Пути создания биоселективных полимерных систем комбинированного противовирусного действия тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.06, доктор химических наук Сербин, Александр Владимирович

• Сербин, Александр Владимирович
• доктор химических наук
• 2005

Оглавление диссертации доктор химических наук Сербин, Александр Владимирович

ВВЕДЕНИЕ

Глава I. АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ: вирусы как продукт природной химии ВМС и химия ВМС как закономерный инструмент создания противовирусных средств)

1.1. Макромолекулярные основы жизненного цикла вирусов.

1.2. Биополимерные аспекты противовирусного иммунитета.

1.3. Низкомолекулярные противовирусные агенты и современные проблемы противовирусной терапии

1.4. О применении ВМС в сфере создания противовирусных агентов

1.5. Проблемы, перспективы и задачи

Глава II. МОЛЕКУЛЯРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ СТРАТЕГИЯ

СОЗДАНИЯ НОВЫХ ПРОТИВОВИРУСНЫХ СИСТЕМ НА

ПОЛИМЕРНОЙ ОСНОВЕ.

11.1. Стратегические приоритеты и молекулярные инструменты

11.2. Прогноз химических структур для создания искусственных ВМС-систем комбинированной противовирусной защиты

11.2.1. Медиаторы косвенного воздействия на вирусы

11.2.2. Молекулярные мишени для прямого терапевтического вмешательства

11.2.3. Макромолекулярные аспекты конструирования анти-ВИЧ агентов

Глава III. АНИОННЫЕ ПОЛИМЕРНЫЕ НОСИТЕЛИ

ПРОТИВОВИРУСНЫХ ФУНКЦИЙ

111.1. Полимерные структуры, синтез и особенности управления макромолекулярными параметрами

III. 1.1. Критерии отбора.

III. 1.2. Синтетические полимерные аналоги янтарной кислоты

III. 1.3. Полианионы на основе природных полисахаридов

III. 1.4. Модуляция анионогенной активности полимеров

111.2. Исследование структурно-управляемых биофункциональных свойств 140 анионных ВМС

111.2.1. Токсикологическая безопасность

111.2.2. Иммуномодулирующая противовирусная активность

111.2.3. Прямая противовирусная активность

III.3. Выбор «базовых» полианионных матриц для создания ВМС-систем комбинированного противовирусного действия

Глава IV. ПОЛИМЕРНЫЕ СИСТЕМЫ, СО СТРУКТУРНО УСИЛЕННЫМИ

АДРЕСНЫМИ ПРОТИВОВИРУСНЫМИ ФУНКЦИЯМИ

IV.1. Формы и методы синтеза

IV. 1.1. Основные подходы к инкорпорации фармакофоров в макромолекулярные системы базовых полианионов

IV. 1.2. Введение фармакофоров на стадии полимеризации 154 IV. 1.3. Введение фармакофоров на стадии полимераналогичной модификации

IV.2. Продукты синтеза «бинарных» систем «Полианион-фармакофор»

IV.2.1. Общая структурная формула и сводная таблица синтезированных систем

IV.2.2. Адамантан- содержащие полианионные системы

IV.2.3. Норборнан- и норборнен- содержащие поланионные системы

IV.2.4. Циклоалкан- и фенил- содержащие полианионные системы

IV.2.5. Полиметилен- и холестерин- содержащие полианионные системы

IV.2.6. Азидотимидин- содержащие полианионные системы

IV.3. Имитаторы ВИЧ-специфических рецепторов клеток человека

IV.3.1. Анализ структурно-функциональной организации природных

ВМС - рецепторов CCR5 и CXCR4 184 IV.3.2. Принципы структурно-функционального конструирования синтетических полимерных имитаторов ВИЧ- восприимчивых рецепторов

IV.3.3. Продукты синтеза рецептор-имитационных полимерных систем

Глава V. ИССЛЕДОВАНИЕ ЗАКОНОМЕРНОСТЕЙ «СТРУКТУРА

АКТИВНОСТЬ» ФАРМАКОФОР-МОДИФИЦИРОВАННЫХ

ПОЛИАНИОННЫХ СИСТЕМ

V.I. Общие закономерности модуляции биофункциональных свойств на уровне разработанных ВМС-систем

V. 1.1. Токсикологическая безопасность 194 V.I.2. Модуляция противовирусного потенциала полианионов 198 V.1.3. Модуляция противовирусного потенциала фармакофоров 199 V.I.4. Расширение диапазона защиты от различных вирусов и синергизм действия

V.2. Многоуровневая комбинированная защита от ВИЧ

V.2.I. Мембранотропные полианионные системы, содержащие фармакофоры каркасной структуры и их моноциклические аналоги

V.2.2. «Raft» - акцентированные мембранотропные системы

V.2.3. Имитаторы ВИЧ-специфических рецепторов клеток человека

V.3. К вопросу о предотвращении лекарственной резистентности вирусов

Глава VI. МУЛЬТИКОМБИНИРОВАННЫЕ

ИНТРА- И ИНТЕР- ПОЛИМЕРНЫЕ СИСТЕМЫ

VI. 1. Интер-полимерный синергизм и антагонизм биологического действия полимерных систем в режиме вариации структуры фармакофора

VI.2. Интра-полимерные системы кооперации различных групп противовирусных фармакофоров

VI.3. Интер-полимерные комплексы и иные надмолекулярные системы

VI.3.1. Интерполимерные комплексы

VI.3.2. Гидрогели

VI.3.3. Микрочастицы

VI.3.4. Липосомы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Пути создания биоселективных полимерных систем комбинированного противовирусного действия»

Актуальность и состояние проблемы

Рост и интенсификация жизнедеятельности человека в экологической системе планеты порождает встречную эволюцию вирусов, специализированных на эксплуатации биоресурсов человеческого организма [1]. Уже сегодня известно не менее 1500 вирусных генотипов, способных поражать клетки человека, приводя к различным заболеваниям, включая энцефалиты, гепатит, раковые опухоли, СПИД. Природный иммунитет проигрывает вирусам в эволюционном соревновании, а значит, возникает актуальная необходимость искусственного вмешательства, которое, на наш взгляд, неразрывно связано с целенаправленным развитием соответствующих разделов науки о полимерах медицинского назначения.

Анализ известных научных данных (глава Г) показывает, что молекулярный фундамент вирусных частиц, их паразитической интеграции в клетки и естественных иммунных реакций составляют биополимерные формы ВМС. В то же время традиционные подходы к созданию противовирусных препаратов основаны на химии низкомолекулярных соединений (НМС). Это несоответствие закономерно становится объективным препятствием полноценному развитию медицинской практики в данной области охраны здоровья и жизни человека.

Физико-химическая основа недостаточной эффективности НМС - ограниченность потенциала молекулярного воздействия «малых» молекул на вирусные ВМС узкими рамками соразмерно «малых» - точечных (локально-специфичных) взаимодействий. При этом вирусы, как мобильные генетические паразиты, способны к быстрым мутационным изменениям химических структур, подпадающих под точечную блокаду, и легко выходят из-под контроля таких препаратов. Поэтому применение НМС-лекарств сопровождается формированием вирусных мутантов, невосприимчивых к традиционным лекарственным средствам [1-3]. На практике цена вопроса только по линии ВИЧ/СПИД за четверть века его истории достигает сотни миллионов человеческих жизней.

Все более очевидной становится востребованность новых подходов к созданию высокоэффективных противовирусных препаратов с целенаправленным использова-ниием достижений современной химии ВМС [2]. К моменту постановки диссертационной работы (1980-е годы) это направление только набирало силу, и к настоящему времени можно отметить ряд успехов в области создания ВМС-микробицидов, полиэлектролитных иммуноадъювантов и синтетических вакцин {раздел 1.4). Однако в целом исследования ВМС противовирусного назначения все еще далеки от системного теоретического анализа и эффективного практического развития. В центре проблемы, на наш взгляд, - разрозненность узко-специализированных поисковых направлений, при объективной неспособности каждого отдельно взятого направления полноценно решить важнейшую задачу - предотвращения мутационной адаптации вирусов. Цель и задачи диссертационного исследования

Ключевая идея диссертационной работы заключается в кооперации различных потенциальных возможностей химии ВМС в целях создания адекватных вирусной угрозе принципиально новых макромолекулярных систем расширенного диапазона эффективной противовирусной защиты: 1) в ряду огромного разнообразия вирусных патогенов - с возможностью блокады не одного вида вирусов, а, по крайней мере, нескольких опасных разновидностей; 2) в системе координат жизненного цикла конкретного вируса - с возможностью блокады не одной молекулярной мишени а, нескольких - критических в цепи инфекционно-молекулярных событий. Речь идет о развитии принципов и методов молекулярного конструирования полимерных систем комбинированного противовирусного действия. Не менее актуальна и биоселективность создаваемых ВМС с точки зрения избирательного достижения противовирусной защиты при эффективных концентрациях (ЕС), существенно меньших, чем концентрации токсикологического риска (ТС). В итоге планировалось создание противовирусных ВМС с индексом селективности IS = ТС/ЕС - 30, - перспективных для продвижения в клиническую практику.

Таким образом, целью диссертационной работы является развитие молекулярно-функциональной стратегии и методов полимерного синтеза нового поколения высокоэффективных ВМС-систем, обладающих расширенным диапазоном комбинированного воздействия на вирус-специфические мишени при минимальном уровне токсичности.

В задачи исследования входило: 1. Анализ молекулярной организации вирусов человека (в первую очередь - ВИЧ) и вирус-специфических процессов на уровне природных ВМС для выявления причин недостаточной эффективности естественных (иммунных) и известных искусственных механизмов противовирусной защиты.

2. Теоретический прогноз рабочих структурно-функциональных моделей для создания искусственных ВМС-систем адекватной противовирусной защиты.

3. Разработка полимерных матриц, обладающих собственным потенциалом противовирусной защиты и оптимизация их параметров;

4. Проектирование и синтез биоселективных полимерных систем комбинированного противовирусного действия, сочетающих активность полимерных матриц с вирус-ингибирующими функциями НМС-фармакофоров различной химической природы, строения и специфичности.

5. Выявление закономерностей «структура - активность», анализ биофункциональной эффективности альтернативных схем интра- и интер-полимерной кооперации химических носителей вирус-ингибирующих функций, разработка критериев оптимизации целевых свойств и создание опытных образцов, перспективных для продвижения в клиническую практику.

Научная новизна.

Цели и задачи диссертационного исследования предполагали по существу разработку нового научного направления и создание принципиально новых полимерных продуктов с уникально широким спектром регулируемых противовирусных функций.

Предложена макромолекулярная стратегия, и разработаны конкретные формы и методы целенаправленного синтеза (глава II) многофункциональных ВМС-систем, в которых преимущества полиэлектролитного состояния вещества (как активного фактора имму но стимуляции) оптимизированы по параметрам структура -активность - безопасность (глава III) и соединены с дополнительной биоселективной активностью специализированных химических структур (фармакофоров), обретающих мощный потенциал адресного вирус-блокирующего действия в условиях разработанных нами схем оптимально организованной интра- и интерполимерной химической кооперации (главы IV-VII).

В отличие от доминирующих молекулярных подходов к химиотерапевтической блокаде вирусов внутри уже инфицированной клетки, когда неизбежен эффект «терапевтического запаздывания», избрана молекулярная стратегия «опережающего действия». В качестве ключевого приоритета выбраны ВМС-системы мембранотроп-ного типа и синтетические имитаторы природных вирус-восприимчивых рецепторов клеточных мембран, позволяющие блокировать инфекционный процесс на самых начальных этапах - проникновения вирусов в клетки.

Решен ряд ранее недостаточно исследованных частных вопросов классической химии ВМС, включая: особенности участия малеинового ангидрида в конкурирующих реакциях радикальной полимеризации (роста, передачи цепи), диен-диенофильного присоединения; обрыва цепи на аддукты Дильса-Альдера; частные аспекты регулирования структуры и степени полимеризации полимерных аналогов янтарного ангидрида и янтарной кислоты; реакционной активности полимерных ангидридов, конкурентных реакций их гидролиза, аминолиза и алкоголиза и др., а также системное исследование ранее неизвестных закономерностей и целенаправленная оптимизация комплекса параметров «структура - биофункциональная активность».

В итоге создано новое поколение биоселективных полимерных систем с уникально широким комплексом химически регулируемых противовирусных функций: 1) иммуномодуляции, 2) ингибирования вирусной адсорбции, 3) мембрано-протекторной блокады вирусной фузии и 4) рецептор-имитационного вмешательства в жизненный цикл вирусов. Новые ВМС продукты отличаются широким спектром противовирусной защиты, повышенной эффективностью и предотвращают формирование лекарственно-резистентных вирусных мутантов.

