung von Imidsaureestern mit в-Amino-crotonsaureester / W. Ried, P. Stock // Europ. J. of Organic Chemistry. - 1966. - Vol. 700, № 1. - P. 8791.

41. Synthesis and Biological Evaluation of 2-Styrylquinazolin-4(3H)-ones, a New Class of Antimitotic Anticancer Agents Which Inhibit Tubulin Polymerization / J.B. Jiang [et al.] // J. of Medicinal Chemistry. - 1990. - Vol. 33, № 6. - P. 17211728.

42. Minnemey, H.J. Additional Investigations of the ortho Claisen Rearrangement in Pyrimidines / H.J. Minnemeyer, P.B. Clarke, H. Tiescelm // The J. of Organic Chemistry. - 1966. - Vol. 31, № 2. - P. 406-410.

43. Takahashi, M. Reaction of amidoximes with diphenylcyclopropenone. Synthesis 2-aryl-5,6-diphenylpyrimidin-4-ones / M. Takahashi, S. Watanabe // Chemistry Letters. - 1979. - Vol. 8, № 10. - P. 1213-1214.

44. Kachroo, M. Synthesis and biological activities of some new pyrimidine derivatives from chalcones / M. Kachroo, R. Panda, Y. Yadav // Der Pharma Chemica. - 2014. - Vol. 6, № 2. - P. 352-359.

45. Synthesis and biological evaluation of some new pyrimidines via a novel chalcone series / R.T. Amit, K.D. Dipti, R.R. Naresh, H.S. Viresh // ARKIVOC (Archive for Organic Chemistry). - 2008. - № 11. - P. 131-141.

46. Green Expedient Synthesis of Pyrimidine Derivatives via Chalcones and Evaluation of their Anthelmintic Activity / B.M. Sahoo, M. Rajeswari, P.

Jnyanaranjan, S. Binayani // Indian Journal of Pharmaceutical Education and Research. - 2017. - Vol. 51, № 4S. - P. 700-706.

47. Synthesis and vitro antiproliferative evaluation of novel У-alkylated 6-isobutyl-and propyl pyrimidine derivatives / T.G. Kraljevic [et al.] // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2014. - Vol. 24, № 13. - P. 2913-2917.

48. Cu(OAc)2-Catalyzed Tandem Blaise/Pinner-Type Reaction for One-Pot Synthesis of Pyrimidin-4-ones / Y.S. Chun [et al.] // Organic Letters. - 2012. - Vol. 14, № 24. - P. 6358-6361.

49. Ткаченко, В.В. Реакции 3(5)-аминоизоксазолов с применением классических методов активации, микроволнового и ультразвукового излучения / В.В. Ткаченко, В.А. Чебанов // Химия гетероциклических соединений. - 2016. - Т. 52, № 11. - С. 866-886.

50. Discovery of a New Class of Natural Product-Inspired Quinazolinone Hybrid as Potent Antileishmanial agents / M. Sharma [et al.] // Journal of Medicinal Chemistry. - 2013. - Vol. 56, № 11. - P. 4374-4392.

51. Ayyad, R.A. Design, Synthesis, Computer Modeling and Analgesic Activity of Some New Disubstituted Quinazolin-4(3#)-ones / R.A. Ayyad, H.M. Sakr, K.M. El-Gamal // J. of Medicinal Chemistry. - 2016. - Vol. 6, № 5. - P. 299-305.

52. Darwish, K.M. A Review on synthesis and biological profiles of some Quinazolines and (4#)-3,1-Quinazolin-4-ones of active substituents and their uses as starting materials in reaction schemes / K.M. Darwish, O.O. Dakhil // Libyan J. of Science & Technology. - 2017. - Vol. 6, № 1. - P. 8-13.

53. Novel 4(3#)-quinazolinone analogs: synthesis and anticonvulsant activity / A.S. El-Azab [et al.] // Medicinal Chemistry Research. - 2013. - Vol. 22, № 6. - P. 2815-2827.

54. Quinazolinone Compounds as Corrosion Inhibitors for Mild Steel in Sulfuric Acid Medium / N.M. Hashim, A.A. Rahim, H. Osman, P.B. Raja // Chemical Engineering Communications. - 2012. - Vol. 199, № 6. - P. 751-766.

55. Lewis acid-catalyzed 2-arylquinazoline formation from N'-arylbenzimidamides and paraformaldehyde / X. Cheng, H. Wang, F. Xiao, G-J. Deng // Green Chemistry. - 2016. - Vol. 18, № 21. - P. 5773-5776.

56. Synthesis of 3-Aryl-4(3#)-quinazolinones from Anthranilic Acids and Triethyl Orthoformate / S-L. Cao [et al.] // Synthetic Communications. - 2008. - Vol. 38, № 13. - P. 2227-2236.

