Синтез и изучение взаимосвязи структура - активность гетерилпроизводных 1,3-диазинона-4 тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.02, кандидат наук Бандура, Александр Феликсович

• Бандура, Александр Феликсович
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Бандура, Александр Феликсович

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 Способы синтеза и биологическая активность производных пиримидин-4-она и хиназолин-4-она (Обзор литературы)

1.1 Современные способы синтеза пиримидин-4-онов

1.1.1 Модификация производных пиримидин—4-она

1.2 Способы синтеза производных хиназолин-4-она

1.2.1. Модификация производных хиназолин—4-она с использованием реакционных центров

1.3 Биологическая активность производных пиримидин-4-она и

хиназолин-4-она

1.3.1 Биологическая активность производных пиримидин-4-она

1.3.2. Биологическая активность производных хиназолин-4-она

1.4. Современные методы молекулярного моделирования биологически

активных соединений

Заключение по обзору литературы

ГЛАВА 2 Молекулярное конструирование целевых соединений

2.1 Компьютерный прогноз и молекулярное моделирование гетероциклических производных 1Н-пиримидин—4-онов и их ациклических предшественников

2.1.1 Прогнозирование биологической активности гетерилзамещенных

1 Н-пиримидин-4-онов и их ациклических предшественников

2.1.2 Молекулярное моделирование гетерилзамещенных 1Н-пиримидин-4-онов и их ациклических предшественников

2.2 Компьютерный прогноз и молекулярное моделирование 2-стирилпроизводных-1 Н-пиримидин—4-онов

2.2.1 Прогнозирование биологической активности целевых 2-стирилпроизводных-1 Н-пиримидин-4-онов

2.2.2 Молекулярное моделирование 2-стирилпроизводных-1Н-пиримидин-4-онов

2.3 Компьютерный прогноз и молекулярное моделирование

гетерилзамещенных 2,3-Дигидро-1Н-хиназолин-4-она

2.3.1 Прогноз гетерилзамещенных 2,3-дигидро-1 Н-хиназолин-4-она

2.3.2 Молекулярное моделирование противовоспалительной активности гетерилзамещенных 2,3-Дигидро-1Н-хиназолин-4-она

2.3.3 Молекулярное моделирование анксиолитической активности

гетерилзамещенных 2,3-дигидро-1Н-хиназолин-4-она

Выводы по главе

ГЛАВА 3 Получение и анализ целевых соединений

3.1 Синтез 1Ч-гетерилзамещенных-5-фенил-1Н-пиримидин-4-онов и их ациклических предшественников

3.2 Синтез 2-стирил и 2-виниленгетерилзамещенных-1Н-пиримидин-4-онов

3.3 Синтез гетерилзамещенных-2,3-дигидро-1Н-хиназолин-4-онов

Выводы по главе

ГЛАВА 4 Материалы и методы

4.1 Программное обеспечение, приборы и методы исследования

4.2 Получение Ш-гетерилпроизводных 1Н-пиримидин-4-онов

4.3. Получение ациклических аддуктов (предшественников)

1Н-пиримидин-4-она

4.4 Получение 2-стирил- и 2-виниленгетерилзамещенных-1Н-пиримидин-4-онов

4.5 Получение гетерилзамещенных-2,3-дигидро-1Н-хиназолин-4-она

4.6. Получение гидрохлоридов 2-стирил- 1Н-пиримидин-4-онов

ГЛАВА 5. Итоги фармакологических исследований

5.1 Гетерилзамещенные производные 1Н-пиримидин-4-она и их

ациклические предшественники

5.1.1 Анксиолитическая активность

5.2 Стирилпроизводные-1Н-пиримидин-4-она

5.2.1 Противовоспалительная активность

5.3 Гетерилзамещенные 2,3-дигидро-1 Н-хиназолин-4-оны

5.3.1 Противовоспалительное действие

5.3.2 Анксиолитическое действие

5.3.3 Психотропная активность

5.3.4 Антигипоксическая активности

5.4 Определение острой токсичности «соединений-лидеров» по методу Кербера

5.5 Изучение взаимосвязи структура-активность целевых соединений

5.5.1 Изучение взаимосвязи структура-активность гетерилзамещенных

2,3-дигидро-1 Н-хиназолин-4-онов

Выводы по главе

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ЛИТЕРАТУРА

ПРИЛОЖЕНИЯ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и изучение взаимосвязи структура - активность гетерилпроизводных 1,3-диазинона-4»

Введение

Актуальность темы исследования. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) уровень воспалительных заболеваний ежегодно растет, причем острые воспалительные процессы нередко носят затяжной характер.

Несомненно, систематический и целенаправленный поиск высокоэффективных и безопасных нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) является одной из важнейших проблем современной медицины в целом и должен быть направлен на снижение уровня заболеваний, сопровождающихся воспалительными процессами. В настоящее время для профилактики и лечения различных заболеваний, связанных с воспалительным процессом, все чаще применяются коксибы - селективные ингибиторы циклооксигеназы - 2 (ЦОГ-2) -(целекоксиб, парекоксиб, эторикоксиб).

Для ядра пиримидин-4-она, структурно близкого к эндогенным пиримидиновым основаниям, характерен широкий спектр фармакологического действия. Современная медицинская химия накопила достаточный опыт, который позволяет химику-синтетику путем подбора заместителей, вводимых в родоначальную структуру, целенаправленно усиливать конкретный вид активности.

Молекулярное конструирование фармакологически активных соединений среди производных 1Н-пиримидин—4-она и их бензаннелированных аналогов — хиназолин-4-онов представляется актуальным и перспективным направлением для фармацевтической науки Российской Федерации.

Степень разработанности темы исследования. В современной литературе представлены различные способы синтеза производных пиримидин—4-она и его бензанелированного аналога - хиназолин-4-она. Изучением в области синтеза и фармакологического исследования производных пиримидин-4-она занимаются как за рубежом, так и в нашей стране.

В многочисленных источниках представлены данные по сложным многостадийным синтезам этих групп соединений, в которых применяются труднодоступные катализаторы.

Перспективным, на наш взгляд, представляется целенаправленный поиск в ряду производных 1Н-пиримидин-4-она и 2,3-дигидро-1Н-хиназолин-4-она с заданной фармакологической активностью.

Цель и задачи. Целью наших исследований является синтез новых фармакологически активных N-гетерилпроизводных 1Н-пиримидин-4-она, а также 2-стирил и 2-виниленгетерилпроизводных 1Н-пиримидин-4-она и гетерилзамещенных 2,3-дигидро-1 Н-хиназолин-4-онов.

Для реализации поставленной цели необходимо решение следующих задач:

1. на основе логико-структурного подхода (ЛСП) обосновать прогноз виртуальных структур и с помощью компьютерной программы PASS охарактеризовать предполагаемую фармакологическую активность;

2. при помощи молекулярного моделирования программой Molegro Virtual Docker рассчитать энергию возможного взаимодействия исследуемых прогнозируемых соединений с белковыми мишенями;

3. использовать в качетве аминной компоненты алифатические, ароматические и гетероциклические амины, а в качестве альдегидной - ароматические и гетероциклические альдегиды.

4. оптимизировать методики синтеза N-гетерилпроизводных 1Н-пиримидин-4-она, 2-стирильных и 2-виниленгетерильных производных 1Н-пиримидин-4-она и гетерилзамещенных 2,3-дигидро-1Н-хиназолин-4-она и осуществить целенаправленный синтез наиболее перспективных с точки зрения предполагаемой активности прогнозируемых структур;

5. провести фармакологический скрининг целевых соединений на предмет наличия прогнозируемых видов биологической активности;

6. изучить взаимосвязь структура-активность в ряду полученных соединений.

