Эффективные ингибиторы каталитического синтеза метаболитов арахидоновой кислоты: строение и термодинамические характеристики тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.04, кандидат наук Таипов, Ильдар Азатович

• Таипов, Ильдар Азатович
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Таипов, Ильдар Азатович

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение

Глава 1. Литературный обзор

1.1. Системы и методы анализа связи «структура - активность»

1.1.1 Исследования методом Quantitative Structure-Activity Relationship

1.1.2 Общая схема Quantitative Structure-Activity Relationship исследования

1.1.3 Молекулярные дескрипторы

1.1.4 Метод SARD-21 в прогнозе и создание новых соединений с заданными свойствами

1.2 Метод молекулярного докинга

1.2.1 Разработка новых биологически активных структур методами

молекулярного докинга

1.3 Механизм биологической активности противовоспалительных лекарственных средств

1.3.1 Циклооксигеназный путь

1.3.2 Липоксигеназный путь

1.3.3 Дуэльные ингибиторы циклооксигеназы и липоксигеназы

Глава 2. Экспериментальная часть

2.1 Конструирование потенциально активных ингибиторов 5-липоксигеназы

2.1.1 Основные направления и объем исследований в рамках компьютерной системы SARD-21

2.1.2 Основные этапы исследований

2.1.3 Методика эксперимента

2.2 Моделирование QSAR с использованием программы GUSAR

2.3 Молекулярный докинг потенциально эффективных ингибиторов в активный центр 5-липоксигеназы и изомерных форм циклооксигеназы

2.3.1 Моделирование активного центра 5-липоксигеназы

2.3.2 Методика эксперимента

Глава 3. Результаты и их обсуждение

3.1 Прогнозирование новых потенциальных ингибиторов 5-липоксигеназы

методом SARD-21

3.1.1 Обоснование метода расчета

3.1.2. Анализ решающего набора признаков

3.1.3.Тестирование РНП на экзаменационных выборках моделей Ml -М4

3.1.4 Влияние циклических и ациклических признаков структуры на

ингибирующую активность 5-липоксигеназы клеток крови крыс

3.1.5. Влияние циклических и ациклических признаков на ингибирующую активность 5-липоксигеназы клеток крови человека

3.1.6 Сравнительный анализ структурных дескрипторов моделей Ml и МЗ

3.1.7 Сравнительный анализ структурных дескрипторов моделей М2 и М4

3.1.8. Выбор направлений молекулярного дизайна действующих веществ нестероидных противовоспалительных препаратов «Рофекоксиб» и «Кетопрофен»

3.1.9. Прогноз токсичности производных 2-(3-метилфенил) пропановой кислоты и 4-[4-(Метилсульфо-нил)фенил]-3-фенил-2(5Н)-фуранона с помощью on-line компьютерной системы GUSAR on-line

3.2 Прогнозирование значений параметра эффективностей ингибирования 5-липоксигеназы, циклооксигеназы 1, 2 и блокаторов рецепторов CysLT-R1/R2 методом QSAR

3.2.1 Обоснование метода расчета

3.2.2 Анализ GUSAR моделей прогноза величины ic50 для 5-липоксигеназы клеток крови крыс

3.2.3 Анализ GUSAR модели прогноза величины ic50 для циклооксигеназы - 1 клеток крови крыс

3.2.4 Анализ GUSAR моделей прогноза величины ic50 для циклооксигеназы - 2 клеток крови крыс

3.2.5 Анализ GUSAR моделей прогноза величины ic50 и Ki для

блокаторов рецепторов CysLT-Rl/R2 клеток крови человека

3.2.6 Прогноз биологической активности соединений полученных в результате молекулярного дизайна действующих веществ нестероидных противовоспалительных лекарственных препаратов «Рофекоксиб» и «Кетопрофен»

3.3 Докинг потенциальных ингибиторов 5-липоксигеназы в ее активный центр и в активный центр изоформ циклооксигеназ

3.3.1 Расчет парциальных атомных зарядов в активном центре 5-липоксигеназы

3.3.2 Молекулярный докинг потенциально эффективных ингибиторов 5-липоксигеназы в ее активный центр

3.3.3 Молекулярный докинг потенциально эффективных ингибиторов 5-липоксигеназы в активный центр ЦОГ-1

3.3.4 Молекулярный докинг потенциально эффективных ингибиторов 5-липоксигеназы в активный центр биомолекулы 1РХХ

Заключение

Выводы

Список сокращений и условных обозначений

Список литературы

Приложение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективные ингибиторы каталитического синтеза метаболитов арахидоновой кислоты: строение и термодинамические характеристики»

Введение

Актуальность темы.

Исследования в пограничных между биологией, медициной и химией областях являются источником новых знаний, приводящих к развитию новых методов и приемов для решения конкретных задач. Одним из важнейших направлений, получивших развитие в последние десятилетия, является теоретическое предсказание новых структур органических соединений с заданным свойствами. Особенно перспективно это направление в области разработки новых лекарственных препаратов. Дело в том, что выяснение молекулярного механизма взаимодействия этих препаратов с биологическими системами живых организмов является чрезвычайно трудной задачей, однако существуют проблемы, требующие безотлагательного решения, такие, как лечение конкретных заболеваний человека. Для решения этой задачи было разработано несколько методов исследования связи между молекулярной структурой и биологической активностью химических соединений. С появлением мощной вычислительной техники и созданием необходимого программного обеспечения для решения подобных задач эти методы в последнее десятилетие получили широкое распространение. С помощью этих методов нельзя получить прямых сведений о механизме взаимодействия, обуславливающего биологическую активность, однако они позволяют решать важные практические задачи. Обсуждаемые методы составляют комплекс приемов, объединяющих так называемую теорию распознавания образов, в рамках которой, в частности, был разработан и описан целый ряд методов исследований. Метод Ханша, основанный на соотношении линейности свободных энергий, возник в результате применения к задачам медицинской химии методов физической органической химии и методов многомерного статистического анализа. Благодаря созданию мощной вычислительной техники появилась также возможность применения методов молекулярной механики исследования связи между структурой и активностью. Мировая практика создания новых биологически активных соединений, лекарственных препаратов и других веществ с заданными свойствами базируется на этом комплексе математических методов прогнозирования. Такой подход позво-

ляет более оперативно и целенаправленно решать практически важные проблемы с меньшими экономическими затратами. Вместе с тем нет единого алгоритма компьютерного поиска и создания потенциальных лекарственных препаратов. В связи с этим разработка методики виртуального скрининга представляет собой практически важную задачу. В данной работе разработка методики виртуального скрининга для поиска биологически активных веществ произведена на примере прогнозирования новых эффективных ингибиторов образования лейкотриенов и блокаторов чувствительных к ним рецепторов.