57. Osarumwense, P.O. Synthesis and Anti-Inflammatory Activity of 4(3H)-Quinazolinone and Its 2-Methyl and 2-Phenyl-4 (3H)-Quinazolinone Derivatives / P.O. Osarumwense, M.O. Edema, O. Usifoh // IOSR J. of Applied Chemistry. -2018. - Vol. 11, № 4. - P. 12-15.

58. Gavin, J.T. Quinazolin-4(3#)-ones and 5,6-Dihydropyrimidin-4(3#)-ones from в-Aminoamides and Orthoesters / J.T. Gavin, J.K. Annor-Gyamfi, R.A. Bunce // Molecules. - 2018. - Vol. 23, № 11. - 2925.

59. Studying the Grignard reaction of quinazolinone derivatives containing an ester group / L.A. Shemchuk [et al.] // Журн. оргашчно! та фармацевтично! xiMii'. -2011. - Т. 9, вип. 3. - С. 36-39.

60. Synthesis and antitumor activity of new sulfonamide derivatives of thiadiazolo[3,2-tf]pyrimidines / N.S. El-Sayed, E.R. El-Bendary, S.M. El-Ashry, M.M. El-Kerdawy // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2011. - Vol. 46, № 9. -P. 3714-3720.

61. Hesse, S. Microwave-assisted synthesis of 2-aminothiophene-3-carboxylic acid derivatives, 3#-Thieno[2,3-d]pyrimidin-4-one and 4-chlorothieno[2,3-d]pyrimidine / S. Hesse, E. Perspicace, G. Kirsch // Tetrahedron Letters. - 2007. -Vol. 48, № 30. - P. 5261-5264.

62. Синтез замещенных пиразоло[3,4-^]пиримидинов взаимодействием производных 5-амино-1-фенил-1^-пиразола с У-замещенными изатинами / Е.А. Кошелева [и др.] // Химия гетероциклических соединений. - 2016. - Т. 52, № 8. - С. 578-582.

63. Reiter, J. An Unexpected Rearrangement Observed During the Reaction of 5-Amino-l,2,4-triazoles with N-Heterocyclic в-oxo-esters / J. Reiter, E. Rivo // J. of Heterocyclic Chemistry. - 1989. - Vol. 26, № 4. - P. 971-980.

64. Синтез и противомикробная активность 2-алкилтио-3-Аг-замещенных тиено[3,2-^]пиримид-4[3Я]-онов / Е.В. Ткаченко [и др.] // Научные ведомости Белгородского государственного университета, серия Медицина. Фармация. - 2013. - № 25 (168). - Вып. 24/1. - С. 133-139.

65. Синтез производных 2-R-5-имино-7-оксо-7H-1,3,4-тиадиазоло[3,2-a]пири-мидина / Д.М. Осимов [и др.] // Докл. акад. наук республики Таджикистан. -2010. - Т. 53, № 4. - С. 285-289.

66. Моради, Р. Синтез некоторых производных 2-^6-этилкарбоксилат-7-фенил-5-оксо-5H-1,3,4-тиадиазоло-[3,2-a]пиримидина / Р. Моради, Ю. Ходжибоев, Р.О. Рахмонов // Докл. акад. наук республики Таджикистан. - 2013. - Т. 56, № 8. - С. 619-622.

67. El Aazab, I.H. Design and Efficient Synthesis of Some Azole and Thiazole Systems Based 3-(1,3-Dioxoisoindolin-2-yl)-3-oxopropanenitrile / I.H. El Aazab, F.M. Abd El Latif // Letters in Organic Chemistry. - 2015. - Vol. 12, № 3. - P. 187-196.

68. Гаврилов, М.Ю. Синтез и реакции 2-замещенных 1-фенил-4-оксо-1,4-дигидропиридо[2,3-^]пиримидинов / М.Ю. Гаврилов, М.Е. Коньшин, А.В. Захаров // Химия гетероциклических соединений. - 2000. - № 8. - C. 11191122.

69. Design and Synthesis of 2-Methylthio-3-substituted-5,6-dimethylthieno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-ones as Analgesic, Anti-Inflammatory and Antibacterial Agents / V. Alagarsamy [et al.] // Medicinal Chemistry. - 2007. - Vol. 3, № 1. -P. 67-73.

70. Use of 2-Ethoxy(4#)-3,1-benzoxazin-4-one as a Precursor for Synthesis of Quinazoline and Quinazolinone Starting Materials / M.A. El-Hashash, S.A. Rizk, F.A. El-Bassiouny, K.M. Darwish // Chemical and Process Engineering Research. - 2012. - Vol. 2. - P. 17-32.