Авторские приоритеты диссертанта в данной области подтверждены пионерскими публикациями в ведущих отечественных и зарубежных журналах, российскими и международными патентами.

Работы выполнены в ходе плановых исследований Института нефтехимического синтеза им. А.В. Топчиева РАН, а также плановых и инициативных исследований ИЦ биомодуляторов и лекарственных соединений НИФ Здоровья в сотрудничестве с Самарским ГУ (проф. Климочкин Ю.Н. и сотр.), Днепропетровским национальным университетом Украины (проф. Касьян Л.И. и сотр.), ведущими медико-биологическими и вирусологическими центрами России: НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН, Москва (проф. Ершов Ф.И., Носик Н.Н. и сотр., проф. Баринский И.Ф. и сотр., проф. Букринская А.Г. и сотр., д.м.н. Карамов Э.В. и сотр), НИИ Гриппа РАМН, Санкт-Петербург (д.м.н. Козелецкая К.Н. и др.), ГНЦ ВБ «Вектор», Кольцове, Новосибирской обл. (к.м.н. Тимофеев И.В., Перминова Н.Г. и сотр.); Бельгии: Rega Inst, for Med. Research, Leuven, (prof. E. De Clercq и сотр.); США: Univ. of Nebraska Med. Center

Omaha, and Univ. of Massachusetts Med. School, Program in Molecular Medicine, Worchester (prof. M. Stevenson и сотр.), National Inst, of Child Health and Human Development, NIH, Bethesda (Dr. L. Margolis и сотр.) и др. Часть исследований выполнена при поддержке МНТЦ/ВТЕР (США) - партнерский Проект 2175р.(2001 - 2005 гг.). Основные положения, выносимые на защиту

1. Макромолекулярное конструирование ВМС, обладающих комплексом свойств комбинированной противовирусной защиты при минимальной токсичности (на уровне биоселекгивности IS > 30).

2. Исследование противовирусного потенциала природных полисахаридов и синтетических полимерных аналогов янтарной кислоты в зависимости от их структуры и макромолекулярных параметров.

3. Исследование особенностей частных механизмов радикальной сополимеризации малеинового ангидрида (включая процессы, осложненные реакцией Дильса-Альдера) в целях регулирования ММ продуктов.

4. Исследование последовательных и конкурирующих реакций алкоголиза, аминолиза и гидролиза сополимеров малеинового ангидрида в целях управляемой модификации фармакофорными реагентами различной структуры и термолабильности.

5. Разработка рациональных схем синтеза и синтез бифункциональных макромолекулярных систем (AS.PF) на основе анионных ВМС (AS) и фармакофоров (PF) потенциально противовирусного действия в ряду: трициклических каркасных производных адамантана; синтетических аналогов бицикл ических каркасных терпеноидов; полициклических каркасных соединений более сложного строения; полициклических некаркасных структур на основе холестерина; моноциклических некаркасных углеводородов; ациклических липофильных углеводородов; производных азидотимидина;

6. Макромолекулярное конструирование и синтез полимерных имитаторов естественных клеточных рецепторов ВИЧ, в целях защиты клеток человека от инфицирования вирусными штаммами различной рецепторной специфичности.

7. Создание и исследование мультифункциональных противовирусных систем на основе интра- и интерполимерных комбинаций вышеперечисленных типов ВМС. Апробация работы. Материалы исследований по теме диссертации доложены и обсуждены на всесоюзных, российских и международных конференциях, в частности: "Синтетические полимеры мед. назначения" (Киев, 1989; Звенигород, 1991), по полимерам для передовых технологий (Пиза, Италия, 1995; Лейпциг, Германия 1997); по фарм. технологии (Париж, Франция, 1998); "Человек и лекарство" (Москва, 1996, 1997, 1998, 2000); по ВИЧ, СПИДу, раку и родственным проблемам (Санкт-Петербург: 1992, 1993, 1995, 1997, 1999, 2000, 2002; Женева, Швейцария, 1999; Тампере, Финляндия, 1999, Тулон, Франция, 1999); Международного и европейского обществ микробиологов (Иерусалим, Израиль, 1996; Сидней, Австралия 1999; Любляна, Словения, 2003); Международного общества противовирусных исследований (Венеция, Италия, 1993; Иерусалим, Израиль, 1999; Балтимор, США, 2000; Прага, Чехословакия, 2002; Саванна, США, 2003; Тусон, США 2004); Микробициды 2004 (Лондон, Великобритания); и др. (более 80 докладов). Структура и объем диссертации.

Диссертационная работа изложена на 333 стр. машинописного текста и состоит из введения, 6 глав, заключения и списка цитируемой литературы (546 наименований). Диссертация иллюстрирована 52 рисунками, содержит 37 таблиц.

Заключение диссертации по теме «Высокомолекулярные соединения», Сербин, Александр Владимирович

100% защиты in vitro) против различных изолятов вируса, выделенных из крови ВИЧ-инфицированных пациентов, лабораторных штаммов и AZT-резистентных мутантов, подтверждена в ведущих вирусологических центрах России [НИИ вирусологии; ГНЦ ВБ «Вектор»], Европы [Rega Institute] и США [NIH]. Индекс анти-ВИЧ специфической биоселективности оптимизированных опытных образцов (норборнен- и олигопептид- модифицированных полианинов и ряда их межполимерных комплексов) достигает (10 - 20)103, открывая широкий «коридор» для продвижения в реальную клиническую практику. В настоящее время более 30 оригинальных субстанций исследованы в качестве активной основы для создания эффективных средств лечебно-профилактической защиты от СПИДа на базе НИИ вирусологии РАМН (Москва), ГНЦ ВБ «Вектор» (Кольцово) при поддержке МНТЦ (Москва) и Министерства Здравоохранения США. Ряд опытных образцов лекарственных форм успешно прошел предварительные этапы доклинических испытаний и запланирован к клинической апробации [509,545,546]. ВЫВОДЫ:

1. На основе изучения макромолекулярной организации вирусов, биополимерных механизмов вирусной восприимчивости клеток и иммунной защиты, а также системного анализа химических аспектов терапии вирусных заболеваний разработана молекулярно-функциональная стратегия создания противовирусных ВМС нового поколения, удовлетворяющих трем ключевым критериям:

- Комбинированное (многоуровневое) противовирусное действие;

- Превентивная терапевтическая защита клеточных мембран;

- Биоселективность (защита при минимальной токсичности).

2. Осуществлено молекулярное конструирование и целенаправленный синтез фармакофор-модифицированных полианионных систем, сочетающих в себе химически регулируемый комплекс биологических функций:

- полиэлектролит-специфической активации иммунитета;

- полиэлектростатической дезактивации (дезориентации) вирионов;

- полимер-кооперативного усиления потенциала фармакофоров;

- псевдорецепторного вмешательства в жизненный цикл вирусов;

- полимер-специфического снижения остротоксических эффектов.

3. Проведены сравнительные исследования противовирусного потенциала анионо-генных полисахаридов и синтетических полимерных аналогов янтарной кислоты в зависимости от их структуры и макромолекулярных параметров. Разработаны малотоксичные иммуностимуляторы, способные к индукции интерферона, активации антителообразования, клеточного иммунитета и эффективные в защите от летальных доз ряда опасных нейровирусов. Изучены структурно-функциональные закономерности подавления полимерными анионами адсорбции ВИЧ на поверхности клеток.

4. В ряду полимерных объектов п. 3 выделены оптимальные варианты «базовых» полианионных матриц, перспективные в качестве платформ макромолекулярного синтеза более сложных систем комбинированного типа и выполнены необходимые специализированные исследования:

- особенностей радикальной чередующейся сополимеризации малеинового ангидрида с «фураногенными» сомономерами в целях регулирования структуры, степени полимеризации и чистоты продуктов;

- особенностей аминолиза и алкоголиза полимерных ангидридов в целях реализации управляемых процессов химической инкорпорации окси- и амино-производных фармакофоров в макромолекулярные системы.

5. Предложена молекулярная стратегия усиления и расширения диапазона противовирусного потенциала полимерных анионов дополнительными адресными функциями фармакофоров предпочтительно мембраноакцентированного действия -для «опережающей терапевтической блокады» самых ранних этапов проникновения вирусов в клетки через мембрану.

6. Разработаны схемы и методы функционально продуктивной химической кооперации фармакофоров с полианионными матрицами, включая:

- предварительную модификацию фармакофорных соединений в реакционно активные формы с заготовками «спейсерных» мостиков;

- химическую инкорпорацию полученных реагентов в полианионные макромолекулы 1) на стадии полимерного синтеза - в составе инициаторов радикальной полимеризации, мономерных производных малеинового ангидрида или элекронодонорных сомономеров; 2) на стадии полимераналогичных превращений - в составе амино-, окси-, карбокси- или сульфокси- реагентов.

7. Предложенная стратегия и схемы синтеза реализованы в конкретные химические структуры (более 250 опытных образцов) синтетических и природных полимерных анионов с включением фармакофорных структур различной природы и специфичности:

- трициклических каркасных соединений адамантанового ряда;

- синтетических аналогов бициклических каркасных терпеноидов;

- полициклических каркасных соединений более сложного строения;

- полициклических некаркасных структур на основе холестерина;

- моноциклических и ациклических липофильных углеводородов и

- производных азидотимидина.

8. Выявлены и изучены закономерности активации противовирусных функций и оптимизации биоселективности новых полимерных систем в зависимости от: степени полимеризации, жесткости цепи и анионогенной силы полимерной матрицы; природы, структуры и пространственной изомерии фармакофоров, степени фармакофорной модификации по отношению к анионогенным группам, подвижности и длины «спейсер- ных» мостиков и других молекулярно-химических параметров.

9. Впервые осуществлено молекулярное конструирование и синтез полимерных имитаторов естественных клеточных рецепторов ВИЧ - нового класса эффективных агентов защиты клеток человека от ВИЧ-инфицирования штаммами различной рецепторной специфичности.

10. Созданы и исследованы мультифункциональные интра- и интерполимерные комбинации вышеперечисленных ВМС, а также природных и синтетических полимеров, используемых в современной практике лекарственных форм. Высокая эффективность новых анти-ВИЧ агентов на уровне индекса биоселективности до 10 ООО и более с перспективой продвижения в клиническую практику профилактики и терапии СПИДа подтверждена в ведущих вирусологических центрах России, Европы и США.

11. На стыке химии ВМС, биохимии и молекулярной вирусологии создано новое научное направление - молекулярное проектирование и синтез биоселективных полимерных систем комбинированного противовирусного действия.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Подводя итог выполненной работе, хотелось бы подчеркнуть, что настоящее исследование в целях создания нового поколения противовирусных средств было предпринято нами по специальности высокомолекулярные соединения не просто в ввиду возможностей расширения сферы прикладного применения химии ВМС, но исходя из анализа того фундаментального факта, что сами вирусы (особенно в форме внеклеточных вирионов), механизмы их проникновения в клетки и естественные механизмы иммунной защиты, являются продуктами природной химии биологических ВМС и реализуются по общим законам полимер-кооперированных макромолекулярных взаимодействий. Именно поэтому традиционные методы создания лекарственных соединений на базе НМС не в состоянии обеспечить полноценное решение задачи. Лишь химия ВМС способна восполнить недостающее звено в ряду средств защиты человека, адекватных вирусной угрозе.

Не случайно логика нашего продвижения к поставленной цели в качестве отправного момента опиралась на анализ биополимерных основ молекулярной организации вирусов, их паразитической интервенции в клетки раздел 1.1). Это давало ключ к выявлению и теоретическому прогнозу тех природных вирус-специфических полимерных объектов, которые могли бы стать мишенями терапевтического вмешательства с помощью создаваемых нами искусственных ВМС (глава II). Были рассмотрены также биополимерные аспекты природного иммунитета (раздел 1.2), имеющийся арсенал низкомолекулярных противовирусных препаратов (раздел 1.3) и современный задел химии ВМС в данной области, чтобы оценить задействованные для противовирусной защиты молекулярные ресурсы, понять причины их недостаточной эффективности и наметить перспективные пути дальнейшего развития проблемы.

Результатом целенаправленного теоретического анализа и прогноза стали:

I) выработка макромолекулярной стратегии создания биоселективных протвови-русных полимерных систем комбинированного противовирусного действия (глава

II); 2) создание базовой полимерной основы анионогенного типа (глава 111); 3) разработка форм и методов полимерного и полимераналогичного синтеза макромолекулярных систем, усиленных фармакофорами адресного вирус-специфического (мембранопротекторного и рецептор-имитационного) действия (главы IV);

4) выявление закономерностей «Структура - Биоактивность» (глава V); и 5) создание более сложных интра- и интер-полимерных систем многомерной кооперации химических носителей противовирусного потенциала с поиском форм их структурно-функциональной оптимизации для синергического усиления вирус-ингибирующего эффекта при минимальных токсикологических рисках (глава VI).

