Синтез и исследование полисахарид-аминокислотных конъюгатов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат химических наук Красникова, Александра Викторовна

• Красникова, Александра Викторовна
• кандидат химических наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат химических наук Красникова, Александра Викторовна

Введение.

1. Обзор литературы.

1.1. Физиологически активные полимеры на основе полисахаридов.

1.2. Карбоксиалкильная схема модификации полисахаридов.

1.3. Конструирование ФАП на основе аминокислот и полисахаридов. 18 1.3.1. ФАП «прививочного типа» содержащие аминокислоты, присоединенные ионными, водородными и координационными связями.

1.3.2. Физиологически активные полимеры с ковалентными связями между полисахаридом и аминокислотой.

1.4. Антибиотик-полисахаридные конъюгаты.

1.4.1. ФАП «прививочного типа» с ионными, водородными и координационными связями.

1.4.2. Физиологически активные полимеры с ковалентными связями между полисахаридом и антибиотиком.

Ш 2. Обсуждение экспериментальных данных.

2.1. Синтез карбоксиметилдекстрана, его эфиров, гидразидов и азидов.

2.1.1. Синтез карбоксиметилдекстрана.

2.1.2. Синтез и исследование устойчивости этилового эфира карбоксиметилдекстрана.

2.1.3. Синтез гидразидов карбоксиметилдекстрана.

2.1.4. Синтез и исследование устойчивости азидов карбоксиметилдекстрана.

2.2 Синтез карбоксиэтилдекстрана, его амидов, эфиров, гидразидов и азидов.

2.2.1. Синтез амидов карбоксиэтилдекстрана.

2.2.2. Синтез карбоксиэтилдекстрана.

2.2.3. Синтез бензиловых эфиров карбоксиэтилдекстрана.

2.2.4. Синтез гидразидов карбоксиэтилдекстрана.

2.2.5. Синтез, исследование устойчивости и реакционной способности азидов карбоксиэтилдекстрана.

2.3. Синтез декстран-аминокислотных конъюгатов.

2.3.1. Ацилирование аминокислот этиловым эфиром карбоксиметилдекстрана.

2.3.2. Ацилирование аминокислот азидами карбоксиметилдекстрана.

2.3.3. Ацилирование аминокислот азидами карбоксиэтилдекстрана.

2.3.4. Образование азометинов аминокислот с декстранполиальдегидом и карбоксиметилдекстрнполиальдегидом.

2.4. Синтез антибиотик-полисахаридных конъюгатов.

2.4.1. Ацилирование 6-аминопенициллановой кислоты этиловым эфиром карбоксиметилдекстрана.

2.4.2. Ацилирование антибиотиков азидами карбоксиметилдекстрана

2.5. Разработка методов анализа синтезированных веществ.

2.5.1. Совершенствование методики спектрофотометрического анализа гидразидов и азидов карбоксиэтилдекстрана.

2.5.2. Разработка методики количественного определения полисахаридов в исследуемых образцах.

2.5.3. Спектрофотометрическое определение пенициллиновых антибиотиков.

2.6. Исследование антивирусной активности производных декстрана.

2.6.1. Изучение цитотоксического и противовирусного действия ремантадин - декстрановых конъюгатов.

2.6.2. Изучение влияния модифицированного декстрана на биологическую активность вируса гриппа.

3. Экспериментальная часть.

3.1. Приборы и материалы, используемые в исследовании.

3.2. Химический синтез производных декстрана.

3.3. Количественный анализ синтезированных производных декстрана

4. Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и исследование полисахарид-аминокислотных конъюгатов»

Производные аминокислот вызывают постоянный интерес благодаря своему исключительно широкому спектру действия. Они входят в состав многих лекарственных препаратов, предназначенных для лечения самых $ разнообразных заболеваний (пенициллиновые и цефалоспориновые антибиотики, метотрексат, фенибут, аминалон, глицин, метионин и др.). При этом, N-ацил-а-аминокислоты, как правило, не вызывают нежелательных побочных эффектов и предназначены для больных, которым противопоказано использование традиционных средств.