71. Рябухина, Г.И. Синтез сульфаниламидных производных 1,4-дигидро-4-оксопиримидинов / Г.И. Рябухина, Л.А. Сидорова, И.И. Шавель // Вест. АГТУ. - 2007. - Т. 4, № 39. - С. 154-157.

72. Temesgen, Z. Raltegravir: first in class HIV integrase inhibitor / Z. Temesgen, D.S. Siraj // Therapeutics and Clinical Risk Management. - 2008. - Vol. 4, № 2. - P. 493-500.

73. Hydroxyl may not be indispensable for raltegravir: design, synthesis and SAR studies of raltegravir derivatives as HIV-1 inhibitors / Z. Wang [et al.] // European J. of Medicinal Chemistry. - 2012. - Vol. 50. - P. 361-369.

74. Скрининг противосудорожной активности новых производных пиримидин-4(3Н)-она / А.И. Северина, О.О. Скупая, В.А. Георгиянц, Н.И. Волощук // Journal of Siberian Medical Sciences. - 2013. - № 3. - С. 1-8.

75. Synthesis and anticonvulsant evaluation of some new 2-substituted 3-arylpirido[2,3-d]pyrimidinones / D.C. White [et al.] // Bioorganic & Medicinal Chemistry. - 2004. - Vol. 12, № 1. - P. 5711-5717.

76. Пароникян, Р.Г. Новые производные пиримидина с противосудорожными и психотропными свойствами / Р.Г. Пароникян // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. - 2017. - Т. 9, № 3. - C. 40-46.

77. Green synthesis and biological evaluation of novel 5-fluorouracil derivatives as potent anticancer agents / F. Jubeen [et al.] // Saudi Pharmaceutical Journal. - 2019. - Vol. 27, № 8. - P. 1164-1173.

78. Radwan, A.A. Design and Synthesis of New Cholesterol-Conjugated 5-Fluorouracil: A Novel Potential Delivery System for Cancer Treatment / A.A. Radwan, F.K. Alanazi // Molecules. - 2014. - Vol. 19, № 9. - P. 13177-13187.

79. Семаков, А.В. Синтез и свойства липофильных производных 5-фторурацила / А.В. Семаков // Биоорганич. химия. - 2013. - Т. 3, № 3. - С. 338-345.

80. Синтез, противоопухолевые и антибактериальные свойства новых N-алкилированных пиримидинов / А.А. Арутюнян, С.С. Мамян, Г.М. Степанян, Р.В. Пароникян // Хим.-фармац. журн. - 2013. - Т. 47, № 6. - С. 19-21.

81. Фармакологическая активность производных бензодиазина / А.А. Цибизова, М.А. Самотруева, В.Б. Ковалев, И.Н. Тюренков // Астраханский мед. журн. -2018. - Вып. 4. - С. 108-115.

82. Design and Synthesis of Pyrimidinone and Pyrimidinedione Inhibitors of Dipeptidyl Peptidase IV / Z. Zhang [et al.] // J. of Medicinal Chemistry. - 2011. -Vol. 54, № 2. - P. 510-524.

83. Novel Trifluoromethyl Pyrimidinone Compounds With Activity Against Mycobacterium tuberculosis / E. Hembre [et al.] // Frontiers in Chemistry. - 2021. - Vol. 9. - 13349.

84. DB-02, a C-6-Cyclohexylmethyl Substituted Pyrimidinone HIV-1 Reverse Transcriptase Inhibitor with Nanomolar Activity, Displays an Improved Sensitivity against K103N or Y181C Than S-DABOs / X.-J. Zhang [et al.] // PLoS ONE. -2013. - Vol. 8, № 11. - e81489.

85. Identification and Structure-Guided Development of Pyrimidinone Based USP7 Inhibitors / C. ODowd [et al.] // ACS Medicinal Chemistry Letters. - 2018. - Vol. 9, № 3. - P. 238-243.

86. Discovery of a Hydroxypyridinone APJ Receptor Agonist as a Clinical Candidate / J.A. Johnson [et al.] // J. of Medicinal Chemistry. - 2021. - Vol. 64, № 6. - P. 3086-3099.

87. Discovery and SAR of aryl hydroxy pyrimidinones as potent small molecule agonists of the GPCR APJ / M.C. Myers [et al.] // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2020. - Vol. 30, № 7. - 126955.

88. Edrees, M.M. Antimicrobial, antitumor and 5a-reductase inhibitor activities of some hydrazonoyl substituted pyrimidinones / M.M. Edrees [et al.] // European J. of Medicinal Chemistry. - 2010. - Vol. 45, № 12. - P. 5702-5707.

89. Велиев, Е.И. Ингибиторы 5-альфа-редуктазы в современной урологической практике / Е.И. Велиев, В.Е. Охриц // Эффективная фармакотерапия. Урология. - 2011. - № 4. - С. 10-17.

