"Взаимосвязь "структура-свойство" в ряду органических соединений с выраженной противовоспалительной, антиокислительной и противоопухолевой активностью тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.04, доктор наук Хайруллина Вероника Радиевна

• Хайруллина Вероника Радиевна
• доктор наук
• 2015

Оглавление диссертации доктор наук Хайруллина Вероника Радиевна

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Степень разработанности темы

Задачи исследования

Научная новизна

Практическая значимость работы

Методология и методы исследования

Положения, выносимые на защиту

Достоверность и обоснованность результатов исследований

Апробация работы

Публикации

Личный вклад автора

Структура и объем работы

I ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Краткий экскурс в историю моделирования «структура-свойство»

1.2. Общие представления о методах моделирования взаимосвязи «структура-свойство» и «структура-активность»

1.3. Дескрипторы, используемые в моделировании взаимосвязи «структура-свойство/активность»

1.4. Общее представление о методах изучения количественной взаимосвязи «структура-свойство»

1.4.1. Задачи и области применимости методов QSAR

1.4.2. Общие принципы построения QSAR-моделей

1.4.3. Методы машинного обучения, используемые для РБЛЯ-исследований

1.4.4. Типы классификации РБЛЯ-методов

1.4.5. Преимущества и недостатки 3D-QSAR методов перед другими техниками QSAR-моделирования

1.4.6. Ограничения методов 3D-QSAR

1.5. Конформационный анализ лигандов

1.5.1. Методы конформационного анализа, используемые

в 3D-6D-QSAR-подходах

1.5.2. Конформационный анализ с помощью методов систематического поиска

1.5.3. Конформационный анализ методом Монте-Карло

1.5.4. Конформационный анализ методами молекулярной динамики

1.5.5. Проблема выбора метода для конформационного анализа

1.6. Молекулярный докинг как метод поиска биологически активных веществ с заданными свойствами. Классификация методов молекулярного докинга

1.6.1. Алгоритм постепенного конструирования

1.6.2. Генетический алгоритм как метод поиска биоактивных конформаций лигандов в методах молекулярного докинга

1.6.3. Табу-поиск биоактивных конформаций лигандов

1.6.4. Моделирование отжига

1.6.5. Метод Монте-Карло

1.6.6. Методы подгонки формы

1.6.7. Основные оценочные функции, применяемые в молекулярном докинге

1.6.8. Проблемы лиганд-протеинового докинга

1.6.8.1. Учет гибкости фермента

1.6.8.2. Гибкий докинг

1.6.8.3. Исследование ротамеров

1.6.8.4. Ансамбль белковых структур

1.6.8.5. Молекулярная динамика как метод поиска биоактивных конформаций лигандов в методах молекулярного докинга

1.6.8.6. Наличие структурных молекул воды

1.6.8.7. Проблема учета энтропии в методе молекулярного докинга

1.7. Программы, реализующие топологические подходы

1.8. Принципы распознавания образов

1.8.1. Перспективы применения методов распознавания образов для моделирования взаимосвязи «структура-свойство»

1.9. Современные компьютерные системы для изучения взаимосвязи «структура-свойство» методами SAR

1.9.1. Методология и принципы работы программы PASS

1.9.2. Перспективы применения системы PASS для прогноза разных видов биологической активности органических соединений

1.9.3. Компьютерная программа GUSAR

1.9.4. Компьютерная система исследования связи

«структура-свойство» SARD-21

1.9.5. Основные этапы исследований в КС SARD-21

1.9.6. Перспективы прогноза разных спектров биологической активности с использованием КС SARD-21

1.10. Биологическая активность и механизм биосинтеза метаболитов арахидоновой кислоты, а также предшественников нуклеиновых кислот

II МЕТОДИКА ЭКСПЕРИМЕНТА

2.1. Методика работы с системой SARD-21

2.1.1. Характеристика обучающих и экзаменационных выборок для установления связи «структура-свойство» и построения моделей прогноза ингибиторов биосинтеза простагландинов и соединений с выраженной противоопухолевой активностью

2.1.2. Методики биологических испытаний

2.1.3. Изучение противовоспалительной активности проводили на каррагениновой модели

2.1.4. Изучение ульцерогенной (влияние на язвообразование) активности

2.2. QSAR-моделирование противовоспалительной, противоопухолевой активности, гастро- и кардиотоксичности

2.2.1. Построение математических моделей прогноза и распознавания эффективных ингибиторов 15-ЛОГ с использованием QSAR-методологии в пакете программ МОЕ

2.2.2. QSAR- моделирование с использованием программы GUSAR

2.2.2.1. Построение QSAR-моделей прогноза параметра IC50

для ингибиторов ЦОГ-2

2.2.2.2. Построение QSAR-моделей прогноза параметра IC50

для ингибиторов ЦОГ-1

2.2.2.3. Построение QSAR-моделей прогноза индекса селективности I для ингибиторов изоформ ЦОГ

2.2.2.4. Построение QSAR-моделей прогноза параметра IC50 для ингибиторов 5-липоксигеназы

2.2.2.5. Построение QSAR-моделей прогноза параметра IC50

для ингибиторов 15-ЛОГ

2.2.2.6. Построение QSAR-моделей прогноза параметра IC50

для ингибиторов FLAP

2.2.2.7. Построение QSAR-моделей прогноза параметра IC50 для ингибиторов лейкотриен А4-гидролазы

2.2.2.8. Построение QSAR-моделей прогноза параметра IC50 и Ki для

блокаторов рецепторов, чувствительных к цистеиниллейкотриенам

и лейкотриенам ЛТБ4

2.2.2.9. Построение QSAR-моделей прогноза параметра IC50 для ингибиторов гена hERG Homo sapiens

2.2.2.10. Построение QSAR-моделей прогноза параметра IC50 для ингибиторов тимидилат синтазы Mus musculus

2.3. Экспериментальное изучение антиокислительных свойств некоторых производных хромана, изоборнилфенола и селенсодержащих органических соединений

2.3.1. Исходные вещества и их очистка

2.3.2. Методика кинетического эксперимента

2.4. Моделирование процессов комплексообразования низкомолекулярных лигандов с активными центрами изоформ ЦОГ,

ЛОГ, FLAP, ЛТА4Н

2.4.1 Моделирование активного центра 5-липоксигеназы

2.4.2. Моделирование пероксидазного центра изоформ ЦОГ

III РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Идеология разработанного комплексного подхода к прогнозу

биологической активности

3.2. Корреляционный анализ ингибиторов биосинтеза простагландинов и лейкотриенов

3.2.1. Корреляционный анализ ингибиторов ЦОГ-2

3.2.2. Корреляционный анализ ингибиторов ЦОГ-1

3.2.3. Корреляционный анализ ингибиторов 5-ЛОГ

3.2.4. Корреляционный анализ блокаторов рецепторов БЛТ1/БЛТ2

3.2.5. Количественный прогноз активности ингибиторов изоформ ЦОГ, 5-ЛОГ и блокаторов лейкотриеновых рецепторов

3.3. SAR-моделирование ингибиторов биосинтеза простагландинов, лейкотриенов и антагонистов чувствительных к лейкотриенам рецепторов

3.3.1. SAR-моделирование и структурный анализ соединений с выраженной противовоспалительной и противоопухолевой активностью

3.3.2. Молекулярный дизайн ингибиторов биосинтеза простагландинов, лейкотриенов и соединений с потенциальной противоопухолевой активностью

3.3.3. Виртуальный скрининг производных хромана, изоборнилфенола и селенсодержащих органических соединений по SAR-моделям

3.4. QSAR-моделирование ингибиторов биосинтеза простагландинов, лейкотриенов и антагонистов чувствительных к лейкотриенам рецепторов БЛТ1/БЛТ2, CysLT-R1/R2

3.4.1. 3D-QSAR-моделирование ингибиторов 15-ЛОГ

3.4.1.1. QSAR-моделирование производных триптамина и гомотриптамина

3.4.1.2. QSAR-моделирование производных имидазола

3.4.1.3. QSAR-моделирование N-замещенных производных сульфонамидов и бензола

3.4.1.4. Апробация 3D-QSAR-моделей

3.4.2. Моделирование количественной взаимосвязи «структура-свойство» для ингибиторов биосинтеза простагландинов, лейкотриенов и предшественников биосинтеза нуклеиновых кислот

3.4.2.1. Выбор метода расчета QSAR-моделей

3.4.2.2. Изучение количественной взаимосвязи «структура-активность» для ингибиторов каталитической активности изоформ ЦОГ, ЛОГ, FLAP, ЛТА4Н, ТС и гена hERG

3.4.2.3. Структурный анализ ингибиторов биосинтеза простагландинов

3.4.2.4. Виртуальный скрининг структур хитов, полученных в результате молекулярного дизайна НПВП

3.5. Исследование механизма комплексообразования разных классов БАВ с активными центрами изоформ ЦОГ, ЛОГ, ЛТА4Н и белка FLAP

3.5.1. Моделирование активных центров изоформ ЦОГ и ЛОГ. Решение проблемы координационно связанной воды

3.5.2. Исследование механизма комплексообразования разных классов БАВ с активным центром ЦОГ-2

3.5.3. Исследование механизма комплексообразования разных классов БАВ с активным центром ЦОГ-1

3.5.4. Исследование механизма комплексообразования разных классов БАВ с активным центром FLAP

3.5.5. Исследование механизма комплексообразования разных классов БАВ с активным центром ЛТА4Н

3.5.6. Исследование механизма комплексообразования модификантов ДВ НПВП «Кетопрофен», «Диклофенак», «Индометацин», «Рофекоксиб» и ресвератрола с активными центрами оксигеназ и топоизомеразы-1

3.5.6.1. Исследование механизма комплексообразования модификантов ДВ НПВП «Кетопрофен», «Рофекоксиб» и производных хромана с активным центром 5-ЛОГ

3.5.6.2. Исследование механизма комплексообразования модификантов ДВ НПВП «Кетопрофен», «Диклофенак», «Индометацин», производных трансстильбена и хромана с активным центром ЦОГ-1

3.5.6.3. Исследование механизма комплексообразования модификантов ДВ НПВП «Кетопрофен», «Диклофенак», «Индометацин», производных

транс-стильбена и хромана с активным центром ЦОГ-2

3.5.6.4. Исследование механизма комплексообразования некоторых терпеноидов и производных хромана с активным центром топоизомеразы-1

3.5.6.5. Анализ избирательности действия модификантов ДВ НПВП в

отношении ЦОГ-2

3.6. Физико-химические и биологические испытания соединений-хитов

3.6.1. Количественное изучение антиокислительных свойств биологически активных веществ

3.6.2. Биологические испытания соединений-хитов

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И ОБОЗНАЧЕНИЙ

330

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «"Взаимосвязь "структура-свойство" в ряду органических соединений с выраженной противовоспалительной, антиокислительной и противоопухолевой активностью»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Исследование связи между структурой и реакционной способностью разных классов органических соединений представляет собой одно из важнейших направлений современной физической химии. В ее задачи входит не только термодинамическое описание растворов, законов взаимодействия микро-и макрообъектов, изучение динамики элементарного химического акта, но также разработка математического аппарата, алгоритмов и подходов для моделирования взаимосвязи между строением и физико-химическими свойствами в классических открытых и закрытых модельных и реальных термодинамических системах, включая биологические и другие объекты. В последнее десятилетие научный интерес большинства исследовательских групп физического и физико-химического профиля направлен на разработку математического аппарата (разработка эмпирических оценочных функций) и алгоритмов моделирования комплексных соединений по принципу «гость-хозяин» применительно к высокомолекулярным соединениям, моделирование динамики белков и т.д. Базовые принципы классических математических и физических дисциплин переносятся на биологические объекты с целью детального изучения их свойств. В частности, известно, что в основе моделирования биологической активности в SAR- и QSAR-подходах, методах молекулярного докинга и молекулярной динамики лежат классические законы квантовой физики, химии, термодинамики, математики и математической статистики. Так, например, для расчета константы нестойкости, характеризующую устойчивость виртуальных комплексов «макромолекула-лиганд» в методах молекулярного докинга, используется уравнение Гиббса-Гельмгольца. Силовые оценочные функции в этих методах базируются на расчете потенциала Леннарда-Джонса и электростатического потенциала по закону Кулона. Этот факт неудивителен, поскольку биологическая активность низко- и высокомолекулярных соединений зависит от множества физико-химических факторов, включая химическую устойчивость этих веществ, растворимость, липофильность, их способность к различным конформационным переходам. . В конечном итоге биологическая активность низкомолекулярных соединений является следствием их взаимодействия с определенными полипептидами, включая рецепторы, ферменты. В целом, биологические объекты можно рассматривать как открытые термодинамические системы, функционирование которых осуществляется благодаря чрезвычайно огромному многообразию возникающих между ними различного рода химических и физических взаимодействий. Так, например, результатом комплексообразова-ния между циклооксигеназой-2 (ЦОГ-2) и низкомолекулярными объектами является

подавление воспалительного процесса в живых системах. Популярность выбора в качестве моделируемых объектов разных видов биологической активности объясняется высоким уровнем современных методик и техник сканирования биологических эффектов, что значительно упрощает интерпретацию полученных результатов. Так, например, активность фермента ЦОГ-2 может быть измерена не только с применением классических физико-химических подходов (спектрофотометрическим или радиолигандным методами), но и по степени снижения воспалительного процесса, анализируя концентрацию образующихся простагландинов и т.д.

В настоящее время для моделирования различных видов биологической активности широко привлекаются методы виртуального скрининга. Наиболее общеизвестными из них являются методы, основанные на SAR (Structure-Activity Relationships)-, QSAR (Quantitative Structure-Activity Relationships)-подходах, метод молекулярного докинга и метод динамического моделирования поведения молекулярных и супрамолекулярных систем. Их применение позволяет в десятки раз сократить временные и материальные затраты на поиск и скрининговые испытания структур-хитов на доклинической стадии. Это в тысячи раз удешевляет разработку новых лекарственных препаратов как узконаправленного, так и полифункционального действия.

Актуальность моделирования ингибиторов биосинтеза простагландинов, лей-котриенов и антиоксидантов обусловлена тем, что чрезмерная выработка метаболитов арахидоновой кислоты и предшественников нуклеиновых кислот при нарушении анти-оксидантного статуса организма животных и человека приводит к развитию различных патологических процессов вплоть до канцерогенеза органов и тканей. Этот факт неудивителен, так как антиокислительная активность (АОА) является одним из наиболее важных компонентов биологической активности веществ (БАВ). В частности, известно, что антиокислительными свойствами обладают многие известные ингибиторы 5-липоксигеназ (5-ЛОГ), изоформ ЦОГ и соединения с выраженной противоопухолевой активностью (зилеутон, кверцетин, физетин, 5-гидрокси-6-метилурацил, 5-фторурацил и т.д.). Актуальность поиска антагонистов лейкотриеновых рецепторов объясняется тем, что именно через них реализуется негативное действие лейкотринов, образующихся с участием липоксигеназной ферментативной системы на живые системы, в то время как в настоящее время в фармакологической практике ассортимент ингибиторов лей-котриенов и блокаторов их активности представлен недостаточно.