Ключевым ферментом биосинтеза лейкотриенов в организме человека и животных является 5-липоксигеназа (5-ЛОГ). Однако чрезмерная выработка лейкотриенов провоцирует такие заболевания, как астма, артриты, псориаз и ишеми-ческая болезнь сердца. В живых системах активации синтеза лейкотриенов способствует гиперпродукции арахидоновой и линоленовой кислот на фоне сниженной активности изомерных форм циклооксигеназ (ЦОГ-1 и ЦОГ-2) при использовании нестероидных противовоспалительных лекарственных препаратов (НПВГТ). Известно, что естественными ингибиторами биосинтеза лейкотриенов являются их синтетические аналоги, а также простагландины, образующиеся по циклоокси-геназному пути окисления арахидоновой кислоты. Таким образом, к настоящему времени в отечественной и зарубежной литературе накоплен значительный объем информации по данной проблеме, однако систематический анализ взаимосвязи между строением и активностью разных классов ингибиторов 5-ЛОГ не проводился и все результаты поиска эффективных ингибиторов биосинтеза лейкотриенов, катализируемого 5-ЛОГ, носят разрозненный характер. В этой связи поиск биологически активных соединений, способных блокировать активность как 5-ЛОГ, так и изомерных форм ЦОГ, представляет собой перспективное направление в области фармакологии и биохимии для предотвращения и лечения аллергий и воспалений различной этиологии.

Цель работы; структурный анализ и конструирование ингибиторов каталитического синтеза метаболитов арахидоновой кислоты с использованием ком-

плекса методов виртуального скрининга. В соответствии с целью исследования в работе поставлены следующие задачи:

1. Установление количественной взаимосвязи между строением и селективностью действия гетероароматических соединений в отношении изомерных форм ЦОГ, 5-ЛОГ и цистенил лейкотриенов.

2. Формирование и апробирование моделей прогноза ингибиторов изоформ ЦОГ и 5-ЛОГ.

3. Конструирование новых соединений с высокой эффективностью противовоспалительного действия и сниженной токсичностью.

4. Молекулярный дизайн и молекулярный докинг в активные центры изомерных форм ЦОГ и 5-ЛОГ потенциально эффективных низкотоксичных ингибиторов образования лейкотриенов.

Научная новизна:

В рамках теории распознавания образов разработаны модели распознавания структур - потенциальных ингибиторов ферментов - оксигеназ. Для достижения поставленной цели сформированы базы данных веществ и созданы решающие правила для конструирования новых ингибиторов ферментов - оксигеназ. Предложены, варианты модификации структур действующего вещества (ДВ) «Кето-профен» и ДВ «Рофекоксиб», применяемых в качестве противовоспалительных средств, для снижения токсичности и усиления противовоспалительной активности. Разработана новая методика виртуального скрининга для поиска селективных ингибиторов изоформ ЦОГ и 5-ЛОГ, базирующаяся на комплексе теоретических методов и подходов, включая SAR- и QSAR-методы, а также молекулярный докинг.

Практическая значимость

Разработанную методику рекомендуется использовать при поиске новых нестероидных противовоспалительных средств и при модификации известных структур с целью оптимизации комплекса их терапевтических свойств (токсичности и эффективности). Сформированные модели прогноза можно использовать

для отсева потенциально неэффективных структур, а также для скрининга имеющихся баз данных с целью поиска новых противовоспалительных средств. На защиту выносятся

- методика виртуального скрининга для поиска селективных ингибиторов изоформ ЦОГ и 5-ЛОГ, базирующаяся на комплексе теоретических методов и подходов, включая SAR- и QSAR-методы, а также молекулярный докинг.

-модели распознавания селективных ингибиторов изоформ ЦОГ и 5-ЛОГ, а так же чувствительных к ним цистеинил лейкотриенов CysLT-Rl/R2

-результаты модификации ДВ «Кетопрофен» и ДВ «Рофекоксиб» и создание на их основе новых структур ингибиторов изоформ ЦОГ, 5-ЛОГ и цистеинил лейкотриенов, обладающих сниженной токсичностью и усиленной противовоспалительной активностью.

-результаты докинга сконструированных соединений в активные центры изоформ ЦОГ и 5-ЛОГ.

Вклад автора состоит в проведении экспериментальных исследований, обработке данных, интерпретации полученных результатов. Апробация работы.

Результаты диссертационной работы представлены на всероссийских и международных конференциях: Международная школа-конференцияя для студентов, аспирантов и молодых ученых «Фундаментальная математика и ее приложения в естествознании» (Уфа, 2010, 2011); Международная конференция студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов» (Москва, 2010, 2011, 2013); Международная научно - техническая конференция «Наука и образовании» (Мурманск, 2010, 2011, 2012); Международная конференции «Биоантиоксидант» (Москва, 2010); Всероссийская научная конференция «Химия и технология растительных веществ» (Сыктывкар, 2012); В сборнике материалов конгресса «Человек и лекарство» (Москва, 2013).

Публикации.

По материалам работы опубликовано 5 статей в рецензируемых журналах, тезисы 11 докладов на Международных и Всероссийских конференциях.

Структура и объем работы.

Работа состоит из введения, литературного обзора, трех глав экспериментальной части, выводов, списка использованных библиографических источников, списка сокращений и приложения.

Диссертация изложена на 196 страницах текста, содержит 46 рисунков, 44 таблицы.

Глава 1. Литературный обзор 1.1. Системы и методы анализа связи «структура - активность»

Большую роль при решении поставленной задачи компьютерного поиска биологически активных веществ играет выбор комплекса теоретических методов, число которых к настоящему времени велико.

Для ряда химических веществ, обладающих близкими по воздействию свойствами, характерно наличие связи между их строением и биологической активностью в живых организмах. Современные методы теоретического исследования этой связи позволяют установить количественное соотношение «структура-активность» - Quantitative Structure-Activity Relationship, что сформулировано в рамках метода QSAR [1].

Наиболее простым с точки зрения решения этой задачи является метод выявления наиболее эффективных фрагментов-заместителей в составе биологически активного вещества (БАБ) - метод Structure-Activity Relationship (SAR) [1]. Комплекс методов QSAR и SAR представляют собой, так называемый метод in silico, который направлен на решение следующих задач:

1) Выявление связи биологической активности и физико-химических свойств молекул;

2) Прогноз численных значений активности перспективных к синтезу веществ.

Использование обсуждаемого комплекса методов для создания новых БАВ позволяет решать следующие практически важные задачи:

1) Экономия на стадии разработки БАВ (например, в фармацевтической, агрохимической и т.д. области);

2) Снижение потребности в длительных и дорогостоящих испытаниях на животных;

3) Позитивное влияние на экологию производства БАВ, принимая во внимание направленность производства на выпуск наименее токсичных продуктов [2].

(^БАЕ. методы основаны на предположении, что структура молекулы (т.е. геометрические, пространственные и электронные свойства) должна содержать функции, отвечающие за ее физические, химические и биологические свойства и на способности представлять химическую структуру одним или более числовыми дескрипторами. С^АИ. методы располагают в однородный ряд соединения по сродству лигандов к их сайтам связывания, константам ингибирования, константам скоростей и других характеристик биологической активности, либо с определенными структурными особенностями (метод Фри-Уилсона) и с атомными и молекулярными свойствами, такими как липофильность, поляризуемость, электронные и пространственные свойства (метод Ханша) [1,3]. Уравнения С^АЛ используются для описания большого числа параметров биологической активности в различных сериях лекарственных средств и лекарств-кандидатов. Данные об ин-гибировании ферментов коррелируют с физико-химическими свойствами лигандов, входящих в их состав. В некоторых случаях, когда известна рентгенографическая структура белков, результаты регрессионных моделей С^АЯ. можно интерпретировать с дополнительной информацией из трехмерных (ЗБ) структур

[1,3].