90. Разветвлённые тетравалентные неогликоконъюгаты на основе D-глюкозы для антиадгезионной терапии / У.А. Буданова, Н.Б. Курочкина, В.Б.

Гостенин, Ю.Л. Себякин // Менделеев-2014: тез. докл. VIII Всеросс. конф. с междунар. участием молодых учёных по химии - СПб, 2014 - С. 25-26.

91. Binding affinity and dissociation pathway predictions for a Series of USP7 inhibitors with pyrimidinone scaffold by multiple computational methods / Wang Z. [et al.] // Physical Chemistry Chemical Physics. - 2020. - Vol. 22, № 10. - P. 5487-5499.

92. Daina, A. SwissADME: a free web tool to evaluate pharmacokinetics, druglikeness and medicinal chemistry friendliness of small molecules / A. Daina, O. Michielin, V. Zoete // Scientific Reports. - 2017. - Vol. 7. - 42717.

93. Pathania, S. Analyzing FDA-approved drugs for compliance of pharmacokinetic principles: should there be a critical screening parameter in drug designing protocols? / S. Pathania, P.K. Singh // Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology. - 2021. - Vol. 17, № 4. - P. 351-354.

94. Горишний, В.Я. СИНТЕЗ, ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА, БИОПОДОБИЕ И ПРОТИВООПУХОЛЕВАЯ АКТИВНОСТЬ ЭФИРОВ И АМИДОВ 2-[5-(4-БРОМБЕНЗИЛИДЕН)-4-ОКСО-2-ТИОКСО-ТИАЗОЛИДИН-3-ИЛ]-3-МЕТИЛБУТАНОВОЙ КИСЛОТЫ / В.Я. Горишний, В.С. Матийчук // Журнал органической химии. - 2021. - Т. 57, № 1. - С. 35-42.

95. In silico evaluation of some 4-(quinolin-2-yl)pyrimidin-2-amine derivatives as potent V600E-BRAF inhibitors with pharmacokinetics ADMET and druglikeness predictions / A.B. Umar, A. Uzairu, G.A. Shallangwa, S. Uba // Future J. of Pharmaceutical Sciences. - 2020. - Vol. 6, № 61. - P. 1-10.

96. Dominguez-Villa, F.X. Synthesis, molecular docking, and in silico ADME/Tox profiling studies of new 1-aryl-5-(3-azidopropyl)indol-4-ones: Potential inhibitors of SARS CoV-2 main protease / F.X. Dominguez-Villa, N.A. Duran-Iturbide, J.G. Avilla-Zarraga // Bioorganic Chemistry. - 2021. - Vol. 106. - 104497.

97. In silico ADME and Toxicity Prediction of Ceftazidime and Its Impurities / Y. Han [et al.] // Frontiers in Pharmacology. - 2019. - Vol. 10, № 4. - P. 1-12.

98. Pharmacophore modeling, 3D-QSAR, docking and ADME prediction of quinazoline based EGFR inhibitors / G. Verma [et al.] // Arabian J. of Chemistry.

- 2019. - Vol. 12, № 8. - P. 4815-4839.

99. Potential Antiviral Of Catechins And Their Derivatives To Inhibit Sars-Cov-2 Receptors Of MPro Protein And Spike Glycoprotein In COVID-19 Through The In Silico Approach / A. Frengki [et al.] // J. Kedokteran Hewan. - 2020. - Vol. 14, № 3. - P. 59-65.

100. Балакин, К.В. Компьютерные методы прогнозирования метаболизма физиологически активных веществ / К.В. Балакин, Я.А. Иваненков // Биомедицинская химия. - 2005. - Т. 51, вып. 4. - С. 384-412.

101. Bitencourt-Ferreira, G. Molegro Virtual Docker for Docking / G. Bitencourt-Ferreira, W. F. de Azevedo // Docking Screens for Drug Discovery. - 2019. - № 2053. - P. 149-167.

102. Molecular docking study of the acetylcholinesterase inhibition / A. Merzoug [et al.] // Current Issues in Pharmacy and Medical Sciences. - 2021. - Vol. 34, № 1. -P. 20-27.

103. Enyedy, I.J. Can we use docking and scoring for hit-to-lead optimization? / I.J. Enyedy, W.J. Egan // J. of Computer-Aided Molecular Design. - 2008. - Vol. 22, № 3-4. - P. 161-168.

104. AutoDock4 and AutoDockTools4: automated docking with selective flexibility / G.M. Morris [et al.] // J. of Computational Chemistry. - 2009. - Vol. 30, № 16. -P. 2785-2791.

105. Synthesis, biological evaluation and molecular docking of pyrimidine and quinazoline derivatives of 1,5-benzodiazepine as potential anticancer agents / A. Misra [et al.] // J. of King Saud University - Science. - 2020. - Vol. 32, № 2. - P. 1486-1495.