Степень разработанности темы.

Благодаря современному высокопроизводительному комбинаторному синтезу виртуальные библиотеки и базы данных ежедневно пополняются сотнями тысяч новых соединений. Необходимость их виртуального скрининга с целью отбора из них структур хитов требует огромных временных затрат и дорогостоящих вычислительных и человеческих ресурсов. Традиционно для моделирования взаимосвязи «структура-свойство» с целью дальнейшего поиска новых структур хитов большинство исследователей использует методы SAR и QSAR. Статистическую обработку данных проводят с использованием разных методов машинного обучения, включая множественную линейную регрессию, метод частичных наименьших квадратов, метод опорных векторов, метод ближайших соседей, деревья принятия решения, байесовский классификатор, а также метод искусственных нейронных сетей. Эти методы достаточно надежно позволяют классифицировать структуры исследуемых соединений на противоклассы, количественно предсказывать их биологическую активность, однако они не позволяют определять приоритетные направления модификации исследуемых структур. Фармако-форный поиск, который может с успехом применяться для поиска селективных ингибиторов изоформ ЦОГ, лейкотриен А4-гидролазы (ЛТА4Н) и белка FLAP, с большой осторожностью применим для поиска ингибиторов 5- и 15-ЛОГ, для которых практически отсутствуют надежные кристаллографические данные о координатах их лигандов в активных центрах этих ферментов. По причине отсутствия модельных молекул рецепторов БЛТ1/БЛТ2, а также CysLT-R1/R2, этот метод неприменим для поиска эффективных блокаторов лейкотриеновых рецепторов. В этих условиях особую актуальность приобретает поиск рационального системного подхода к моделированию взаимосвязи «структура-свойство» и дизайну соединений с требуемым фармакологическим профилем, направленного на экспрессное и, вместе с тем, объективное изучение закономерностей в строении БАВ с требуемым комплексом свойств, на котором мы сосредоточили свои усилия. В нашем исследовании виртуальный скрининг использован для поиска потенциальных ингибиторов изоформ ЦОГ, ЛОГ, белка FLAP, ЛТА4Н и тимидилат синтазы (ТС).

Целесообразность изучения антиокислительных свойств БАВ кинетическими методами обусловлена тем, что до настоящего времени отсутствует единый критерий количественной оценки антиокислительных свойств природных соединений и активных компонентов лекарственных препаратов. Это обстоятельство существенно затрудняет их сравнительное исследование. Количественное изучение АОА с использованием со-

временных методов физической химии позволит прогнозировать эффективность антиокислительного действия соединений-хитов и соединений-лидеров при изменении условий окисления субстрата или при изменении содержания этих веществ в реакционной смеси.

В связи с этим, целью настоящего исследования является разработка нового системного подхода к установлению связи «структура-свойство» и поиску структур хитов в ряду биологически активных органических соединений с выраженной противовоспалительной, антиокислительной и противоопухолевой активностью.

Работа выполнена при поддержке программы сотрудничества «Михаил Ломоносов», реализуемой в 2008-2009 гг. совместно с Германской службой академических обменов (DAAD), программы стратегического развития Башкирского государственного университета, гранта РФФИ 14-04-97035 «Механизм комплексообразования азот-, кислород- и серусодержащих соединений с ферментами липоксигеназной окислительной системы и полисахаридам» и проекта №4.299.2014/K, выполняемого в рамках проектной части государственного задания Минобрнауки РФ в сфере научной деятельности.

Задачи исследования:

В соответствии с целью исследования были поставлены и решены следующие задачи:

- изучение возможности использования информационной системы SARD-21 (Structure-Activity Relationships and Design)-211 для моделирования избирательности ингибирующего действия биологически активных соединений на каталитическую активность ряда ферментов, задействованных в биосинтезе простагландинов, лейкотрие-нов, а также для моделирования антагонистической активности органических соединений в отношении чувствительных к лейкотриенам рецепторам;

- изучение возможности использования интервального подхода к построению SAR-моделей распознавания ингибиторов изомерных форм ЦОГ и ЛОГ (5/15-ЛОГ) и ЛТА4Н, конструированию новых ингибиторов данных ферментов, а также прогноза степени выраженности их активности, моделирования селективности ингибирования ферментов;

1 Тюрина Л.А., Тюрина О.В., Колбин А.М. Методы и результаты дизайна и прогноза биологически активных веществ. - Уфа: Гилем, 2007. - 336 с.

- определение границы применимости классического QSAR-моделирования и консенсус подхода к построению QSAR- моделей для количественного прогноза активности ингибиторов изоформ ЦОГ, ЛОГ, ЛТА4Н, FLAP и блокаторов лейкотриено-вых рецепторов;

- выявление сайтов связывания гетероциклических органических соединений, для которых известны экспериментальные значения параметров биологической активности (IC50, Ki) с активными центрами изоформ циклооксигеназ, белка FLAP и ЛТА4-гидролазы;

- выявление ферментативной специфичности структур хитов, сконструированных по созданным SAR- и QSAR-моделям;

- определение физико-химических характеристик виртуальных комплексов «макромолекула-лиганд», позволяющих классифицировать структуры мишеньспеци-фических ингибиторов по эффективности их связывания с активными центрами изо-форм ЦОГ, FLAP, ЛТА4Н;

- разработка нового подхода виртуального скрининга и моделирования взаимосвязи «структура-свойство» для направленного поиска структур хитов в ряду разных классов ингибиторов биосинтеза простагландинов, лейкотриенов и предшественников нуклеиновых кислот с использованием интервального и консенсусного подходов к построению SAR- и QSAR-моделей соответственно;

- оценка профиля биологической активности структур-хитов, представляющих собой производные хромана и селенохромена, на основе предложенного подхода к моделированию взаимосвязи «структура-свойство»;

- оценка применимости разработанного системного подхода для разработки новых структур соединений, перспективных в качестве потенциальных противовоспалительных и противоопухолевых препаратов.

Научная новизна. Предложен новый системный подход к установлению взаимосвязи «структура-свойство» и поиску новых БАВ с выраженной противовоспалительной и противоопухолевой активностью, который базируется на законах математической статистики и химической термодинамики. В основе разработанной научной концепции поиска закономерностей в строении мишень-специфических ингибиторов и новых структур хитов лежит методология комплексного использования SAR-, QSAR-подходов и метода молекулярного докинга. При этом для моделирования избирательности действия разных классов БАВ в отношении ферментов впервые использована но-

вая версия информационной системы SARD - SARD-21. Работа системы базируется на методах теории распознавания образов (ТРО), теории игр и теории графов. В ней реализован алгоритм «фронтального поиска» и псевдоканонизации записи молекулярного графа для идентификации циклических фрагментов в углеводородах; новый подход к формированию решающих наборов признаков (РНП), основанный на максимальной информативности и минимальной корреляции дескрипторов (за счет использования логических функций), а также оптимальном «покрытии» ими анализируемых структур. Последний принцип реализован путем введения эвристических критериев, эмпирически подбираемых самим исследователем. Кроме того, для дифференциации прогностических оценок в эту систему внедрены новые критерии ранговых оценок на стадии прогноза активности моделируемых соединений, основанные на определении их структурного сходства с расчетными эталонами. Эта информационная система в нашем исследовании впервые использована для моделирования ферментативной специфичности разных классов БАВ.

Другим элементом новизны данной работы является идеология применения интервального подхода к построению SAR-моделей прогноза ферментативной активности с использованием системы SARD-21. Этот метод прогнозной оценки свойств имеет ряд преимуществ перед другими аналогичными методиками моделирования биологической активности, так как он позволяет: 1) проводить экспрессный виртуальный скрининг потенциальных лекарственных препаратов и предсказать степень проявления целевого свойства потенциального лекарственного средства; 2) приблизиться к количественной оценке целевого свойства в биологических объектах.

С использованием идеологии SARD-21 разработаны системы прогноза противовоспалительной активности на основе оригинальных моделей прогноза эффективных ингибиторов биосинтеза метаболитов арахидоновой кислоты. В результате количественного изучения взаимосвязи «структура-свойство» c использованием консенсус подхода, реализованного в программе GUSAR (General Unrestricted Structure Activity Relationships) на базе 140 статистически значимых QSAR- моделей прогноза значений IC50 и Ki, разработана система количественной оценки противовоспалительной и противоопухолевой активности, а также гастро- и кардиотоксичности для разных классов гетероциклических соединений с учетом избирательности их действия на каталитиче-

2

Filimonov D.A., Zakharov A.V., Lagunin, A.A. Poroikov, V.V. QNA based «Star Track» QSAR approach // SAR and QSAR in Environmental Research. - 2009. - V. 20. - P. 679-709.

скую активность изоформ ЦОГ, ЛОГ, ЛТА4Н, ТС, гена hERG и блокаторов лейкотрие-новых рецепторов.

Продемонстрирована возможность использования онлайн версии программы PLATINUM для интерпретации результатов молекулярного докинга, выполняемого с использованием программы AutoDock, что значительно сокращает и упрощает стадию анализа результатов виртуального скрининга. Установлено, что программа PLATINUM корректно определяет сайты взаимодействия лигандов с активными центрами изоформ ЦОГ, 5-ЛОГ, ЛТА4Н и белка FLAP, найденные с помощью алгоритмов AutoDock 4.2. Для ингибиторов изоформ ЦОГ, FLAP и ЛТА4Н установлена корреляция расчетных геометрических характеристик, оцениваемых с помощью PLATINUM на основе структуры виртуальных комплексов «макромолекула - лиганд», найденных методом молекулярного докинга, с экспериментальными значениями параметра IC50. Все расчетные параметры, получаемые ранее с использованием данной программы, служили только дополнительными характеристиками моделируемых комплексов «макромолекула - лиганд».

Предложен новый способ повышения точности расчета координат лигандов методом молекулярного докинга в активных центрах металлопротеинов, ионы металлов которых не описаны в соответствующих параметрических файлах используемых программ, например, в AutoDock, Dock. Он заключается в репараметризации активного центра металлопротеина на основе значений парциальных атомных зарядов, предварительно рассчитанных полуэмпирическими методами квантовой химии для хелатных комплексов, входящих в данные реакционные центры. На примере 5/15-ЛОГ показано, что корректное описание распределения зарядов в активных центрах металлопротеи-нов, полученное на основании результатов квантовохимических расчетов полуэмпирическим методом РМ6, позволяет добиться совпадения координации тестовых лигандов с их нативным положением в активных центрах, установленных методом рентгено-структурного анализа (R.M.S.D < 0.2 нм). Достоверность этого подхода подтверждена результатами координации тестовых лигандов в активных центрах ферментов 5/15-ЛОГ и ЛТА4Н. Данный подход позволяет избежать необходимости использования дорогостоящих программных пакетов молекулярного докинга, предлагающих для решения подобного рода проблем метод перебора оценочных функций и является более корректным и достоверным способом описания свойств термодинамических систем с точки зрения физической химии. Он также может быть использован для репараметри-зации активных центров металлопротеинов в файлах топологии, предназначенных для

моделирования устойчивости макромолекулярных комплексов ферментов с лигандами методами молекулярной динамики. Используя аналогичный способ корректировки парциальных атомных зарядов на атомах лигандов, для которых также отсутствует соответствующая информация в параметрических файлах, разработана методика молекулярного докинга селенсодержащих органических соединений в программе AutoDock 4.2.

На основании комплексного подхода к прогнозу биологической активности для сконструированных соединений, сочетающего последовательное использование методов SAR-, QSAR- и молекулярного докинга, разработана новая методика виртуального скрининга, позволяющая конструировать и осуществлять поиск селективных ингибиторов изоформ ЦОГ, ЛОГ и блокаторов лейкотриеновых рецепторов. В результате молекулярного дизайна БАВ ресвератрола и активных компонентов нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) «Диклофенак», «Индометацин», «Кетопрофен», «Фенилбутазон», «Рофекоксиб» и противоопухолевого лекарственного препарата «Ле-воглюкозенон», выполненного на основе разработанной методики, предложено более 50 новых структур хитов и соединений-лидеров, перспективных для дальнейших испытаний в качестве потенциальных противоопухолевых и противовоспалительных средств. Одновременно найдено, что эти вещества обладают выраженными антиокислительными свойствами и низкой, либо умеренной токсичностью.

Практическая значимость работы. Показано, что алгоритмы, лежащие в основе работы ИС SARD-21, могут быть использованы для моделирования избирательности действия в отношении ферментов, ответственных за биосинтез лейкотриенов и проста-гландинов, а также для моделирования активности блокаторов лейкотриеновых рецепторов и конструирования новых соединений с выраженным противовоспалительным действием, селективно ингибирующих каталитическую активность изоформ ЦОГ, ЛОГ.

SAR-модели интервального прогноза и распознавания эффективных ингибиторов изоформ ЦОГ, ЛОГ, ЛТА4Н и блокаторов рецепторов БЛТ1/БЛТ2 могут быть использованы в виртуальном скрининге для обоснованного отбора структур-хитов с целью разработки на их основе новых лекарственных средств с выраженным противовоспалительным действием при снижении уровня гастротоксичности, а также отсева структур с неблагоприятным фармакологическим профилем. Кроме того, эти модели могут быть использованы для скрининга виртуальных библиотек с целью поиска новых структур

соединений-хитов для создания на их основе новых противовоспалительных лекарственных средств.

QSAR-модели, построенные с использованием программ GUSAR и МОЕ (Molecular Operating Environment) могут найти применение в виртуальном скрининге для прогноза значений IC50 и Ki в отношении изоформ ЦОГ, ЛОГ, ЛТА4Н, гена hERG и тимидилат синтазы у потенциальных лекарственных средств противовоспалительного и противоопухолевого действия. На основании этой информации может быть установлен диапазон биологической активности, фармакологический профиль, а также выявлены побочные эффекты, включая гастро- и кардиотоксичность, у соединений-хитов.

Закономерности, установленные в результате структурного анализа эффективных ингибиторов изоформ ЦОГ и ЛОГ, могут быть учтены при молекулярном дизайне новых соединений-хитов и модификации активных компонентов противовоспалительных и противоаллергических препаратов с целью повышения избирательности их действия в отношении ЦОГ-2, 5-ЛОГ и ЛТА4Н, а также рецепторов БЛТ1/БЛТ2, CysLT-Ri/R2.