Научная новизна. При помощи молекулярного моделирования предварительно осуществлен анализ возможной противовоспалительной активности и влияния на ЦНС виртуальных структур, составленных в соответствии с ЛСП и компьютерным прогнозом. Данные, полученные в ходе молекулярного моделирования противовоспалительной активности, позволяют

предположить, что этот вид фармакологического действия анализируемых виртуальных соединений обусловлен, прежде всего, ингибированием ЦОГ-2.

Спрогнозирована также высокая вероятность сродства изучаемых соединений с бензодиазепиновым участком связывания ГАМКд рецептора, превосходящая такой анксиолитик как диазепам.

Для целевых соединений и препаратов сравнения выявлены общие, наиболее вероятные участки связывания с ЦОГ-2 и бензодиазепиновым участком связывания ГАМКд рецептора. Здесь важно отметить, что энергии связывания анализируемых соединений с исследуемыми белковыми мишенями гораздо ниже по сравнению с таковыми - ибупрофена, диклофенака, диазепама. Это может свидетельствовать о высокой степени сродства анализируемых соединений к исследуемым белковым мишеням. Выявлены вероятные соединения-лидеры противовоспалительной и анксиолитической активности.

В соответствии с прогнозом осуществлен синтез структур, что позволило впервые получить новые Ы-гетерилзамещенные производные 1Н-пиримидин-4-оны (7 соединений), их ациклические предшественники— 1\Г-гетерилзамещенные производные фенилкротоновой кислоты (4 соединения), 2-стирил- (10 соединений) и 2-виниленгетерилпроизводные (5 соединений) 1Н-пиримидин-4-она и гетерилзамещенные 2,3-дигидро-1Н-хиназолин—4-оны (7 соединений).

Модифицирована методика синтеза Ы-гетерилзамещенных 1Н-пиримидин-4-онов и доказана целесообразность осуществления процесса с добавлением в реакционную среду каталитических количеств диметилформамида, что позволяет получать труднодоступные гетерилзамещенные пиримидин-4-оны с высоким выходом целевых продуктов (43-92%). С учетом механизма циклоконденсации нами модифицирована методика взаимодействия амида антраниловой кислоты с гетерилальдегидами, заключающаяся в том, что вместо катализаторов - галлия трифлата, бисглицилборной и гетерополифосфорновольфрамовой кислот нами предполагается осуществлять циклоконденсацию в среде уксусной кислоты. По предлагаемой методике выход целевых продуктов составляет от 54 до 92 %.

Выявлена взаимосвязь между электронным зарядом на карбонильном кислороде исходного альдегида и выходом целевого продукта. Установлено, что при значениях отрицательного электронного заряда в интервале 0,270-0,280 выход целевого продукта составляет 88-92%.

Теоретическая и практическая значимость.

Теоретическая значимость исследования заключается в использовании комплексного подхода с применением компьютерного прогнозирования и молекулярного моделирования для выявления вероятных соединений-лидеров, характеризующихся противовоспалительной и анксиолитической активностью в ряду производных 1Н-пиримидин-4-она, его ациклических предшественников, а также 2-стирил- и 2-виниленгетерилпроизводных 1Н-пиримидин-4-она и 2,3-дигидро-1 Н-хиназолин-4-она.

Практическая значимость исследования заключается в модификации и усовершенствовании методик получения N-гетерилпроизводных 1Н-пиримидин-4-она, 2-стирил- и 2-виниленгетерилпроизводных 1Н-пиримидин-4-она и разработке доступных условий синтеза гетерилзамещенных 2,3-дигидро-1Н-хиназолин-4-онов. Скрининговые фармакологические исследования подтверждают достоверность использования ЛСП в сочетании с компьютерным прогнозом и молекулярным моделированием при синтезе новых производных 1Н-пиримидин-4-она и 2,3-дигидро-1Н-хиназолин-4-она. Выявлена взаимосвязь между противовоспалительной активностью и энергией связывания с ЦОГ-2. Также показано влияние зарядового распределения на участке N1-C2-N3 у гетерилзамещенных 2,3-дигидро-1Н-хиназолин-4-онов на противовоспалительную, психотропную и антигипоксическую активность. Изучена взаимосвязь между структурой соединений-лидеров и их токсичностью и установлено, что метод «Consensus», используемый программой «TEST», является наиболее достоверным для предварительной оценки токсического действия соединений.

Для продолжения более глубоких фармакологических исследований

2-стирилпроизводные 1Н-пиримидин-4-она и гетерилзамещенные 2,3-дигидро-

8

1Н-хиназолин-4-оны переданы на кафедры фармакологии с курсом клинической фармакологии; биологии и физиологии; биологической химии и микробиологии Пятигорского медико-фармацевтического института.

Модифицированная методика синтеза производных по СН- кислотному центру в положении 2 1Н-пиримидин-4-она внедрена в практику НИР НИИ физической и органической химии Южного федерального университета.

К-гетерилпроизводные 1Н-пиримидин-4-она переданы на кафедру органической химии в ФГБОУ ВПО Северо-Осетинский государственный университет имени К.Л. Хетагурова для дальнейших совместных исследований по получению на их основе новых 2-индолилзамещенных 1Н-пиримидин-4-онов.

Акты о внедрении приведены в приложениях настоящей диссертации.

Методология и методы исследования. Методологической основой работы послужили исследования в области синтеза и изучения взаимосвязи структура-активность в ряду производных 1Н-пиримидин-4-она и 1Н-хиназолин-4-она| проведенные ранее на кафедре органической химии Пятигорского медико-фармацевтического института. |

При реализации задач исследований использован ряд компьютерных

программ по прогнозированию и молекулярному моделированию

Ч

фармакологической активности. Подтверждение структур целевых соединений осуществлено с помощью таких инструментальных методов анализа, как спектрофотометрия в ультрафиолетовой (УФ) и инфракрасной (ИК) областях, ядерно-магнитно-резонансная (ЯМР) 'Н-спектроскопия.

Проведены скрининговые фармакологические исследования противовоспалительной и антигипоксической активности, а также влияния на ЦНС синтезированных соединений. Мы выражаем искреннюю признательность и глубокую благодарность всем специалистам медико-биологического профиля, проводившим фармакологические исследования в рамках настоящей диссертационной работы.

Положения, выносимые на защиту:

1. обоснование структур прогнозируемых производных пиримидин—4-она и хиназолин-^-она на основе ЛСП в сочетании с компьютерным прогнозированием и молекулярным моделированием вероятных видов фармакологической активности;

2. синтез соединений в соответствии с прогнозом, а также модификация метода синтеза производных пиримидин—4-она и разработка доступных условий синтеза гетерилзамещенных 2,3-дигидро-1Н-хиназолин-4-онов;

3. проведение фармакологического скрининга полученных целевых соединений;

4. изучение взаимосвязи структура-активность на основе данных, полученных в ходе фармакологического скрининга.

Степень достоверности и апробации результатов. Достоверность полученных результатов подтверждается доказательством структур целевых соединений при помощи различных спектральных методов анализа и фармакологическими исследованиями, выполненными на базе кафедр медико-биологического профиля.

Материалы исследования доложены и обсуждены:

На IV Всероссийском научно-практическом семинаре молодых ученых с

международным участием «Современные проблемы медицинской химии.