106. Solovyov, L.A. Application of simulated annealing approach in powder crystal structure analysis / L.A. Solovyov, S.D. Kirik // Material Science Forum. - 1993.

- P. 195-200.

107. Favre-Nicolin, V. FOX, 'free objects for crystallography': a modular approach to ab initio structure determination from powder diffraction / V. Favre-Nicolin, R. Cerny // J. of Applied Crystallography. - 2002. - Vol. 35, № 6. - P. 734-743.

108. Allen, F.H. The Cambridge Structural Database: a quarter of a million crystal structures and rising / F.H. Allen // Acta Crystallographica Section B Structural Science. - 2002. - Vol. 58, № 3. - P. 380-388.

109. Кодониди, И.П. Молекулярное конструирование N-замещённых производных 1,3-диазинона-4 / И.П. Кодониди // Фармация. - 2010. - № 1. -С. 36-40.

110. Silica supported perchloric acid catalyzed rapid N-formylation under solvent-free conditions / M.I. Ansari [et al.] // Tetrahedron Letters. - 2012. - Vol. 53, № 16. -P. 2063-2065.

111. Оптимизация реакции кислотного катализа в получении N-ацилфенилацета-мидов / Д.С. Аненко, И.П. Кодониди, Л.П. Смирнова, А.В. Ивченко // Современные проблемы химии, технологии и фармации. Сборник материалов международной научно-практической конференции. -Чебоксары, 2020. - С. 44-48.

112. N-ацилирование амида фенилуксусной кислоты - синтез и изучение термодинамических характеристик реакции / Д.С. Аненко [и др.] // Бюллетень науки и практики. - 2020. - Т. 6, № 1. - С. 10-13.

113. Кодониди, И.П. Синтез У-ацилфенилацетамидов и У-ацил-в-кетоамидов и их влияние на ЦНС / И.П. Кодониди, Д.С. Аненко, Д.И. Поздняков // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2022. - Т.11, № 1. - С. 40-49.

114. Терней, А.Л. Современная органическая химия Пер. с англ.: В 2 т.: / А. Л. Терней. - Москва: Мир, 1981. - Т. 2. - C. 559-561.

115. Пакальнис, В.В. Взаимодействие ароил - и гетероароилтрифторацетонов с ацилгидразинами: регионаправленность и таутомерия продуктов конденсации / В.В. Пакальнис, И.В. Зерова, С.И. Якимович // Журн. общей химии. - 2007. - Т. 77. - С. 1665-1676.

116. Мещерякова, С.А. Синтез, свойства, структура и биологическая активность новых S и N производных пиримидина: автореф. дис. ... д-ра. фармац. наук: 14.04.02 / С.А. Мещерякова - Москва, 2016. - 48 с.

117. Стереохимические особенности непредельных аминодиэфиров -полупродуктов в синтезе рихлокаина / М.А. Османов, М.Ж. Турмуханова, К.Б. Мурзагулова, Ж.А. Абилов // Вестник КазНУ. Серия химическая. - 2014. - № 3 (75). - С. 361-368.

118. Арутюнян, А.А. Исследования в области синтеза пиримидинов и полициклических азагетероциклов: автореф. дис. ... д-ра. хим. наук: 02.00.03, 02.00.10 / А.А. Арутюнян - Ереван, 2017. - 45 с.

119. Мамарахмонов, М.Х. Квантово-химические исследования пиримидинонов-4. 1. Таутомерия 2-оксопиримидинонов-4 / М.Х. Мамарахмонов, М.А. Аширматов, Х.М. Шахидоятов // Химия гетероциклических соединений. -2001. - № 8. - С. 1082-1085.

120. Ласло, П. Логика органического синтеза / П. Ласло - М: Мир, 1998. - C. 2123.

121. Тлегенов, Р.Т. Синтез 4-(иминобензолсульфамидо)-2,6-диметоксипири-мидинов / Р.Т. Тлегенов // Известия Алтайского государственного университе-та - 2007. - Т. 3, № 55. - С. 96-98.

122. Acid-catalyzed rearrangement of 3-(ß-2-aminostyryl)quinoxalin-2(1#)ones-a new and efficient method for the synthesis of 2-benzimidazol-2-ylquinolines / V.A. Mamedov [et al.] // Tetrahedron Letters. - 2010. - Vol. 51. - P. 6503-6506.

123. Светличный, Д.А. Синтез и исследование конформации 8-(гидрокси)-2-(2-(пиридин-4-ил)винилхинолина методами корреляционной ЯМР спектроскопии / Д.А. Светличный, Н.С. Федик // Вест. СПбГУ. Сер. 4. Физика. Химия. - 2016. - Вып. 2 - Т. 3, № 61. - С. 171-179.