Прогнозные системы оценки численных значений IC50 по предложенным QSAR-моделям для БАВ в отношении изоформ ЦОГ, ЛОГ, ЛТА4Н и белка FLAP позволяют оценивать профиль их биологической активности методами in silico и их ферментативную селективность. Кроме того, численные значения IC50 для ингибиторов гена hERG, и изоформ ЦОГ могут быть использованы для предварительной оценки кардио-и гастротоксичности исследуемых соединений-хитов и соединений-лидеров.

В процессе виртуального скрининга при целенаправленном поиске новых нестероидных противовоспалительных средств и отсеве потенциально неэффективных соединений целесообразно последовательно использовать методы SAR-, QSAR и молекулярного докинга, что позволяет с одной стороны сократить количество прогнозируемых соединений-хитов, а с другой - увеличить уровень достоверности прогноза целевой активности.

Найденные кинетические характеристики для аналогов а-токоферола, производных изоборнилфенола и селеноорганических соединений позволяют:1) ранжировать эти вещества по эффективности антиокислительного действия; 2) предсказывать эффективность антиокислительного действия в изменяющихся условиях.

В результате разработанного системного подхода предложены новые структуры БАВ, обладающих противовоспалительными и противоопухолевыми свойствами с уровнем распознаваемости не менее 70 %. При этом для ряда веществ из этого мас-

3 http://www.chemcomp.com/ (дата обращения: 21.05.2015).

сива установлены антиоксидантные свойства и получены количественные характеристики их эффективности.

Методология и методы исследования. Разработанный системный подход к моделированию взаимосвязи «структура-свойство» в ряду разных классов БАВ с выраженным противовоспалительным, противоопухолевым и антиокислительным действием базируется на современных методах виртуального скрининга, включая SAR-, QSAR-методы и метод молекулярного докинга. Выбор каждого из этих методов осуществлялся на основании сравнения получаемых с его помощью результатов с экспериментальными данными.

Положения, выносимые на защиту.

- новый системный подход к виртуальному скринингу на базе комплекса методов, основанных на SAR-, QSAR-методах и методе молекулярного докинга для поиска соединений-хитов, избирательно ингибирующих каталитическую активность изоформ ЦОГ, ЛОГ, ТС и блокирующих чувствительность лейкотриеновых рецепторов;

- SAR-модели интервального прогноза и распознавания БАВ с выраженной противоопухолевой активностью;

- модели интервального прогноза и распознавания ингибиторов изоформ ЛОГ, блокаторов рецепторов БЛТ1/БЛТ2, чувствительных к лейкотриенам ЛТБ4, а также модель прогноза и распознавания селективных ингибиторов изоформ ЦОГ;

- модели прогноза индекса селективности I, характеризующего избирательность действия БАВ в отношении ЦОГ-1 и ЦОГ-2 для ингибиторов биосинтеза простаглан-динов;

- модели прогноза численных значений параметров IC50 и Ki для эффективных/селективных ингибиторов изоформ ЦОГ и ЛОГ, а также блокаторов рецепторов БЛТ1/БЛТ2 и CysLT-R1/R2, чувствительных к лейкотриенам ЛТБ4 и цистеиниллей-котриенам;

- новые соединения-хиты с выраженной противовоспалительной активностью и умеренной/низкой токсичностью, полученные в результате модификации активных компонентов НПВП «Диклофенак», «Кетопрофен», ДВ «Рофекоксиб»;

- результаты молекулярного докинга соединений-хитов, строение которых предсказано методами ТРО, в активные центры изоформ ЦОГ и 5-ЛОГ.

- количественные характеристики антиокислительного действия для флавонои-дов, производных хромана и селенсодержащих органических соединений и их корреляция с потенциальными фармакологическими характеристиками.

Достоверность и обоснованность результатов исследований.

Достоверность полученных результатов теоретических и экспериментальных исследований обеспечивается корректностью используемых методов компьютерного моделирования в соответствии с поставленными задачами. В частности, достоверность построенных SAR-моделей прогноза разных видов биологической активности подтверждается удовлетворительным уровнем распознавания по ним степени выраженности целевых свойств у органических соединений, входящих в обучающие и экзаменационные выборки. Использование информационной системы SARD-21 для конструирования новых структур хитов оправдано тем, что для найденных с ее помощью потенциально активных ингибиторов биосинтеза простагландинов, лейкотриенов, роста опухолевых клеток и антиоксидантов экспериментально установлены выраженные противовоспалительные, антиокислительные и противоопухолевые свойства. Обоснованность применения новой отечественной программы GUSAR для построения QSAR-моделей прогноза значений ГС50 и ^ для ингибиторов биосинтеза простагландинов и лейкотриенов подтвеждена удовлетворительным уровнем прогноза количественных показателей биологической активности для разных классов органических соединений с известным фармакологическим профилем. Достоверность предложенного нами способа повышения точности моделирования координат лигандов в активных центрах ферментов методом молекулярного докинга подтверждается удовлетворительным совпадением расчетных и нативных положений тестовых лигандов. Адекватность результатов предсказанной координации моделируемых соединений обеспечивается удовлетворительным совпадением их структур со структурами близких к ним по строению тестовых лигандов.

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Хайруллина Вероника Радиевна, 2015 год

I - - - -

II 8.0 ± 1.0 2 0,40 + 0,05 0,32

III 20.0 ± 3.0 2 10.0 + 2.0 0.80

IV (а-токоферол) 25.0 ± 4.0 2 1,3+0,2 1,00

V (Тролокс) 8.0+1.0 2 0,40+0,1 0,33

VI (20-гидроксиэкдизон) 0,8+0.1 - 0,4+0.1 0,03

VII - - - -

VIII 0.27+ 0.03 - 0.27+ 0.03 0.01

IX 32.0+3.0 2 1,60+0,15 1,30

X 22.0 +3.0 2 1,10+0,15 0,90

XI 5.0 + 0.5 2 2.5 + 0.3 0.2

XII 5.0 + 0.5 2 2.5 + 0.3 0.2

XIII 10.0 + 1.0 2 5.0 + 0.5 0.4

XIV 15.0 + 2.0 2 7.5 + 1.0 0.6

XV 0.8 + 0,1 - - 0.01

XVI 6.0 + 1,0 - - 0.75

Ионол 1.0 + 0.2 2 0.5 + 0.1 0.25

ен,

н3с

сн3

сн2

Рисунок 3. 41. Схема взаимодействия пероксильных радикалов 1,4-диоксана с молекулой а-токоферола и его аналогами.

я

Таблица 3.86. Эффективные константы скорости ингибирования для селенсодер-жащих органических соединений

Шифр антиоксиданта fk7'10"4, л/моль*с Шифр антиоксиданта fk7'10"4, л/моль*с

XVII 16,4 ± 2,0 XXV 8.0+ 2.0

XVIII 6,0 ± 1,0 XXVI 28.0+ 5.0

XIX 5,2 ± 0,5 XXVII 20.0+2.0

XX 5.0 ± 1.0 XXVIII 14.0+3.0

XXI 2,5±0,5 XXIX 6.0+1.0

XXII 1,0±0,3 XXX 34.0+5.0

XXIII 10.0+2.0 XXXI 5.0+1.0

XXIV 10.0+2.0

Слабыми антиокислительными свойствами обладает сама бетулиновая кислота (VIII), которая по своему строению существенно отличается от антиоксидантов фе-нольного типа. Как видно из таблицы 3.85, константа к7 для этого вещества на два порядка меньше аналогичного показателя для а-токоферола. Тормозящий эффект бетули-новой кислоты на процесс окисления 1,4-диоксана, вероятно, вызван вымениваем пе-роксильных радикалов 1,4-диоксана на менее активные радикальные интермедиаты, которые образуются из данного тритерпеноида в актах продолжения цепи. Изучение этого факта требует дополнительных исследований.

Для определения емкости ингибиторов / экспериментальные данные на пределе концентрационных зависимостей, представленных на рисунок 3.42, трансформировали в координатах уравнения (3.80) [468]:

щ = щ0пред (3.80)

В ходе этих исследований установлено, что / « 2. К аналогичному результату приводит и линеаризация экспериментальных зависимостей в координатах уравнения (3.81), рисунок 3.42:

т = ЛН- (3.81).

щ

x«10"3, c

[InH]«105, моль/л

Рисунок 3. 42. Зависимость периода индукции от концентрации соединений III, XIII, XIV, XVII, XIX, XXI, XXII; Wi=110-7 моль/л«с, Т=348 К.

Таблица 3.87. Эффективные константы скорости ингибирования инициированного окисления 1,4-диоксана флавоноидов, Т=348 К

Вещество Расположение гидроксильных групп в хромановом цикле 1к7 • 10 4, л/моль*с ИЭа

Флавоны

Мирицетин 3,5,7,3',5' - ОН 2,6 + 0,3 2,6

Физетин 3,5,7,3',4',5' - ОН 1,5 + 0,2 1,5

Морин 3,7,2',4' - ОН 1,0 + 0,2 1,0

Кверцетин 3,5,7,3',4' - ОН 6,10 + 0,2 2,2

Флаваноны

Нарингенин 5,7,4' - ОН 0,2 + 0,03 0,2

Нарингин 7-рамнозид, 5,4' -ОН 0,1 + 0,02 0,1

Дигидрокверце-тин 3,5,7,3',4' - ОН 17,00+ 1,0 8,6

Ионол - 1,0

Данные таблицы 3.85 позволяют заключить, что 2,6-дизамещенный изоборниль-ными фрагментами фенол XVI по эффективности антиокислительного действия в шесть раз превосходит ионол и сравним с кверцетином (таблица 3.87). В то время, как 2-замещенный изоборнилфенол XV, у которого отсутствует метильный заместитель в положении 4 бензольного фрагмента, по АОА на 20% уступает ионолу.

Как видно из таблиц 3.86 и 3.86, селенсодержащие гетероциклические соединения XVII-XXXI по эффективности антиокислительного действия на порядок превосходят ионол, флавоноиды и сопоставимы с производными хромана. Сравнительное изучение их антиокислительных свойств показало, что все производные селенохромена XVIII-XX и селенофена XXVIII-XXIX, содержащие один или два атома хлора, по эффективности антиокислительного действия в 2-3 раза уступают незамещенным аналогам XVII и XXVII. Причиной этому является отрицательный индуктивный эффект атома хлора. При этом хлорсодержащие производные селенохромена XVIII и XIX, независимо от положения в них атома хлора, близки друг с

другом по эффективности ингибирующего действия. Соединение XXI, представляющее собой перхлорат соединения XVII, по АОА намного слабее по сравнению с соединением XVII. Аналогичный вывод можно сделать при анализе соединения XXII. Антиоксидант XXIII, который также является соединением ионной природы, по степени торможения окислительного процесса сравним с соединением XXIV. Соединение XXV в 4 раза более эффективный ингибитор по сравнению с соединением XXI. Подобный факт можно объяснить включением в бензольный цикл в орто- и пара-положения двух электронодонорных метоксильных групп. Замена 2,4-дигидрозамещенного - 5,6-дигидро -4 Н,бензо [h] селенохроменового фрагмента в XVII на 1,3-дизамещенный -5,6- дигидро 1Н - бензо [f] селенохраменовый фрагмент в XXVI, а также на монозамещенный бензол в XXX приводит к увеличению антиокислительной активности ~ в два раза.

В целом, представленная в таблицах 3.85-3.87 кинетическая информация свидетельствует о том, что исследованные нами соединения-хиты I-III, IX-XIV, XVII-XXXI являются высокоэффективными ингибиторами окислительных процессов in vitro, и подтверждает результаты теоретического прогноза их антиокислительных свойств, выполненного нами с использованием SAR-моделей М18-М19. Таким образом, SAR-модели М18 и М19 позволяют с высокой степенью достоверности прогнозировать АОА у широкого класса моно- и полициклических органических соединен и могут быть использованы для виртуального скрининга БАВ.

3.6.2. Биологические испытания соединений-хитов

Кроме того, при модификации ДВ лекарственного препарата «Парацетамол» с использованием построенных SAR-моделей распознавания эффективных и селективных ингибиторов изоформ ЦОГ совместно с Мухаметовым А.Д. [472] нами был осуществлен выход на соединение-хит 4-фторфенилметил сульфон. В соответствии с данными теоретического прогноза это соединение должно обладать противовоспалительной активностью. Поскольку в литературе отсутствуют данные об использовании его в качестве лекарства были проведены биологические испытания на самцах белых беспородных крыс и установлено, что это соединение обладает ярко выраженной противовоспалительной активностью. При этом его терапевтическая активность сравнима с известным НПВС ортофеном, в связи с чем 4-фторфенилметилсульфон может быть рекомендован для дальнейшего изучения в целях возможного получения нового противовоспалительного препарата (рисунок 3.43).

К>

-Б

-О

О

V

VI

VII

VIII

ДВ НПВП Ь-761,000 «Фенопро- [474] фен» [473]

4-

Соединение-

фторфенил лидер, синтези-

метил рованное со-

сульфон трудниками ИОХ

[472] УНЦ РАН [475]

метил

Рисунок 3.43. Структуры ДВ лекарств и соединений-лидеров, предсказанные и достоверно распознанные по БАЯ-моделям прогноза селективности, противовоспалительной и противоопухолевой активности.

Кроме того, при модификации активного компонента кетопрофена нами осуществлен выход на действующее вещество НПВП «Фенопрофен», а при модификации индометацина -на соединение-хит с кодом Ь 761,000 (рисунок 3.43). Активность соединения VIII, также синтезированного в ИОХ УНЦ РАН первоначально была предсказана по модели прогноза противоопухолевой активности М14. Впоследствии эти данные подтверждены экспериментальными исследованиями в Национальном институте рака, в США.10

Выход на эти структуры является дополнительным фактом, свидетельствующим о достоверности и корректности найденных нами закономерностей в строении эффективных ингибиторов биосинтеза простагландинов и лейкотриенов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

На примере изучения взаимосвязи «структура-свойство» в ряду антиоксидантов (работающих в кинетическом режиме), а также ингибиторов, задействованных в биосинтезе метаболитов арахидоновой кислоты продемонстрировано, что ИС SARD-21 может с достоверным уровнем прогноза выше 70% применяться для моделирования как неспецифической активности, так и специфических видов биологической активности. индекса селективности БАВ в отношении изоформ ЦОГ, эффективности ингибирова-ния ими каталитической активности ЦОГ-1/ ЦОГ-2, 5/15-ЛОГ, ЛТА4Н и антагонистической активности органических соединений в отношении рецепторов БЛТ1/БЛТ2. С использованием SAR-подходов, реализованных в этой системе, проведено моделирование избирательности ингибирующего действия разных классов органических соединений на активность изоформ ЦОГ (ЦОГ-1/ЦОГ-2), ЛОГ (5/15-ЛОГ), ЛТА4Н, задействованных в биосинтезе простагландинов, лейкотриенов. Показано, что использование интервального подхода к построению SAR-моделей распознавания ингибиторов изомерных форм ЦОГ и ЛОГ (5/15-ЛОГ) и ЛТА4Н, а также к конструированию новых ингибиторов данных ферментов и прогнозу степени выраженности их активности повышает достоверность полученных результатов.