С>8А11- исследования могут уменьшить дорогостоящий выбор кандидатов в лекарства при клинических испытаниях с помощью скрининга комбинаторных библиотек. Виртуальный скрининг (ВС), может устранить соединения с предсказанной токсичностью, а так же со слабо выраженными фармакокинетическими свойствами еще в начале исследований. С^АЯ методы позволяют сузить библиотеку потенциальных лекарств, т.е. могут выявить соединения, которые показывают неспецифическую активность в серии экспериментов [4]. Используя эти соображения на ранней стадии исследования в многомерной оптимизации, с высокой активностью в качестве важной, но не единственной цели и учитывая оптимизацию активности в построение моделей с целевыми конкретными свойствами можно вести высокопроизводительный скрининг, для наиболее перспективных кандидатов. Такой сфокусированный скрининг может уменьшить количество экспериментов и позволяет использовать большее число комплексов. В стадии разра-

ботки и поиска лекарств, на основе серии методов QSAR можно построить и оптимизировать кандидаты в лекарственные препараты [5]. Важность и сложность описанных выше задач, стоящих перед моделями QSAR, вдохновило многих исследователей химиков-информатиков, заимствовать все, от последних разработок в различных областях, включая теорию распознавания образов, молекулярного моделирования, машинного обучения и искусственного интеллекта. Это приводит к большому разнообразию концептуально различных методов для создания QSAR моделей.

1.1.1 Исследования методом Quantitative Structure-Activity Relationship

Все методы QSAR основаны на предположении о линейном вкладе различных структурных свойств и особенностей соединения в его биологическую активность. Это простое предположение подтверждается некоторыми специальными исследованиями, например, скоринговой функцией в программе LUDI (уравнение 1). Результат анализа исследований Фри-Уилсона и Ханша поддерживают эту концепцию, что выражается соответствующим линейным соотношением [15, 16].

AGbinding - AGo + AGhb + AGionic + AGiipo + AGrot (1)

Где изменения свободной энергии Гиббса:

AGo - свободная энергия, описывающая общую потерю поступательной и вращательной энтропии,

AGhb - идеально нейтральная водородная связь; AGionic - идеальное ионное сжатие; AGiipo - липофильный контакт;

AGrot - снижение энтропии при вращении конформационно подвижных фрагментов лиганда.

Принимая во внимание связь между константой равновесия "лиганд-рецептор" уравнение Гиббса для константы равновесия принимает вид: AG = -2.303 RT log К = -2.303 RT log kon/ kofr (2)

где коп = константа связывания, а кой- = константа диссоциации лиганд-рецепторного комплекса [1].

Анализ по методу Фри-Уилсона. В 1964 году Фри и Уилсон при описании характера биологической активности веществ ввели понятие положительной или отрицательной роли фрагментов, придавая им количественную характеристику 0 -при отрицательной и 1 - при положительной роли фрагмента. На основе этих представлений было введено понятие структурной матрицы:

В уравнении (3) значения а; является группой биологической активности содействующим заместителям Х(, Хг,......Х[ в различных положениях р соединения 1 (рис. 1.1), а [I является биологическим значением активности эталонного соединения, чаще всего незамещенной родительской серии [4,6].

Рисунок 1.1- Схематическое представление молекулы для анализа по методу Фри-Уилсона (Общий скелет имеет заместители Х\ в разных положениях р; наличие или отсутствие этих заместителей кодируется значениями 1 и 0 соответственно.)

Метод Фри-Уилсона оказался достаточно продуктивным для своего времени. В частности с его помощью весьма удовлетворительно была описана активность для 22 различных ш-, р- и ш, р- замещенных аналогов И, М-диметил-а-промофенил амина (уравнение 4, рис. 1.2), где С - концентрация, которая вызывает сокращение 50% адренергического эффекта определенной дозы эпинефрина [4].

(3)

X

ил/...

1/С = - 0.301 (±0.50) [т-Б] + 0.207 (±0.29) [т-С1] + 0.434 (±0.27) [т-Вг] + 0.579 (±0.50) [т-1]

+ 0.454 (±0.27) [ш-Ме] +0.340 (¿0.30) [р-¥] + 0.768 (±0.30) [р-С1] + 1.020 (±0.30) [р-Вг] +1.429 (±0.50) [р-1] + 1.256 (±0.33) [р-Ме] + 7.821 (±0.27) (п = 22; г = 0.969; б = 0.194; Б = 16.99)

где п = количество соединений; г = коэффициент корреляции, измеренный для относительного качества модели; б = стандартное отклонение, измеренное для абсолютного качества модели; Б = коэффициент Фишера, измеренный для статистической значимости, С = молярная концентрация, которая вызывает определенный биологический эффект.

Рисунок 1.2 -Ы, И-диметил-а-бромфенил амин (X, У = Н, Б, С1, Вг, I, Ме)

Уравнение (4) иллюстрирует главное преимущество метода Фри - Уилсона: должны быть известны только биологические значения активности и химическая структура соединений, что позволяет получить модель С^АЯ. С другой стороны метод Фри - Уилсона имеет несколько недостатков:

1) По меньшей мере, два разных положения заместителей должны быть химически модифицированы;

2) Прогноз можно сделать только для новой комбинации заместителей, уже включенных в анализ;

3) Определение одной позиции, т.е. наступление одной какой-либо структурной особенности во всем установленном массиве делает неясным полученные статистические результаты;

4) Метод предполагает большое число и в целом избыточное число степеней свободы.

Вг СНз

Метод Фри - Уилсона [6] характеризуется сравнительно низким уровнем распознавания структур, но, однако, часто используется для оперативного определения основных физико-химических свойств, характерных для биологически активных веществ. В частности для соединения, представленного на рисунке 1.2 в одном массиве, с помощью из уравнения (4) можно легко посчитать:

• Биологическую активность, которая возрастает с увеличением липофильно-сти (от F к CI, Вг к I);

• Влияние электрон-донорных свойств заместителей на биологическую активность;

• Мета-заместители имеют более низкий вклад в группе, чем пара-заместители.

Анализ по методу Ханша. В том же 1964 году, была опубликована модель Ханша (дополнительный термодинамический подход) [6,7].

Этот метод обобщен в виде полуэмпирического уравнения (5), связывающего между собой величину биологической активности в форме 1/С со свойством заместителей.

Log 1/С = a (log Р)2 + b log Р + с а +... + к (5)

Р = п- октанол/водный коэффициент распределения; а = электронный параметр Хаммета; а, Ь, с = коэффициенты регрессии; к = постоянная.