124. Синтез, строение и фотолюминесцентные свойства комплексов цинка(11) с 2-стирилпроизводными 8-гидроксихинолина / Э.В. Носова [и др.] // Журн. общей химии. - 2014. - Т. 84, № 9. - C. 1534-1539.

125. Regioselective [2+2] photocycloaddition reaction of 2-(3,4-dimethoxysty-ryl)quinoxaline in solution / O.A. Fedorova [et al.] // Photobiological Sciences. -2019. - Vol. 18, № 23. - P. 2208-2215.

126. Синтез 2,6-диалкилсульфамидных производных пиримидин-4(1^-она, обладающих противовоспалительным действием / И.П. Кодониди [и др.] // Фармация. - 2021. - Т. 70, № 1. - С. 11-17.

127. Церебропротекторная активность новых производных пиримидин-4(1Н)-она PIR-9 и PIR-10 при необратимой окклюзии общих сонных артерий / А.В. Воронков, Н.Б. Шабанова, И.П. Кодониди, И.С. Шаталов // Фармация и фармакология. - 2018. - Т. 6, № 2. - С. 167-181.

128. Изучение дозозависимого церебропротекторного эффекта производного пиримидина под шифром PIR-9 на фоне экспериментальной ишемии головного мозга крыс / А.В. Воронков, Н.Б. Шабанова, М.П. Воронкова, Т.А. Лысенко // Фармация и фармакология. - 2018. - Т. 6, № 6. - С. 548-567.

129. Церебропротекторная активность нового каркасного производного альфа-пирролидона в условиях экспериментальной ишемии головного мозга / Н.С. Ковалев [и др.] // Вестн. ВолгГМУ. - 2021. - Вып. 1, № 77. - С. 98-101.

130. Производные пиримидина - перспективные корректоры метаболических и функциональных нарушений головного мозга в условиях хронической травматической энцефалопатии / А.В. Воронков [и др.] // Вестн. Смоленской государственной медицинской академии. - 2019. - Т. 18, № 3. - С. 18-24.

131. Бондаренко, И.Н. Лечение больных с метастатическим раком молочной железы паклитакселом в монорежиме / И.Н. Бондаренко, Е.А. Дмитренко, А.И. Асеев // Актуальш питання фармацевтично! та медично! науки та практики. - 2008. - Вип. 21. - Т. 1 - С. 49-56.

132. Neutropenia induced by taxoids and its control with granulocyte colony-stimulating factor / J. Luis-Fernandez [et al.] // Investigacion clinica. - 2005. - Vol. 46, № 3. - P. 265-272.

133. Беленичев, И.Ф. Роль активных форм кислорода в функциональной активности МАР-киназного каскада, глобальных факторов транскрипции и

развитии апоптоза / И.Ф. Беленичев, Ю.И. Губский, С.В. Горбачева // Журн. АМН Украши. - 2008. - Т. 14, № 2. - С. 37-43.

134. Зенков, Н.К. Окислительный стресс: Биохимический и патофизиологический аспекты / Н.К. Зенков, В. Ланкин, Е.Б. Меньшикова - М.: Наука, 2001. - 343 с.

135. Рациональная нейропротекция [И.Ф. Беленичев и др.]; - Донецк: Издательский дом Заславский, 2009. - 262 с.

136. Oxidative stress, redox signaling and cancer chemoresistance: putting together the pieces of the puzzle / V.J. Victorino, L. Pizzatti, P. Michelletti, C. Panis // Current Medicinal Chemistry. - 2014. - Vol. 21, № 28. - P. 3211-3226.

137. Role of Oxidative Stress in Stem, Cancer, and Cancer Stem Cells / A.A. Dayem, H.-Y. Choi, H.-Y. Kim, S.-G. Cho // Cancers (Basel). - 2010. - Vol. 2, № 2. - P. 859-884.

138. Девяткина, Т.А. Регуляторное действие мексидола на уровень гемоглобина при остром стрессе / Т. А. Девяткина, Е. М. Важничая, Н. А. Олейник // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2007. - Т. 70, № 5. - С. 24-26.

139. Рубцов, Г.К. Модельная биологическая система желточных липопротеидов: параметры спонтанной и Fe2+-индуцированной окислительной модификации белков в комплексе с уровнем молекул средней массы: автореф. дис. ... канд. биол. наук: 03.01.04 / Г.К. Рубцов - Пенза, 2014. - 22 с.

140. Определение общей антиоксидантной активности в пробах слюны и мочи студентов с помощью модельной системы / О.Н. Замбржицкий, Н.Л. Бацукова, М.В. Катковская, М.А. Кухарчик // Здоровье и окружающая среда. Сборник научных трудов. - Минск, 2008. - Вып. 12. - С.127-129.