В итоге получены новые фундаментальные знания о возможностях и закономерностях формирования биологически активных функций средствами химии ВМС, имеющие важное значение для практического конструирования противовирусных агентов комбинированного действия с акцентированной блокадой самых ранних этапов инфекционного цикла.

Полученные знания реализованы в конкретных химических структурах (выполнен синтез порядка 250 новых соединений), целенаправленная оптимизация «структура - свойства» которых, позволила создать ряд новых генераций оригинальных полимерных и интерполимерных продуктов с уникально широким комплексом комбинированных противовирусных функций: 1) иммуностимуляции (в т.ч. индукции интерферона), 2) ингибирования вирусной адсорбции на клетках, 3) блокады фузии вирусных и клеточных мембран, 4) рецептор-имитационного вмешательства в жизненный цикл вирусов, 5) вирус-ингибирующего потенциала не только на входе вирионов в клетки, но и на завершающих этапах - выхода вирусного потомства из уже инфицированной клетки. Широкий диапазон и высокая эффективность противовирусной защиты новых полимерных систем экспериментально подтверждена 1) на клеточных культурах (in vitro): против вирусов гриппа, парагриппа, герпеса, иммунодефицита человека, 2) на подопытных животных (in vivo): против вирусов бешенства, везикулярного стоматита, восточного энцефаломиелита лошадей, крымской геморрагической лихорадки, клещевого энцефалита и др.

Особую ценность имеют результаты целенаправленного конструирования противовирусных систем, акцентированных на блокаду ВИЧ (инфекционного возбудителя СПИДа). В этом плане созданы принципиально новые противовирусные системы конкурентоспособные на мировом рынке биологически активных субстанций - кандидатов для создания средств профилактики и лечения ВИЧ-инфекции и СПИДа. Высокая эффективность новых анти-ВИЧ агентов (до

Список литературы диссертационного исследования доктор химических наук Сербин, Александр Владимирович, 2005 год

1. Букринская А.Г. Вирусология. // М.: Медицина. 1986,336 с.

2. Черкес Ф.К., Богоявленская Л.Б., Вельская Н.А. Микробиология. // М. Медицина. 1987. 512 с.

3. Филдс Б., Найп Д. Вирусология // М.: Мир, 1989, т. 1, 495 с.

4. Прозоркина Н. В., Рубашкина Л. А. Основы микробиологии, вирусологии и иммунологии //М.: Феникс. 2002,416 с

5. Атлас по медицинской микробиологии, вирусологии и микробиологии. // М.: МИА. 2003, 232 с.

6. Овчинников Ю.А. Биоорганическая химия.//М.: Просвещение. 1987,815 с.

7. Блинов Н.П. Химия микробных полисахаридов. // М. Высш. шк. 1984,354 с.

8. Хаитов P.M., Игнатьева Г.А. СПИД. // М. Народная акад. культуры и общечелове-ческих ценностей. 1992,352 с.

9. Schwartz S., Felber В.К., Pavlakis G.N. Expression of human immunodeficiency virus type 1 vif and vpr mRNAs is Rev-dependent and regulated by splicing. // Virology. 1991, v. 183, N 2, p. 677-686.

10. HIV resistance and implication for therapy. // MediCom. Atlanta. 1998,69 p.

11. Bukovsky A.A., Dorfman Т., Weimann A., Gottlinger H.G. Nef association with human immunodeficiency virus type 1 virions and cleavage by the viral protease. // J. Virol. 1997. v.71, N2, p. 1013-1018.

12. Aiken C. Mechanistic independence of Nef and cyclophilin A enhancement of human immunodeficiency virus type 1 infectivity. // Virology. 1998, v.248, N 1, p. 139-147.

13. Muller W.E., Okamoto Т., Reuter P., Ugarkovic D., Schroder H.C. Functional characterization of

14. Автобиблиографические ссылки помечены звездочкой

15. Lu Y.L., Spearman P., Ratner L. Human immunodeficiency virus type 1 viral protein R localization in infected cells and virions. // J. Virol. 1993, v. 67, N 11, p. 6542-6550.

16. Paxton W., Connor R.I., Landau N.R. Incorporation of Vpr into human immunodeficiency virus type 1 virions: requirement for the p6 region of gag and mutational analysis. И J. Virol. 1993, v. 67, N12, p. 7229-7237.

17. Jenkins Y., Pornillos O., Rich R.L., Myszka D.G., Sundquist W.I., Malim M.H. Biochemical analyses of the interactions between human immunodeficiency virus type 1 Vpr and p6(Gag). // J. Virol. 2001, v.75, N21, p. 10537-10542.

18. Chatteijee S., Basak S., Khan N.C. Morphogenesis of human immunodeficiency virus type 1. // Pathobiology. 1992, v. 60, N4, p. 181-186.

19. Nakai M., Goto T. infrastructure and morphogenesis of human immunodeficiency virus. // J. Electron. Microsc. (Tokyo). 1996, v. 45, N 4, p. 247-257.

20. Геннис P. Биомембраны. Молекулярная структура и функции. // М. Мир. 1997.624 с.

21. Финеан Д., Колмэн Р., Мичелл Р. Мембраны и их функции в клетке. // М.: Мир. 1977. 199 с.

22. De Clercq Е. Strategies in the design of antiviral drugs. // Nature Reviews. Drug Discovery. 2002, v. 1, p. 13-25.

23. Рыбальченко B.K., Курский М.Д. Молекулярная организация и ферментативная активность биологических мембран. // Киев.: Наукова думка. 1977,211 с.

24. Бергельсон Л.Д. Биологические мембраны. // М.: Наука. 1975,183 с.

25. Fransson LA in book Polysaccharides v.3, ed by G.O. Aspinall, Orlando, 1985, p. 337-415

26. Mummert M.E., Mummert D., Edelbaum D., Hui F., Matsue H., Takashima A. Synthesis and surface expression of hyaluronan by dendritic cells and its potential role in antigen presentation. // J. Immunol. 2002, v. 169, N 8, p. 4322-4331.

27. Dai G., Steede N.K., Landry S.J. Allocation of helper T-cell epitope immunodominance according to three-dimensional structure in the human immunodeficiency virus type I envelope glycoproteingpl20.II J. Biol. Chem. 2001, v. 276,N45,p. 41913-41920.

28. Kwang P.D., Wyatt R., Sattentau Q.J., Sodroski J., Hendrickson A. Oligomeric modeling and electrostatic analysis of the gp 120 envelope glycoprotein of human immunodeficiency virus. //J. Virol. 2000, v. 74, N 4, p. 1961-1972.

29. Ohshiro Y., Murakami Т., Matsuda K., Nishioka K., Yoshida K., Yamamoto N. Role of cell surface glycosaminoglycans of human T cells in human immunodeficiency virus type-1 (HIV-1) infection. II Microbiol Immunol. 1996, v. 40, N 11, p. 827-835.

30. Ibrahim J., Griffin P., Coombe D.R., Rider C.C., James W. Cell-surface heparan sulfate facilitates human immunodeficiency virus Type 1 entry into some cell lines but not primarylymphocytes. // Virus Res. 1999, v. 60, N 2, p. 159-169.

31. Vella C, Smith M.H., Farrar G.H., Jones D.H., Daniels R.S. A molecular and serologic study of the envelope gene of the British isolate: HIV-1 GB8. // Vaccine. 1995, v. 13, N 8, p. 735-742.

32. Mori H., Otake Т., Oishi I., Kurimura T. Characterization of human immunodeficiency virus type 1 resistant to modified cyclodextrin sulphate (mCDS71) in vitro. // Antiviral Chemistry & Chemotherapy (International Medical Press). 1999, v. 10, p. 15-21.

33. Szekely Z. A new approach for an HIV docking-inhibitor drug designed on the basis of the dual recognition/binding hypothesis between the CD4 receptor and the envelope glycoprotein of the HIV. II J. Mol. Struct. (Theochem). 1995, v. 334, p. 95-100.

34. Wang J., Meijers R., Xiong Y., Liu J., Sakihama Т., Zhang R., Joachimiak A., Reinherz E.L. Crystal structure of the human CD4 N-terminal two-domain fragment complexed to a class II MHC molecule. II Immunology. 2001, v. 98, N 19, p. 10799-10804.

35. Li S., Saton Т., Korngold R., Huang Z. CD4 dimerization and oligomerization: implications for T-cell function and structure-based drug design. // Viewpoint Immunology Today. 1998, v. 19, N 10, p. 455-461.

36. Boussard C., Klimkait Т., Mahmood N., Pritchard M., Gilbert I.H. Design, synthesis and evaluation of potential inhibitors of HIV gpl20-CD4 interactions. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, v. 14, N 10, p. 2673-2676.

37. Hsu S.T., Bonvin A.M. Atomic insight into the CD4 binding-induced conformational changes in HIV-l gpl20. //Proteins. 2004, v. 55, N 3, p. 582-593.

38. Liu S., Fan S., Sun Z. Structural and functional characterization of the human CCR5 receptor in complex with HIV gpl20 envelope glycoprotein and CD4 receptor by molecular modeling studies. // J. Mol. Model. (Online). 2003, N 5, p. 329-336.

39. Hsu S.T., Peter C., van Gunsteren W.F., Bonvin A.M. Entropy calculation of HIV-l Env gpl20, its receptor CD4 and their complex: an analysis of configurational entropy changes upon complexation. // Biophys J. 2005, v. 88, N 1, p. 15-24.

40. Joost P., Methner A. Phylogenetic analysis of 277 human G-protein-coupled receptors as a toolfor the prediction of orphan receptor ligands. // Genome. Biol. 2002, v.3, N11, Research 0063; PMID: 12429062 PubMed indexed for MEDLINE.

41. Xiao X., Kinter A., Broder C.C., Dimitrov D.S. Interactions of CCR5 and CXCR4 with CD4 and gpl20 in human blood monocyte-derived dendritic cells. // Exp. Mol. Pathol. 2000, v. 68, N 3, p. 133-138.

42. Соловьев В.Д., Хесин Я.Е., Быковский А.Ф. Очерки по вирусной цитопатологии. // М.: Медицина. 1979,323 с.

43. Koshiba Т., Chan D.C. The prefusogenic intermediate of HIV-1 gp41 contains exposed C-peptide regions. II J. Biol. Chem. 2003, v. 278, N 9, p. 7573-7579.

44. Freed E.O. HIV-1 replication. Somat // Cell. Mol. Genet. 2001, v. 26, N 1-6, p. 13-33.

45. Петров P.B. Иммунология. // M.: Медицина. 1987,415 с.

46. Яршин А.А. Основы иммунологии. // М.: Медицина. 1999,608 с.

47. Галактионов В.Г. Иммунология. // М.: РИЦ МДК. 2000,488 с.

48. Ройт А., Бростофф Д., Мейл Д. Иммунология. // М.: Мир. 2000. 592 с.

49. Фрейдлин И.С. Структура, функции и регуляция иммунной системы. // В сб. Иммунодефицитные состояния. Санкт-Петербург. «Фолиант». 2000. гл. 1, с. 17-90.

50. Yawalkar N., Brand C.U., Braathen L.R. GM-CSF mRNA and protein in human skin-derived lymph. II Arch. Dermatol. Res. 1996, v. 288, p. 637-640.

51. LenhofF Stig Granulopoietic growth factors: Cytokine and cellular regulation of GM-CSF and G-CSF production. // Dissertation Abstracts International 2001, v. 61, N02:0487.

52. Ping D. Structure-function studies of human macrophage colony-stimulating factor (M-CSF, CSF-1). // Dissertation Abstracts International. 1997, v. 57, N 05:3140.

53. Kedzierska K., Rainbird M.A., Lopez A.F., Crowe S.M. Effect of GM-CSF on HIV-1 replication in monocytes / macrophages in vivo and in vitro: a review. // Veterinary Immunology and Immunopathology. 1998. v. 63, p. 111-121.

54. Nagata S., Tsuchiya M., Asano S., Yamamoto O., Hirata Y., Kubota N., Oheda M., Nomura H., Yamazaki T. The chromosomal gene structure and two mRNAs for human granulocyte colony-stimulating factor. // EMBOJ. 1986, v. 5, N 3, p. 575-581.