Уравнение (5) было разработано на основе концепции о переносе лекарственного препарата от места применения к месту его действия. Это зависит нелинейным образом от липофильности препарата, и от того, что аффинность связывания должна быть одинаковой у фермента и рецептора, и должна зависит от липофильности, электронных свойств и других свойств свободной энергии. Уравнение (5) сочетает в себе описание обоих свойств: связывание энергию взаимодействия лиганд рецептор и биологическую активность, в одной математической модели. С целью расширения области применения уравнения (5), Ханш и Фуджит определили параметр липофильности тг из заместителей X (уравнение 6). 30 годами ранее Хэммет определил электронный параметр а (уравнение 7). Коэффициент распределения Р в уравнении (6) является константой равновесия, в то время как

константа К в уравнении (7) представляет собой константу диссоциации. Отсутствие значения и в уравнении (6) объясняется тем, что все значения я относится к п- октанол/водной системе.

яХ = log prx - log prh (6)

pa = log Krx - log KRH (7)

Преимущество уравнений 6-7 является то, что для оценки биологической активности можно использовать табличные значения входящих в них параметров и, следовательно, избежать необходимости экспериментальных исследований. На примере оценки биологической активности вещества применение описываемых методов приводит к следующему результату рисунке 1.3.

С- молярная концентрация, которая вызывает Величина регрессионного 95% доверительный интервал коэффициента

Липофцльный параметр Электронный параметр Константа

Рисунок 1.3 - Уравнение (8) описывает количественную связь между ан-тиадренергической активностью соединения на рисунке 2. log НС = 1.259 (±0.19)л; - 1.460 (±0.34)a+ + 0.208 (±0.17) Esmeta 7.619 (±0.24)

(n = 22; г = 0.959; s = 0.173; F = 69.24; Q2 = 0.869; SPRESs = 0.222) (9) Уравнения (8) и (9) демонстрируют превосходство метода Ханша по сравнению с методом Фри - Уилсона. Знаменательно, что в рамках подхода in silico на основании одного набора данных можно получить несколько разных моделей, причем нельзя быть уверенным в том, что выбранная модель является единственной правильной. С другой стороны, различные модели соответствуют различным рабочим гипотезам. Предложения для синтеза новых аналогов можно сделать в последующих шагах, которые допускают дискриминацию между этими моделями. В методе Фри - Уилсона вклад группы для каждого заместителя может быть получен из уравнений (8) и (9), которые явно указывают на тесную зависимость

метода Фри - Уилсона и линейного метода Ханша. В связи с этим оба подхода могут быть использованы в одной модели, так называемый "смешанный подход" (уравнение 10).

log 1/С = a (log Р)2 + b log Р + са +.... + Z а; + k (10)

Уравнение (10) сочетает в себе преимущества методов Ханша и Фри- Уилсона и расширяет применимость обеих методов [3].

1.1.2 Общая схема Quantitative Structure-Activity Relationship исследования

Методы, используемые в построении QSAR моделей можно разделить на три группы: генерация молекулярных дескрипторов из структуры, отбор соответствующих молекулярных дескрипторов и сопоставление дескрипторов с активностью. Типичная система QSAR реализует эти фазы, как показано на рисунке 1.4.

Рисунок 1.4 - Основные этапы (^АЛ исследования.

Генерация молекулярных дескрипторов из структуры. Первичным этапом С^АЯ - исследования является процедура кодировки соединений массивов в виде набора атомов и ковалентных связей между ними. Однако структура не может быть непосредственно использована для создания и отображения связи «структура-активность» по причинам, вытекающим из химии и информатики. Структура химического соединения обычно не содержит в явном виде информацию, относящуюся к ее активности. Эта информация должна быть извлечена из структуры, в связи, с чем разработаны разные рациональные молекулярные дескрипторы, способные подчеркнуть различные химические свойства, неявно выраженные в структуре молекулы. Именно эти свойства описываются физико-

химическими, квантово-химическими, геометрическими и топологическими функциями метода С>8А11 и могут быть непосредственно сопоставлены с активностью.

Большинство методов, используемых для предсказания активности, требуют входные числовые векторы одинаковой длины для всех молекул. Химические структуры соединений разнообразны по размеру и характеру, и как таковые непосредственно не вписываются в эту модель. Чтобы обойти эту преграду, молеку-

4

лярные дескрипторы преобразовывают структуру в виде четко определенных наборов числовых значений.

Отбор соответствующих молекулярных дескрипторов. Один из важнейших этапов в конструировании соединений методом С^АЯ является создание массива дескрипторов с достаточно высокой информативностью, соответствующей заданной активности. Многие приложения способны генерировать сотни или тысячи различных молекулярных дескрипторов. Как правило, только некоторые из них достоверно сопоставимы с активностью. Многие из дескрипторов не соответствуют заданной активности, что оказывает негативное влияние на результат конструирования соединений с заданными свойствами. В связи с этим для решения этих проблем в методе С^АК используется широкий спектр способов автоматизированного сужения набора дескрипторов, до самых информативных.

Сопоставление дескрипторов с активностью. После того, как вычислены и выбраны соответствующие молекулярные дескрипторы, может быть осуществлена конечная задача сопоставления между их значением и анализируемой активностью. Для решения этой конечной задачи необходимо наличие обучающего массива, задачей которого является установление места дескриптора в составе молекулы с заданными свойствами. Значение количественной оценки активности выражается в виде функции значений дескрипторов. Наиболее точные функции отображаются из некоторого широкого семейства функций, как правило, установленных на основе информации, имеющейся в учебных массивах, т.е. соединений, для которых данная активность известна. При этом для получения оптимального

уравнения используется широкий диапазон линейных и нелинейных функций, и многие другие методы [8].

1.1.3 Молекулярные дескрипторы

Молекулярные дескрипторы составляют карту структуры соединения в наборе числовых или двоичных значений, представляющих различные молекулярные свойства, которые являются важными для объяснения активности. Можно выделить две большие группы дескрипторов на основе зависимости от информации о 3D ориентации и конформации молекулы.

2D QSAR дескрипторы. Большое семейство дескрипторов, используемых в подходе 2D QSAR, представляет общие свойства в виде набора частных свойств: топологических, геометрических свойства, электростатических и квантово-химических дескрипторов и не зависит от 3D ориентации соединения.

Конституциональные дескрипторы охватывают свойство молекулы, которое имеет отношение к элементам, составляющих его структуру. Эти параметры быстро и легко вычислить. Примеры конституциональных дескрипторов включают молекулярный вес, общее число атомов в молекуле и число атомов разного вида. Кроме того используются ряд свойств, относящихся к связям, в том числе общего числа одинарных, двойных, тройных и ароматических связей, а также числа ароматических колец [9].

Электростатические дескрипторы охватывают информацию об электронной природе молекулы. К ним относятся дескрипторы, содержащие информацию об атомной сетке и парциальных зарядах. Дескрипторы, включающие высокие отрицательные и положительные заряды и молекулярную поляризуемость, также являются информативными. В качестве информативных электростатических дескрипторов при моделировании межмолекулярных водородных связей используются частично отрицательно или положительно заряженные растворители, доступные для атомной поверхности [10].