141. Влияние фосфатидилхолинхолестериновых липосом на рост некоторых бактериальных культур / Л.П. Мельянцева [и др.] // Журн. микробиологии эпидемиологии и иммунобиологии. - 1994. - № 2. - С. 14-17.

142. Владимиров, Ю.А. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах / Ю.А. Владимиров, А.И. Арчаков - М.: Наука, 1972. - 252 с.

143. Современные методы в биохимии / под ред. В.Н. Ореховича. - М.: Медицина, 1977. - 392 с.

144. Воронков, А.В. ПРО/АНТИОКСИДАНТНАЯ АКТИВНОСТЬ НОВОЙ СУБСТАНЦИИ PIR-10 (ПРОИЗВОДНОЕ ПИРИМИДИНА) В УСЛОВИЯХ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНО СМОДЕЛИРОВАННОЙ ФОКАЛЬНОЙ ИШЕМИИ ГОЛОВНОГО МОЗГА КРЫС / А.В. Воронков, Н.Б. Шабанова // Анализ риска здоровью. - 2019. - № 1. - С. 103-108.

145. Mapunya, M.B. Melanogenesis and antityrosinase activity of selected South african plants / M.B. Mapunya, R.V. Nikolova, N. Lall // Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine. - 2012. - № 374017 - P. 1-6.

146. OECD (2008), Test No. 425: Acute Oral Toxicity: Up-and-Down Procedure, OECD Guidelines for the Testing of Chemicals, Section 4, OECD Publishing, Paris.

147. Согласованная на глобальном уровне система классификации опасности и маркировки химической продукции (СГС). Globally Harmonized System of Classification and Labelling of Chemicals (GHS). Seventh Revised Edition. 2017. https://www.unece.org/trans/danger/publi/ghs/ghs_rev07/07files_e0.html (дата обращения 10.12.2021).

148. A Derived QSAR Model for Predicting Some Compounds as Potent Antagonsit against Mycobacterium tuberculosis: A Theoretical Approach / S.E. Adeniji, S. Uba, A. Uzairu, D.E. Arthur // Advances in Preventive Medicine. - 2019. - Vol. 2019. - 104497.

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ

БАС - биологически активные соединения

РСА - рентгеноструктурный анализ

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография

ИК-спектроскопия - инфракрасная спектроскопия

ЯМР-спектроскопия - спектроскопия ядерного магнитного резонанса

ЦОГ-2 - циклооксигеназа-2

ХТЭ - хроническая травматическая энцефалопатия ИФА - иммуноферментный анализ ТЭИ - тест экстраполяционного избавления УРПИ - условная реакция пассивного избегания ПОЛ - перекисное окисление липидов

ТБК-АП - активные продукты, реагирующие с тиобарбитуровой кислотой

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ГЭБ - гематоэнцефалический барьер

ППП - площадь полярной поверхности

ЛД50 - средняя летальная доза

ПРИЛОЖЕНИЯ

УТВЕРЖДАЮ И.о. директора Пятигорского медико-фармацевтического института -

филиала ФГБОУЛО ВолгГМУ МйнздгашЛ России

М.В. Черников

« / 2021 г.

АКТ О ВНЕДРЕНИИ

Предмет внедрения: новые производные 4-(6-метил-2-этил-4-оксо-5-фенил-4/У-пиримидин-1 -ил)бензсульфамида, обладающие противовоспалительной активностью.

Кем предложен: Д.С. Аненко, аспирант кафедры органической химии Пятигорского медико-фармацевтического института - филиала ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России.

Цель внедрения: проведение углубленных фармакологических исследований с целью поиска производных пиримидин-4( 1 Я)-она. обладающих противовоспалительной активностью.

Ответственные за внедрение: заведующий кафедрой патологии Пятигорского медико-фармацевтического института - филиала ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России, к.ф.н. А.Ю. Терехов.

Результаты внедрения: в ходе исследования противовоспалительной активности производных пиримидин-4(1Я)-она на мышах-самцах линии Ва1Ь/с на модели формалинового отека выявлены соединения, способные оказывать выраженное противовоспалительное действие.

Эффективность внедрения: выявлены закономерности структура противовоспалительная активность в ряду производных пирнмидин-4(1//)-она, позволяющие расширить возможности поиска новых соединений, оказывающих противовоспалительное действие.

Зав. кафедрой патологии, к.ф.н. А.Ю. Терехов

УТВЕРЖДАЮ И.о. директора Пятигорского медико-фармацевтического института -филиала ФГШ/ ВО ВолгГМУ Минздрава России

ЫСДИКО У/

. Фармацевтический \ : /У

л/ М.В. Черников 2021 г-

АКТ О ВНЕДРЕНИИ

Предмет внедрения: новые производные /-оксо-5-феиил-4#-пиримидин-1 -ил-бензсульфамида, обладающие церебропротекторной активностью в условиях хронической травматической энцефалопатии.