55. Henderson C.W. Single dose of GM-CSF may improve HBV vaccination efficacy. // Immunotherapy Weekly. 2000, p. 7-8.

56. Кетлинский C.A., Симбирцев A.C., Воробьев A.A. Эндогенные иммуномодуляторы. // М.: СПб Гиппократ. 1992,256 с.

57. Цыган В.Н. Роль апоптоза в регуляции иммунного ответа. // Актуальные проблемы иммунологии. Санкт-Петербург. Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова РАН. 2004, гл. 1., с. 3-32.

58. Wang, Н. М. The interleukin 2 receptor: Functional consequences of its biomolecular structure. // Dissertation Abstracts International. 1991, v. 51, N 05:2341.

59. Yanga J., Liua C.-Q. Molecular modeling on some human interleukins sharing gc of interleukin-2 receptor, and structure-function relationships. II J. Mol. Str. (Theochem). 2000, v. 532, p. 1-10.

60. Eizenberg O., Faber-Elman A., Lotan M., Schwartz M. Interleukin-2 transcripts in human and rodent brains: possible expression by astrocytes. II J. Neurochem. 1995, v.64, N 5, p. 1928-1936

61. Takamoto M., Sugane К. Synergism of IL-3, IL-5, and GM-CSF on eosinophil differentiation and its application for an assay of murine IL-5 as an eosinophil differentiation factor. // Immunol. Lett. 1995, v. 45, N 1-2, p. 43-46.

62. Snouwaert J. N. Structure-function analysis of human interleukin-6. // Dissertation Abstracts International. 1992, v. 52, N 07:3442.

63. Boulanger M. J., Chow D., Brevnova E.E., Garcia K.C. Hexameric structure and assembly of the interleukin-6/IL-6 alpha-receptor/gpl30 complex. IIScience. 2003, v. 300, N 5628, p. 2101.

64. Sumikawa H., Fukuhara K., Suzuki E., Matsuo Y., Nishikawa K. Tertiary structural models for human interleukin-6 and evaluation by a sequence-structure compatibility method and NMR experimental information. // FEBS Lett. 1997, v. 404, p. 234-240.

65. Holmes W.E., Lee J. Structure and functional expression of a human interleukin-8 receptor. // Science. 1991, v. 253, N5025, p. 1278-1280.

66. Heaton M.P., Chitko-McKown C.G., Grosse W. M., Keele J.W., Keen J.E., Laegreid W.W. Interleukin-8 haplotype structure from nucleotide sequence variation in commercial populations of U.S. beef cattle. // Mammalian Genome. 2001, v. 12, p. 219-226.

67. Biron Ch., Gazzinelly R. Effects of IL-12 on immune responses to microbial infections: a key mediator in regulating disease outcome. // Current Opinion in Immun. 1995, v. 7, p. 485-496.

68. Eisenmesser E.Z., Horita D.A., Byrd R.A. Secondary structure and backbone resonance assignments for human interleukin-13. II J. Biomol. NMR. 2001, v. 19, p. 93-94.

69. Isaacs A., Linderman J. Virus interference I. The Interferon. // Proc. Roy. Soc., Ser. B. 1957, v. 147, p. 256.

70. Ершов Ф.И., Новохатский A.C. Интерферон и его индукторы. // М.: Медицина, 1980

71. Ершов Ф.И. Антивирусные препараты. // М.: Медицина, 1998,192 с.

72. Immunobiology: The immune system in health and disease. Ed by Janeway C.A., Travers Jr, Travers P. // Garland Pub. London NY. 1996.

73. Hardy M.P., Owczarek C.M., Jermiin L.S., Ejdeback M., Hertzog P.J. Characterization of the type I interferon locus and identification of novel genes. // Genomics. 2004, v. 84, N 2, p. 331345.

74. Derynck R., Content J., DeClercq E., Volckaert G., Tavernier J., Devos R., Fiers W. Isolation and structure of a human fibroblast interferon gene. II Nature. 1980, v. 285, N 5766, p. 542-547.

75. Taya Y., Devos R., Tavernier J., Cheroutre H., Engler G., Fiers W. Cloning and structure of the human immune interferon-gamma chromosomal gene. // EMBO J. 1982, v. 1, N 8, p. 953-958.

76. Huang Y., Paxton W. A., Wolinsky S. M., Neumann A. U., Zhang L., He Т., Kang S., Ceradini D., Jin Z., Yazdanbakhsh K., Kunstman K., Erickson D., Dragon E., Landau N. R., Phair J., Ho

77. D. D., Koup R. A. The role of a mutant CCR5 allele in HIV-1 transmission and disease progression. IINature Medicine. 1996, v. 2, p. 1240-1243.

78. Berger E. HIV entry and tropism: the chemokine receptor expression. // AIDS 1997, v. 11, (A), p. 3-16.

79. Signoret N., Pelchen-Matthews A., Mack M. et al. Endocytosis and recycling of the HIV coreceptor CCR5. II J. Cell. Biol. 2000, v. 151, N6, p. 1281-1294.

80. Baccetti В., Benedetto A., Collodel G., Crisa N., di Caro A., Garbuglia A.R., Piomboni P. Failure of HIV-1 to infect human oocytes directly. II J. Acquir. Immune. Defic. Syndr. 1999, v. 21, N 5, p. 355-361.

81. El Messaoudi K., Thiiy L., Van Tieghem N., Liesnard C., Englert Y., Moguilevsky N., Bollen A. HIV-1 infectivity and host range modification by cathepsin D present in human vaginal secretions. И AIDS. 1999, v. 13, N 3, p. 333-339.

82. Prakash M., Kapembwa M.S., Gotch F., Patterson S. Higher levels of activation markers and chemokine receptors on T lymphocytes in the cervix than peripheral blood of normal healthy women. II J. Reprod. Immunol. 2001, v. 52, N 1 -2, p. 101 -111.

83. Kitchen S.G., Zack J.A. Distribution of the human immunodeficiency virus coreceptors CXCR4 and CCR5 in fetal lymphoid organs: implications for pathogenesis in utero. II AIDS Res. Hum. Retroviruses. 1999, v. 15, N2, p. 143-148.

84. Douglas G.C., Thirkill T.L., Sideris V., Rabieh M., Trollinger D., Nuccitelli R. Chemokine receptor expression by human syncytiotrophoblast. II J. Reprod. Immunol. 2001, v. 49, N 2, p. 97-114.

85. Athanassakis I., Papadimitriou L., Vassiliadis S. Murine ectoplacental cone-derived trophoblast cells express chemokine receptors. // J. Reprod. Immunol. 2001, v. 50, N 2, p. 105-119.

86. Rezaie P., Trillo-Pazos G., Everall I.P., Male D.K. Expression of beta-chemokines and chemokine receptors in human fetal astrocyte and microglial co-cultures: potential role of chemokines in the developing CNS. // Glia. 2002, v. 37, N 1, p. 64-75.

87. Van Der Meer P., Goldberg S.H., Fung K.M., Sharer L.R., Gonzalez-Scarano F., Lavi E. Expression pattern of CXCR3, CXCR4, and CCR3 chemokine receptors in the developinghuman brain. II J. Neuropathol. Exp. Neurol. 2001, v. 60, N 1, p. 25-32.

88. Schweighardt В., Atwood W.J. HIV type 1 infection of human astrocytes is restricted by inefficient viral entry. II AIDS Res. Hum. Retroviruses. 2001, v. 17, N 12, p. 1133-1142.

89. Westmoreland S.V., Alvarez X., deBakker C., Aye P., Wilson M.L., Williams K.C., Lackner A.A. Developmental expression patterns of CCR5 and CXCR4 in the rhesus macaque brain. II J. Neuroimmunol. 2002, v. 122, N 1-2, p. 146-158.

90. Boutet A., Salim H., Leclerc P., Tardieu M. Cellular expression of functional chemokine receptor CCR5 and CXCR4 in human embryonic neurons. II Neurosci. Lett. 2001, v. 311, p. 105-108.

91. Lee В., Ratajczak J., Doms R.W., Gewirtz A.M., Ratajczak M.Z. Coreceptor/chemokine receptor expression on human hematopoietic cells: biological implications for human immunodeficiency virus-type 1 infection. II Blood. 1999, v. 93, N 4, p. 1145-1156.

92. Deichmann M., Kronenwett R., Haas R. Expression of the human immunodeficiency virus type-1 coreceptors CXCR-4 (fiisin, LESTR) and CKR-5 in CD34+ hematopoietic progenitor cells. // Blood. 1997, v. 89, N 10, p. 3522-3528.

93. Park I.W., Wang J.F., Groopman J.E. Expression and utilization of co-receptors in HIV and simian immunodeficiency virus infection of megakaryocytes. П AIDS. 1999, v. 13, N 15, p. 20232032.

94. Clemetson K.J., Clemetson J.M., Proudfoot A.E., Power C.A., Baggiolini M., Wells T.N. Functional expression of CCR1, CCR3, CCR4, and CXCR4 chemokine receptors on human platelets. // Blood. 2000, v. 96, N 13, p. 4046-4054.

95. An S.F., Osuntokun O., Groves M., Scaravilli F. Expression of CCR-5/CXCR-4 in spinal cord of patients with AIDS. П Acta Neuropathol. (Berl), 2001, v. 102, N2, p. 175-180.

96. Gupta S.K., Pillarisetti K., Lysko P.G. Modulation of CXCR4 expression and SDF-lalpha functional activity during differentiation of human monocytes and macrophages. // J. Leukoc. Biol. 1999, v. 66, N1, p. 135-143.

97. Lapham C.K., Zaitseva M.B., Lee S., Romanstseva Т., Golding H. Fusion of monocytes and macrophages with HIV-1 correlates with biochemical properties of CXCR4 and CCR5. // Nat. Med. 1999, v. 5, N 3, p. 303-308.

98. Bruhl H., Wagner K., Kellner H., Schattenkirchner M., Schlondorff D., Mack M. Surface expression of CC- and CXC-chemokine receptors on leucocyte subsets in inflammatory joint diseases. // Clin. Exp. Immunol. 2001, v. 126, N 3, p. 551-559.

99. Sol N., Ferchal F., Braun J., Pleskoff O., Treboute C., Ansart I., Alizon M. Usage of the coreceptors CCR-5, CCR-3, and CXCR-4 by primary and cell line-adapted human immunodeficiency virus type 2. II J. Virol. 1997, v. 71, N 11, p. 8237-8244.

100. Di Marzio P., Tse J., Landau N.R. Chemokine receptor regulation and HIV type 1 tropism in monocyte-macrophages. H AIDS Res. Hum. Retrovir. 1998, v. 14, N2, p. 129-138.

101. Yi Y., Rana S., Turner J.D., Collman R.G. CXCR-4 is expressed by primary macrophages and supports CCR5-independent infection by dual-tropic but not T-tropic isolates of human immunodeficiency virus type 1. // J. Virol. 1998, v. 72, N 1, p. 772-777.

102. Matsuda S., Miyata M. Chemokine receptor-usage of clinical HIV-1 isolates obtained from patients with HIV-1 infection in late clinical stages using PHA-blast. // Microbiol. Immunol 1999, v. 43, N10, p. 967-974.

103. Hung C.S., Pontow S., Ratner L. Relationship between productive HIV-1 infection of macrophages and CCR5 utilization. // Virology. 1999, v. 264, N 2, p. 278-288.

104. Trkola A., Matthews J., Gordon C., Ketas Т., Moore J.P. A cell line-based neutralization assay for primary human immunodeficiency virus type 1 isolates that use either the CCR5 or the CXCR4 coreceptor. II J. Virol. 1999, v. 73, N 11, p. 8966-8974.

105. Collman R.G., Yi Y., Liu Q.H., Freedman B.D. Chemokine signaling and HIV-1 fusion mediated by macrophage CXCR4: implications for target cell tropism. II J. Leukoc. Biol. 2000, v. 68, N3, p. 318-323.

106. Singh A., Yi Y., Isaacs S.N., Kolson D.L., Collman R.G. Concordant utilization of macrophage entry coreceptors by related variants within an HIV type 1 primary isolate viral swarm. // AIDS Res. Hum. Retroviruses. 2001, v. 17, N 10, p. 957-963.

107. Bakri Y., Amzazi S., Mannioui A., Benjouad A. The susceptibility of macrophages to human immunodeficiency virus type 1 X4 isolates depends on their activation state. // Biomed. Pharmacother. 2001, v. 55, N 1, p. 32-38.

108. Ayehunie S., Garcia-Zepeda E.A., Hoxie J.A., Horuk R., Kupper T.S., Luster A.D., Ruprecht R.M. Human immunodeficiency virus-1 entry into purified blood dendritic cells through CC and CXC chemokine coreceptors. // Blood. 1997, v. 90, N 4, p. 1379-1386.