Топологические дескрипторы рассматривают структуру соединения в виде молекулярного графа с вершинами в виде атомов и ковалентных связей. На основе этого подхода, были определены многие индексы количественной молекулярной связи, начиная с индекса Уэнара [11]. Он насчитывает общее количество связей в кратчайших путях между всеми парами атомов, отличных от водорода. Обычно топологические индексы не отражают кратность химических связей и типы атомов (C,N,0 и.т.д.), атомы водорода не учитываются. К наиболее известным топологическим индексам относятся индекс Хосои, индекс Винера, индекс Ран-дича, индекс Балабана и другие [12]. В топологические дескрипторы может быть включена информация о валентных электронах, например индексы Кира и Холла xv "или индекс топологического заряда Гальвеса. Последняя мера топологической валентности атомов и сетки зарядов передается между парой атомов, разделенных заданным числом связей. Значения одного и того же топологического индекса для нескольких разных молекулярных графов могут совпадать. Чем меньше таких совпадений, тем выше, так называемая, дискриминирующая способность индекса. Эта способность является важнейшей характеристикой индекса, для ее повышения несколько топологических индексов могут быть объединены в один супериндекс [13].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Таипов, Ильдар Азатович, 2014 год

Список литературы

1. Hansch С. Exploring Qsar. / Hansch С., Leo A., Hoekman D., Heller SR. // -Washington, DC: American Chemical Society, 1995. - P. 557 pp.

2. Dearden J. C. How not to develop a quantitative structure-activity or structure-property relationship (QSAR/QSPR) / Dearden J. C., Cronin M. T. D., Kaiser K. L. E // SAR and QSAR in Environmental Research. - 2009. - V. 20. - №. 3-4. -P. 241-266.

3. Kubinyi H. QSAR and 3D QSAR in drug design Part 1: methodology // Drug discovery today. - 1997. - V. 2. - №. 11. - P. 457-467.

4. Van de Waterbeemd H. ADMET in silico modelling: towards prediction paradise? / Van de Waterbeemd H., Gifford E. // Nature reviews Drug discovery. - 2003. - V. 2.-№. 3. - P. 192-204.

5. Lewis R. A. A general method for exploiting QSAR models in lead optimization // Journal of medicinal chemistry. - 2005. - V. 48. - №. 5. - P. 1638-1648.

6. Tmej C. A Combined Hansch/Free-Wilson Approach as Predictive Tool in QSAR Studies on Propafenone-Type Modulators of Multidrug Resistance / Tmej. C., Chiba. P., Huber. M., Richter. E., Hitzler M., Schaper K.J., Ecker G. // Archiv der Pharmazie. - 1998. - V. 331. - №. 7-8. - P. 233-240.

7. Hansch C. p-a-7i Analysis. A method for the correlation of biological activity and chemical structure / Hansch C., Fujita T. // Journal of the American Chemical Society. - 1964. - V. 86. - №. 8. - P. 1616-1626.

8. Dudek A. Z. Computational methods in developing quantitative structure-activity relationships (QSAR): a review / Dudek A. Z., Arodz Т., Galvez J. // Combinatorial chemistry & high throughput screening. - 2006. - V. 9. - №. 3. -P. 213-228.

9. Consonni V. et al. Structure/response correlations and similarity/diversity analysis by GETAWAY descriptors. 2. Application of the novel 3D molecular descriptors to QSAR/QSPR studies / Consonni V., Todeschini R., Pavan M. //

Journal of chemical information and computer sciences. - 2002. - V. 42. - №. 3. -P. 693-705.

10. Stanton D. T. Computer-assisted prediction of normal boiling points of pyrans and pyrroles / Stanton D. T., Egolf L. M., Jurs P. C., Hicks M. G. // Journal of chemical information and computer sciences. - 1992. - V. 32. - №. 4. - P. 306316.

11. Bertz S. H. Branching in graphs and molecules //Discrete applied mathematics. -1988.-V. 19. -№. l.-P. 65-83.

12. Voelkel A. Structural descriptors in organic chemistry. Topological indices of isoquinoline derivatives / Voelkel A., Kopczyriski T., Gawalek A. //Journal of Molecular Structure: Theochem. - 1993. - V. 279. - P. 217-222.

13. Estrada E. 3D connectivity indices in QSPR/QSAR studies / Estrada E., Molina E. // Journal of chemical information and computer sciences. - 2001. - V. 41. — №. 3.-P. 791-797.

14. Higo J. I. Algorithm for rapid calculation of excluded volume of large molecules / Higo J. I., Go N. // Journal of Computational Chemistry. - 1989. - V. 10. - №. 3. -P. 376-379.

15. Winkler D. A. Holographic QSAR of benzodiazepines / Winkler D. A., Burden F. R. // Quantitative Structure-Activity Relationships. - 1998. - V. 17. - №. 03. - P. 224-231.

16. Akamatsu M. Current state and perspectives of 3D-QSAR // Current topics in medicinal chemistry. - 2002. - V. 2. - №. 12.-P. 1381-1394.

17. Dove S. Improved alignment by weighted field fit in CoMFA of histamine H2 receptor agonistic imidazolylpropylguanidines / Dove S., Buschauer A. //Quantitative Structure-Activity Relationships. - 1999. - V. 18. - №. 4. - P. 329341.

18. Cramer R. D. Comparative molecular field analysis (CoMFA). 1. Effect of shape on binding of steroids to carrier proteins / Cramer R. D., Patterson D. E., Bunce J. D. // Journal of the American Chemical Society. - 1988. - V. 110. - №. 18. - P. 5959-5967.

19. Klebe G. Molecular similarity indices in a comparative analysis (CoMSIA) of drug molecules to con-elate and predict their biological activity / Klebe G., Abraham U., Mietzner T. // Journal of medicinal chemistry. - 1994. - V. 37. - №. 24.-P. 4130-4146.

20. Silverman B. D. Comparative molecular moment analysis (CoMMA): 3D-QSAR without molecular superposition / Silverman B. D., Piatt D. E. // Journal of medicinal chemistry. - 1996. -V. 39. -№. 11. - P. 2129-2140.

21. Sethi N. S. International Journal of Drug Research and Technology // Int. J. Drug Res. Tech. - 2012. - V. 2. - №. 4S. - P. 313-341.

22. Zhu X. K. Antitumor Agents. 194. Synthesis and Biological Evaluations of 4-(3-Mono-,-Di-, and-Trisubstituted Aniline-4'-0-demethyl-podophyllotoxin and Related Compounds with Improved Pharmacological Profiles 1 / Zhu X. K., Guan J., Tachibana Y., Bastow K.F., Cho S. J., Cheng H. H., Cheng Y. C., Gurwith M., Lee К. H. //Journal of medicinal chemistry. - 1999. - V. 42. - №. 13. - P. 24412446.

23. Estrada E. Can 3D structural parameters be predicted from 2D (topological) molecular descriptors? / Estrada E., Molina E., Perdomo-Lopez I. //Journal of chemical information and computer sciences. - 2001. - V. 41. - №. 4. - P. 10151021.

24. Тюрина JI. А. Методы и результаты дизайна и прогноза биологически активных веществ / Тюрина Л. А., Тюрина О. В., Колбин А. М. //Тилем, Уфа.-2007.

25. Кирлан А.В. Производные мочевины как объекты исследований связи "структура - биологическая активность - токсичность". Часть 1. Определение направлений целенаправленного синтеза потенциально перспективных пестицидов / Кирлан А.В., Альмухаметова Ф.С., Кирлан С.А., Гильмханова В.Т., Тюрин А.А., Кантор Е.А., Тюрина Л.А. // Химия и химическая технология. - 2002. - Т. 45. - № 5. - С. 132 - 139.