Направленный поиск новых лекарственных средств» г. Волгоград 2012г; на

Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы

фармацевтической науки и практики» г. Владикавказ 2012г; на 68-ой научной

конференции по фармации, фармакологии и подготовки провизоров Пятигорский

филиал ГБОУ ВПО «ВолгГМУ МЗ РФ»; на научно-практической конференции

«Инновационные идеи молодежи Северного Кавказа — развитию экономики

России» «У.М.Н.И.К.» («Участник молодежного научно-инновационного

конкурса») г. Ставрополь 2012-2014г. Коллективом авторов (Бандура А.Ф.,

Оганесян Э.Т., Кодониди И.П., Сочнев B.C., Жогло E.H.) в 2013 году по

программе «У.М.Н.И.К.» получен грант на исследования по теме

диссертационной работы; на 3-ей Всероссийской научно-практической

10

конференции «Проблемы фармацевтической науки и практики» ГБОУ ВПО СОГМА МЗ РФ г. Владикавказ 2013г; на региональных конференциях «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (г. Пятигорск, 2013 г., 2014 г.).

По теме диссертации опубликовано 13 научных работ, из них 5 — в изданиях, рекомендованных ВАК.

Личный вклад автора. Автором лично осуществлены все этапы экспериментальных работ и оформление диссертации:

получение и интерпретация данных компьютерного прогноза и молекулярного моделирования;

синтез целевых структур, представленных в настоящей работе; интерпретация данных УФ-, ИК-, и ]Н ЯМР - спектроскопии; выводы по результатам фармакологических исследований; выявление взаимосвязи структура-активность.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 138 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, четырех глав экспериментальной части, заключения, списка литературы и приложений. В работе содержится 25 таблиц, 25 рисунков. Список литературы включает 113 источников, из них - 77 на иностранных языках.

Глава 1 Способы синтеза и биологическая активность производных пиримидин-4-она и хиназолин-4-она (Обзор литературы)

Значительный интерес к производным пиримидин-4-она объясняется с одной стороны структурной близостью к пиримидиновым основаниям, а с другой - широким спектром биологической активности в сочетании с низкой токсичностью.

Накоплен обширный экспериментальный материал, касающийся способов синтеза и изучения фармакологического действия многочисленных производных пиримидин-4-она [72].

Следует отметить, что ядро пиримидин-4-она входит в структуру бензанелированной системы хиназолин—4-она, которая также удобна для целенаправленного поиска фармакологически активных соединений на его основе.

В данном обзоре нами приводятся только те сведения, которые отражают современные подходы к формированию ядер пиримидин-4-она и хиназолин-4-она, а также фармакологические свойства их многочисленных производных.

В настоящее время для синтеза производных пиримидин—4-она и хиназолин—4-она широко используются различные препаративные методы, к числу которых относятся реакции замены гетероатома, циклоконденсация, рециклизация, замещение на основе различных реакционных групп.

1.1 Современные способы синтеза пиримидин-4-онов

Формирование ядра пиримидин-4-она можно осуществлять реакцией циклоконденсации, чаще всего, по пяти наиболее распространенным направлениям. Первое из них предполагает взаимодействие малонового эфира (1), цианоуксусного эфира (4) и/или 2,4-дикарбонильных соединений (7) с амидинами (2) и/или мочевиной (5), а также тиомочевиной (8) [20, 12].

/С2Н5

н2к

^ //

ЫаОС2Н5

ЕЮН

О.

С,Н,

н2ы

н2ы

>=°

ИаОС2Н5

ЕЮН

н2кч

+

н2ы 5.1

7 8 9

К примеру, синтез производных пиримидин-4-она (3) может быть осуществлен взаимодействием замещенного кетоэфира (1) с гидрохлоридом амидина (2) в присутствии такого нуклеофила, как этилат натрия [18].

Производные пиримидин-4-она (12) по второму направлению можно получать, используя реакцию имидохлоридов (11) с эфирами или анилидами 3-аминоакриловых (10) кислот [12].

-ЛоЕ,

12

10 и

По третьему пути формирование ядра пиримидина можно осуществлять

взаимодействие амидов 3-аминокротоновой кислоты (13) с ацеталем

диметилформамида, что приводит к пиримидин-4-онам (14) [28]. Если исходный

амид кротовой кислоты (13) содержит в положении 2 цианогруппу, то в конечной

структуре в положении 5, после гидролиза, возможно получение

гетерилкарбоновых кислот (15). о

N-112 (СН3)ЫСН(0Е1)2

N-112 НОН

1М—К2

Образование ядра пиримидин-4-она может происходить гетероциклизацией К-ацетил-3-оксо-2-фенил-бутирамида (16) с аммиаком, ацетатом аммония или первичными аминами, что, собственно, и является четвертым направлением [33].

Описан синтез пиримидин-4-онов, на основе Ы-ацетил-3-оксо-2-фенил— бутирамида (16) и ариламинов в среде уксусной кислоты [1, 17].

о

УН КНН2, АсОН

НзС О О

N I

И.

1

снз Нзс' хн3

16 17

Модифицированным способом получены производные хиназолин-4-она с остатками арилсульфамидов в положении N3 гетероциклического ядра [1], а также производные пиримидин-4-она с фрагментами карбоновых кислот в N1 положении, описаны в работе [19].

Наконец, пятое направление позволяет получать как само замещенное ядро пиримидина, так и конденсированные системы [9], что можно проиллюстрировать схемой:

СН,

На1,С 3 \

О

сг о-сн,

+

н2м

о

18

19

20°С -НС1*

н3с-о

О

А

N

На13С

X

сн,

N

N Н

/

•о

110°С

На13С

N

20 На1 = Б, С1 21

Распространенным способом получения пиримидин-4-онов является реакция рециклизации, например из N-(3,4-диметил-изаксозол-5-ил)-формамида (22) можно получить 5,6-диметилпиримидин—4(ЗН)-он (23). Понятно, что имея различные ацилпроизводные, легко можно формировать разные 2-замещенные пиримидин-4-оны.

о

н3с

Н3С'

N 23

Одним из интересных методов синтеза пиримидин—4-онов является рециклизация перхлоратов 4-оксо-1,3-оксазиния с одновременной заменой гетероатома кислорода на азот.

Процесс легко протекает при действии на исходный перхлорат раствором аммиака или кипячении в ледяной уксусной кислоте в присутствии ацетата аммония [13, 17].

Препаративным является синтез перхлоратов 4-оксопиримидиния (25) путем рециклизации Ы-незамещенных солей 4-оксо-1,3-оксазинония (24) в присутствии первичных алифатических-, гетероциклических- или ароматических аминов в среде ледяной уксусной кислоты [17]. При обработке раствором гидрокарбоната натрия соли практически количественно переходят в 1Н-пиримидин-4-оны (26).

24

Я 25

26

II, = СН3 Я = СН3, СН2РЬ, Аг Подводя итог вышеизложенным данным, можно сказать, что все направления синтеза производных пиримидин-4-она, в той или иной мере находят свое применение, все зависит от поставленных перед синтетиком задач и располагаемой им реактивной базы.

Перспективным, на наш взгляд, являются синтезы конденсированных структур, каковыми являются, например, производные пиридопиримидина [105].

В синтезе конденсированных производных пиримидин—4-она формирование гетероцикла является одной из важных стадий получения целевых продуктов.