Установлено, что алгоритмы программы GUSAR, лежащие в основе описания структур БАВ и построения QSAR- моделей, позволяют моделировать избирательность действия разных классов гомо- и гетероциклических ароматических соединений в отношении изоформ ЦОГ, ЛОГ, ЛТА4Н, белка FLAP, гена hERG и ТС. На их основе c использованием консенсус подхода, реализованного в данной программе, разработана система количественной оценки противовоспалительной и противоопухолевой активности, а также гастро- и кардиотоксичности (в виде параметров значений IC50 и Ki) для разных классов гетероциклических соединений с учетом избирательности их действия на каталитическую активность изоформ ЦОГ, ЛОГ, ЛТА4Н, ТС, гена hERG и блокато-ров лейкотриеновых рецепторов.

Определены границы применимости SAR- и QSAR- подходов, реализованных в ИС SARD-21 и программе GUSAR. Показано, что алгоритмы, лежащие в основе работы этих программ, позволяют строить устойчивые статистически значимые SAR- и QSAR- модели, позволяющие с высокой степенью достоверности моделировать неспецифическую, например антиокислительную или противоопухолевую активности, не связанные с ингибированием каких-либо ферментов. Однако они не могут учитывать ван-дер-ваальсов объем БАВ, и, следовательно, должны с осторожностью применяться

для моделирования избирательности действия органических соединений в отношении полипептидов, включая ферменты, белки и рецепторы. Именно принципиальная невозможность учета стерического соответствия и хиральности молекул БАВ обуславливает более низкий достоверный процент подтверждения найденных с их помощью результатов данными биологических исследований.

На примере ингибиторов изоформ ЦОГ, ЛТА4Н и белка FLAP продемонстрирована возможность построения статистически значимых корреляционных уравнений на основе геометрических дескрипторов виртуальных комплексов «белок-лиганд», рассчитываемых онлай-версией программы PLATINUM.

На примере позиционирования ингибиторов 15-ЛОГ и ЛТА4Н показано, что учет заряда на негемовом ионе железа и координационно связанной воды в активном центре изоформ ЛОГ позволяет корректно описать распределение зарядов в связывающих пулах этих металлопротеинов, что, в конечном итоге, позволяет добиться совпадения координации тестовых лигандов с их нативным положением в активных центрах, установленных методом рентгеноструктурного анализа (R.M.S.D< 0.2 нм). Таким образом, корректная репараметризация активных центров металлопротеинов позволяет избежать необходимости использования дорогостоящих программных пакетов молекулярного докинга. Используя аналогичный способ корректировки парциальных атомных зарядов на атомах лигандов, для которых также отсутствует соответствующая информация в параметрических файлах, разработана методика молекулярного докинга селен-содержащих органических соединений в программе AutoDock 4.2. Показано, что совместное использование SAR- и QSAR-подходов, реализованных в ИС SARD-21 и в программе GUSAR, в сочетании с методом молекулярного докинга позволяет разрабатывать новые структуры соединений-хитов, а также повысить надежность и достоверность оценки их биологического профиля. На этом основании разработан новый комплексный подход к моделированию взаимосвязи «структура-свойство» и поиску БАВ с выраженной противовоспалительной, антиокислительной и противоопухолевой активностью. На основании комплексного подхода к прогнозу биологической активности, сочетающего последовательное использование методов SAR-, QSAR- и молекулярного докинга, разработана новая методика виртуального скрининга, которая с высокой степенью надежности может применяться для поиска селективных ингибиторов изоформ ЦОГ, ЛОГ и блокаторов лейкотриеновых рецепторов. Выводы об избирательности действия некоторых из БАВ, исследованных по новой методике, подтверждены биологическими испытаниями.

297 ВЫВОДЫ

1. Разработан системный подход к выявлению взаимосвязи «структура-свойство» и конструированию структур биологически активных соединений с выраженной противовоспалительной и противоопухолевой активностью, принципиально отличающийся от общепринятых методик моделирования биологической активности идеологией построения SAR-моделей и выбора направлений молекулярного дизайна мишень-специфических соединений.

2. Созданы иерархические SAR- модели распознавания биологически активных веществ, обладающих противовоспалительными антиокислительными и противоопухолевыми свойствами с высоким достоверным уровнем прогноза. Идентифицирован комплекс топологических дескрипторов в структурах соединений с заданными свойствами.

3. В результате количественного изучения взаимосвязи «структура-свойство» с использованием консенсус подхода, реализованного в программе GUSAR, построены статистически значимые QSAR- модели прогноза значений IC50 и Ki для разных классов ингибиторов биосинтеза простагландинов, лейкотриенов и предшественников нуклеиновых кислот. На основе этих моделей созданы прогнозные системы количественной оценки разных профилей биологической активности для азот-, кислород- и серусо-держащих ингибиторов биосинтеза метаболитов арахидоновой кислоты, тимидина и гена hERG.

4. Показано, что консенсус подход к построению регрессионных зависимостей на основе полного набора количественных и структурных дескрипторов позволяет строить статистически значимые QSAR-модели и повышает достоверность распознавания структур тестовых выборок на ^10%.

5. На основании квантово-химических расчетов полуэмпирическим методом РМ6 получено распределение зарядов в активном центре 5/15-липоксигеназ вблизи иона железа, достоверность которого подтверждена результатами координации тестовых ли-гандов в активных центрах обсуждаемых ферментов. Определены значения парциальных зарядов на ионах железа в активных центрах 5/15-липоксигеназ.

6. При моделировании взаимосвязи «структура-свойство» методом молекулярного докинга оценены термодинамические характеристики и идентифицированы сайты связывания гетероциклических органических соединений с известным биологическим профилем с активными центрами изоформ циклооксигеназ, белка FLAP и ЛТА4-гидролазы. Выявлена ферментативная специфичность структур хитов, сконструированных по соответствующим SAR-моделям.

7. Установлено, что геометрические характеристики виртуальных комплексов «макромолекула-лиганд», рассчитанные с помощью онлайн-версии программы PLATINUM, могут служить в качестве дескрипторов при построении корреляционных зависимостей «структура-активность».

8. Для соединения-хита 4-фторметилсульфона, предложенного в качестве потенциального противовоспалительного средства по созданным SAR-моделям, установлена умеренная токсичность и ярко выраженная противовоспалительная активность, сравнимая с известным НПВП ортофеном . С использованием QSAR-моделей для всех сконструированных соединений, а также соединений-хитов среди производных хрома-на и кислот лупанового ряда даны прогнозные оценки численных значений параметров IC50 и Ki в отношении изоформ ЦОГ, ЛОГ, FLAP, ЛТА4Н. На основании этих данных выявлены селективные ингибиторы ЦОГ-2, 5-ЛОГ.

9. Экспериментально установлено, что ряд конъюгатов хромана с бетулиновой, бетулоновой кислотами и 20-гидроксиэкдизоном, а также селенсодержащие органические соединения, для которых по созданным SAR-моделям предсказана выраженная антиокислительная активность, по эффективности антиокислительного действия на порядок превосходят фенольные антиоксиданты.

10. С помощью иерархических SAR-моделей прогноза и распознавания соединений с выраженной противоопухолевой активностью предложено новое соединение-хит - 7,7-диметил-8-нитро-1,7,8,8а-тетрагидро-2Н-1,4-эпоксицикло- пента[ё]оксипин-5-он. Противоопухолевая активность этого вещества подтверждена результатами независимых фармакологических испытаний в Национальном институте рака США.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1) Verma, J. 3D-QSAR in drug design-a review / J. Verma, V. M. Khedkar, E. C. Coutinho // Current topics in medicinal chemistry. - 2010. - Т. 10. - №. 1. - С. 95-115.

2) Kubinyi, H. QSAR in Drug Design V. 1. Theory Methods and Applications / H. Kubinyi. - 1993. - Den Haag: Springer Science & Business Media. - 759 P.

3) Kubinyi, H. QSAR and 3D QSAR in drug design Part 1: methodology / H. Kubinyi // Drug discovery today. - 1997. - Т. 2. - №. 11. - С. 457-467.

4) Nantasenamat, C. A practical overview of quantitative structure-activity relationship / C. Nantasenamat C. [et al.] // EXCLI J. - 2009. - Т. 8. - №. 7. - P. 74 - 88.

5) Kubinyi, H. Methods and principles in medicinal chemistry V. 1. QSAR: Hansch analysis and related approaches / H. Kubinyi; eds: R. Mannhold, P. Krogsgaard-Larsen, H. Timmerman. - 2008. - Weinheim; New-York; Basil; Cambridge; Tokyo: VCH. - 993 P.

6) Баскин, И.И. Введение в хемоинформатику: учеб. пособие. Ч. 3. Моделирование «структура - свойство» / И.И. Баскин, Т.И. Маджидов, А.А. Вар-нек. - Казань: Изд-во Казан. Ун-та, 2015. - 304 с.

7) Зефирова, О.Н. Об истории возникновения и развития концепции биоизо-стеризма / О.Н. Зефирова, Н.С. Зефиров // Вестник Московского университета. Серия 2. Химия. - 2002. - Т. 43. - № 4. - С. 251-256.

8) Input of Isosteric and Bioisosteric Approach in Drug Design / G. Ali [et al.] // Journal of the Chemical Society of Pakistan. - 2014. - V. 36. - № 1. - P. 150-169.

9) Identification of common functional configurations among molecules / D. Bar-num [et al.] // Journal of chemical information and computer sciences. - 1996. -Т. 36. - №. 3. - С. 563-571.

10) Lima, L. M. Bioisosterism: a useful strategy for molecular modification and drug design / L. M. Lima, E. J. Barreiro // Current medicinal chemistry. - 2005.

- Т. 12. - №. 1. - С. 23-49.

11) Fujita, T. Applications of various steric constants to quantitative analysis of structure-activity relationships / T. Fujita, H. Iwamura // Steric Effects in Drug Design. - Springer Berlin Heidelberg, 1983. - С. 119-157.

12) Kubinyi, H. Free Wilson analysis. Theory, applications and its relationship to Hansch analysis / H. Kubinyi // Quantitative Structure - Activity Relationships.

- 1988. - Т. 7. - №. 3. - С. 121-133.

13) Огьюпер, Э. Машинный анализ связи химической структуры и биологической активности / Э. ^ьюпер, У. Брюггер, П. Джурс. - М.: Мир, 1982. -233 с.

14) Кадыров, Ч.Ш. Машинный поиск химических препаратов с заданными свойствами / Кадыров Ч.Ш. [и др.] - Ташкент: Фан, 1989. - 164 с.

15) Rester, U. From virtuality to reality-Virtual screening in lead discovery and lead optimization: a medicinal chemistry perspective / U. Rester // Current opinion in drug discovery & development. - 2008. - Т. 11. - №. 4.- P. 559-568.

16) Computational methods in drug discovery / G. Sliwoski [et al.] //Pharmacological reviews. - 2014. - Т. 66. - №. 1. - С. 334-395.

17) Recent advances in ligand-based drug design: relevance and utility of the conformational^ sampled pharmacophore approach / C. Acharya [et al.] // Current computer-aided drug design. - 2011. - Т. 7. - №. 1. - С. 10-22.

18) Auer, J., Bajorath J. Molecular similarity concepts and search calculations / J. Auer, J. Bajorath // Bioinformatics: Structure, Function and Applications. -2008. -V. 453. - Bonn: Humana Press. - С. 327-347.

19) Bajorath, J. Selected concepts and investigations in compound classification, molecular descriptor analysis, and virtual screening / J. Bajorath // Journal of chemical information and computer sciences. - 2001. - Т. 41. - №. 2. - С. 233245.

20) Bickerton, G. R. Quantifying the chemical beauty of drugs / G. R. Bickerton [ et al.] // Nature chemistry. - 2012. - Т. 4. - №. 2. - С. 90-98.

21) Martin, Y. C. Quantitative drug design: a critical introduction / Y. C. Martin -2nd ed. p.- Boca Raton: CRC Press, 2010. - 292 P.

22) Pandeya, S. N. An introduction to drug design / S. N. Pandeya, J. R. Dim-mock- New Delhi: New Age International, 1997. - 214 P.

23) Ekinci, D. Medicinal Chemistry and Drug Design / D. Ekinci. - Croatia: InTech Rijeca, 2012. - 418 P.

24) Veselovsky, A. V. Strategy of computer-aided drug design / A. V. Veselovsky, A. S. Ivanov // Current Drug Targets-Infectious Disorders. - 2003. - Т. 3. - №. 1. - С. 33-40.

25) Filimonov, D. A. QNA-based 'Star Track'QSAR approach / D. A. Filimonov [et al.] // SAR and QSAR in Environmental Research. - 2009. - Т. 20. - №. 7-8.

- С. 679-709.

26) Соловьев, В.П. Термодинамика супрамолекулярных комплексов краун-эфиров и их макроциклических и ациклических аналогов: автореф. Дис....докт. хим. Наук 02.00.04 / оловьев Виталий Петрович. - Москва, 2007. - 51 с.

27) Varnek, A. ISIDA — Platform for Virtual Screening Based on Fragment and Pharmacophoric Descriptors / A.Varnek [et al.] // Current Computer-Aided Drug Design. - 2008. - V.4. - N 3. - P. 191-198.

28) Филимонов, Д.А. Прогноз спектра биологической активности органических соединений / Д. А. Филимонов, В. В. Поройков // Российский химический журнал. - 2006. - Т. 5, № 2. - С. 66-75.

29) Todeschini, R. Methods and Principles in Medicinal Chemistry. Handbook of Molecular Descriptors / R. Todeschini, V. Consonni; eds R. Mannhold, H. Ku-binyi, H. Timmerman. - Weinheim; New York; Chichester-Brisbane; Singapore; Toronto: John Wiley & Sons, 2008. - 688 Р.

30) Gasteiger, J. Chemoinformatics: a textbook / Johann Gasteiger, Thomas Engel. -Weinheim: Wiley-VCH, 2003 -649 S.