26. Bajorath J. Integration of virtual and high-throughput screening //Nature Reviews Drug Discovery. - 2002. - V. 1. - №. 11. - P. 882-894.

27. Gohlke H. Approaches to the description and prediction of the binding affinity of small-molecule ligands to macromolecular receptors / Gohlke H., Klebe G. //Angewandte Chemie International Edition. - 2002. - V. 41. - №. 15. - P. 26442676.

28. Kuntz I. D. A geometric approach to macromolecule-ligand interactions / Kuntz ID, Blaney JM, Oatley SJ, Langridge R, Ferrin TE. //Journal of molecular biology. - 1982.-V. 161.-№. 2.-P. 269-288.

29. McConkey B. J. The performance of current methods in ligand-protein docking / McConkey B. J., Sobolev V., Edelman M. // Current science-bangalore-. - 2002. -V. 83. - №. 7.-P. 845-856.

30. Goodford P. J. A computational procedure for determining energetically favorable binding sites on biologically important macromolecules //Journal of medicinal chemistry. - 1985. - V. 28. - №. 7. - P. 849-857.

31. Laskowski R. A. SURFNET: a program for visualizing molecular surfaces, cavities, and intermolecular interactions //Journal of molecular graphics. - 1995. -V. 13. -№. 5.-P. 323-330.

32. Brady Jr G. P. Fast prediction and visualization of protein binding pockets with PASS / Brady Jr G. P., Stouten P. F. W. // Journal of computer-aided molecular design. - 2000. - V. 14. - №. 4. - P. 383-401.

33. Mezei M. A new method for mapping macromolecular topography //Journal of Molecular Graphics and Modelling. - 2003. - V. 21. - №. 5. - P. 463-472.

34. Fischer E. Einfluss der Configuration auf die Wirkung der Enzyme //Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft. - 1984. - V. 27. - №. 3. - P. 2985-2993.

35. Hammes G. G. Multiple conformational changes in enzyme catalysis //Biochemistry. - 2002. - V. 41. - №. 26. - P. 8221-8228.

36. Perola E. A detailed comparison of current docking and scoring methods on systems of pharmaceutical relevance / Perola E., Walters W. P., Charifson P. S. // Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics. - 2004. - V. 56. - №. 2. - P. 235-249.

37. Norel R. Molecular surface recognition by a computer vision-based technique / Norel R, Fischer D, Wolfson HJ, Nussinov R. // Protein engineering. - 1994. - V. 7. - №. l.-P. 39-46.

38. Miller M. D. FLOG: a system to select 'quasi-flexible'ligands complementary to a receptor of known three-dimensional structure / Miller MD, Kearsley SK, Underwood DJ, Sheridan RP. //Journal of computer-aided molecular design. -1994.-V. 8. -№. 2.-P. 153-174.

39. Diller D. J., Merz K. M. High throughput docking for library design and library prioritization / Diller D. J., Merz K. M. // Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics. - 2001. - V. 43. - №. 2. - P. 113-124.

40. Burkhard P. An example of a protein ligand found by database mining: description of the docking method and its verification by a 2.3 Ä X-ray structure of a Thrombin-Ligand complex / Burkhard P., Taylor P., Walkinshaw M. D. // Journal of molecular biology. - 1998. -V. 277. -№. 2. - P. 449-466.

41. Rarey M. A fast flexible docking method using an incremental construction algorithm / Rarey M, Kramer B, Lengauer T, Klebe G. A // Journal of molecular biology. - 1996. - V. 261. - №. 3. - P. 470-489.

42. Welch W. Hammerhead: fast, fully automated docking of flexible ligands to protein binding sites / Welch W., Ruppert J., Jain A. N. // Chemistry & biology. - 1996. - V. 3. - №. 6. - P. 449-462.

43. Schnecke V. Virtual screening with solvation and ligand-induced complementarity / Schnecke V., Kuhn L. A. // Perspectives in drug discovery and design. -2000. - V. 20.-№. 1.-P. 171-190.

44. Zsoldos Z. eHiTS: an innovative approach to the docking and scoring function problems / Zsoldos Z, Reid D, Simon A, Sadjad BS, Johnson AP. // Current Protein and Peptide Science. - 2006. - V. 7. - №. 5. - P. 421-435.

45. Eisen M. B. HOOK: a program for finding novel molecular architectures that satisfy the chemical and steric requirements of a macromolecule binding site / Eisen MB, Wiley DC, Karplus M, Hubbard RE. // Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics.- 1994.-V. 19.-№. 3.-P. 199-221.

46. Böhm H. J. LUDI: rule-based automatic design of new substituents for enzyme inhibitor leads //Journal of Computer-Aided Molecular Design. - 1992. - V. 6. -№. 6.-P. 593-606.

47. Goodsell D. S. Automated docking in crystallography: analysis of the substrates of aconitase / Goodsell DS, Lauble H, Stout CD, Olson AJ. // Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics. - 1993.- V. 17.-№. l.-P. 1-10.

48. Goodsell D. S. Automated docking of substrates to proteins by simulated annealing / Goodsell D. S., Olson A. J. // Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics. - 1990.-V. 8.-№. 3.-P. 195-202.

49. Morris G. M. Automated docking using a Lamarckian genetic algorithm and an empirical binding free energy function / Morris GM, Goodsell DS, Halliday RS, Huey R, Hart WE, Belew RK, Olson AJ. // Journal of computational chemistry. -1998.-V. 19. -№. 14.-P. 1639-1662.

50. Abagyan R. ICM—a new method for protein modeling and design: applications to docking and structure prediction from the distorted native conformation / Abagyan R., Totrov M., Kuznetsov D. // Journal of computational chemistry. -1994.-V. 15. - №. 5.-P. 488-506.

51. McMartin C. QXP: powerful, rapid computer algorithms for structure-based drug design / McMartin C., Bohacek R. S. // Journal of computer-aided molecular design. - 1997. - V. 11. - №. 4. - P. 333-344.

52. Oshiro C. M. Flexible ligand docking using a genetic algorithm / Oshiro C. M., Kuntz I. D., Dixon J. S. // Journal of computer-aided molecular design. - 1995. -V. 9. -№. 2.-P. 113-130.

53. Verdonk M. L. Improved protein-ligand docking using GOLD / Verdonk ML, Cole JC, Hartshorn MJ, Murray CW, Taylor RD. // Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics. - 2003. - V. 52. - №. 4. - P. 609-623.

54. Clark K. P. Flexible ligand docking without parameter adjustment across four ligand-receptor complexes //Journal of Computational Chemistry. - 1995. - V. 16. - №. 10.-P. 1210-1226.

55. Cornell W. D. A second generation force field for the simulation of proteins, nucleic acids, and organic molecules / Cornell WD, Cieplak P, Bayly CI, Gould IR, Merz KM, Ferguson DM, Spellmeyer DC, Fox T, Caldwell JW, Kollman PA. // Journal of the American Chemical Society. - 1995. - V. 117. - №. 19. - P. 5179-5197.