Так, синтез пиразоло [3,4-с1] пиримидин—4-она (29) осуществлен по схеме:

СЫ N №

Н202/, ОН или н+

К I

ю

ЕКЖа/ЕЮН

сложный эфир N

Г\ Л-и

27

28

29

На первой стадии в присутствии пероксида в щелочной или кислой среде исходный 5-амино-1Н-пиразол-4-карбонитрил (27) окисляется до 5-амино-1Н-пиразол-4-карбамида (28), который под действием этилата натрия переходит в целевой пиримидин-4-он (29).

Соединение (29) можно получить и по такой схеме:

.СИ

Я2СОНа1

/¡-^ О Н202/ ОН

СИ

/г\ —

N4

N КН.

N I

Ш 27

N.

N I

Ш

N К2 I

Н

30

РОС13

Я2СООН

В ряде работ показано, что РОС1з может с успехом использоваться в качестве катализатора, особенно внутримолекулярной конденсации. Однако в представленной схеме РОС1з является еще и хлорирующим агентом, а также окислителем 5-амино-1Н-пиразол—4-карбонитрила (27) [38].

Интересным способом формирования конденсированных систем пиримидин-4-она (34) является циклоконденсация 2-амино-4-замещенного

фенилтиазола (31) с дитиоацеталь цианокетеном (32) в среде ДМФА при нагревании.

Взаимодействием эквимолярных количеств 2-амино—4-замещенного фенилтиазола (31) и диацеталь цианокетена (32) при нагревании в безводном диметилформамиде (DMF) и в присутствии триметиламина (TEA) получают

3-циано-2-метилтио-4-оксо-4Н-замещенные фенилтиазолопиримидины (33). Полученный 3-циано-2-метилтио-4-оксо-4Н замещенный

фенилтиазолопиримидин (33) далее вступает в реакцию с гидразин гидратом с образованием 3—амино-6-замещенного фенилпиразоло[3,4-©] тиазолпиримидин-

4-она (34) [98].

Взаимодействием 3-амино-2-меркапто-5,6,7,8-тетрагидробензо(Ь)тиено [2,3-с1]пиримидин-4(ЗН)-она (35) с различными ароматическими альдегидами (36) получают конденсированные Ш-замещенные производные пиримидин-4-она (37) [39].

35 36

37

Интересный способ двухстадийного синтеза конденсированных производных пиримидин-4-она приведен в [68]. На первой стадии в результате

взаимодействия хлорида бутироила (39) и 2-аминоникотиновой кислоты (38) путем циклизации в пиридине был получен 2-пропил-4Н-пиридо [2,3-<1] [1,3]оксазин-4-он (40). На второй стадии была осуществлена замена гетероатома, что привело к образованию 3-замещенного-2-пропилпиридо[2,3-ч1]пиримидин-4(ЗН)-она(41).

1.1.1 Модификация производных пиримидин-4-она

Многочисленные исследования в области синтеза производных 1Н-пиримидин-4-она посвящены модификации исходного ядра гетероцикла путем введения различных заместителей в положения 1, 2, 3 и 5. Возможно также формирование конденсированных систем на основе самого пиримидин-4-она.

Исходя из 4-оксо-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидро-пиримидин-5— карбонитрила (42) возможно получение как N1 (44), так и N1, Б2 производных (45) с различными арильными заместителями в положении Сб.

о

АсО>

А) ТЕА, БМР

или В) ацетон/Н20, КОН

АсО

ОАс

АсО

АсО

1. гексаметилдисилазан, СН,СК

2.пентаацетат глюкозы, БпСЬ

a, Аг = С6Н5

b,Аг = С6Н4СН3-р

c, Аг = С6Н4С1-р

6, Аг = С6Н4ОСН3-р е, Аг = 3 -пиридинил

45

АсО

Взаимодействием 2-амино-6-метил-1Н-пиримидин-4-она (46) с 1,3-бис(1-изоцианато-1-метилэтил) бензеном (47) в среде пиридина при нагревании получают бис пиримидин-4-он (48).

сн

з

ын

О N

+

ОСЫ

46

пиридин 10С

ОнзС сн3 н3с^ сн3о

И' N

I I н н

48

Возможна конденсация по СН-кислотному центру метильной группы 2,7-диметил-1-арил-1,4-дигидропиридо-[2,3-<1] пиримидин-4-она (49) с замещенными бензальдегидами (50) в среде пиперидин :этанол [94].

Ю О К1 О

Оч

>-К2 Н

50

пиперидин, ЕЮН Г°С "

49

51

Я, =Я,К2 = 2-02Ж:бН4, Аг = 2-С1С6Н4, 4-МеС6Н4 Определенный интерес представляет кислотный гидролиз замещенных пиримидин-4-онов (52) до 2-амино-ЗН-пиримидин-4-она (54) [58], поскольку на основе полученного амина (54) возможно формирование любых 2-замещенных пиримидин-4-онов.

о

А

я—N

N

н Л

—0.1 ш НС1,40°С ГО* -- Н

О

А

N

я—N

я

53

0.1 ш НС1,40°С ш

Я = Ме, Ви

X

Н2Ы N

54

НО 52

Получение замещенного пиримидин-4-она (57) возможно и при участии свободной аминогруппы в положении 5, о чем изложено в работе [8]. .0 0 О

Л

ы-я ^ т

ч ^

+ ны

ин

о

55

О N Н

2 1-РгОН, Н20 ^

А

О N о

Н и Я

56 57

На основе 6-аминозамещенных пиримидин—4-онов (58) возможно

получение конденсированной гетероциклической системы -изотиазолопиримидин-4-она (60) [14].

0 сы

о

А,

С1. С1

+

О N Ш, I 2

снэ

//.V

в + N

Я1\

пиридин N

А,

С1. СН2С12 24 ч о^Н^ N 59 СНз

58 60

1.2 Способы синтеза производных хиназолин^4-она

Описаны различные способы формирования ядра хиназолин-4-она. Особо следует выделить такие методы, как синтез на основе изатового ангидрида, циклоконденсация замещенных антраниловых кислот, замена гетероатома в ядре бензоксазинона, а также циклоконденсация амидов антраниловой кислоты с альдегидами. Все перечисленные способы широко используются при получении хиназолин-4-онов [36, 55, 56].

При этом формирование гетероциклического ядра, несомненно, является одним из основных путей синтеза производных хиназолин—4-она.

Так, взаимодействием амида антраниловой кислоты (61) с ангидридами или оксалатами в среде №ОН [73, 87] получают ЫН-производные хиназолин—4-она (62).

О

различные ангидриды >Ш2 или оксалаты, №ОН

Ш2

61 II = РЬ, (СН2)СООН, С02Е1

Сплавление антраниловой кислоты (63) с формамидом или с высшими амидами приводит к образованию производных ЗН-хиназолин-4-она (67) [55, 56, 65]. Получение соединения (67) возможно и на основе промежуточных продуктов реакции [16]:

8 мн<+

66 я'

Синтез 2-замещенных хиназолин-4-онов (69) возможен и за счет внутримолекулярной конденсации о-аминобензонитрилов (68) в среде ацетон-вода с использованием в качестве катализатора перборат натрия [77].

-кз 69

Распространенным способом формирования ядра хиназолин-4-она является замена гетероатома кислорода на азот в бензоксазин—4-онах. Следует отметить,

что в ходе синтеза могут быть получены три варианта соединений: 1) хиназолин-4-оны 2) ациклические интермедиаты и 3) смесь хиназолин-4-она и ациклического интермедиата, что наиболее вероятно [78, 101].

Синтез производных хиназолин-4-онов целесообразно проводить путем замены гетероатома кислорода в оксазиноне на азот, в среде ледяной уксусной кислоты [17]. При этом выход целевых продуктов не превышает 61%, однако при добавлении каталитических количеств ДМСО можно повысить выход до 86% [25].