31) Recent advances in multidimensional QSAR (4D-6D): a critical review / M. G. Damale [et al.] // Mini reviews in medicinal chemistry. - 2014. - Т. 14. - №. 1. -С. 35-55.

32) Abraham, D.J. Burger's Medicinal Chemistry, Drug Discovery and Development, Seventh Edition / D.J. Abraham. - 6th ed. - New York: John Wiley and Sons Inc, 2010. — 946 P.

33) Yee, L. Statistical Modeling of Molecular Descriptors in QSAR/QSPR. V. 2. Current modeling methods used in QSAR/QSPR / Yee L. C., Wei Y. C.; eds. M. Dehmer [et al.]. - Weinhein: Wiley-VCH Verlag GmbH & Co., KGaA, 2012. -33 P.

34) Challenges and advances in computational chemistry and physics. Volume 8. Recent Advances in QSAR. Studies. Methods and Applications / T. Puzyn, J. Leszczynski, M.T.D. Cronin Dordrecht Heidelberg London New York: Springer.

- 428 P.

35) Ojha, L.K. Modern drug design with advancement in QSAR: A review / L.K. Ojha, R. Sharma, M.R. Bhawsar // International Journal of Research in Bioscience. - 2013. - V. 2. - № 1. - P. 1-12.

36) Dudek, A,. Z. Computational methods in developing quantitative structure-activity relationships (QSAR): a review / A. Z. Dudek, T. Arodz, J. Galvez // Combinatorial chemistry & high throughput screening. - 2006. - T. 9. - №. 3. -

C. 213-228.

37) Hirono, S. An introduction to the computer-aided structure-based drug design-applications of bioinformatics to drug discovery / S. Hirono // Rinsho byori. The Japanese journal of clinical pathology. - 2002. - T. 50. - №. 1. - C. 45-51.

38) Pomerantsev, A.L. Nonlinear multivariate curve resolution alternating least squares (NL-MCR-ALS) / A.L. Pomerantsev, Yuri V. Zontov, O.Ye. Rodionova // Journal of Chemometrics. - 2014. - V. 28. - P. 740-748.

39) Scior, T. How to recognize and workaround pitfalls in QSAR studies: a critical review / T. Scior [et al.] // Current medicinal chemistry. - 2009. - T. 16. - №. 32. - C. 4297-4313.

40) Polanski, J. Modeling robust QSAR / J. Polanski [et al.] // Journal of chemical information and modeling. - 2006. - T. 46. - №. 6. - C. 2310-2318.

41) Andrade, C. H. 4D-QSAR: perspectives in drug design / C. H. Andrade [et al.] // Molecules. - 2010. - T. 15. - №. 5. - C. 3281-3294.

42) Sethi, N. S. A review on computational methods in developing quantitative structure-activity relationship (QSAR) / N. S. Sethi // International Journal of Drug Research and Technology. - 2012. - T. 2. - №. 4S. - C. 313-341.

43) Gozalbes, R. Application of topological descriptors in QSAR and drug design: history and new trends / R. Gozalbes, J. P. Doucet, F. Derouin // Current Drug Targets-Infectious Disorders. - 2002. - T. 2. - №. 1. - P. 93-102.

44) Hoffman, B. T. 2D QSAR modeling and preliminary database searching for dopamine transporter inhibitors using genetic algorithm variable selection of Molconn Z descriptors / B. T. Hoffman [et al.] // Journal of medicinal chemistry. - 2000. - T. 43. - №. 22. - C. 4151-4159.

45) Doucet, J. P. Three Dimensional QSAR: Applications in Pharmacology and Toxicology / J. P. Doucet, A. Panaye. - Boca Raton: CRC Press, 2010 - 575 P.

46) Salum, L. B. Fragment-based QSAR: perspectives in drug design / L. B. Salum, A. D. Andricopulo // Molecular diversity. - 2009. - T. 13. - №. 3. - C. 277-285.

47) Salum, L. B. Fragment-based QSAR strategies in drug design / L. B. Salum, A.

D. Andricopulo // Expert opinion on drug discovery. - 2010. - T. 5. - №. 5. - C. 405-412.

48) Prasanna, S. Topological polar surface area: a useful descriptor in 2D-QSAR / S. Prasanna, R.J. Doerksen // Current medicinal chemistry. - 2009. - T. 16. - №. 1. - P. 21-41.

49) Veras, L. D. S. 2D and 3D QSAR studies of the receptor binding affinity of progestins / L. D. S. Veras, [et al.] // Journal of the Brazilian Chemical Society. -2010. - T. 21. - №. 5. - C. 872-881.

50) Verma, J. Local Indices for Similarity Analysis (LISA): A 3D-QSAR Formalism Based on Local Molecular Similarity / J. Verma, [et al.] // Journal of chemical information and modeling. - 2009. - T. 49. - №. 12. - C. 2695-2707.

51) Diudea, M.V. QSPR/QSAR Studies by Molecular Descriptors / M.V. Diudea. - Huntington, New York: Nova Science, 2001. - 438 P.

52) Lemmen, C. Computational methods for the structural alignment of molecules / C. Lemmen, T. Lengauer // Journal of Computer-Aided Molecular Design. -2000. - T. 14. - №. 3. - C. 215-232.

53) Suh, M. E. Comparison of QSAR methods (CoMFA, CoMSIA, HQSAR) of anticancer 1-N-substituted imidazoquinoline-4, 9-dione derivatives / M. E. Suh, S. Y. Park, H. J. Lee // Bulletin-korean chemical society. - 2002. - T. 23. - №. 3.

- C. 417-422.

54) Durdagi, S. 3D QSAR CoMFA/CoMSIA, molecular docking and molecular dynamics studies of fullerene-based HIV-1 PR inhibitors / S. Durdagi, T. Mavromoustakos, M. G. Papadopoulos // Bioorganic & medicinal chemistry letters. - 2008. - T. 18. - №. 23. - C. 6283-6289.

55) Hao, M., Combined 3D-QSAR, molecular docking, and molecular dynamics study on piperazinyl-glutamate-pyridines/pyrimidines as potent P2Y12 antagonists for inhibition of platelet aggregation / M. Hao [et al.] // Journal of chemical information and modeling. - 2011. - T. 51. - №. 10. - C. 2560-2572.

56) Walters, D. E. Genetically evolved receptor models: A computational approach to construction of receptor models / D. E. Walters, R. M. Hinds // Journal of Medicinal Chemistry. - 1994. - T. 37. - №. 16. - C. 2527-2536.

57) Devillers, J. Genetic Algorithms in Molecular Modeling / J. Devillers. - London: Academic Press, 1996. - 328 P.

58) Lushington, G. H. Whither combine? New opportunities for receptor-based QSAR / G. H. Lushington, J. X. Guo, Wang J. L. // Current medicinal chemistry.

- 2007. - T. 14. - №. 17. - C. 1863-1877.

59) Ortiz, A. R. Prediction of drug binding affinities by comparative binding energy analysis / A. R. Ortiz [et al.] // Journal of medicinal chemistry. - 1995. - T. 38. - №. 14. - C. 2681-2691.

60) Silber, K. AFMoC enhances predictivity of 3D QSAR: a case study with DOXP-reductoisomerase / K. Silber [et al.] // Journal of medicinal chemistry. -2005. - T. 48. - №. 10. - C. 3547-3563.

61) Verma, J. A comprehensive analysis of the thermodynamic events involved in ligand-receptor binding using CoRIA and its variants / J. Verma [et al.] // Journal of computer-aided molecular design. - 2008. - T. 22. - №. 2. - C. 91-104.

62) Datar, P. A. Comparative residue interaction analysis (CoRIA): a 3D-QSAR approach to explore the binding contributions of active site residues with ligands / P. A. Datar [ et al.] // Journal of computer-aided molecular design. - 2006. - T. 20. - №. 6. - C. 343-360.

63) Cho, S. G. Holographic QSAR models for estimating densities of energetic materials / S. G. Cho, E. M. Goh, J. K. Kim // Bulletin-korean chemical society.

- 2001. - T. 22. - №. 7. - C. 775-778.

64) Silverman, B. D. Comparative molecular moment analysis (CoMMA): 3D-QSAR without molecular superposition / B. D. Silverman, D. E. Platt // Journal of medicinal chemistry. - 1996. - T. 39. - №. 11. - C. 2129-2140.

65) Jain, A. N. Compass: predicting biological activities from molecular surface properties. Performance comparisons on a steroid benchmark / A. N. Jain, K. Koile, D. Chapman // Journal of Medicinal Chemistry. - 1994. - T. 37. - №. 15.

- C. 2315-2327.

66) Pastor, M. GRid-INdependent descriptors (GRIND): a novel class of alignment-independent three-dimensional molecular descriptors / M. Pastor [et al.] // Journal of medicinal chemistry. - 2000. - T. 43. - №. 17. - C. 3233-3243.

67) Rogers, D. Application of genetic function approximation to quantitative structure-activity relationships and quantitative structure-property relationships / D.

Rogers, A. J. Hopfinger // Journal of Chemical Information and Computer Sciences. - 1994. - T. 34. - №. 4. - C. 854-866.

68) Maleki, A. Comparison of QSAR models based on combinations of genetic algorithm, stepwise multiple linear regression, and artificial neural network methods to predict K d of some derivatives of aromatic sulfonamides as carbonic an-hydrase II inhibitors / A. Maleki [et al.] // Russian Journal of Bioorganic Chemistry. - 2014. - T. 40. - №. 1. - C. 61-75.

69) Roy, K. Quantitative Structure-Activity Relationships in Drug Design, Predictive Toxicology, and Risk Assessment. / K. Roy. - Jadavpur: IGI Global, 2015. - 727 P.

70) Peterson, K. L. Artificial neural networks and their use in chemistry / K. L. Peterson // Reviews in Computational Chemistry. - 2000. - T. 16. - C. 53-140.

71) Janardhan, S. 2D and 3D Quantitative Structure - Activity Relationship Studies on a Series of bis - Pyridinium Compounds as Choline Kinase Inhibitors / S. Janardhan, P. Srivani, G. N. Sastry // QSAR & combinatorial science. - 2006. -T. 25. - №. 10. - C. 860-872.

72) Roy, K. On some aspects of validation of predictive quantitative structure-activity relationship models / K. Roy // Expert Opinion on Drug Discovery. -2007. - T. 2. - №. 12. - C. 1567-1577.

73) Yanmaz, E. 4D-QSAR analysis and pharmacophore modeling: electron con-formational-genetic algorithm approach for penicillins / E. Yanmaz, [et al.] // Bioorganic & medicinal chemistry. - 2011. - T. 19. - №. 7. - C. 2199-2210.

74) Hopfinger, A. J. Construction of 3D-QSAR models using the 4D-QSAR analysis formalism / A. J. Hopfinger [et al.] // Journal of the American Chemical Society. - 1997. - T. 119. - №. 43. - C. 10509-10524.

75) Lill, M. A. Multi-dimensional QSAR in drug discovery / M. A. Lill // Drug Discovery Today. - 2007. - T. 12. - №. 23. - C. 1013-1017.

76) Roy, K. On various metrics used for validation of predictive QSAR models with applications in virtual screening and focused library design / K. Roy, I. Mitra // Combinatorial chemistry & high throughput screening. - 2011. - T. 14. -№. 6. - C. 450-474.

77) Polanski, J. Modeling steric and electronic effects in 3D-and 4D-QSAR schemes: predicting benzoic p K a values and steroid CBG binding affinities / J. Polanski, A. Bak // Journal of chemical information and computer sciences. -2003. - T. 43. - №. 6. - C. 2081-2092.

78) Bajorath, J. Methods in Molecular Biology. Book 275. Chemoinformatics: Concepts, Methods, and Tools for Drug Discovery / J. Bajorath. -1 edition. -Humana Press, 2004. - 544 P.

79) Teague, S. J. Implications of protein flexibility for drug discovery / S. J. Teague // Nature reviews Drug discovery. - 2003. - T. 2. - №. 7. - C. 527-541.

80) Pan, D. Characterization of a ligand-receptor binding event using receptor-dependent four-dimensional quantitative structure-activity relationship analysis / D. Pan [et a.] // Journal of medicinal chemistry. - 2004. - T. 47. - №. 12. - C. 3075-3088.

81) Hopfinger, A. J. A QSAR investigation of dihydrofolate reductase inhibition by Baker triazines based upon molecular shape analysis / A. J. Hopfinger // Journal of the American Chemical Society. - 1980. - T. 102. - №. 24. - C. 7196-7206.

82) Hopfinger, A. J. Inhibition of dihydrofolate reductase: structure-activity correlations of 2, 4-diamino-5-benzylpyrimidines based upon molecular shape analy-

sis / A. J. Hopfinger // Journal of medicinal chemistry. - 1981. - T. 24. - №. 7. -C. 818-822.

83) Polanski, J. Receptor dependent multidimensional QSAR for modeling drug-receptor interactions / J. Polanski // Current medicinal chemistry. - 2009. - T. 16. - №. 25. - C. 3243-3257.

84) De Benedetti, P. G. Computational quantum chemistry and adaptive ligand modeling in mechanistic QSAR / P. G. De Benedetti, F. Fanelli // Drug discovery today. - 2010. - T. 15. - №. 19. - C. 859-866.

85) Andrade, C. H. 3D-Pharmacophore mapping of thymidine-based inhibitors of TMPK as potential antituberculosis agents / C. H. Andrade [et al.] // Journal of computer-aided molecular design. - 2010. - T. 24. - №. 2. - C. 157-172.

86) Pasqualoto, K. F. Rational design of new antituberculosis agents: receptor-independent four-dimensional quantitative structure-activity relationship analysis of a set of isoniazid derivatives / K. F. Pasqualoto [et al.] // Journal of medicinal chemistry. - 2004. - T. 47. - №. 15. - C. 3755-3764.

87) Santos-Filho, O. A. Structure-based QSAR analysis of a set of 4-hydroxy-5, 6-dihydropyrones as inhibitors of HIV-1 protease: an application of the receptor-dependent (RD) 4D-QSAR formalism / O. A. Santos-Filho, A. J. Hopfinger // Journal of chemical information and modeling. - 2006. - T. 46. - №. 1. - C. 345-354.

88) Senese, C. L. 4D-fingerprints, universal QSAR and QSPR descriptors / C. L. Senese [et al.] // Journal of chemical information and computer sciences. - 2004.

- T. 44. - №. 5. - C. 1526-1539.

89) Romeiro, N. C. Construction of 4D-QSAR models for use in the design of novel p38-MAPK inhibitors / N. C. Romeiro [et al.] // Journal of computer-aided molecular design. - 2005. - T. 19. - №. 6. - C. 385-400.