56. Leach A. R. Conformational analysis of flexible ligands in macromolecular receptor sites / Leach A. R., Kuntz I. D. // Journal of Computational Chemistry. -1992. - V. 13. - №. 6. - P. 730-748.

57. Trott O. AutoDock Vina: improving the speed and accuracy of docking with a new scoring function, efficient optimization, and multithreading / Trott O., Olson A. J. // Journal of computational chemistry. - 2010. - V. 31. - №. 2. - P. 455461.

58. Teague S. J. Implications of protein flexibility for drug discovery // Nature reviews Drug discovery. - 2003. - V. 2. - №. 7. - P. 527-541.

59. Smith W. L. Prostaglandin endoperoxide synthase: structure and catalysis / Smith W. L., Marnett L. J. // Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Lipids and Lipid Metabolism. - 1991.-V. 1083.-№. 1.-P. 1-17.

60. Mitchell J. A. Cyclo-oxygenase-2: pharmacology, physiology, biochemistry and relevance to NSAID therapy / Mitchell J. A., Warner T. D. // British journal of pharmacology. - 1999. - V. 128. - №. 6. - P. 1121 -1132.

61. Goel A. Specific inhibition of cyclooxygenase-2 (COX-2) expression by dietary curcumin in HT-29 human colon cancer cells / Goel A., Boland C. R., Chauhan D. P. // Cancer letters. - 2001. - V. 172. - №. 2. - P. 111-118.

62. Masliriska D. Constitutive expression of cyclooxygenase-2 (COX-2) in developing brain. A. Choroid plexus in human fetuses / Maslinska D., Kaliszek A., Opertowska J., Toborowicz J., Deregowski K., Szukiewicz D. // Folia neuropathologica/Association of Polish Neuropathologists and Medical Research Centre, Polish Academy of Sciences. - 1998. - V. 37. - №. 4. - P. 287-291.

63. Belvisi M. G. Expression of cyclo-oxygenase-2 in human airway smooth muscle is associated with profound reductions in cell growth / Belvisi M.G., Saunders

M., Yacoub M., Mitchell J.A. //British journal of pharmacology. - 1998. - V. 125.-№. 5.-P. 1102-1108.

64. Sousa A. R. Enhanced expression of cyclo-oxygenase isoenzyme 2 (COX-2) in asthmatic airways and its cellular distribution in aspirin-sensitive asthma / Sousa A. R., R Pfister, Christie P. E., Lane S. J., Nasser S. M., Schmitz-Schumann M., Lee T. H. // Thorax. - 1997. - V. 52. - №. 11. - P. 940-945.

65. Kawai S. Cyclooxygenase selectivity and the risk of gastro-intestinal complications of various non-steroidal anti-inflammatory drugs: a clinical consideration //Inflammation Research. - 1998. - V. 47. - №. 2. - P. 102-106.

66. Lim H. et al. Multiple female reproductive failures in cyclooxygenase 2-deficient mice / Lim H., Paria B.C., Das S.K., Dinchuk J.E., Langenbach R., Trzaskos J.M. //Cell. - 1997.-V. 91.-№. 2.-P. 197-208.

67. Vane J. R. New insights into the mode of action of anti-inflammatory drugs / Vane J. R., Botting R. M. // Inflammation research. - 1995. - V. 44. - №. 1. - P. 1-10.

68. FitzGerald G. A. The coxibs, selective inhibitors of cyclooxygenase-2 / FitzGerald G. A., Patrono C. // New England Journal of Medicine. - 2001. - V. 345.-№. 6.-P. 433-442.

69. Wallace J. L. Limited anti-inflammatory efficacy of cyclo-oxygenase-2 inhibition in carrageenan-airpouch inflammation / Wallace J. L., Chapman K., McKnight W. //British journal of pharmacology. - 1999. - V. 126. -№. 5. - P. 1200-1204.

70. Wallace J. L. Cyclooxygenase 1 contributes to inflammatory responses in rats and mice: implications for gastrointestinal toxicity / Wallace J.L., Bak A., McKnight W., Asfaha S., Sharkey K.A., MacNaughton W.K. // Gastroenterology. - 1998. -V. 115.-№. l.-P. 101-109.

71. Smith W. L. Immunohistochemical localization of the prostaglandin-forming cyclooxygenase in renal cortex / Smith W. L., Bell T. G. // American Journal of Physiology-Renal Physiology. - 1978. - V. 235. - №. 5. - P. F451-F457.

72. Rouzer C. A. MK886, a potent and specific leukotriene biosynthesis inhibitor blocks and reverses the membrane association of 5-lipoxygenase in ionophore-

challenged leukocytes / Rouzer C.A., Ford-Hutchinson A.W., Morton H.E., Gillard J.W. // Journal of Biological Chemistry. - 1990. - V. 265. - №. 3. - P. 1436-1442.

73. Abramovitz M. 5-Lipoxygenase-activating protein stimulates the utilization of arachidonic acid by 5-lipoxygenase / Abramovitz M., Wong E., Cox M.E., Ricardson C.D., Li C., Vickers P.J. //European Journal of Biochemistry. - 1993. -V. 215. -№. l.-P. 105-111.

74. Bray M. A. Leukotriene B4: a mediator of vascular permeability / Bray M. A., Cunningham F.M., Ford-hutchinson A.W., Smith M.J.H. // British journal of pharmacology. - 1981.-V. 72.-№. 3.-P. 483-486.

75. Rainsford K. D. Effects of 5- Lipoxygenase Inhibitors on Interleukin Production by Human Synovial Tissues in Organ Culture: Comparison with Interleukin- 1— synthesis Inhibitors* / Rainsford K. D., Ying C., Smith F. // Journal of pharmacy and pharmacology. - 1996. -V. 48. -№. l.-P. 46-52.

76. Sala A. Neutrophils, endothelial cells, and cysteinyl leukotrienes: a new approach to neutrophil-dependent inflammation? / Sala A., Folco G. // Biochemical and biophysical research communications. -2001. -V. 283. -№. 5. - P. 1003-1006.

77. Sala A. Release of leukotriene A4 versus leukotriene B4 from human polymorphonuclear leukocytes / Sala A., Bolla M., Zarini S., Muller-Peddinghaus R., Folco G. // Journal of Biological Chemistry. - 1996. - V. 271. - №. 30. - P. 17944-17948.

78. Kleine A. Stimulation of prostaglandin biosynthesis mediates gastroprotective effect of rebamipide in rats / Kleine A., Kluge S., Peskar B. M. //Digestive diseases and sciences. - 1993. -V. 38. -№. 8. - P. 1441-1449.

79. Rainsford K. D. The effects of 5-lipoxygenase inhibitors and leukotriene antagonists on the development of gastric lesions induced by nonsteroidal antiinflammatory drugs in mice // Agents and Actions. - 1987. - V. 21. - №. 3-4. -P. 316-319.

80. Hudson N. Enhanced gastric mucosal leukotriene B4 synthesis in patients taking non-steroidal anti-inflammatory drugs / Hudson N., Balsitis M., Everitt S., Hawkey C.J.. // Gut. - 1993. - V. 34. - №. 6. - P. 742-747.