При взаимодействии изатового ангидрида (70) и формамидина ацетата (71) в среде ДМФА, получают хинозолин-4-оны (72) по первому способу [36]. Реакцию проводят в среде этанола, пропанола и Ы-метилпирролидона. С максимальным выходом до 80% в среде ДМФА.

(XV „XV- ^ сб

Н 71

70 72

Аналогичной реакцией является кипячение исходных реагентов в токе азота в среде пиридина. При использовании гидрохлоридов замещенного формамидина (74) возможно получение хиназолин—4-онов с заместителями (75) в положении 2 [36]. Следует отметить, что этот способ не позволяет варьировать заместителями в положениях 1 и 3.

Выходы целевых продуктов в зависимости от присутствия ДМСО позволяют сделать вывод о целесообразности его использования, поскольку данный апротонный растворитель в каталитических количествах способствует

повышению выхода на 25%. Этот факт объясняется увеличением нуклеофильных свойств исходного амина под влиянием ДМСО как полярного апротонного растворителя [25].

АсОН

ш.

^ ми.

ын2 77

Л О

78

Реакция не идёт

Наименьшие выходы (55 - 68%) наблюдаются при кипячении реакционной смеси в среде пиридина, что значительно удлиняет (до 6 часов) время синтеза по сравнению со смесью ледяной уксусной кислоты и ДМСО [106].

Заслуживает внимания способ получения хиназолин—4-онов взаимодействием амида антраниловой кислоты (61) с различными альдегидами (79) в среде этанола. Процесс протекает через образование интермедиата (80), который далее под действием хлорида меди (И) циклизуется и одновременно дегидрируется до ЗН-хиназолин-4-она (81) с выходом до 86 % [40].

О Р о

61 79 80 81

Другим способом получения производных 4(ЗН)-хиназолинона (86) является их синтез из изатового ангидрида (70) через интермедиаты (82, 85) [67].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Бандура, Александр Феликсович, 2015 год

Литература

1.Али Джамал Ахмед Алькаф Синтез и биологическая активность производных 4-оксопиримидина и хиназолинона-4 с фрагментами арилсульфамидов в нуклеозидном положении: дис. канд. фармац. наук: 15.00.02/Али Джамал Ахмед Алькаф - Пятигорск, 2006. -104с.

2. Альберт, A.A. Избирательная токсичность: в 2-х т./А.А. Альберт. - М.: Медицина, 1989. - Т.1. - 400с.

3. Бандура, А.Ф. Новые гетероциклические производные 2,3-дигидро-1Н-хиназолин-4-она/ А.Ф. Бандура//Фунд. исследования. - 2014. - №9, (ч. 6). -С. 1255-1259.

4. Березовская, И.В. Классификация химических веществ по параметрам острой токсичности при парентеральных способах введения / И.В. Березовская // Хим-фармац. журн-2003 -Т.37,№3.-С. 32-34.

5. Бородина, Ю.В. Предсказание активности пролекарств с помощью компьютерной системы PASS / Ю.В. Бородина, Д.А. Филимонов, В.В. Поройков //Хим.- фармац. журн. - 1996.-Т.30, N 12. - С. 39-42.

6. Васильев, П. М. Языки фрагментарного кодирования структуры соединений для компьютерного прогноза биологической активности / П. М. Васильев, А. А. Спасов // Рос. хим. журн. (Журн. Рос. хим. об-ва им. Д. И. Менделеева). - 2006. -Т. 50,№2.-С. 108-127.

7. Васильев, П.М. Информационные технологии прогноза фармакологической активности химических соединений: автореф. дис.... д-ра биолог, наук: 14.00.25 / П.В. Васильев - Волгоград, 2009 - 48 с.

8. Вельчинская, Е. Исследование физико-химических свойств и биологической активности новых производных N-замещенных малеинимидов/Е. Вельчинская, Б. Пецушак, А. Рогаль// Химия гетероцикл. соединений. - 2007. - №6. - С. 828 -833.

9. Вовк, М.В. Циклизация 1Ч-(1-хлор-2,2,2-тригалогенэтилиден)-о-метилуретанов с 5-амино-З-метилизоксазолом и З-амино-5-

метилизоксазолом/М.В. Вовк, A.B. Больбут, В.И. Дорохов//Химия гетероцикл. соединений. - 2004. - №4. _ С.592 - 595.

10. Гистаминовые рецепторы (молекулярно-биологические и фармакологические аспекты): монография / А. А. Спасов [и др.] - Волгоград: Изд-во ВолГМУ, 2007. - 152 с.

11. Государственная фармакопея СССР: в 2 вып. / МЗ СССР. - 11-е изд. - М.: Медицина, 1990. - Вып. 1, 2.

12. Джилкрист, Т. Химия гетероциклических соединений / Т. Джилкрист - М: Мир, 1996.-464 с.

13. Дорофеенко, Г.Н. Синтез солей 4-оксо-1,3—оксазинония и 4—пиримидинов / Г.Н. Дорофеенко, Ю.И. Рябухин//Журн. орган, химии- 1977-Т. 13, №3-С. 24 -59.

14. Еськов, A.A. Синтез и реакционная способность 1,2,3 - дитиазолов: дис... канд. химич. наук: 02.00.03/ Еськов Андрей Анатольевич - М., 2005 .- 93с.

15. Каркищенко, H.H. Психоунитропизм лекарственных средств/Н.Н. Каркищенко - М.: Медицина, 1993- 217с.

16. Карташов, З.С. Идентификация лекарственных средств производных пиримидина методом спектроскопии ЯМР/ Карташов З.С. // Вопр. биологической мед. и фармац. химии. - 2000.-N 2. - С. 35-37.

17. Кодониди, И. П. Синтез и изучение взаимосвязи структура-активность N-гетерилпроизводных 4-оксо-1,4-дигидропиримидина: дис... канд. фармац. наук: 15.00.02. / Кодониди И.П.- Пятигорск, 1994 -153с.

18. Кузнецов, А.Ю. Синтез 2-пиридилзамещенных производных 7-бензил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-с1]пиримидина/А.Ю. Кузнецов, C.B. Чапышев//Химия гетероцикл. соединений. - 2007. - №10. - С. 1556 - 1561.

19. Магонов, М.М. Синтез и биологическая активность производных 4— оксопиримидина и хиназолинона-4 с фрагментами карбоновых кислот в нуклеотидном положении: дис... канд. фарм. наук: 15.00.02. / Магонов Михаил Михайлович. - Пятигорск,2002.-117с.

20. Мандельштам, T.B. Стратегия и тактика органического синтеза / Т.В. Мандельштам - Л.: ЛенГУ1989 - 127с.

21. Молекулярный докинг лигандов глутаматных рецепторов / М.С. Беленикин [и др.] // Вестн. Моск. Ун-та. Сер. 2 Химия - 2002. - Т. 43, № 4 - С 221-230.

22. Молекулярное моделирование и анксиолитическая активность гетерилзамещенных 2,3-дигидро-1Н-хиназолин-4-онов [Электронный ресурс]/ А.Ф. Бандура, A.B. Арльт, A.B. Воронков [и др.]//Совр. проблемы науки и обр. - 2014. - №4 - Режим доступа: www.science-education.ru/118-14147- Загл. с экрана.

23. Оганесян, Э.Т. Целенаправленный синтез производных 1,4-дигидро-4-оксопиримидина, обладающих актопротекторной активностью / Оганесян Э.Т., Кодониди И.П., Бандура А.Ф. // Вопросы биологич., мед. и фармац. химии. — 2013.-№3.-С. 21-27.