109. Bleul C.C., Wu L., Hoxie J.A., Springer T.A., Mackay C.R. The HIV coreceptors CXCR4 and CCR5 are differentially expressed and regulated on human T lymphocytes. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997, v. 94, N5, p. 1925-1930.

110. Annunziato F., Galli G., Cosmi L., Romagnani P., Manetti R., Maggi E., Romagnani S. Molecules associated with human Thl or Th2 cells. // Eur. Cytokine. Netw. 1998, v. 9, N 3, p. 1216.

111. Penn M.L., Grivel J.C., Schramm В., Goldsmith M.A., Margolis L. CXCR4 utilization is sufficient to trigger CD4+ T cell depletion in HIV-1-infected human lymphoid tissue. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999, v. 96, N 2, p. 663-668.

112. Dejucq N. HIV-1 replication in CD4+ T cell lines: the effects of adaptation on co-receptor use, tropism, and accessory gene function. //J. Leukoc. Biol. 2000, v. 68, N 3), p. 331-337.

113. Jagodzinski P.P., Trzeciak W.H. Decreased susceptibility of Thl cells to infection with primary HIV-1 isolates is associated with lower expression of CXCR4 in these cells. // Folia Histochem. Cytobiol. 2001, v. 39, N 2, p. 123-124.

114. Sato K., Kawasaki H., Nagayama H., Enomoto M., Morimoto C., Tadokoro K., Juji Т., Takahashi T. Chemokine receptor expressions and responsiveness of cord blood T cells. // J. Immunol. 2001, v. 166, N 3, p. 1659-1666.

115. Correa R., Munoz-Fernandez M.A. Viral phenotype affects the thymic production of new T cells in HIV-1-infected children.// AIDS. 2001, v. 15,N 15,p. 1959-1963.

116. Wakugawa M., Nakamura K., Kakinuma Т., Onai N., Matsushima K., Tamaki К. CC chemokine receptor 4 expression on peripheral blood CD4+ T cells reflects disease activity of atopic dermatitis. II J. Invest. Dermatol. 2001, v. 117, N 2, p. 188-196.

117. Inngjerdingen M., Damaj В., Maghazachi A.A. Expression and regulation of chemokine receptors in human natural killer cells. // Blood. 2001, v. 97, N 2, p. 367-375.

118. Burger J.A., Kipps TJ. Chemokine receptors and stromal cells in the homing and homeostasis of chronic lymphocytic leukemia В cells. Leuk. // Lymphoma. 2002, v. 43, N 3, p. 461-466.

119. Durig J., Schmucker U., Duhrsen U. Differential expression of chemokine receptors in В cell malignancies. // Leukemia. 2001, v. 15, N 5, p. 752-756.

120. Kitchen S.G., Zack J.A. CXCR4 expression during lymphopoiesis: implications for human immunodeficiency virus type 1 infection of the thymus. // J. Virol. 1997, v. 71, N 9, p. 69286934.

121. Zaitseva M.B., Lee S., Rabin R.L., Tiffany H.L., Farber J.M,. Peden K.W., Murphy P.M., Golding H. CXCR4 and CCR5 on human thymocytes: biological function and role in HIV-1 infection.IIJ. Immunol. 1998,v. 161,N6,p.3103-3113.

122. Berkowitz R.D., Alexander S., McCune J.M. Causal relationships between HIV-l coreceptor utilization, tropism, and pathogenesis in human thymus. II AIDS Res. Hum. Retroviruses. 2000, v. 16,N 11,p. 1039-1045.

123. Gujuluva C., Burns A.R., Pushkarsky Т., Popik W., Berger O., Bukrinsky M., Graves M.C., Fiala M. HIV-l penetrates coronary artery endothelial cells by transcytosis. // Mol. Med. 2001, v. 7,N3, p. 169-176.

124. Volin M.V., Joseph L., Shockley M.S., Davies P.F. Chemokine receptor CXCR4 expression in endothelium. // Biochem. Biophys. Res. Comm. 1998, v. 242 N 1, p. 46-53.

125. Han Y., Ventura C.L., Black K.P., Cummins J.E. Jr., Hall S.D., Jackson S. Productive human immunodeficiency virus-1 infection of epithelial cell lines of salivary gland origin. I/ Oral. Microbiol. Immunol. 2000, v. 15, N 2, p. 82-88.

126. Lapenta C., Boirivant M., Marini M., Santini S.M., Logozzi M., Viora M., Belardelli F., Fais S. Human intestinal lamina propria lymphocytes are naturally permissive to HIV-l infection. // Eur. J. Immunol. 1999, v. 29, N 4, p. 1202-1208.

127. Smith P.D., Meng G., Sellers M.T., Rogers T.S., Shaw G.M. Biological parameters of HIV-l infection in primary intestinal lymphocytes and macrophages. II J. Leukoc. Biol. 2000, v. 68, N 3, p. 360-365.

128. Dwinell M.B., Eckmann L., Leopard J.D., Varki N.M., Kagnoff M.F. Chemokine receptor expression by human intestinal epithelial cells. // Gastroenterology. 1999, v. 117, N 2, p. 359367.

129. Jordan N.J., Kolios G., Abbot S.E., Sinai M.A., Thompson D.A,. Petraki K., Westwick J. Expression of functional CXCR4 chemokine receptors on human colonic epithelial cells. // J. Clin. Invest. 1999, v. 104, N 8, p. 1061-1069.

130. Lavi E., Kolson D.L., Ulrich A.M., Fu L., Gonzalez-Scarano F. Chemokine receptors in the human brain and their relationship to HIV infection. II J. Neurovirol. 1998, v. 4, N 3, p. 301-311.

131. Gabuzda D., Wang J. Chemokine receptors and mechanisms of cell death in HIV neuropathogenesis. II J. Neurovirol. 2000, v. 6, N 1, p. 24-32.

132. Oh J.W., Drabik K., Kutsch O., Choi C., Tousson A., Benveniste E.N. CXC chemokine receptor 4 expression and function in human astroglioma cells. II J. Immunol. 2001, v. 166, N 4, p. 26952704.

133. Schweighardt В., Shieh J.T., Atwood W.J. CD4/CXCR4-independent infection of human astrocytes by a T-tropic strain of HIV-1. II J. Neurovirol. 2001, v. 7, N 2, p. 155-162.

134. Bajetto A., Bonavia R., Barbero S., Florio Т., Schettini G. Chemokines and their receptors in the central nervous system. // Front Neuroendocrinal 2001, v.22, N 3, p.147-184.

135. Kanmogne G.D., Grammas P., Kennedy R.C., Analysis of human endothelial cells and cortical neurons for susceptibility to HIV-1 infection and co-receptor expression. // J. Neurovirol. 2000, v. 6,N 6, p. 519-528.

136. Bakri Y., Mannioui A., Ylisastigui L., Sanchez F., Gluckman J.C., Benjouad A. CD40-Activated Macrophages Become Highly Susceptible to X4 Strains of Human Immu-nodeficiency Virus Type 1. II AIDS Res. Hum. Retroviruses. 2002, v. 18(2), p. 103-113.

137. Allison T.J., Winter C.C., Foumie J.J., Bonneville M., Garboczi D.N. Structure of a human gammadelta T-cell antigen receptor. И Nature. 2001, v. 411, N 6839, p. 820-824.

138. Stewart-Jones G.B., McMichael A.J., Bell J.I., Stuart D.I., Jones E.Y. A structural basis for immunodominant human T cell receptor Recognition. // Nat Immunol. 2003, v. 4, N 7, p. 657663.

139. Носик H.H. Цитокины в вирусных инфекциях. // Вопросы вирусологии. 2000, т. 45, № 1, с. 4-10.

140. Машковский М.Д. Лекарственные средства. // M.: Новая волна. 2002. Т.2,608 с.

141. Баренбойм Г.М., Маленков А.Г. Биологически активные вещества. Новые принципы поиска. // М.: Наука, 1986.

142. Арчаков А.И., Поройков В.В. Биоинформатика. Новые биомедицинские технологии. Обзор. // М.: НИИ биомедицинской химии РАМН, 1999.47 с

143. Граник В.Г. Лекарства: фармакологический, биохимический и химический аспекты. // М.: Вузовская книга. 2001. 408 с.

144. Индулен М. К., Полис Я. Ю., Калыня В. А., Рязанцева Г. М., Дзегудзе Д. Р., Этлите И. Э., Замятина Н. А., Канунникова Н. А., Фельдблюм Ф. J1. Антивирусная активность и механизм действия различных химических соединений. // Рига: Знание. 1979, с. 41-44.

145. Киселев О.И., Блинов В.М., Козелецкая К.Н., Ильенко В.И., Платонов В.Г., Чупахин О.Н., Стукова М.А., Карганов В.А. Молекулярный механизм действия противовиру-сных препаратов адамантанового ряда. // Вестник РАМН. 1993, № 3, с. 10-15,

146. Беликов В.Г. Синтетические и природные лекарственные средства. // М.: Высшая школа. 1993.720 с.

147. Jefferson Т.О., Demicheli V., Deeks J.J., Rivetti D. Amantadine and rimantadine for preventing and treating influenza A in adults. // Pharmacoeconomics 1999, v.l6(1), p.85-9.

148. Trappier В., Miyashiro A.M. Bupropion-amantadine-associated neurotoxicity. // J. Clin. Psychiatry. 2000, v. 61, N 1, p. 61-62.

149. Морозов И.С., Петров В.И., Сергеева C.A. Фармакология адамантанов. // Волгоград, Волгоградская медицинская академия, 2001,7с.

150. Crumpacker C.S. Ganciclovir. IINew InglandJ. Medicine. 1996, v. 335, N 10, p. 721-729.

151. Krayevsky A. A. Molecular Bases of Drug Design for AIDS Treatment: Achievements and Prospects . //.Molecular Biology. 1999, v. 33, N 3, p. 295.

152. Craig C., Moyle G. The development of resistance of HIV-1 to zalcitabine. // AIDS. 1997, v. 11, p. 271-279.

153. Povinelly L., Fasce R., Hall H., Cox N., Klimov A. Global surveillance of influenza A strains for amantadine resistance. II Xlnt Int. Congr. of Virology. Sydney Australia. 1999. Abstr:,p. 311.

154. Платэ H.A., Васильев A E. Физиологически активные полимеры. // M.: Химия, 1986,296 с.

155. Коршак В.В., Штильман М.И. Полимеры в процессах иммобилизации и модификацииприродных соединений. // М.: Наука, 1998,281 с

156. Полимеры в фармации. // М.: Медицина. 1986.255 с.

157. ШтильманМ.И. Полимеры в биологически активных системах. //Химия. М.: 1998.

158. Кирш Ю.Э. Лекарственные композиции продленного действия на полимерной основе: состав, строение и формы применения. II Хим. Форм. Ж. 1985, № 9, р. 1105-1111.

159. Панарин Е.Ф., Ушакова В.Н. Сополимеры N-винилпирролидона как носители биологически активных веществ. // Сб. Полимеры медицинского назначения. М. ИНХС АН СССР. 1988, с. 66-94.

160. Торчилин В.П., Максименко А.В., Клибанов A.JI., Паписов М.И. Новые подходы к использованию полимеров в качестве носителей терапевтических и диагностических функций. // Сб. Полимеры медицинского назначения. М. ИНХС АН СССР. 1988, с. 95-110.

161. Soluble polymers as carriers of bioactive molecules. Ed. by Kopecek J., Duncan R. // J. Controlled release. 1990, v. 10, N 1 special issue

162. Иозеп A.A., Пассет Б.В. Модификация биологически активных веществ полиса-харидами. II 111 Росс. нац. конгресс "Человек и лекарство". Москва, 1996, с. 24.

163. Бессонова Н.К., Иозеп А.А., Пассет Б.В. Конструирование биополимеров на основе лекарств и карбоксиэтил-полисахаридов. И VРосс. нац. конгресс "Человек и лекарство". Москва, 1998, с. 548

164. Hoste К„ De Winne К., Schacht Е. Polymeric prodrugs. // Int. J. Pharm. 2004, v.277, N 1-2, p. 119-131.

165. Mandel B. Inhibition of Theilor's encephalomyelitis virus (GDVII strain) of mice by an intestinal muco-polysaccaride III. Studies on factors that influence the virus-inhibitor reaction. // Virology. 1957, v.3, p. 444.

166. Feltz E.T., Regelson W. . Ethylene maleic anhydride copolymers as viral inhibitors. // Nature. 1962, v. 196, N 4855, p. 642-647.