81. Serhan C. N. Lipoxins, aspirin-triggered 15-epi-lipoxin stable analogs and their receptors in anti-inflammation: a window for therapeutic opportunity / Serhan C.N., Levy B.D., Clish C.B., Gronert K., Chiang N.// Advances in Eicosanoid Research. - Springer Berlin Heidelberg, 2000. - P. 143-185.

82. Block E. et al. Lipoxygenase inhibitors from the essential oil of garlic. Markovnikov addition of the allyldithio radical to olefins //Journal of the American Chemical Society. - 1988. - V. 110. - №. 23. - P. 7813-7827.

83. Prigge S. T. et al. Structure and mechanism of lipoxygenases / S.T. Priggea, J.C. Boyingtona, M. Faiga, K.S. Doctora, B.J. Gaffneyb, L.M. Amzel //Biochimie. -1997. - V. 79. - №. 11. - P. 629-636.

84. Pontiki E. Lipoxygenases (LOs): an heterogenous family of lipid peroxidizing enzymes implicated in cell differentiation, inflammation, asthma, carcinogenesis, atherogenesis-an interesting target for the development of promising drugs / Pontiki E., Hadjipavlou-Litina D. //Current Enzyme Inhibition. - 2005. - V. 1. -№.3.-P. 309-327

85. Захаров А. В. и др. Свидетельство об официальной регистрации программы для ЭВМ GUSAR (General Unrestricted Structure Activity Relationships) № 2006613591 от 16 октября 2006 г //Москва, Федеральная служба по интеллектуальной собственности, патентам и товарным знакам.

86. Stewart А. О. Structure-activity relationships of N-hydroxyurea 5-lipoxygenase inhibitors / Stewart A. O., Bhatia P.A., Martin J.G., Summers J. В., Rodriques K.E., Martin M. В., Holms J.H., Moore J.L., Craig R.A., Kolasa Т., Ratajczyk J.D., Mazdiyasni H., Kerdesky F.A.J., DeNinno S.L., Maki R. G., Bouska J.B., Young P.R., Lanni C., Bell R.L., Carter J.W., Brooks C.D.W. //Journal of medicinal chemistry. - 1997.-V. 40.-№. 13.-P. 1955-1968.

87. Summers J. B. Hydroxamic acid inhibitors of 5-lipoxygenase: quantitative structure-activity relationships / Summers J. В., Kim K.H., Mazdiyasn H., Holms

J.H., Ratajczyk J.D., Stewart A.O., Dyer R.D., Carter J.W. //Journal of medicinal chemistry. - 1990. - V. 33. - №. 3. - P. 992-998.

88. Mylari B. L. et al. 1, 2-Dihydro-l-oxopyrrolo [3, 2, 1-kl] phenothiazine-2-carboxamides and congeners, dual cyclooxygenase/5-lipoxygenase inhibitors with anti-inflammatory activity / Mylari B.L., Carty T.J., Moore P.F., Zembrowski W.Z. //Journal of medicinal chemistry. - 1990. - V. 33. - №. 7. - P. 2019-2024.

89. Silakari P. QSAR analysis of 1, 3-diaryl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-2H-isoindole derivatives as selective COX-2 inhibitors / Silakari P., Shrivastava S.D., Silakari G., Kohli D.V., Rambabu G., Srivastava S., Shrivastava S.K., Silakari O. //European journal of medicinal chemistry. - 2008. - V. 43. - №. 7. - P. 15591569.

90. Song Y. Synthesis, Structure-Activity Relationships, and in Vivo Evaluations of Substituted Di-tert-butylphenols as a Novel Class of Potent, Selective, and Orally Active Cyclooxygenase-2 Inhibitors. 1. Thiazolone and Oxazolone Series 1 / Song Y., Connor D.T., Doubleday R., Sorenson R.J., Sercel A.D., Unangst P.C., Roth B.D., Gilbertsen R.B., Chan K., Schrier D.J., Guglietta A., Bornemeier D.A., Dyer R.D. //Journal of medicinal chemistry. - 1999. - V. 42. - №. 7. - P. 1151-1160.

91. Dong X. Pharmacophore identification, synthesis, and biological evaluation of carboxylated chalcone derivatives as CysLTi antagonists / Dong X., Wang L., Huang X., Liu T., Wei E., Du L., Yang B., Hu Y. // Bioorganic & medicinal chemistry.-2010.-V. 18.-№. 15.-P. 5519-5527.

92. Galemmo Jr R. A. The development of a novel series of (quinolin-2-ylmethoxy) phenyl-containing compounds as high-affinity leukotriene receptor antagonists. 3. Structural variation of the acidic side chain to give antagonists of enhanced potency / Galemmo Jr R. A., Johnson Jr. W.H., Learn K.S., Lee T.D.Y., Huang F.C., Campbell H.F., Youssefyeh R., O'Rourke S., Schuessler G. //Journal of medicinal chemistry. - 1990.-V. 33.-№. 10.-P. 2828-2841.

93. Csizmadia F. JChem: Java applets and modules supporting chemical database handling from web browsers //journal of Chemical Information and Computer Sciences. - 2000. - V. 40. - №. 2. - P. 323-324.

94. Visualizer D. S. Accelrys Inc //San Diego, CA, USA.

95. Filimonov D. A. QNA-based 'Star Track'QSAR approach / Filimonov D. A., Zakharov A.V., Lagunin A.A., Poroikov W. // SAR and QSAR in Environmental Research. - 2009. - V. 20. - №. 7-8. - P. 679-709.

96. Pettersen E. F. UCSF Chimera—a visualization system for exploratory research and analysis / Pettersen E.F., Goddard T.D., Huang C.C., Couch G.S., Greenblatt D.M., Meng M.E., Ferrin T.V. // Journal of computational chemistry. - 2004. -V. 25. -№. 13.-P. 1605-1612.

97. Huey R. Using AutoDock 4 with AutoDockTools: A Tutorial / Huey R., Morris G. M. //The Scripps Research Institute. - 2008.

98. Gasteiger J. Iterative partial equalization of orbital electronegativity—a rapid access to atomic charges / Gasteiger J., Marsili M. // Tetrahedron. - 1980. - V. 36. -№. 22.-P. 3219-3228.

99. Minor W. Crystallographic determination of the active site iron and its ligands in soybean lipoxygenase L-l / Minor W., Steczko J., Bolin J.T., Otwinowski Z., Axelrod B. // Biochemistry. - 1993. - V. 32. - №. 25. - P. 6320-6323.

100. Gilbert N. C. The structure of human 5-lipoxygenase / 22. Gilbert, N.C., Bartlett, S.G., Waight, M.T., Neau, D.B., Boeglin, W.E., Brash, A.R., Newcomer, M.E. //Science. - 2011. - V. 331. - №. 6014. - P. 217-219.

101. Stewart J. J. P. MOPAC2012; Stewart Computational Chemistry: Colorado Springs, CO, 2012.

102. Хайруллина В. P. Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства. Сообщение I. Исследование взаимосвязи" структура-эффективность противовоспалительного действия" / Хайруллина В.Р., Мухаметов А.Д., Тюрина JI.A., Гарифуллина Г.Г., Герчиков А.Я., Зарудий Ф.С. // Биомедицинская химия. - 2007. - Т. 53. - №. 3. - С. 266-275.