24.0 противовоспалительной активности новых гетерилзамещенных производных 2,3-дигидро-1Н-хиназолин-4-она/ А.Ф. Бандура, Е.О. Сергеева, Л.А. Саджая [и др.]//Фунд. исследования. - 2014. - №9, (ч. 6).- С. 1260-1263.

25. Паркер, А. Применение полярных апротонных растворителей в органической химии/А. Паркер // Успехи органич. химии.-1968.-Т.5.-С. 24-27, 42-43.

26. Петров, И.Р. Воспроизведение у животных кислородного голодания. В кн.: Воспроизведение заболеваний у животных для экспериментально — терапевтических исследований // И.Р. ПетровМ.:Медгиз. -1954. - С. 129-131.

27. Погребняк, A.B. Основные направления практического использования результатов многомерного анализа молекулярных дескрипторов лекарственных веществ/А.В. Погребняк, A.A. Глушко // Человек и лекарство: тез. докл. 9 Рос. нац. конгр., 8-12 апр. 2002 г. - М., 2002. - С. 679.

28. Реакции енаминоамидов и енаминоэфиров с некоторыми формилирующими агентами. Синтез производных пиридона-2 и пиримидонов—4 и -6 / В.Г. Граник [и др.] / Химия гетероцикл. соединений - 1984 - №9- С. 1252-1256.

29. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под ред. В.П. Фисенко [и др.]- М.: ИАА Ремедиум, 2000.-398с.

30. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ /под общ. ред. Р.У. Хабриева. — 2-изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 2005. - 832 с.

31. Сернов, JI.H. Элементы экспериментальной фармакологии /JI.H. Сернов, В.В. Гацура. - М., 2000. - 352 с.

32. Синтез и анксиолитическая активность 2-стирилпроизводных 4-оксопиримидина/Е.Н. Жогло [и др.]//Фунд. исследования. - 2014. - №8, (ч. 6).-С. 1413-1417.

33. Синтез и психотропная активность 4-оксопиримидинов/ Ю.И. Рябухин [и др.] //Синтез, фармакология и клинические аспекты новых психотропных и сердечно-сосудистых веществ: тез. докл. Межреспубликанской научно— практич. конф. - Волгоград 1989. - С.51-52.

34. Филимонов, Д.А. Компьютерное прогнозирование спектра биологической активности химических соединений по их структурной формуле: система PASS/ Филимонов Д.А., Поройков В.В., Караичева Е.И. // Экспериментальная клиническая фармакология. - 1985. - Т. 58, № 2, - С. 56 - 62.

35. Филимонов Д.А., Прогноз спектров биологической активности органических соединений / Д.А. Филимонов, В.В. Поройков // Рос. хим. журн. — 2006. - Т.50, №2. - С. 66-75.

36. Швехгеймер, Г.А. Синтез гетероциклических соединений на основе изатовых ангидридов (2Н-3,1-бензоксазин-2,4-дионов)/ Г.А. Швехгеймер// Химия гетероцикл. соединений - 2001. — №4. - С.435 — 491.

37. A Constrained Tricyclic Nucleic Acid Analogue of a-L-LNA: Investigating the Effects of Dual Conformational Restriction on Duplex Thermal Stability/Stephen Hanessian [et al.]//J. Org. Chem. -2013.-Vol. 4.-P. 50-62.

38. A Facile One-pot Synthesis of l-Arylpyrazolo[3,4-d]Pyrimidin-4-ones/Xiaohong Zhang [et al.]// J. Molecules.-2010.-Vol. 15.-P. 3079-3086.

130

39. A modular and supramolecular approach to bioactive scaffolds for tissue engineering/ P.Y.W. Dankers [et al.]// Nature - 2005. - №4. - P.568-574.

40. A novel method for the synthesis of 4(3H)-quinazolinones/ Raid J. Abdel-Jalil [et al.]//J. Tetrahedron Letters. -2004.-Vol. 45.-P. 3475-3476.

41. Activation Mechanism of the Human Histamine H4 Receptor - An Explici Membrane Molecular Dinamics Simulation Study / B. Jojart [et al] // J. Chem. Model-2008.-№48-P. 1199-1210.

42. Alagarsamy, V. Synthesis and antihypertensive activity of novel 3-benzyl-2-substituted-3-H-[l,2,4]triazolo[5,l-b] quinazoline-9-ones/ Alagarsamy V., Pathak U.S// Bioorg. Med. Chem - 2007. - Vol.15. - P.3457-3462.

43. Alagarsamy, V. Synthesis and Hl-antihistaminic activity of some novel 1-substituted-4-(3-methylphenyl)-l,2,4-triazolo[4,3-a]quinazolin-5(4H)-ones/ V. Alagarsamy, R. Giridhar; M.R. Yadav// Bio Pharm. Bull. - 2005. - Vol. 28. -P.1531- 1534.

44. Alagarsamy, V. Synthesis and pharmacological investigation of novel 1— substituted—4-(4-substituted phenyl)—4H-[ 1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-ones as a new class of Hl-antihistamine agents/ V. Alagarsamy, R. Giridhar, M.R. Yadav// J. Pharm. Pharmacol. - 2006. - Vol. 58. - P.1249 - 1255.

45. AMPA Receptor Antagonists as Potential Anticonvulsant Drugs/ Giovambattista De Sarro [et al.]// Current Topics in Medicinal Chemistry. - 2005. - Vol. 5. - P.31-42.

46. Anticovulsant activities of some novel 3-[5-substituted 1,3, 4-thiadiazole-yl]-2-styryl quinazoline-4(3h)-ones/ Shashikant V [et al.] // Pharmacologyonline. -2008. - Vol. 2, №2. - P.604-613.

47. AntiHIV, antibacterial and antifungal activities of some novel 1,4-disubstituted-l,2,4-triazolo[4,3-a] quinazolin-5(4 h )-ones/ V Aagarsamy [et al.]// De, C.E. Ind. J. Pharma. Sei.- 2006. - №68. - P.532-535.

48. Ashis K. Nanda Antibacterial Activity of Some 3-(Arylideneamino)-2-phenylquinazoline-4(3H)-ones: Synthesis and Preliminary QSAR Studies/ Ashis K.

Nanda, Subarna Ganguli, Ranadhir Chakraborty // Molecules. - 2007. - Vol 12. -P.2413-2426

49. Bakavoli, M. Molecular iodine promoted synthesis of new pyrazolo[3,4-d]pyrimidine derivatives as potential antibacterial agents/Bakavoli M.//Europ. J. of Medicinal Chemistry. - 2010. - №45. - P.647-650.

50. Beta-diketo acid pharmacofore hypothesis. 1. Discovery of a novel class of HIV-lintegrase ingibitors / R. Daeam [et al.] // J. of Med. Chem. - 2005. - Vol.48 - P 111-120.

51. Binding mode analysis and erch studies on homology model of the human histamine H4 receptor / R. Kiss [et al] // Eur. J. of Med. Chem. - 2008. - Vol. 43 - P. 1059-1070.

52. Boer, D.R. SuperStar: comparison of CSD and PBD-based interaction fields a basis for protein-ligand interactions / D.R. Boer, J. Kroon, J.C. Cole // J. of Molecular Biology - 2001.- Vol. 312 - P. 257 - 287.

53. Catalytic side prediction and virtual screening of cytochrome P450 2D6: substrates by consideration of the water and rescoring in automated docing / C. Graaf [et al.] // J. of Med. Chem. - 2006. - Vol.49 - P. 2417-2430.