167. Агол В.И., Чумакова М.Я. Действие полианионов на репродукцию двух вариантов вируса полиомиелита. //Acta. Virolog. 1963, v. 7, N 2, p. 97.

168. Claes P., Billiau A., De Clercq E., Desmyter J., Schonne E., De Somer P. Polyacetal carboxylic acids: A new group of antiviral polyanions. II J. Virol. 1968, v. 2, p. 886.

169. Claes P., Billiau A., De Clercq E., Desmyter J., Schonne E., De Somer P. Polyacetal carboxylic acids: A new group of antiviral polyanions. II J. Virol. 1970, v. 5(3), p. 313-320.

170. Billiau A., Desmuter J., De Somer P. Antiviral activity of chlorite-oxidized oxyamilose, a polyacetal carboxylic acid. II J. Virol. 1970, v. 5, N 3, p. 821-828.

171. Billiau A., Muyembe J. J., De Somer P. Effect of chlorite oxidized oxyamylose on influenza virus infection in mice. IIAppl. Microbiol. 1971, v. 21, p. 580.

172. Тарасов B.H., Кропачев B.A., Трухманова Л.Б. Противовирусные и антитоксические свойства синтетических полимеров. // Ж. микробиол., эпидемиол. и иммунобиол. 1970, № 11, с. 89-95.

173. Butler G.B., Dutler G.B., Hing Y., Gifford G.E., Flick D.A. Physical and biological properties ofcyclopolymers related to DIVEMA, ("Pyran Copolymer"). II Ann. NY Acad. Sci. 1985, v. 446, p. 149-159.

174. Richmond J.Y. Mouse resistance against foot and - mouth disease virus induced by injectios virus induced by injections of Pyran. II Infect. Immun. 1971, v. 3, p. 249.

175. Morahan P.S., Barnes D.W., Munson A.E. Relationship of molecular weight to antiviral and antitumor activities and toxic effects of maleic anhydride-divinyl ether (MVE) polyanions. Cancer Treat Rep. 1978, v. 62, N 11, p. 1797-803.

176. Ottenbrite R.M. Biological activity of Pyran and similar polycarboxylic acid polymers. // Polym. Mater. Sci. Eng. 1988, v. 58, p. 228-231

177. Башкатова C.T., Кренцель Б.А., Родин И.М., Вильнер J1.M. Исследование влияния молекулярной массы и состава сополимеров акриловой кислоты с малеиновым ангидридом на их противовирусную активность. // Хим. фарм. ж. 1978, № 7, с. 101-103

178. White R.F., Antoniw J.F., Carr J.P., Woods R.D. The effects of aspirin and polyacrylic acid on the multiplicationn and spread of tobacco mosaic virus in different cultivars of tobacco. // Phytopathol. J. 1983, v. 107, N 3, p. 224-232.

179. Merigan T.C. Induction of circulating interferon by synthetic anionic polymers of known composition. //Nature (London). 1967, v. 214, p. 416-417.

180. Merigan T.C., Finklestein M.S. Interferon stimulating and in vivo antiviral effects of various synthetic anionic polumers. // Virology. 1968, v. 35, p. 363-374.

181. De Sommer P., De Clercq E., Billiau A., Cchonne E., Claesen M. Antiviral activity ofpolyacrylic and polymethacrylic acids. Mode of action in vivo. II J. Virol. 1968, v. 2, p. 886-893.

182. De Clercq E., De Somer P. Protective effect of interferon and polyacrylic acid in newborn mice infected with a lethal dose of vesicular stomatits virus. // Life Sci. 1968, v. 7, p. 925.

183. De Clercq E., De Somer P. Effect of interferon, polyacrylic acid and polymethacrylic acid on tail lesions in mice infected with vaccinia virus. II Appl. Microbiol. 1968, v. 16, p. 1314.

184. Niblusk J.F. Interferon stimulation by low molecular weigh polyacrylic acids. // Ann. NY Acad. Sci. 1970, v. 173, p. 536.

185. Овсянникова H.B., Вильнер JI.M., Зейтленок H.A. Интерфероногенная активность синтетических полимерных веществ в культуре перитонеальных клеток мышей. // Труды Института полиомиелита и вирусных энцефалитов АМН СССР. 1971, т. 16, с. 356-360.

186. Hodnett Е.М. Polymers as anti-viral agents. // Cell. Immunol. 1973. v. 7, p. 290.

187. Вильнер Л.М., Финогенова E.B., Тихонова-Сидорова H.C., Родин И.М., Кропачев В.А. Влияние индукторов интерферона на развитие специфической резистентности к клещевому энцефалиту. // Вопросы вирусологии. 1976, № 1, с.70-75.

188. Muck К., Roily Н., Burg К. Herstellung und antivirale wirksamkeit von polyacrylsaure und polymethacrylsaure. // Makromol. Chem. 1977, v. 178, N 10, p. 2773-2784.

189. Nakajima Т., Teruoka Т., Shigematsu Т., Kasugal Н. Inhibitory activity of surfactants and polyelectrolytes against tobacco mosaic virus infection. // J. Pestic Sci. (Nihon Nogaku Gakkaishi). 1983, v. 8, N 4, p. 499-503.

190. De Clercq E., Nuwer M.R., Merigan T.C. The role of interferon in the protective effect of a synthetic double stranched polyribonucleotide against intranasal vesicular stomatitis virus challenge in mice.// J. Clin. Invest. 1970, v. 49, p. 1565.

191. Morahan P.S., Munson A.E., Regelson W., Commerford S.L., Hamilton L.D. Antiviral activity and side effects of polyriboinosinic cytidulic acid complexes a effected by molecular size. // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1972, v. 62, p. 842-846

192. Morahan P.S., Pinto A., Stewart D., Murasko D.M., Brinton M.A. Varying role of alpha/beta interferon in the antiviral efficacy of synthetic immunomodulators against Semliki Forest virus infection. II Antiviral Res. 1991, v. 15, N3, p. 241-254.

193. Cunliffe H.R., Richmond J.Y., Campbell C.H. Interferon inducers and foot-and-mouth disease vaccines: influence of two synthetic polynucleotides on antibody response and immunity in guinea pigs andswin е. II Can J Comp Med. 1977, v.41,N l,p. 117-121.

194. Merigan T.C., Regelson W. Interferon induction in man by polymers of defined composition. // New Eng. J. Med. 1967, v. 277, p. 1283-1287.

195. De Clercq E, Merigan T.C. Local and systemic protection by synthetic polyanionic interfe-ron inducers in mice against vesicular stomatitis virus. // J. Gen. Virol. 1969, v. 5, p. 359.

196. De Clercq E., Eckstein F., Merigan T.C. Structural requirements for synthetic polyanions to act as interferon inducers.//Лил NT. Acad. Sci. 1970, v. 173,N l,p.441.

197. De Clercq E. Nonpolynucleotide interferon inducers. // In book: Selective inhibitors of viral functions. Ed. by Carter W.A. C.R.C.Press. Clivlend Ohaia. 1973, p. 177-198.

198. Chirigos M.A., Turner W., Pearson J., Griffin W. Effective antiviral therapy of two murine leukemias with an interferon-inducing synthetic carboxylate copolymer. // Int. J. Cancer. 1969, v. 4, p. 267.

199. Billiau A., Muyembe J.J., De Somer P. Mechanizm of antiviral activity in vivo of poly-carboxylates which induce interferon production. II Nat. New Biol. 1971, v. 232, p. 183.

200. Billiau A., Muyembe J.J., De Somer P. Interferon inducing polycarboxylates: Mechanism of protection against vaccinia virus infection in mice. // Infect. Immun. 1972, v. 5, p. 854.

201. Levy H.B. Polymers as interferon inducers. // In book: Polymeric Drugs. Ed. By Donaruma L.G., Vogl O. Acad. Press. NY San Francisco - London. 1978, p. 305-329.

202. Suzuki S., Suzuki М., Chaki F. Interferon inducing activity of acidic polysaccharides. II. Induction of rabbit serum interferon by chemically phosphorylated polysaccharides. // Jap. J. Microbiol. 1972, v. 16, p. 1.

203. Бродская JI.H., Овсянникова H.B., Вильнер Л.М., Зейтленок Н.А. Противовирусная активность некоторых микробных и синтетических интерфероногенов. // Труды Инст. Полиомиелита и вирусных энцефалитов. 1971, т. 16, с. 332-338

204. Came P.E., Lieberman M., Pascale A., Shimonaski G. Antiviral activity of interferon-inducing synthetic polymer. // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1969, p. 131:443.

205. Papas T.S., Pry T.W., Chirigos M.A. Inhibition of RNA depent DNA polymerase of avian myeloblastosis virus by Pyran copolymer. // Proc. Nat. Acad. Sci. 1974, v. 71, N 2, p. 367-370.

206. Этлис B.C., Кутырева B.C., Дубовик Б.В., Богомазов С.Д. Сополимеры малеинового ангидрида синтетические активаторы системы комплемента. II Хим. Фарм. ж. 1978, т. 12, N3, с.130-133.

207. Baird L.G., Kaplan A.M. Immunoadjuvant activity of Puran copolymer. I. Evidence for direct stimulation of T-lymphocytes and macrophages. // Immunol. 1975, N 20, p. 107-176.

208. Baird L.G., Kaplan A.M. Effects of polyanion immunomodulators on the immune system. // In book Anionic polymeric drugs. John Willy Sons. NY-Chihester Brisbane - Toronto. 1980. Ch. 5, p. 185-211.

209. Kaplan A.M., Ruus K., Ottenbrite R.M. Macrophage activation and antitumor activity of cyclohexyl-l,3-dioxepin and 4-methyl-2-pentonyl maleic anhydride copolymers. // Annals NY Acad. Sci. 1985, v. 446, p. 169-184.

210. Ottenbrite R.M., Kuus R., Kaplan A.M. Macropphage activation by a series of unique polyanionic polymers. II J. Macromol. Sci., Chem. 1988, v. 25, N 5-7, p. 873-893.

211. Talmadge J.E., Maluish A.E., Collins M., Schneider M., Herberman R.B., Oldham R.K., Wiltrout R.H. Immunomodulation and antitumor effects of MVE-2 in mice. II J. Biol. Response Mod. 1984, v. 3, N 6, p. 634-652.

212. Атауллаханов Р.И., Губарев М.И., Гончаров В.В. Стимуляция лимфоцитов in vitro поликатионами. Сравнение адъювантной митогенной и поликлональной активности полимеров, различающихся по химической структуре. // Иммунология. 1985, № 2, с. 27-30.

213. Хаитов P.M., Атауллаханов Р.И. Митогенное действие полиметакриловой кислоты на лимфоциты, кинетика пролиферации лимфоцитов Т- и В- субклассов. // Иммунология. 1982. ,№4, с. 30-32.

214. Bick Р.Н., Johnson A.G. Poly A:U-induced secretion of T-lymphocyte helper factors. // Scand. J. Immunol. 1977, v. 6, N 11, p. 1133-1144.

215. Liu D.C., Grun J.L., Maurer Р.Н. Differential effects of poly (Glu60, Phe40), (GPhe) on murine TH1 and TH2 cells. // Cell Immunol. 1991, v. 133, N 2, p. 420-433.

216. Кабанов B.A. От синтетических полиэлектролитов к полимер-субъединичным вакцинам. // Высокомол. Соед. Серия А. 2004, т. 46, № 5, с. 759-782.

217. Teitelbaum D., Sela М., Arnon R. Copolymer 1 from the laboratory to FDA. ///sr. J. Med. Sci. 1997, v. 33, N4, p. 280-284.

218. Teitelbaum D., Amon R., Sela M. Copolymer 1: from basic research to clinical application. // CellMol Life Sci. 1997, v. 53, N 1, p. 24-28.

219. Fellay В., Chofflon M., Juillard С., Paunier A.M., Landis Т., Roth S., Gougeon M.L. Beneficial effect of co-polymer 1 on cytokine production by CD4 T cells in multiple sclerosis. // Immunology. 2001, v. 104, N 4, p. 383-391.

220. Maes R.F., Vieira A., Gomes I., Auge de Mello P., Bernal Lopez C., Costa Freitas K. Potentiation of FMD vaccines with polycationic-nucleic acid complexes. II Arch Virol. 1977, v. 55, N4, p. 275-285.

221. Мериган Т. Невирусные индуценты интерферона и интерференция с невирусами. // Труды института полиомиелита и вирусных энцефалитов АМН СССР. 1971, т. 16, с. 13-22.