90) Liu, J. 4D-QSAR analysis of a series of antifungal p450 inhibitors and 3D-pharmacophore comparisons as a function of alignment / J. Liu [et al.] // Journal of chemical information and computer sciences. - 2003. - T. 43. - №. 6. - C. 2170-2179.

91) Martins, J. P. A. LQTA-QSAR: a new 4D-QSAR methodology / J. P. A. Martins [et al.] // Journal of chemical information and modeling. - 2009. - T. 49. -№. 6. - C. 1428-1436.

92) de Araujo Santos, R. A. Mixed 2D-3D-LQTA-QSAR study of a series of Plasmodium falciparum dUTPase inhibitors / R. A. de Araujo Santos [et al.] // Medicinal Chemistry Research. - 2014. - C. 1-14.

93) Patil, R.B. Molecular dynamics guided 4D-QSAR studies on chromenone based DNA-dependent protein kinase inhibitors / R.B.Patil., S.D. Sawant, R.R. Tikhe // International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences. - 2015.

- V. 7. № 3. - P. 210-218.

94) Oberdorf, C. 5D-QSAR for spirocyclic g 1 receptor ligands by Quasar receptor surface modeling / C. Oberdorf, T. J. Schmidt, B. Wünsch // European journal of medicinal chemistry. - 2010. - T. 45. - №. 7. - C. 3116-3124.

95) Sandip, S. CoMFA- 3D QSAR approch in drug design / S. Sandip [et al.] // International Journal of Research and Development in Pharmacy and Life Sciences. - 2012. - V. 1. № 4. - P. 167-175.

96) Mishra, N. Structure based virtual screening of GSK-3ß: Importance of protein flexibility and induced fit / N. Mishra [et al.] // Bioorganic & medicinal chemistry letters. - 2009. - T. 19. - №. 19. - C. 5582-5585.

97) Al-Safi, H. M. Rational drug design using genetic algorithm: case of malaria disease / H. M. Al-Safi, I. F. T. Alshaikhli // Journal of Emerging Trends in Computing and Information Sciences. - 2012. - Т. 3. - №. 7. - С. 1093-1102.

98) Vedani, A. Quasi-atomistic receptor modeling: A bridge between 3D QSAR and receptor fitting / A. Vedani, P. Zbinden // Pharmaceutica Acta Helvetiae. -1998. - Т. 73. - №. 1. - С. 11-18.

99) Vedani, A. 5D-QSAR: the key for simulating induced fit? / A. Vedani, M. Dobler // Journal of medicinal chemistry. - 2002. - Т. 45. - №. 11. - С. 21392149.

100) Ducki, S. Quantitative structure-activity relationship (5D-QSAR) study of combretastatin-like analogues as inhibitors of tubulin assembly / S. Ducki [et al.] // Journal of medicinal chemistry. - 2005. - Т. 48. - №. 2. - С. 457-465.

101) Vedani, A. Predicting the toxic potential of drugs and chemicals in silico: A model for the peroxisome proliferator-activated receptor у (PPAR y) / A. Vedani, [et al.] // Toxicology letters. - 2007. - Т. 173. - №. 1. - С. 17-23.

102) Vedani, A. Combining protein modeling and 6D-QSAR. Simulating the binding of structurally diverse ligands to the estrogen receptor / A. Vedani, M. Do-bler, M. A. Lill // Journal of medicinal chemistry. - 2005. - Т. 48. - №. 11. - С. 3700-3703.

103) Dutta, S. Computer-aided drug design - a new approach in drug design and discovery / S. Dutta, S. Sutradhar, K. Sachan // International Journal of Pharmaceutical Sciences Review & Research. - 2010. - Т. 4. - №. 3. - P. 146 - 151.

104) Хелье, Х.-Д. Молекулярное моделирование: теория и практика / Х.-Д. Хелье [и др.]. - М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2010. - 318 с.

105) Yu, H. Combined 3D - QSAR, Molecular Docking, Molecular Dynamics Simulation, and Binding Free Energy Calculation Studies on the 5 - Hydroxy - 2H - Pyridazin - 3 - One Derivatives as HCV NS5B Polymerase Inhibitors / H. Yu [et al.] // Chemical biology & drug design. - 2014. - Т. 83. -№. 1. - С. 89-105.

106) Liu, J. Combined 3D-QSAR, molecular docking and molecular dynamics study on derivatives of peptide epoxyketone and tyropeptin-boronic acid as inhibitors against the P5 subunit of human 20S proteasome / J. Liu [ et al.] // International journal of molecular sciences. - 2011. - Т. 12. - №. 3. - С. 1807-1835.

107) Chadha, N. Imidazo[1,2-a]pyrazine inhibitors of phosphoinositide 3-kinase alpha (PI3Ka): 3D-QSAR analysis utilizing the Hybrid Monte Carlo algorithm to refine receptor-ligand complexes for molecular alignment / N. Chadha [et al.] // SAR and QSAR in Environmental Research. - 2014. - V. 25. - № 3. - P. 221-247.

108) Bai, F. Bioactive conformational generation of small molecules: a comparative analysis between force-field and multiple empirical criteria based methods / F. Bai, [et al.] // BMC bioinformatics. - 2010. - Т. 11. - №. 1. - С. 545.

109) Рабинович, А.Л. Существенная выборка при моделировании непрерывного спектра конформаций макромолекул методом Монте-Карло / А.Л. Рабинович, Д.В. Журкин // Труды Карельского научного центра РАН. № 1. -2013, С. 96-111.

110) Иванов, А.С. Основные принципы молекулярного конформационного анализа для медико-биологов / А.С. Иванов // Биомедицинская химия. -2007. - Т. 53. - № 6. - С. 713-728.

111) Иванов, В.А. Методы компьютерного моделирования для исследования полимеров и биополимеров / В.А.Иванов, А.Л.Рабинович, А.Р.Хохлов. -М.: «ЛИБРОКОМ», 2009. - 696 с.

112) LaPlante, S. R. Importance of ligand bioactive conformation in the discovery of potent indole-diamide inhibitors of the hepatitis C virus NS5B / S. R. LaPlante [et al.] // Journal of the American Chemical Society. - 2010. - Т. 132.

- №. 43. - С. 15204-15212.

113) Taylor, R. D. A review of protein-small molecule docking methods / R. D. Taylor, P. J. Jewsbury, J. W. Essex // Journal of computer-aided molecular design. - 2002. - Т. 16. - №. 3. - С. 151-166.

114) Ewing, T. J. A. Critical evaluation of search algorithms for automated molecular docking and database screening / T. J. A. Ewing, I. D. Kuntz // Journal of Computational Chemistry. - 1997. - Т. 18. - №. 9. - С. 1175-1189.

115) Gardiner, E. J. Protein docking using a genetic algorithm / E. J. Gardiner, P. Willett, P. J. Artymiuk // Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics. -2001. - Т. 44. - №. 1. - С. 44-56.

116) Sousa, S. F. Protein-ligand docking in the new millennium-a retrospective of 10 years in the field / S. F. Sousa [et al.] // Current medicinal chemistry. - 2013.

- Т. 20. - №. 18. - С. 2296-2314.

117) Sousa, S. F. Protein-ligand docking: current status and future challenges / S. F. Sousa, P. A. Fernandes, M. J. Ramos // Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics. - 2006. - Т. 65. - №. 1. - С. 15-26.

118) Grosdidier, S. Docking and scoring: applications to drug discovery in the in-teractomics era / S. Grosdidier, J. Fernández-Recio // Expert opinion on drug discovery. - 2009. - Т. 4. - №. 6. - С. 673-686.

119) Huang, S. Y. Advances and challenges in protein-ligand docking / S. Y. Huang, X. Zou // International journal of molecular sciences. - 2010. - Т. 11. -№. 8. - С. 3016-3034.

120) Meng, X. Y. Molecular docking: a powerful approach for structure-based drug discovery / X. Y. Meng, [et al.] // Current computer-aided drug design. - 2011. -Т. 7. - №. 2. - С. 146.

121) van Dijk, A. D. J. Data - driven docking for the study of biomolecular complexes / A. D. J. van Dijk., R. Boelens, A. M. J. J. Bonvin // Federation of European Biochemical Societies Journal. - 2005. - Т. 272. - №. 2. - С. 293-312.

122) Kitchen, D. B., Decornez, H., Furr, J. R., & Bajorath, J. Docking and scoring in virtual screening for drug discovery: methods and applications / D. B. Kitchen [et al.] // Nature reviews Drug discovery. - 2004. - Т. 3. - №. 11. - С. 935-949.

123) Mohan, V. Docking: successes and challenges / V. Mohan [et al.] // Current pharmaceutical design. - 2005. - Т. 11. - №. 3. - С. 323-333.

124) Иванов, А. С. Интегральная платформа «От гена до прототипа лекарства in silico и in vitro / А. С. Иванов [и др.] // РХЖ.-2006.-ТЕ - 2006. - №. 2. -С. 18-35.

125) Баскин И. И., Палюлин В. А., Зефиров Н. С. Молекулярное моделирование рецепторов физиологически активных веществ для целей медицинской химии // Успехи химии. - 2009. - Т. 78. - №. 6. - С. 539-557.

126) Пырков Т. В., Озеров И. В., Балицкая Е. Д., Ефремов Р. Г. Молекулярный докинг: роль невалентных взаимодействий в образовании комплексов белков с нуклеотидами и пептидами / И. И. Баскин, В. А. Палюлин, Н. С. Зефиров // Биоорганическая химия. - 2010. - Т. 36, No 4.- C. 482 - 492.

127) Ewing, T. J. DOCK 4.0: search strategies for automated molecular docking of flexible molecule databases / T. J. Ewing [et al.] // Journal of computer-aided molecular design. - 2001. - Т. 15. - №. 5. - С. 411-428.

128) Bursulaya, B. D. Comparative study of several algorithms for flexible ligand docking / B. D. Bursulaya [et al.] // Journal of computer-aided molecular design.

- 2003. - Т. 17. - №. 11. - С. 755-763.

129) Kroemer, R. T. Structure-based drug design: docking and scoring / R. T. Kroemer // Current Protein and Peptide Science. - 2007. - Т. 8. - №. 4. - С. 312-328.

130) Morris, G. M. Automated docking using a Lamarckian genetic algorithm and an empirical binding free energy function / G. M. Morris, [et al.] // Journal of computational chemistry. - 1998. - Т. 19. - №. 14. - С. 1639-1662.

131) Atilgan, E. Improving Protein Docking Using Sustainable Genetic Algorithms / E. Atilgan, J. Hu // Journal of Computer Information Systems. - 2011. - Т. 3. -С. 248-255.

132) Halperin, I. Principles of docking: An overview of search algorithms and a guide to scoring functions / I. Halperin [et al.] // Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics. - 2002. - Т. 47. - №. 4. - С. 409-443.

133) Jones, G. Development and validation of a genetic algorithm for flexible docking / G. Jones [et al.] // Journal of molecular biology. - 1997. - Т. 267. -№. 3. - С. 727-748.

134) Magalhaes, C. S. A genetic algorithm for the ligand-protein docking problem / C.S. Magalhaes,, H. J. C. Barbosa, L. E. Dardenne // Genetics and Molecular Biology. - 2004. - Т. 27. - №. 4. - С. 605-610.

135) Clark, D. E. Evolutionary algorithms in computer-aided molecular design / D. E. Clark, D. R. Westhead // Journal of Computer-Aided Molecular Design. -1996. - Т. 10. - №. 4. - С. 337-358.

136) Bungay, S. D. Optimization of transition state structures using genetic algorithms / S. D. Bungay, R. A. Poirier, R. J. Charron // Journal of Mathematical Chemistry. - 2000. - Т. 28. - №. 4. - С. 389-401.

137) Wolf, M. Genetic algorithms for structural cluster optimization / M. D. Wolf, U. Landman // The Journal of Physical Chemistry A. - 1998. - Т. 102. - №. 30.

- С. 6129-6137.

138) Pei, J. PSI - DOCK: Towards highly efficient and accurate flexible ligand docking / J. Pei [et al.] // Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics. -2006. - Т. 62. - №. 4. - С. 934-946.

139) Li, C. GAsDock: a new approach for rapid flexible docking based on an improved multi-population genetic algorithm / C. Li [et al.] // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2004. - V. 20. - № 14(18). - P. 4671-4676.

140) Baxter, C. A. Flexible docking using Tabu search and an empirical estimate of binding affinity / C. A. Baxter [et al.] // Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics. - 1998. - Т. 33. - №. 3. - С. 367-382.

141) Abagyan, R. High-throughput docking for lead generation / R. Abagyan, M. Totrov // Current opinion in chemical biology. - 2001. - Т. 5. - №. 4. - С. 375382.

142) T0ndel K., Anderssen E., Drabl0s F. Protein Alpha Shape (PAS) Dock: A new gaussian-based score function suitable for docking in homology modelled protein structures / K. T0ndel, E. Anderssen, F. Drabl0s // Journal of computer-aided molecular design. - 2006. - Т. 20. - №. 3. - С. 131-144.

143) Huang, Z. Flexible protein-flexible ligand docking with disrupted velocity simulated annealing / Z. Huang, C. F. Wong, R. A. Wheeler // Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics. - 2008. - Т. 71. - №. 1. - С. 440-454.

144) Cui, M. Prediction of protein loop structures using a local move Monte Carlo approach and a grid-based force field / M. Cui, M. Mezei, R. Osman // Protein Engineering Design and Selection. - 2008. - Т. 21. - №. 12. - С. 729-735.

145) Hart, T. N. A multiple - start Monte Carlo docking method / T. N. Hart., R. J. Read // Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics. - 1992. - Т. 13. - №. 3. - С. 206-222.

146) Schneidman - Duhovny, D. Taking geometry to its edge: fast unbound rigid (and hinge - bent) docking / D. Schneidman - Duhovny [et al.] // Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics. - 2003. - Т. 52. - №. 1. - С. 107-112.

147) Ravitz, O. Improving molecular docking through eHiTS'tunable scoring function / O. Ravitz, Z. Zsoldos, A. Simon // Journal of computer-aided molecular design. - 2011. - Т. 25. - №. 11. - С. 1033-1051.

148) Gilson, M. K. Calculation of protein-ligand binding affinities / M. K. Gilson, H. X. Zhou X. // Annual review of biophysics and biomolecular structure. -2007. - Т. 36. - №. 1. - С. 21-42.

149) Leach, A. R. Prediction of protein-ligand interactions. Docking and scoring: successes and gaps / A. R. Leach, B. K. Shoichet, C. E. Peishoff // Journal of medicinal chemistry. - 2006. - Т. 49. - №. 20. - С. 5851-5855.