54. Chakraborti, A.K. Computer-Aided Desing of Selective COX-2 Inhibitors: Molecular Docking of Structurally diverst Cyclooxygenase-2 Inhibitors using FlexX Method / A.K. Chakraborti // Internen Electronic J. of Molecular Design -2003- № 2-P. 1-11.

55. Cheeseman, G.W.H. Condensed Pyrazines. /Cheeseman G.W.H., Cookson R.F.-NewYork :Wiley-lnterscience, 1979. -P.245.

56. Condensed Pyridazines Including Cinnolincs and Phthalazines/ ed. by R.N. Castle-New York: Wiley-Interscience, 1973.-P. 98.

57. Corbett, J.W. Discovery of second generation quinazolinone non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors of HIV-1/ J.W. Corbett, J.D. Rodgers// Prog. Med. Chem. - 2002. - №40. - P.63 - 105.

58. Deoxyuridine-2 and Deoxyisocytidine-2 as Constituents of DNA with Parallel Chain Orientation: The Stabilization of Base Pair by the 5-Methyl Group/ Frank Seela [et al.]//J. Helvetica Chimica Acta. -2000.-Vol.83.-P.2527.

59. Design and synthesis of imidazole and triazole derivatives as Lp-PLA 2 inhibitors and the unexpected discovery of highly potent quaternary ammonium salts/ Wang, Kai [et. all]//J. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. - 2013.-Vol. 23, № 5.-P. 1187-1192.

60. Design and synthesis of novel Gefitinib analogues with improved anti-tumor activity/Xiaoking Wu [et al.]//J. Bioorganic and Medical Chem. - 2010. - Vol. 18. -P. 3812-3822.

61. Design, synthesis and biological evaluation of cycloalkyl arylpyrimidines (CAPYs) as HIV-1 NNRTIs/ Gu, Shuang-Xi [et al.]//J. Bioorganic and Medicinal Chemistry. - 2011.-Vol. 19, № 23 .-P. 7093-7099.

62. Dias, R Molecular Docking Algorithms/Dias R., deAzevedo W.F. Jr// Current Drug Targets - 2008. - №9 - P. 1040-1047.

63. Discovery of 6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-a]pyrimidines as orally available g protein-coupled receptor 119 agonists/ Katamreddy, Subba [et al.]//J. of Medicinal Chemistry. - 2012.-Vol. 55, № 24.-P. 10972-10994.

64. Discovery of Novel Human Histamine H4 Receptor Ligands by Large-Scale Structurep-based Virtual Screening / R. Kiss [et al] // Eur. J. of Med. Chem. - 2008. -№51-P. 3145-3153.

65. Fused Pyrimidincs. P.l: Quinazolines/ ed. by W.L.F. Armarego.-New York:Wiley-Intrescience, 1967.-P. 236.

66. Fused Pyrimidines. Part III: Synthesis And Antimicrobial Activity of Some Furopyrimidines and Imidazopyrazolopyrimidine/Bhuiyan M.M.H.// J. of Applied Sciences Research . - 2005. - Vol 1, №2. - P.218-222.

67. Gallium(III) triflate-catalyzed one-pot selective synthesis of 2,3-dihydroquinazolin-4(lH)-ones and quinazolin-4(3H)-ones/ Jiuxi Chen [et al.]// J. Tetrahedron Letters. -2008.-Vol. 49.-P. 3814-3818.

68. Green and efficient synthesis of some pyrido [2,3-d]pyrimidin-4(3h)-one derivatives via iodine catalyst in aqueous media and evaluation the synthesized compounds as anticancer// Ayman M. F. [et al.]// Science Journal of Chemistry. -2013.-Vol. l,№l.-P.l-6.

69. Guner, O. Pharmacophore modeling fnd three dimensional database searching for drug desing using catalyst: recent advances / O. Guner, O. Clement, Y. Kurogi // Current Med. Chem. - 2004 - Vol.11 - P. - 2991-3005.

70. Hanan Georgey Synthesis and Anticonvulsant Activity of Some Quinazolin—4— (3H)-one Derivatives/ Hanan Georgey, Nagwa Abdel-Gawad, Safinaz Abbas// Molecules. -2008. -№13. -P.2557-2569.

71. Helby, A.G. Design and synthesis of some new derivatives of 3H-quinazolin-4-one with promising anticonvulsant activity/A.G. Helby, M.H. Wahab// Acta Pharm. — 2003. - №53. — P.127-138.

72. Hurst, D.T., An Introduction to the Chemistry and Biochemistry of Pyrimidines, Pyrines, and Pteridines/ Hurst D.T.- Wiley; Chichester, 1980.-P.72.

73. Li, R. In vitro antimalarial activity of chalcones and their derivatives/ R. Li// J. of Med. Chemistry. - 1995. - №38. - P.5031-5037.

74. IsoStar: a library of information about nonbonder interactions / I.J. Bruno [et al.] // J. of Computer Aided Molecular Desing. - 1997. - Vol. 11- P. 525-537.

75. Klebe, G. Virtual ligand screening strategies, perspectives and limitations / G. Klebe // Drug Discovery Today -2003- №11 - P. 580-594.

76. Lead optimization of diarylpyrimidines as non-nucleoside inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase/Zeng, Zhao-Sen [et al.]//J. Chem. Med. Chem. - 2010.-Vol. 5, № 6.-P. 837-840.

77. Mazaahir Kidwai Synthesis of quinazolinone analogues using sodium perborateas catalyst/ Mazaahir Kidwai, Priya//Indian J. of Chemistry. - 2007. - Vol 47. - P. 1876 -1881.

78. Mosaad, S.M. New quinazoline related derivatives with antimicrobial activity: Part I/S.M. Mosaad/ZPakistan J. of Biological Sciences. - 2004 - №7. -P. 1262 -1268.

79. Novel 6,8-dibromo-4(3H)-quinazolinone derivatives of promising antiinflammatory and analgesic properties/ Mohamed S. Mosaad [et al.]// Acta Poloniae Pharmaceutica - Drug Research. - 2010. - Vol. 67, No. 2 - P. 159-171.

80. Novel 9-oxo-thiazolo[5,4-f]quinazoline-2-carbonitrile derivatives as dual cyclin-dependent kinase 1 (CDKl)/glycogen synthase kinase-3 (GSK1) inhibitors: Synthesis, biological evaluation and molecular modeling studies / Cedric Loge [et al.] // Europ. J. of Med. Chemistry - 2008 - №43. - P. 1469-1477.

81. Novel inhibitors if an emerging target in mycobacterium tuberculosis; substituted thiazolidinones as inhibitors of dTDP-ramnose synthesis / K. Babaoglu [et al.] // Bioorg. and Med. Chem. Letters - 2003. - Vol.13 - P. 3227-3230.

82. Original quinazoline derivatives displaying antiplasmodial properties/Youssef Kabri [et al.]//J. European Journal of Medicinal Chemistry.- 2010.-Vol. 45.-P. 616622.

83. Pharmacological potential of some novel quinazolin-4(3h)-ones/Jessy E.Mathew [et al.]//Pharmacologyonline - 2008. - Vol 2. - P.618-623.

84. QSAR 3D Analises-Guidtd Rational Desing of Novel Ligands for the (a4)2(P2)3 Nicotinic Acetylcholine Receptor / H. Gohlke [et al.] // J. of Medicinal Chemical -2003. - Vol.46 - P. 2031-2048.