222. Kaplan A.M. Antitumor activity of synthetic polyanions. // In book:Anionic polymeric drugs. John Willy Sons. NY-Chihester Brisbane - Toronto. 1980, p. 227-252

223. Regelson W., Morahan P., Kaplan A. The role of molecular weight in pharmacologic and biologic activity of synthetic polyanions. // In: Polyelectrolytes and their applications/ Ed. By Rembaum A., Selegny R. Boston. Reidelpublishing Co. 1975. p. 131.

224. Зубова O.B. Полимеры в химиотерапии опухолей. // В сб.: Актуальные вопросы современной онкологии. М. Изд. МГУ. 1980, вып. 6, с. 62-88.

225. Mota I., Perini A. The effect of a synthetic double-stranded RNA on IgC 1 and IgE production by guinea-pigs. A comparative study with lipopolysaccharide. // Immunology. 1975, v. 29, N 2, p. 319-326.

226. Nicklin S., Atkinson H.A., Miller K. Adjuvant properties of polysaccharides: effect of iota-carrageenan, pectic acid, pectin, dextran and dextran sulphate on the humoral immune response in the rat. // Food Addit. Contam. 1988, v. 5, N 4, p. 573-580.

227. Норимов А.Ш., Некрасов A.B., Сивук H.E., Завгородний С.Г., Берестецкая Т.З., Хаитов P.M. Влияние молекулярной . массы сополимеров акриловой кислоты и N-винилпиррлидона на их иммуноадыовантную активность. // Иммунология. 1984, № 6, с. 24-27.

228. Hilgers L.A., Nicolas I., Lejeune G., Dewil E., Strebelle M., Boon B. Alkyl-esters of polyacrylic acid as vaccine adjuvants.// Vaccine. 1998, v. 16, N 16, p. 1575-1581.

229. Hilgers L.A., Ghenne L., Nicolas I., Fochesato M., Lejeune G., Boon B. Alkyl-poly-acrylate esters are strong mucosal adjuvants. // Vaccine. 2000, v. 18, N 28, p. 3319-3325.

230. Brown W., Regelson W., Yajima Y., Ishizuka M. Stimulation of antibody formation by Pyran copolymers. II Proc. Soc. Exp. Biol Med. 1970, v. 133, p. 171-175.

231. Lin Y.C. Studies on immunological effects of pyran. 1. Enhancement of antibody production in mice. // Zhonghua Mm Guo Wei Sheng Wu Ji Mian YiXue la Zhi. 1987, v/ 20, N 1, p. 89-92.

232. Payne L.G., Jenkins S.A., Woods A.L., Grund E.M., Geribo W.E., Loebelenz J.R., Andrianov A.K., Roberts B.E. Polydi(carboxylatophenoxy)phosphazene. (PCPP) is a potent immunoadjuvant for an influenza vaccine. // Vaccine. 1998, v. 16, N 1, p. 92-98.

233. Newman M.J., Actor J.K., Balusubramanian M., Jagannath C. Use of nonionic block copolymers in vaccines and therapeutics. // Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst. 1998, v. 15, N 2, p. 89-142.

234. Nicholson J.J. 3rd, Hill S.L., Frondoza C.G., Rose N.R. Silicone gel and octamethylcyclotetrasiloxane (D4) enhances antibody production to bovine serum albumin in mice. И J. Biomed. Mater. Res. 1996, v. 31, N 3, p. 345-353.

235. Mead J.R., Burger R.A., Morrey J.D., Warren R.P., Oklebeny K.M., Sidwell R.W. Effect of immunomodulators in the hu-PBL-SCID mouse model. // Biotechnol. Ther. 1993, v. 4, N 1-2, p. 133-143.

236. Лернер P.A. Синтетические вакцины. // В мире науки. 1983, № 4, с. 4-14.

237. Либкин О. Искуственные вакцины. // Химия и жизнь. 1984, № 6, с. 11 -20.

238. Кабанов В.А., Петров Р.В., Хаитов P.M. Новый принцып создания искусственных иммуногенов. НЖВХО им. Д.И Менделеева. 1982, т. 27, № 4, р. 417-428.

239. Петров Р.В., Хаитов P.M. Искусственные антигены нового типа. IIЖ. микробиол. 1982, № 12, с. 22-28.

240. Абраменко Т.В., Виноградов И.В., Кабанов В.А., Мустафаев P.M., Петров Р.В., Хаитов P.M., Филатова Е.Д. Иммуногенность конъюгата бычьего сывоторочного альбумина с полиакриловой кислотой. IIЖ. микробиол. эпидемиол. и иммунобиол. 1983, № 11, с. 83-89.

241. Петров Р.В., Хаитов P.M. Конъюгированные полимер-субъединичные иммуногены и вакцины. II Вести. Росс. Акад. Наук. 2003, № 1, с. 10-15.

242. Петров Р.В., Хаитов Р.М., Фомина JI.A., Лиознер А.Л., Сидорович И.Г. Синтетичес-кие пептидные антигены ВИЧ при изучении СПИД. // Иммунология. 1988, № 3, с. 21-25.

243. Панарин Е.Ф., Афиногенов Г.Е. Макромолекулярные антимикробные вещества и лекарственные препараты. ИЖХО Менделеева 1985, т. 30, № 4, р. 378-386.

244. Дезинфекционные средства. // М.: Хризостом. 2000.160 с.

245. Panarin E.F., Solovskij M.V., Zaikina N.A., Afinogenov G.E. Biological activity of cationic polyelectrolytes. // Makromol.Chem. 1985, N 9, c. 25-33.

246. Афиногенов Г. E., Панарин E. Ф. Антимикробные полимеры. II СПб.: Гиппократ 1993, 263 с.

247. Панарин Е.Ф., Афиногенов Г.Е. Полимерные производные поверхностно-активных веществ, их биологические и лечебные свойства. // Сб. Полимеры медицинского назначения. М. ИНХС АН СССР. 1988, с. 35-65.

248. Donaruma L.G, Brierley J.A., Hatch М., Martin D., Mercogliano R., Lockwood S., Depinto J.V.,

249. Anufrieva E.V., Panarin E.F., Pautov V.D., Kirpach A.B., Krakovyak M.G., Luschik V.B., Solovskij M.V. Polymer complexes of dimethylbenzylalkylammonium chlorides. // Makromol. Chem. Phys, 1997, v. 198, c. 3871-3881.

250. Gyotoku Т., Aurelian L., Neurath R. Cellulose acetate phthalate (CAP): an 'inactive' pharmaceutical excipient with antiviral activity in the mouse model of genital herpesvirus infection. // Antiviral. Chem. Chemotherapy 1999, v. 10, p. 327-332.

251. Manson K., Wyand M., Miller C., Neurath R. Effect of cellulose acetate phthalate topical cream on vaginal transmission of simian immunodeficiency virus in rhesus monkeys. // Antimicrob Agents Chemother 2000. v. 44, p. 3199-3202.

252. Neurath A., Strick N., Li Y-Y., Debnath A. Cellulose acetate phthalate, a common pharmaceutical excipient, inactivates HIV-1 and blocks the coreceptor binding site on the virus envelope glycoprotein gpl20. И BMC Infectious Diseases. 2001, v. 1, p. 17.

253. Zhu P., Olson W.C., Roux K.H. Structural flexibility and functional valence of CD4-IgG2 (PRO 542): potential for cross-linking human immunodeficiency virus type 1 envelope spikes. // J. Virol. 2001, v. 75, N 14, p. 6682-6686.

254. StephensonJ. Researchers Explore New Anti-HIV Agents. II JAMA 2002, v. 287, N 13,p. 16351637.

255. Baba M., Pauwels R., Balzarini J., Arnout J., Desmyter J., De Clercq E. Mechanism of inhibitoiy effect of dextran sulfate and heparin on replication of human immunodeficiency virus in vitro. // Proc Natl Acad Sci USA. 1988,v. 85,N 16, p. 6132-6136

256. Mitsuya H., Looney D.J., Kuno S., Ueno R., Wong-Staal F., Broder S. Dextran sulfate suppression of viruses in the HIV family: inhibition of virion binding to CD4+ cells. // Science. 1988, v. 240, N 4852, p. 646-649.

257. Moulard M. et al. Selective interactions of polyanions with basic surfaces on human immunodeficiency virus type 1 gpl20. II J. Virol. 2000, v. 74, p.1948-1960.

258. Jansen R.W., Schols D., Pauwels R. et al. Novel, negatively charged, human serum albumins display potent and selective in vitro anti-human immunodeficiency virus type 1 activity. // Mo I.

259. Pharmacol 1993, v. 44, N 5, p. 1003-1007.

260. Kuipers M.E., Huisman J.G., Swart P.J. et al. Mechanism of anti-HIV activity of negatively changed albumins: biomolecular interaction with the HIV-1 envelope proteine gpl20. // J. AIDS Hum. Retrovir. 1996, v. 11, N 5, p. 419-429.

261. Swart P.J., Sun C.S., Kuipers M.E., Asuncion C., Josephs S., Smit C., Meijer D.K. The in vitro anti-HIV efficacy of negatively charged human serum albumin is antagonized by heparin. // AIDS Res. Hum. Retroviruses. 1997, v. 13, N 8, p. 677-683.

262. De Clercq E. New anti-HIV agents and targets. // Med. Res. Rev. 2002, v.22(6), p.531-565.

263. Neurath A.R., Stride N., Li Y.Y. Anti-HIV-1 activity of anionic polymers: a comparative study of candidate microbicides. // BMC Infect Dis. 2002, v. 2, N 1, p. 27.

264. Dey В., Lerner D., Lusso P., Boyd M., Elder M., Berger E. Multiple antiviral activities of cyanovirin-N: blocking of gpl20 interaction with CD4 and coreceptor, and inhibition of diverse enveloped viruses. // J. Virol. 2000, v. 74, p. 4562- 4569.

265. Zacharopoulos V., Phillips D. Vaginal formulations of carrageenan protect mice from herpes simplex virus infection. // Clin. Diagn. Lab. Immun. 1997, v. 4, p. 465-468.

266. Krumbiegel M., Dimitrov D.S., Puri A., Blumenthal R. Dextran sulfate inhibits fusion of influenza virus and cells expressing influenza hemagglutinin with red blood cells. // Biochim. Biophys. Acta. 1992, v. 1110, N 2, p. 158-164.

267. Amornrut C., Toida Т., Imanari Т., Woo E.R., Park H., Linhardt R., Wu S.J., Kim Y.S. A new sulfated beta-galactan from clams with anti-HIV activity. // Carbohydr. Res. 1999, v. 321, N 1-2, p. 121-127.

268. Aoki Т., Kaneko Y., Stefanski M.S., Nguyen Т., Ting R.C. Curdlan sulfate and HIV-1.1. In vitro inhibitory effects of curdlan sulfate on HIV-1 infection. II AIDS Res. Hum. Retroviruses 1991, v. 7, N4, p. 409-415

269. Mauck C. Single and multiple exposure tolerance study of cellulose sulfate gel: a Phase I safety and colposcopy study. // Contraception 2001, v. 64, p. 383-391.

270. KJotman M., Scordi-Bella L., Keller M., Hogarty K., Jarvis G., Anderson R., Waller D,

271. Zonenveld L.J.D., Profy A., Herold B.C. Spectrum of HIV-1 inhibitory activity of sulfonated polumers, candidate topical microbicides. // Int. Conf. Microbicides 2004. London. 2004, Abstr. p. 19.

272. Mesquita P.M., Herold В., Stattock R.J. SAMMA blocks HIV-1 and HSV-2 infection in cellular and human cervical tissue models. // Microbicides 2004. London. 2004, Abstr. p.74

273. Ueki M., Watanabe S., Saitoh T. et al. Synthesis and chain length-anti-HIV activity relationship of fully N- and O-sulfated homooligomers of tyrosine. // Bioorg. Med. Chem. 2001, v. 9, N 2, p. 487-492.

274. Bourne N., Bernstein D., Ireland J., Sonderfan A., Profy A., Stanberry L. The topical microbicide PRO 2000 protects against genital herpes infection in a mouse model. // J. Infect. Dis. 1999, v. 180, p. 203-205.

275. Stafford M. et al. A placebo-controlled, double-blind prospective study in healthy female volunteers of dextrin sulphate gel: a novel potential intravaginal virucide. // J. Acquir Immune Defic.Syndr. 1997, v. 14, p. 213-218.

276. McClure M., Moore J., Cook G., Keynes R., Weber J., Weiss R. Investigations into the mechanism by which sulphated polysaccharides inhibit HIV infection in vitro. // AIDS Res. Hum. Retroviruses. 1992, v. 7, p. 3-16.