150) Hawkins, P. C. D. Comparison of shape-matching and docking as virtual screening tools / P. C. D. Hawkins, A. G. Skillman, A. Nicholls // Journal of medicinal chemistry. - 2007. - Т. 50. - №. 1. - С. 74-82.

151) McGaughey, G. B. Comparison of topological, shape, and docking methods in virtual screening / G. B. McGaughey [et al.] // Journal of chemical information and modeling. - 2007. - Т. 47. - №. 4. - С. 1504-1519.

152) Warren, G. L. A critical assessment of docking programs and scoring functions / G. L. Warren [et al.] // Journal of medicinal chemistry. - 2006. - Т. 49. -№. 20. - С. 5912-5931.

153) Huang, S. Y. Scoring functions and their evaluation methods for protein-ligand docking: recent advances and future directions / S. Y. Huang, S. Z. Grinter, X. Zou // Physical Chemistry Chemical Physics. - 2010. - Т. 12. - №. 40. - С. 12899-12908.

154) Карпенко, А.П. Решение задачи молекулярного докинга модифицированным методом роя частиц / А.П. Карпенко, К.О. Матвеева, В. А. Буланов // Наука и образование: электронное научно-техническое издание. - 2014 -№4. - URL: http://cyberleninka.ru/article/n/reshenie-zadachi-molekulyarnogo-dokinga-modifitsirovannym-metodom-roya-chastits (дата обращения: 06.05.2015).

155) Vanommeslaeghe, K. CHARMM general force field: A force field for drug - like molecules compatible with the CHARMM all - atom additive biological force fields / K. Vanommeslaeghe [et al.] // Journal of computational chemistry. - 2010. - Т. 31. - №. 4. - С. 671-690.

156) Wang, J. Development and testing of a general amber force field / J. Wang [ et al.] // Journal of computational chemistry. - 2004. - Т. 25. - №. 9. - С. 11571174.

157) Gohlke, H. Knowledge-based scoring function to predict protein-ligand interactions / H. Gohlke, M. Hendlich, G. Klebe // Journal of molecular biology. -2000. - Т. 295. - №. 2. - С. 337-356.

158) Wang, R. Comparative evaluation of 11 scoring functions for molecular docking / R. Wang, Y. Lu, S. Wang // Journal of medicinal chemistry. - 2003. - Т. 46. - №. 12. - С. 2287-2303.

159) Cole, J. C., Comparing protein-ligand docking programs is difficult / J. C. Cole [et al.] // Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics. - 2005. - Т. 60.

- №. 3. - С. 325-332.

160) Velec, H. F. G. DrugScoreCSD knowledge-based scoring function derived from small molecule crystal data with superior recognition rate of near-native ligand poses and better affinity prediction / H. F. G. Velec, H. Gohlke, G. Klebe // Journal of medicinal chemistry. - 2005. - Т. 48. - №. 20. - С. 6296-6303.

161) Schulz-Gasch T., Stahl M. Scoring functions for protein-ligand interactions: a critical perspective / T. Schulz-Gasch, M. Stahl // Drug Discovery Today: Technologies. - 2004. - Т. 1. - №. 3. - С. 231-239.

162) Eldridge, M. D. Empirical scoring functions: I. The development of a fast empirical scoring function to estimate the binding affinity of ligands in receptor complexes / M. D. Eldridge [et al.] // Journal of computer-aided molecular design. - 1997. - Т. 11. - №. 5. - С. 425-445.

163) Verdonk, M. L. Improved protein-ligand docking using GOLD / M.L. Verdonk [et al.] // Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics. - 2003. - Т. 52.

- №. 4. - С. 609-623.

164) Carlson, H. A. Protein flexibility is an important component of structure-based drug discovery / H. A. Carlson // Current pharmaceutical design. - 2002. - Т. 8.

- №. 17. - С. 1571-1578.

165) Carlson, H. A. Protein flexibility and drug design: how to hit a moving target / H. A. Carlson // Current opinion in chemical biology. - 2002. - Т. 6. - №. 4. -С. 447-452.

166) Beier, C. Tackling the challenges posed by target flexibility in drug design / C. Beier, M. Zacharias // Expert opinion on drug discovery. - 2010. - Т. 5. - №. 4.

- С. 347-359.

167) Durrant, J. D. Computer-aided drug-discovery techniques that account for receptor flexibility / J.D. Durrant, J.A. McCammon // Current opinion in pharmacology. - 2010. - Т. 10. - №. 6. - С. 770-774.

168) Fuentes, G. Role of protein flexibility in the discovery of new drugs / G. Fuentes [et al.] // Drug Development Research. - 2011. - Т. 72. - №. 1. - С. 2635.

169) Lin, J. H. Accommodating protein flexibility for structure-based drug design / J.H. Lin // Current topics in medicinal chemistry. - 2011. - Т. 11. - №. 2. - С. 171-178.

170) Sotriffer, A.C. Accounting for induced-fit effects in docking: what is possible and what is not? / A. C. Sotriffer // Current topics in medicinal chemistry. -2011. - Т. 11. - №. 2. - С. 179-191.

171) Spyrakis, F. Protein flexibility and ligand recognition: challenges for molecular modeling / F. Spyrakis [et al.] // Current topics in medicinal chemistry. -2011. - Т. 11. - №. 2. - С. 192-210.

172) Chandrika, B. R. Managing protein flexibility in docking and its applications / B.R. Chandrika, J. Subramanian, S. D. Sharma // Drug discovery today. - 2009.

- Т. 14. - №. 7. - С. 394-400.

173) Yuriev E. Challenges and advances in computational docking: 2009 in review / E. Yuriev, M. Agostino, P.A. Ramsland // Journal of Molecular Recognition. -2011. - Т. 24. - №. 2. - С. 149-164.

174) Lovell, S.C. The penultimate rotamer library / S.C. Lovell [et al.] // Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics. - 2000. - Т. 40. - №. 3. - С. 389-408.

175) Knegtel R. M. A., Kuntz I. D., Oshiro C. M. Molecular docking to ensembles of protein structures // Journal of molecular biology. - 1997. - T. 266. - №. 2. -C. 424-440.

176) Pang, Y. P. Prediction of the binding site of 1-benzyl-4-[(5, 6-dimethoxy-1-indanon-2-yl) methyl] piperidine in acetylcholinesterase by docking studies with the SYSDOC program / Y. P. Pang, A. P. Kozikowski // Journal of computer-aided molecular design. - 1994. - T. 8. - №. 6. - C. 683-693.

177) Totrov, M. Flexible ligand docking to multiple receptor conformations: a practical alternative / M. Totrov, R. Abagyan // Current opinion in structural biology. - 2008. - T. 18. - №. 2. - C. 178-184.

178) Lin, J. H. Computational drug design accommodating receptor flexibility: the relaxed complex scheme / J. H. Lin, [et al.] // Journal of the American Chemical Society. - 2002. - T. 124. - №. 20. - C. 5632-5633.

179) Venkatraman, V. Flexible protein docking refinement using pose - dependent normal mode analysis / V. Venkatraman, D.W. Ritchie // Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics. - 2012. - T. 80. - №. 9. - C. 2262-2274.

180) Rueda M., Bottegoni G., Abagyan R. Consistent improvement of cross-docking results using binding site ensembles generated with elastic network normal modes / M. Rueda, G. Bottegoni, R. Abagyan // Journal of chemical information and modeling. - 2009. - T. 49. - №. 3. - C. 716-725.

181) Dietzen, M. On the applicability of elastic network normal modes in small-molecule docking / M. Dietzen [et al.] // Journal of chemical information and modeling. - 2012. - T. 52. - №. 3. - C. 844-856.

182) Alcaro, S. Molecular dynamics and free energy studies on the wild-type and mutated HIV-1 protease complexed with four approved drugs: mechanism of binding and drug resistance / S. Alcaro [ et al.] // Journal of chemical information and modeling. - 2009. - T. 49. - №. 7. - C. 1751-1761.

183) Hao, M. Investigation on the binding mode of benzothiophene analogues as potent factor IXa (FIXa) inhibitors in thrombosis by CoMFA, docking and molecular dynamic studies / M. Hao [et al.] // Journal of enzyme inhibition and medicinal chemistry. - 2011. - T. 26. - №. 6. - C. 792-804.

184) Maghsoudi, A. H. Homology modeling, docking, molecular dynamics simulation, and structural analyses of coxsakievirus B3 2A protease: An enzyme involved in the pathogenesis of inflammatory myocarditis / A.H. Maghsoudi [et al.] // International journal of biological macromolecules. - 2011. - T. 49. - №. 4. - C. 487-492.

185) Dong, B. L. Docking and molecular dynamics study on the inhibitory activity of N, N-disubstituted-trifluoro-3-amino-2-propanols-based inhibitors of choles-teryl ester transfer protein / B. L. Dong., Q. H. Liao, J. Wei // Journal of molecular modeling. - 2011. - T. 17. - №. 7. - C. 1727-1734.

186) Liao, Q. H. Docking and molecular dynamics study on the inhibitory activity of novel inhibitors on epidermal growth factor receptor (EGFR) / Q. H. Liao [ et al.] // Medicinal Chemistry. - 2011. - T. 7. - №. 1. - C. 24-31.

187) Yang, Z. Synergistic effects in the designs of neuraminidase ligands: Analysis from docking and molecular dynamics studies / Z. Yang [et al.] // Journal of theoretical biology. - 2010. - T. 267. - №. 3. - C. 363-374.

188) Wang, X. Studies of benzothiadiazine derivatives as hepatitis C virus NS5B polymerase inhibitors using 3D-QSAR, molecular docking and molecular dynamics / X. Wang [ et al.] // Current medicinal chemistry. - 2010. - T. 17. - №. 25. - C. 2788-2803.

189) da Silva, M. L. Design, docking studies and molecular dynamics of new potential selective inhibitors of Plasmodium falciparum serine hydroxymethyltrans-ferase / M. L. da Silva [et al.] // Molecular Simulation. - 2010. - T. 36. - №. 1. -C. 5-14.

190) Lipinski, C. A. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings / C. A. Lipinski [et al.] // Advanced drug delivery reviews. - 2012. - T. 64. - C. 4-17.

191) de Graaf, C. Binding mode prediction of cytochrome p450 and thymidine ki-nase protein-ligand complexes by consideration of water and rescoring in automated docking / C. de Graaf [et al.] // Journal of medicinal chemistry. - 2005. -T. 48. - №. 7. - C. 2308-2318.

192) Wong, S. E. Accounting for water molecules in drug design / S.E. Wong, F.C. Lightstone // Expert opinion on drug discovery. - 2011. - T. 6. - №. 1. - C. 6574.

193) Huang, N. Exploiting ordered waters in molecular docking / N. Huang, B. K. Shoichet // Journal of medicinal chemistry. - 2008. - T. 51. - №. 16. - C. 48624865.

194) Roberts, B. C. Ligand-protein docking with water molecules / B. C. Roberts., R. L. Mancera // Journal of chemical information and modeling. - 2008. - T. 48. - №. 2. - C. 397-408.

195) Thilagavathi, R. Ligand - protein cross-docking with water molecules / R. Thilagavathi, R. L. Mancera // Journal of chemical information and modeling. -2010. - T. 50. - №. 3. - C. 415-421.

196) Lu, Y. Analysis of ligand-bound water molecules in high-resolution crystal structures of protein-ligand complexes / Y. Lu [et al.] // Journal of chemical information and modeling. - 2007. - T. 47. - №. 2. - C. 668-675.

197) Orozco, M. Theoretical methods for the description of the solvent effect in bi-omolecular systems / M. Orozco, F. J. Luque // Chemical Reviews. - 2000. - T. 100. - №. 11. - C. 4187-4226.

198) Guillot, B. A reappraisal of what we have learnt during three decades of computer simulations on water / B. Guillot // Journal of Molecular Liquids. - 2002. -T. 101. - №. 1. - C. 219-260.

199) Jorgensen, W. L. Temperature and size dependence for Monte Carlo simulations of TIP4P water / W. L. Jorgensen, J. D. Madura // Molecular Physics. -1985. - T. 56. - №. 6. - C. 1381-1392.

200) Mahoney, M. W. A five-site model for liquid water and the reproduction of the density anomaly by rigid, nonpolarizable potential functions / M. W. Ma-honey, W. L. Jorgensen // The Journal of Chemical Physics. - 2000. - T. 112. -№. 20. - C. 8910-8922.

201) Michel, J. Prediction of the water content in protein binding sites / J. Michel, J. Tirado-Rives, W. L. Jorgensen // The Journal of Physical Chemistry B. -2009. - T. 113. - №. 40. - C. 13337-13346.

202) Pitt, W. R. Modelling of solvent positions around polar groups in proteins / W. R. Pitt, J. M. Goodfellow // Protein engineering. - 1991. - T. 4. - №. 5. - C. 531-537.

203) Kortvelyesi, T. Algorithms for computational solvent mapping of proteins / T. Kortvelyesi [et al.] // Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics. - 2003. -T. 51. - №. 3. - C. 340-351.

204) Miranker, A. Functionality maps of binding sites: a multiple copy simultaneous search method / A. Miranker, M. Karplus // Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics. - 1991. - T. 11. - №. 1. - C. 29-34.

205) Verdonk, M. L. SuperStar: a knowledge-based approach for identifying interaction sites in proteins / M. L. Verdonk, J. C. Cole, R. Taylor // Journal of molecular biology. - 1999. - Т. 289. - №. 4. - С. 1093-1108.

206) Goodford, P. J. A computational procedure for determining energetically favorable binding sites on biologically important macromolecules / P. J. Goodford // Journal of medicinal chemistry. - 1985. - Т. 28. - №. 7. - С. 849-857.

207) García-Sosa, A. T. WaterScore: a novel method for distinguishing between bound and displaceable water molecules in the crystal structure of the binding site of protein-ligand complexes / A. T. García-Sosa // Journal of molecular modeling. - 2003. - Т. 9. - №. 3. - С. 172-182.

208) Amadasi, A. Mapping the energetics of water-protein and water-ligand interactions with the "natural" HINT forcefield: Predictive tools for characterizing the roles of water in biomolecules / A. Amadasi [et al.] // Journal of Molecular Biology. - 2006. - V. 358. - P. 289-309.

209) Raymer, M. L. Predicting conserved water-mediated and polar ligand interactions in proteins using a K-nearest-neighbors genetic algorithm / M. L. Raymer [et al.] // Journal of Molecular Biology. - 1997. - Т. 265. - №. 4. - С. 445-464.