85. Raghavendra, N.M. Synthesis and Antimicrobial Activity of Some Novel Substituted Piperazinyl-quinazolin-3(4H)-ones/ N.M. Raghavendra, P.P. Thampi, P.M. Gurubasavarajaswamy// Europ. J. of Chemistry. - 2008. - Vol. 5, №1. - P.23-33.

86. Rational Design, Synthesis, and SAR of a Novel Thiazolopyrimidinone Series of Selective PI3K-beta Inhibitors/Hong Lin [et al.]//J. ACS Med. Chem. Lett. - 2012.-Vol. 3.-P. 524-529.

87. Rat-Liver Iodothyronine Monodeiodinase - Evaluation of the Iodothyronine Ligand-Binding Site/Koehrle J. [et al.]//J. of Biological Chemistry. - 1986. - №261. -P.1613-1622.

88. Srivastava, V.Molecular docking studies on quinazoline antifolate derivatives as human thymidylate synthase inhibitors/ V. Srivastava //Bioinformation. - 2010. -№4. -P.357-365.

89. Stahura, F.L. Virtual screening metods that complements HTS / F.L. Stahura, J Bajorath // Combinatorial Chem. and High Throughput Screening - 2004 - Vol.7 - P. 259-269.

90. Structural and Functional Basis of Cyclooxygenase Inhibition / A.L. Blobaum, L.J. Marnett // J. of Med. Chem. - 2007 - Vol 50, № 7 - P 1425-1441.

91. Study of analgesic & anti-inflammatory evaluation of some2,3-dihydroquinozoline-4-one derivatives/Pankaj S. Salunkhe [et al.]// Intern. J. of Pharma Research and Development. - 2010. - Vol 2, №1. - P.l-5.

92. Substituted-7 pterins provide a new direction for ricin A chain inhibitors/Jeff M. Pruet [et al.]// J. European Journal of Medicinal Chemistry. - 2011.-Vol. 46.-P. 36083615.

93. Sulfur incorporation generally improves Ricin inhibition in pterin-appended glycine-phenylalanine dipeptide mimics/Paul A. Wiget [et al.]//J. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2013. -Vol. 23. -P. 6799-6804.

94. Synthesis and antimicrobial activity of l-aryl-2-vinyl-7-methyl-l,4-dihydropyrido[2,3-d] pyrimidin-4-ones/A. V. Zakharov [et al.]//Pharmaceutical Chemistry J.. 1996. - Vol. 30, № l.-P. 39^0.

95. Synthesis and antimicrobial screening of some fused heterocyclic pyrroles/Mousad S. Mohamed [et al.]// Acta Pharm - 2005. - №55. - P.237-249.

96. Synthesis and Antiviral Bioactivities of 2-Aryl- or 2-Methyl-3-(substituted-Benzalamino)—4(3H)-quinazolinone Derivatives)/ Xingwen Gao [et al.]// Molecules. -2007.-Vol. 12. -P.2621-2642

97. Synthesis and Biological Activity of New Schiff Bases Containing 4(3H)-Quinazolinone Ring System/Hosakere. D. Revanasiddappa [et al.]// Intern. J. of ChemTech Research. -2010. - Vol. 2, № 2. - P. 1344- 1349.

98. Synthesis and biological activity of pyrazolo[3,4-d] thiazolo[3,2-a] pyrimidin-4-one derivatives: in silico approach/Chandrahas N. Khobragadel[et al.]//J. of Enzyme Inhibition and Medicinal Chem.-2010.-Vol. 25, № 5.-P 615-621.

99. Synthesis and hypolipidemic activities of novel 2-[4-[diethoxyphosphoryl)methyl]phenyl]quinazolines and 4(3H)-quinazolinones/ Kugori Y [et al.]//J. Med. Chem. - 1996.- Vol 39, №7. - P.1433 - 1437.

100. Synthesis and pharmacological investigation of some novel 2-methyl-3-(substituted methylamino)-(3H)-quinazolin-4-ones as histamine Hl-receptor blockers/ V.Alagarsamy [et al.] // Pharmazie. - 2004. - №59. - P.753-755.

101. Synthesis Characterization and Stereostructures of the Pyridazino [6,1— b]Quinazolinones/ Abdullah G. M. Al-Sehemi [et al.]//J. of King AbdulAziz University: Sci.-2006.- Vol 18.-P.47-62.

102. Synthesis of 2-{4-substitutedsulfonyl piperazin-l-yl-methyl)-3-aryl-quinazolin-4(3H)-one/Palle V.R. [et al.]// Indian J. of Chemistry. - 2010. - Vol 49. -P.923 - 928.

103. Synthesis of 2-aminoquinazolinie-4(3H)-one Derivatives as Potential Potassium Channel Openers/Benedicte Erb [et al.]// J. Heterocyclic Chem. - 2000. - Vol 37. -P. 253-260.

104. Synthesis of Some Novel Thieno[2,3-d]yrimidines and their Antibacterial Activity/Md Salahuddin [et al.]//Europ. J. of Chemistry. - 2009. - Vol 6, №3. -P,801-808.

105. Synthesis of the new ring systems indeno[l,2-d]pyrimidinones, indeno[l,2-e]pyrrolo[l,2-a]pyrimidinones and indeno[l,2-e]pyrimido[l,2-a]izoindoles/ Märta Palkö [et al.]// Arkivoc -2005. - Vol 6. - P.416-427.

106. Synthesis, Antiviral Activity, and Cytotoxicity of some Novel 2-Phenyl-3-Disubstituted Quinazolin-4(3h)-Ones/Periyasamy Selvam//International J. of Drug Design and Discovery. - 2010. - Vol 1, № 2 - P. 149-154.

107. Synthesis, Characterization and Biological Activity of 2-Methyl-3-aminoquinazolin-4(3H)-ones Schiff Bases/S.K. Sahu//J. Braz. Chem. Soc.-2008. -Vol. 19, № 5. — P.963-970.

108. Synthesis, characterization and invitro antimicrobial activity of some novel 3-substituted amino 2-mercapto 5,6,7,8-tetra hydro benzo(b)thieno-(2,3-d)-pyrimidine-4-(3h)-ones/Kavitha P.N. [et al.]// Research Journal of Pharmaceutical, Biological and Chemical Sciences. - 2010. - Vol. 1, № 2 - P. 124 - 130.

109. Thieno [3,2-d] pyrimidin-4-one Derivatives as Potential Antibacterial Agents/Chander Mohan [et al.]// J. Life Sci. - 2009. - Vol 1, №3 - P.97-101.

110. Validation of model cytochrome P450 2D6: an in silico tool for predicting metabolism and inhibition / C.A. Kemp [et al.] // J. of Med. Chem. - 2004. - Vol.47 -P. 5340-5346.

111.Vashi, R.T. Synthesis, Characterization and Antifungal Activity of Novel Quinazolin-4-one Derivatives Containing 8-Hydroxyquinazoline Ligand and its Various Metal Complexes/ R.T. Vashi, S.B. Patel// Europ. J. of Chemistry. - 2009. -Vol 6. -P.445 -451.

112. Verdonk, M.L. SuperStar: a knowledge based approach for «identifying interaction sites in proteins / M.L. Verdonk, J.C. Cole, R. Taylor // J. of Molecular Biology - 1999.- Vol. 289 - P. 1093 - 1108.

113. Virtual screening of human 5-aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleotide transaformylaze against the NCI diversity set by use of AutoDok to indentify novel nonfolate inhibitors / C. Li [et al.] // J. of Med. Chem. - 2005. - Vol.47 - P. 66816690.