Кем предложен: Д.С. Аненко, аспирант кафедры органической химии Пятигорского медико-фармацевтического института - филиала ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России.

Цель внедрения: проведение углубленных фармакологических исследований с целью поиска производных пиримидин-4(1Я)-оиа, обладающих церебропротекторной активностью в условиях хронической травматической энцефалопатии.

Ответственные за внедрение: заведующий кафедрой фармакологии с курсом клинической фармакологии Пятигорского медико-фармацевтического института - филиала ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России, д.м.н. М.В. Черников.

Результаты внедрения: в ходе первичного фармакологического скрининга на крысах выявлены производные пиримидин-4( 1//)-она, обладающие церебропротекторным действием в условиях хронической травматической энцефалопатии.

Эффективность внедрения: выявлены закономерности структура -церебропротекторная активность в ряду производных пиримидин-4(1#)-она, позволяющие расширить возможности поиска новых соединений, оказывающих церебропротекторное действие в условиях хронической травматической энцефалопатии.

Зав. кафедрой фармакологии с курсом клинической фармакологии, д.м.н.

УТВЕРЖДАЮ И.о. директора Пятигорского медико-фармацевтического института филиала ФГБОУ ВО ВолгГМУ России

М.В. Черников

2021 г.

АКТ О ВНЕД

Предмет внедрения: новые натриевые соли гидроксивинильных производных 4-(2-метил-6-этил-4-оксо-5-фенил-4//-пиримидин-1-

ил)бензсульфамида, обладающие цитостатической активностью.

Кем предложен: Д.С. Аненко, аспирант кафедры органической химии Пятигорского медико-фармацевтического института - филиала ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России.

Цель внедрения: проведение углубленных фармакологических исследований с целью поиска производных пиримидин-4(1//)-она, обладающих цитостатической активностью.

Ответственные за внедрение: заведующий кафедрой фармакологии с курсом клинической фармакологии Пятигорского медико-фармацевтического института - филиала ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России, д.м.н. М.В. Черников.

Результаты внедрения: в ходе исследования цитостатической активности производных пиримидин-4(1Я)-она на мышах линии С57ВЬ/6 выявлены соединения, способные тормозить рост подкожных опухолей меланомы В16/Н0.

Эффективность внедрения: выявлены закономерности структура цитостатическая активность в ряду производных пиримидин-4( 1//)-она, позволяющие расширить возможности поиска новых соединений, оказывающих цитостатическое действие.

Зав. кафедрой фармакологии с курсом клинической фармакологии, д.м.н.

М.В. Черников

С; & 3 В В 8 В

111Л 10.5 10.0 9.5 9.0 Б.5 £.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 ЗД 2.5 2.0 1.5

П (чд)

Приложение Ж

Таблица 1. - Выбранные длины связей в 2,4-диметил-5-фенил-1 Я-пиримидин-6-оне (IIa) (Ä)

Атомы Длина связи (Ä)

C6-N5 1.36(1)

N5-C4 1.37(1)

C4-N3 1.38(1)

N3-C2 1.37(1)

C2-C7 1.40(1)

C7-C6 145(1)

C2-O1 1.20(1)

C4-C8 157(1)

C8-H18 1.07(1)

C8-H19 1.04(1)

C8-H17 1.06(1)

C7-C10 145(1)

C10-C15 1.34(1)

C15-C14 131(1)

C14-C13 1.38(1)

C13-C12 1.35(1)

C12-C11 1.35(1)

C11-H23 1.02(1)

C12-H24 1.04(1)

C13-H25 1.03(1)

C14-H26 1.03(1)

C15-H27 1.02(1)

C6-C9 1.53(1)

C9-H20 1.02(1)

C9-H21 1.03(1)

C9-H22 1.02(1)

N3-H16 1.04(1)

Таблица 2. - Выбранные валентные углы в 2,4-диметил-5-фенил-1 Я-пиримидин-6-оне (IIa) (o)

Атомы Угол (o)

C6-N5-C4 120.8(1)

N5-C4-C8 120.8(1)

N5-C4-N3 115.7(1)

N3-C4-N5 115.7(1)

N3-C2-C7 121.4(1)

C2-C7-C10 122.4(1)

C10-C11-C12 126.8(1)

C11-C12-C13 116.7(1)

C7-C2-O1 120.5(1)

Таблица 3. - Выбранные торсионные углы в 2,4-диметил-5-фенил-1 Я-пиримидин-6-оне (IIa) (o)

Атомы Угол (o)

C11-C10-C7-C6 -58(3)

C10-C7-C6-C9 10(1)

C10-C7-C2-01 -2(1)