210) Huang, S. Y. Inclusion of solvation and entropy in the knowledge-based scoring function for protein- ligand interactions / S. Y. Huang, X. Zou // Journal of chemical information and modeling. - 2010. - Т. 50. - №. 2. - С. 262-273.

211) Finkelstein, A. V. The price of lost freedom: entropy of bimolecular complex formation / A. V. Finkelstein, J. Janin // Protein engineering. - 1989. - Т. 3. -№. 1. - С. 1-3.

212) Murray, C. W. The consequences of translational and rotational entropy lost by small molecules on binding to proteins / C. W. Murray, M. L. Verdonk // Journal of computer-aided molecular design. - 2002. - Т. 16. - №. 10. - С. 741753.

213) Salaniwal, S. Critical evaluation of methods to incorporate entropy loss upon binding in high - throughput docking / S. Salaniwal [ et al.] // Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics. - 2007. - Т. 66. - №. 2. - С. 422-435.

214) Dhaked, D. K. Exploring the binding of HIV-1 integrase inhibitors by comparative residue interaction analysis (CoRIA) / D. K Dhaked [et al.] // Journal of molecular modeling. - 2009. - Т. 15. - №. 3. - С. 233-245.

215) Yang, T. Virtual screening using molecular simulations / T. Yang [et al.] // Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics. - 2011. - Т. 79. - №. 6. - С. 1940-1951.

216) Kollman, P. Calculating structures and free energies of complex molecules: combining molecular mechanics and continuum models / P. Kollman [et al.] // Accounts of chemical research. - 2000. - Т. 33. - №. 12. - С. 889-897.

217) Bradshaw, R. T. Comparing experimental and computational alanine scanning techniques for probing a prototypical protein-protein interaction / R. T. Brad-shaw [et al.] // Protein Engineering Design and Selection. - 2011. - Т. 24. - №. 1-2. - С. 197-207.

218) Kongsted, J. An improved method to predict the entropy term with the MM/PBSA approach / J. Kongsted, U. Ryde // Journal of computer-aided molecular design. - 2009. - Т. 23. - №. 2. - С. 63-71.

219) Srinivasan, J. Continuum solvent studies of the stability of DNA, RNA, and phosphoramidate-DNA helices / J. Srinivasan [et al] // Journal of the American Chemical Society. - 1998. - Т. 120. - №. 37. - С. 9401-9409.

220) Gohlke, H. Converging free energy estimates: MM - PB (GB) SA studies on the protein-protein complex Ras-Raf / H. Gohlke, D. A. Case // Journal of computational chemistry. - 2004. - Т. 25. - №. 2. - С. 238-250.

221) Baron, R. Absolute single-molecule entropies from quasi-harmonic analysis of microsecond molecular dynamics: correction terms and convergence properties / R. Baron, P. H. Hunenberger, J. A. McCammon // Journal of chemical theory and computation. - 2009. - Т. 5. - №. 12. - С. 3150-3160.

222) Ruvinsky, A. M. New and fast statistical - thermodynamic method for computation of protein - ligand binding entropy substantially improves docking accuracy / A. M. Ruvinsky, A. V. Kozintsev // Journal of computational chemistry. -2005. - Т. 26. - №. 11. - С. 1089-1095.

223) Ruvinsky, A. M. Role of binding entropy in the refinement of protein-ligand docking predictions: analysis based on the use of 11 scoring functions / A. M. Ruvinsky // Journal of computational chemistry. - 2007. - Т. 28. - №. 8. - С. 1364-1372.

224) Lee, J. A statistical rescoring scheme for protein-ligand docking: Consideration of entropic effect / J. Lee, C. Seok // Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics. - 2008. - Т. 70. - №. 3. - С. 1074-1083.

225) Xiang, Z. Evaluating conformational free energies: the colony energy and its application to the problem of loop prediction / Z. Xiang, C. S. Soto, B. Honig // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2002. - Т. 99. - №. 11. - С. 7432-7437.

226) Ekins, S. Computational Toxicology: Risk Assessment for Pharmaceutical and Environmental Chemicals / S. Ekins. - New Jersey: John Wiley & Sons, 2007. -800 P.

227) Benigni, R. Quantitative Structure-Activity Relationship (QSAR) Models of Mutagens and Carcinogens / R. Benigni. - Boca Raton: CRC Press, 2003. -304 P.

228) Радченко, Е.В. Локальные молекулярные характеристики в анализе количественной связи "cтруктура-активность" / Е.В. Радченко В.А. Па-люлин В., Н.С. Зефиров // Российский химический журнал. — 2006. — Т. 50, № 2. — С. 76-85.

229) Palyulin, V. Molecular field topology analysis method in qsar studies of organic compounds / V. Palyulin , E. Radchenko, N. Zefirov // Journal of Chemical Information and Modeling. — 2000. — V. 40. - №. 3. — P. 659-667.

230) Zefirov, N. Molecular field topology analysis (mfta) technique in qsar studies of organic compounds / N. Zefirov, V. Palyulin, E. Radchenko // Doklady Akad-emii Nauk. — 1997. — V. - 352. - № 5. — P. 630-633.

231) Fechner, N. Free-Wilson - like Approach to Analyze QSAR Models Based on Graph Decomposition Kernels / N. Fechner [et al.] // Molecular Informatics. -2010. - Т. 29. - №. 6 - 7. - С. 491-497.

232) Mercier, C. DARC/PELCO and OASIS methods I. Methodological comparison. Modeling purine pKa and antitumor activity / C. Mercier [et al.] // European journal of medicinal chemistry. - 1991. - Т. 26. - №. 6. - С. 575-592.

233) Davies, E. K. Pattern recognition and massively distributed computing / E. K. Davies, [et al.] // Journal of computational chemistry. - 2002. - Т. 23. - №. 16. -С. 1544-1550.

234) Menon, G. K. Pattern recognition II: Investigation of structure—activity relationships / G. K. Menon, A. Cammarata // Journal of pharmaceutical sciences. -1977. - Т. 66. - №. 3. - С. 304-314.

235) Dearden J. C., Bresnen G. M. The measurement of partition coefficients / J.C. Dearden, G. M. Bresnen // Quantitative Structure - Activity Relationships. -1988. - Т. 7. - №. 3. - С. 133-144.

236) Cammarata, A. Pattern recognition. Classification of therapeutic agents according to pharmacophores / A. Cammarata, G. K. Menon // Journal of medicinal chemistry. - 1976. - Т. 19. - №. 6. - С. 739-748.

237) Varnek, А. Chemoinformatics Approaches to Virtual Screening Royal Society of Chemistry / А. Varnek, А. Tropsha. - Royal Society of Chemistry, 2008. -338 Р.

238) Radchenko, E.V. Modeling of the relationships between the structure of O-phosphorylated oximes and their anticholinesterase activity and selectivity using molecular field topology analysis (MFTA) / E.V. Radchenko [et al.] // Doklady Biochemistry and Biophysics. - 2008. - V. 418. - № 1. - P. 47-51.

239) Wienke, D. Adaptive resonance theory based neural network for supervised chemical pattern recognition (FuzzyARTMAP) Part 1: Theory and network properties / D. Wienke, L. Buydens // Chemometrics and intelligent laboratory systems. - 1996. - Т. 32. - №. 2. - С. 151-164.

240) Dunn III, W. J. Structure-activity analyzed by pattern recognition: the asymmetric case / W. J. Dunn III, S. Wold // Journal of medicinal chemistry. - 1980. - Т. 23. - №. 6. - С. 595-599.

241) Bodor, N. Structure-activity relationships in the antiinflammatory steroids: a pattern-recognition approach / N. Bodor, A. J. Harget, E. W. Phillips // Journal of medicinal chemistry. - 1983. - Т. 26. - №. 3. - С. 318-328.

242) de Melo, L. C. Pattern recognition methods investigation of ellipticines structure-activity relationships / L. C. de Melo, S. F. Braga, P. Barone // Journal of Molecular Graphics and Modelling. - 2007. - Т. 25. - №. 6. - С. 912-920.

243) Stouch, T. R. Computer-assisted studies of molecular structure and genotoxic activity by pattern recognition techniques / T. R. Stouch, P. C. Jurs // Environmental health perspectives. - 1985. - Т. 61. - С. 329.

244) Prokhorov, E. Fuzzy classification and fast rejection rules in the structure-property problem / E. Prokhorov [et al.] // Pattern Recognition and Image Analysis. — 2013. — V.3. - № 1.- P. 130-138.

245) Кумсков, М. И. Системы структурных дескрипторов для решения задач "структура-свойство" / М. И. Кумсков [et al.] // Доклады АН. - 1994. - Т. 336. - №. 1. - С. 64-66.

246) Perevoznikov, A. A way to increase the prediction quality for the large set of molecular graphs by using the k-nn classifier / A. Perevoznikov [et al.] // Pattern Recognition and Image Analysis. - 2011. - V. 21. - № 3. - P. 545-548.

247) Boutros, P. C. Unsupervised pattern recognition: an introduction to the whys and wherefores of clustering microarray data / P. C. Boutros, A. B. Okey // Briefings in bioinformatics. - 2005. - Т. 6. - №. 4. - С. 331-343.

248) Konar, A. Emotion Recognition: A Pattern Analysis Approach Emotion Recognition: A Pattern Analysis Approach / A. Konar, A. Chakraborty. - New Jersey: John Wiley & Sons, 2015. - 584 P.

249) Varmuza, K. Lecture Notes in Chemistry. Volume 21. Pattern Recognition in Chemistry / K.Varmuza; eds by G. Berthier [et al]. Berlin; Heielberg; New York: Springer Science & Business Media, 2012 . - 222 P.

250) Bishop C. M. et al. Neural networks for pattern recognition. Clarendon Press. Oxford - 1995 - 498 P.

251) Cristianini, N. An introduction to support vector machines and other kernelbased learning methods / N. Cristianini, J. Shawe-Taylor. - Cambridge university press, 2000-189 P.

252) Burges, C. J. C. A tutorial on support vector machines for pattern recognition /

C. J. C. Burges // Data mining and knowledge discovery. - 1998. - Т. 2. - №. 2.

- С. 121-167.

253) Jain, L. Recent advances in artificial neural networks / L. Jain, A. M. Fanelli-Boca Ratón: CRC Press, 2000. - 358 P.

254) Basu, J. K. Use of artificial neural network in pattern recognition / J. K. Basu,

D. Bhattacharyya, T. Kim // International journal of software engineering and its applications. - 2010. - Т. 4. - №. 2. - P. 23-34.

255) Reyes, I. V. R. Prediction of progesterone receptor inhibition by highperformance neural network algorithm / I. V. R. Reyes [et al.] // International Journal of Mathematical Models and Methods in Applied Sciences. - 2013. - Т. 7. - №. 3. - С. 303-310.

256) Handbook of Chemoinformatics: From Data to Knowledge in 4 Volumes Editors): Johann Gasteiger. 2003. Wiley-VCH, Weinheim. - 1870 P.

257) Филимонов, Д.А. Предсказание спектров биологической активности органических соединений с помощью веб-ресурса PASS Online / Д.А. Филимонов [ et al.] // Химия гетероциклических соединений. - 2014. - № 3. - C. 483-499.

258) Rudik, A. V. Metabolism site prediction based on xenobiotic structural formulas and PASS prediction algorithm / A. V. Rudik [et al.] // Journal of chemical information and modeling. - 2014. - Т. 54. - №. 2. - С. 498-507.

259) Singh, D. Revealing pharmacodynamics of medicinal plants using in silico approach: a case study with wet lab validation / D. Singh [ et al.] // Computers in biology and medicine. - 2014. - Т. 47. - С. 1-6.

260) Poroikov, V. Computer-aided prediction of biological activity spectra. Application for finding and optimization of new leads / V. Poroikov, D. Filimonov // Rational Approaches to Drug Design. - 2001. - С. 403-407.

261) Poroikov, V. V. PASS biological activity spectrum predictions in the enhanced open NCI database browser / V. V. Poroikov [et al.] // Journal of chemical information and computer sciences. - 2003. - Т. 43. - №. 1. - С. 228-236.

262) Sadym, A. Prediction of biological activity spectra via the Internet / A. Sadym [ et al.] // SAR and QSAR in Environmental Research. - 2003. - Т. 14. - №. 5-6.

- С. 339-347.

263) Stepanchikova, A. V. Prediction of biological activity spectra for substances: Evaluation on the diverse sets of drug-like structures / A. V. Stepanchikova [et al.] // Current medicinal chemistry. - 2003. - Т. 10. - №. 3. - С. 225-233.

264) Фильц, О.А. Конструирование молекул с заданными свойствами с использованием библиотек структурных фрагментов / О.А. Фильц, В.В. По-ройков // Успехи химии. - 2012. - Т. 81. - № 2. - С. 158-174.

265) Goel, R. K. PASS-assisted exploration of new therapeutic potential of natural products / R. K. Goel [et al.] // Medicinal Chemistry Research. - 2011. - Т. 20. -№. 9. - С. 1509-1514.

266) Lagunin, A. Multi-targeted natural products evaluation based on biological activity prediction with PASS / A. Lagunin, D. Filimonov, V. Poroikov // Current pharmaceutical design. - 2010. - Т. 16. - №. 15. - С. 1703-1717.

267) Poroikov, V. PASS: identification of probable targets and mechanisms of toxicity / V. Poroikov [et al.] // SAR and QSAR in Environmental Research. - 2007.

- Т. 18. - №. 1-2. - С. 101-110.

268) Lagunin, A.A. Computer-aided rodent carcinogenicity prediction / A.A. Lagunin [ et al.] // Mutation Research/Genetic Toxicology and Environmental Mutagenesis. - 2005. - Т. 586. - №. 2. - С. 138-146.

269) Helma, Ch. Predictive Toxicology / Ch. Helma. -Boca Raton: Taylor & Francis, 2005. - 520 P.

270) http://www.pharmaexpert.ru/PASSonline/index.php/ (дата обращения: 21.05.2015).

271) Lagunin, A. QSAR modelling of rat acute toxicity on the basis of PASS prediction / A. Lagunin [et al.] // Molecular Informatics. - 2011. - Т. 30. - №. 2-3. №. 2-3. - С. 241-250.

272) Lagunin, A. A. A new approach to QSAR modelling of acute toxicity / A. A. Lagunin [et al.] // SAR and QsAR in Environmental Research. - 2007. - Т. 18. -№. 3-4. - С. 285-298.

273) Filimonov, D. Chemical similarity assessment through multilevel neighborhoods of atoms: definition and comparison with the other descriptors / D. Fili-monov [et al.] // Journal of chemical information and computer sciences. - 1999.

- Т. 39. - №. 4. - С. 666-670.