277. The International Working Group on Vaginal Microbicides. Recommendations for the development of vaginal microbicides. II AIDS. 1996, v. 10, p. 1-6.

278. Greenhead P., Hayes P., Watts P., Laing K., Griffin G., Shattock R. Parameters of human immunodeficiency virus infection of human cervical tissue and inhibition by vaginal virucides. // J. Virol. 2000/v. 74, p. 5577-5586.

279. Hill R., Ryan J., Stone A., Fransen L. Vaginal microbicides for the prevention of HIV /AIDS:assessment of the potential market. II Int. J. Pharm. Med. 2000, v. 14, p. 271-278.

280. Coggins C. et al. Preliminary safety and acceptability of a carrageenan gel for possible use as a vaginal microbicide. H Sex. Transm. Infect. 2000, v. 76, p. 480-483.

281. Hiebert L.M., Wice S.M., Jaques L.B., Williams K.E., Conly J.M. Orally administered dextran sulfate is absorbed in HIV-positive individuals. II J. Lab. Clin. Med. 1999, v. 133, N 2, p. 161170.

282. Herold B.C. Topical microbicides for the prevention of genital herpes: a major co-factor for HIV infection. // Microbicides 2004. London, 2004, Abstr., p. 12.

283. Rosenberg Z., Van Damme L., Mauck C. for the International Working Group on Microbicides: Recommendations for the clinical development of topical microbicides: an update. // AIDS 2001, v. 15, p. 857-868.

284. Trkola A., Ketas T.J., Nagashima K.A. et al. Potent, broad-spectrum inhibition of human immunodeficiency virus type 1 by the CCR5 monoclonal antibody PRO 140. II J. Virol. 2001, v. 75, N2, p. 579-588.

285. LaBranche C.C., Galasso G., Moore J.P. et al. HIV fusion and its inhibition. I/Antivir. Res. 2001, v. 50, p. 95-115.

286. Zhang Y. J., Moore J. P. Will multiple coreceptors need to be targeted by inhibitors of human immunodeficiency vims type 1 entry? II J. Virol. 1999, v. 73, N. 4, p. 3443-3448.

287. Proudfoot A.E., Buser R., Borlat F. et al. Amino-terminally modified RANTES analogues demonstrate differential effects on RANTES receptors. // J. Biol. Chem. 1999, v. 274, N 45, p. 32478-32485.

288. Townson J.R., Graham G.J., Landau N.R. et al. Aminooxypentane addition to the chemokine macrophage inflammatory protein-1 alpha P increases receptor affinities and HIV inhibition. // J. Biol. Chem. 2000, v. 275, N 50, p. 39254-39261.

289. Brandt S.M., Mariani R., Holland A.U. et al. Chemokine-mediated block to HIV entry is associated with CCR5 internalization efficiency. II J. Biol. Chem. 2002, v. 277, N 19, p. 17291-17299.

290. Rimsky L.T., Shugars D.C., Matthews T.J. Determinants of human immunodeficiency virus type 1 resistance to gp41-derived inhibitory peptides. II J. Virol. 1998, v. 72, N 2, p. 986-993.

291. Root M.J., Kay M.S., Kim P.S. Protein design of an HIV-1 entry inhibitor. // Science. 2001, v. 291, p. 884-888.

292. Kolocouris N., Foscolos G.B., Kolocouris A., Marakos P., Pouli N., Fytas G., Ikeda S., De Clercq E. Synthesis and antiviral activity evaluation of some aminoadamantane derivatives. // J. Med. Chem. 1994. v. 37, p. 2896-2902.

293. Guyader M., Kiyokawa E., Abrami L., Turelli P., Trono D. Role for human immunodeficiency virus type 1 membrane cholesterol in viral internalization. II J. Virol. 2002, v.76, N 20, p. 1035610364.

294. Del Real G., Jimenez-Baranda S., Lacalle R.A., Mira E., Lucas P., Gomez-Mouton C., Carrera A.C., Martinez-A. C., Manes S. Blocking of HIV-1 infection by targeting CD4 to nonraft membrane domains. II J. Exp. Med. 2002, v. 196, N 3, p.293-301.

295. Nguyen D.H, Taub D. CXCR4 function requires membrane cholesterol: implications for HIV infection. II J. Immunol 2002, v.168, N 8, p. 4121-4126.

296. Narayan S., Barnard R.J., Young J.A. Two retroviral entry pathways distinguished by lipid raft association of the viral receptor and differences in viral infectivity. // J. Virol. 2003, v. 77, N 3, p. 1977-1983.

297. Soldaini E., Wack A., D'Oro U., Nuti S., Ulivieri C., Baldari C.T., Abrignani S. T cell costimulation by the hepatitis С virus envelope protein E2 binding to CD81 is mediated by Lck.

298. Eur. J. Immunol. 2003, v. 33, N 2, p. 455-464.

299. Shi S.T., Lee K.J., Aizaki H., Hwang S.B., Lai M.M. Hepatitis С virus RNA replication occurs on a detergent-resistant membrane that cofractionates with caveolin-2. // J. Virol. 2003, v. 77, N 7, p. 4160-4168.

300. Lee G.E., Church G.A., Wilson D.W. A subpopulation of tegument protein vhs localizes to detergent-insoluble lipid rafts in herpes simplex virus-infected cells. // J. Virol. 2003, v. 77, N 3, p. 2038-2045.

301. Zhang J., Pekosz A., Lamb R.A. Influenza virus assembly and lipid raft microdomains: a role for the cytoplasmic tails of the spike glycoproteins. II J. Virol. 2000, v. 74, N 10, p. 4634-4644.

302. Coffin W.F. 3rd, Geiger T.R., Martin J.M. Transmembrane domains 1 and 2 of the latent membrane protein 1 of Epstein-Barr virus contain a lipid raft targeting signal and play a critical role in cytostasis. II J. Virol. 2003, v. 77, N 6, p. 3749-3758.

303. Ashbourne Excoffon K.J., Moninger Т., Zabner J. The coxsackie В virus and adenovirus receptor resides in a distinct membrane microdomain. // J. Virol. 2003, v. 77, N 4, p. 2559-2567.

304. Waarts B.L., Bittman R., Wilschut J. Sphingolipid and cholesterol dependence of alphavirus membrane fusion. Lack of correlation with lipid raft formation in target liposomes. II J. Biol. Chem .2002, v. 277, N 41, p. 38141-38147.

305. Рзаев Х.К. Полимеры и сополимеры малеинового ангидрида. // Элм. Баку. 1984,159с.

306. Кабанов В.А., Зубов В.П., Семчиков Ю.Д. Комплексно-радикальная полимеризация. // М.: Химия. 1987.254 с.

307. Butler G.B. Recent developments in polymerization by an alternating intra-intermolecular mechanism. II J. Polum. Sci. 1960, v. 48, N 2, p. 279-289.

308. Butler G.B. Synthesis, characterisation and biological activity of Pyran copolymers. II In: Anionic polumeric drugs. Ed. by Donaruma L.G., Ottenbrite R.M., Vogl O. NY Chichester - Brisbane -Tororonto. John Wiley. 1980. p. 123.

309. Butler G.B. Synthesis and antitumor activity of "Pyran copolymer". II J. Chem. Phys. 1982-1983, v. C22,N l,p. 86-180.

310. Kunitake Т., Tsukino M. Radical cyclopolymerization of divinyl ether and maleic anhydride. A 13C-NMR study of the polymer structure. II J. Polym. Sci, Chem. Ed. 1979, v. 17, N 3, p. 877888.

311. Samuels R.J. A quantative evaluatiom of the structure and properties of the divinyl ether maleic anhydride 1:2 copolymer. II Polymer. 1977, v. 18, N 5, p. 452-466.

312. Горшкова М.Ю., Лебедева Т.Д., Стоцкая Л.Л., Слоним ИЛ. Исследование структуры сополимера дивинилового эфира с малеиновым ангидридом спектральными методами. // Высокомол. Соед. Сер. А. 1996, т. 38, № 10, с.1683-1686.

313. Butler G.B., Badgett J.T., Sharabash М. Characterisation of the charge transfer complex from fiiran and maleic anhydride and the alternating copolymer. // J. Macromol. Sci. Chem. 1970, v. A4, N l,p. 91.

314. Gaylord N.G. Donor-acceptor complexes in copolymerization. XXXVI. Alternating diene-dienophile copolymers. 4. Copolymerization of furan and 2-methyl-fiiran with maleic anhydride. II J. Macromol. Sci.-Chem. 1972, v. A6, N 8, p. 1459-1480.

315. Gaylord N.G. Donor-acceptor complexes in copolymerization. XXXVIL. Alternating diene-dienophile copolymers. 4. Copolymerization of furan and 2-methyl-fiiran with maleic anhydride. II J. Macromol. Sci.-Chem. 1972, v. A6, N 8, p. 1481-1498.

316. Гордон А., Форд Р. Спутник химика. Физико-химические свойства, методики, библиография. //М. Мир. 1976.541 с.

317. Бочков А.Ф., Афанасьев В А., Заиков Г.Е. Углеводы. // М.:Наука 1980

318. Krentsel L., Chaubel F., Rebrov A., Champion J., Ermakov I., Bittoun P., Fermandjian S., Litmanovich A., Plate N., Jozefonvicz J. // Carbohydr. Polym. 1997, v. 33, p. 63.

319. Петров P.B., Хаитов P.M. Искусственные антигены и вакцины. // М.: Медицина, 1988,288 с.

320. Aoyagi J., Shinohara I. Esterification of styrene maleic anhydride copolumer by mixed alcohols. II J. Appl. Polum. Sci. 1972, v. 16, N 2, p. 449-460.

321. Heilman W.J. Process for the preparation and recovery of esterified copolymers containing maleic anhydride.//US Pat. 3741940,1973, (Р.Ж.Хим. 1974.9C 424П).

322. Bouvier J.M., Brunev C.M. Etude cinetique, sur modelles, de la reaction de pontage de copolymeres ethylene anhydride maleique a basse teneur en anhydride maleique. // Bull. Soc.

323. Chim. Fr., 1977, v. 11-12, N 1, p. 1093-1098.

324. Багрий Е.И. Адамантаны. // М.: Наука. 1989,284 с/

325. Муравьева Д.А., Самылина И.А., Яковлев Г.П. Фармакогнозия. // М.: Медицина, 2002, 656 с.

326. Маковецкий K.JL, Горбачева Л.И., Голенко Т.Г., Островская ИЛ. Полимеризация норборнена с катализаторами на основе соединений никеля. // Высокомол. соед., сер. А. 1996, т. 38, №3, с. 435-441.

327. Монаков Ю.Б., Сабиров З.М., Уразбаев В.Н., Мударисова Р.Х, Яхина Э.З. Струк-турно-кинетическая схема реакции роста цепи при метатезисной полимеризации норборнена под действием RuCh ЗН2О. // Высокомол. соед., сер. Б. 1999, т. 41, № 4, с. 730-733.

328. Смирнова Н.Н., Лебедев Б.В. Термодинамика метатезисной и аддитивной полимеризациинорборнена, дициклопентадиена и их производных. // Высокомол. соед., сер. Б., 2001, т. 43, №11, с. 2023-2044.

329. Valuev I.L., Chupov V.V., Valuev L.I. Chemical modification of polymers with physiolo-gically active species using water-soluble carbodiimides. // Biomaterials, 1998, v. 19, p. 41-43.

330. Chabot D.J., Broder C.C. Substitutions in a homologous region of extracellular loop 2 of CXCR4and CCR5 alter coreceptor activities for HIV-1 membrane fusion and virus entry. // J. Biol. Chem. 2000, v. 275, N 31, p. 23774-23782.

331. Dragic T. An overview of the determinants of CCR5 and CXCR4 co-receptor function. II J. Gen. Virol. 2001, v. 82, N 8, p. 1807-1814.

332. Pontow S., Ratner L. Evidence for common structural determinants of human immunodeficiency virus type 1 coreceptor activity provided through functional analysis of CCR5/CXCR4 chimeric coreceptors. II J. Virol. 2001, v. 75, N 23, p. 11503-11514.

333. Babcock G.J., Mirzabekov Т., Wojtowicz W., Sodroski J. Ligand binding characteristics of CXCR4 incorporated into paramagnetic proteoliposomes. И J. Biol. Chem .2001, v. 276, N 42, p. 38433-38440.

334. Doranz B.J., Orsini M.J., Turner J.D., Hoffman T.L., Berson J.F., Hoxie J.A., Peiper S.C., Brass

335. F., Doms R.W. Identification of CXCR4 domains that support coreceptor and chemokine receptor functions. // J. Virol 1999, v. 73, N 4, p. 2752-2761.