В этой связи большой интерес представляют полисахарид — аминокислотные конъюгаты, в которых аминокислота присоединена к полимеру разными типами ковалентной связи. Это связано с тем, что химическая фиксация лекарственных субстанций на полисахаридной матрице позволяет создавать препараты пролонгированного действия с низкой токсичностью и необходимым балансом липофильно - гидрофильных свойств. Полисахариды, в большинстве своем, нетоксичны, не вызывают аллергических реакций, легко выводятся из организма и представляют интерес как группа неспецифических транспортных макромолекул, способных обеспечить направленную доставку действующего » лекарственного вещества к биомишеням. В связи с этим актуальность работ по химической модификации полисахаридов аминокислотами не вызывает сомнений, однако описанные в литературе методы синтеза декстран-аминокислотных конъюгатов несовершенны и требуют дополнительных исследований.

Для модификации полисахаридов в Санкт-Петербургской химико-фармацевтической академии разработано несколько химических схем, позволяющих связывать биологически активные вещества (БАВ) с полимером разными химическими связями. Все они могут быть использованы для создания физиологически активных полимеров (ФАП) на основе полисахаридов и аминокислот, но систематические исследования в этом направлении не были проведены.

Цель и задачи исследования. Целью исследования была разработка методов химической модификации декстрана аминокислотами, для создания ^ новых и совершенствования уже известных БАВ, в которых аминокислоты связаны с полимером разными химическими связями. Для достижения поставленной цели было необходимо: а) определить условия образования и стабильность азида карбоксиэтилдекстрана и исследовать его реакционную способность с аминами; б) исследовать реакционную способность этилового эфира и азида карбоксиметилдекстрана, азида карбоксиэтилдекстрана, декстран- и карбоксиметилдекстранполиальдегидов с аминокислотами; в) определить влияние условий реакций и строения исходных веществ на выход целевого продукта; г) разработать методы анализа полученных веществ; в) изучить биологическую активность некоторых из синтезированных соединений.

Научная новизна. В работе впервые подробно изучена устойчивость азидов карбоксиэтилдекстрана и их реакция с аминогруппами в алифатических и ароматических соединениях и доказана возможность использования её для синтеза ФАП на основе декстрана, аминов и * аминокислот. Впервые установлено, что для каждой аминокислоты и амина в реакциях с азидом карбоксиэтилдекстрана и декстранполиальдегидами существует оптимальное значение рН среды, при котором достигается максимальные выходы амидов и азометинов. Показано, что при взаимодействии азида карбоксиэтилдекстрана с ароматическими аминами между оптимальными значениями рН и р7^а аминов существует линейная зависимость, что степень амидирования азидов возрастает с увеличением рКа w амина и линейно зависит от значений стл-констант Гаммета.

Практическая значимость. Разработанные технологичные методы модификации декстрана аминами, аминокислотами и антибиотиками позволяют вводить в полимер заданное количество низкомолекулярных фрагментов и осуществлять синтез новых антимикробных и антивирусных соединений. Предложенные методики количественных определений декстрана и его производных, а также пенициллиновых антибиотиков дают хорошо воспроизводимые результаты, позволяют сократить количество необходимого для анализа исследуемого вещества, время и трудоемкость анализа.

Апробация работы. Основные результаты работы доложены на X Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва 2003), IV международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (Курск 2003), третьей международной конференции «Идеи Пастера в борьбе с инфекциями» (С.Петербург 2003), научно-ж* методической конференции СПХФА (С.Петербург 2004). Ф

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Красникова, Александра Викторовна

ВЫВОДЫ

1. Взаимодействие этоксикарбонилметил-, азидокарбонилметил- и ази-докарбонилэтилдекстрана, а также декстран- и карбоксиметилдекстранполи-альдегидов с аминокарбоновыми кислотами - удобный метод получения дек-стран-аминокислотных конъюгатов, позволяющий варьировать число аминокислотных остатков в физиологически активном полимере.

2.Модификация декстрана а-аминокислотами с использованием азидов идет с более высоким выходом целевого продукта, чем в случае этилового эфира карбоксиметилдекстрана, который ацилирует аминокислоты, тем лучше, чем дальше аминогруппа от карбоксильной.

3.Выход продукта в реакциях азидов и полиальдегидов декстрана с аминокислотами зависит от рН среды, и для каждой аминокислоты существует оптимальное значение рН среды, при котором степень превращения азидных групп в амиды и азометины максимальная. Азиды наиболее устойчивы в растворах кислот, стабильнее и реагируют в более щелочных средах, чем азиды карбоксиметилдекстрана.

4. Технологичным методом синтеза гидразида карбоксиэтилдекстрана является реакция амида карбоксиэтилдекстрана с гидразингидратом в присутствии бутанола, толуола и оксида алюминия.

5. Предложенные методики количественного анализа пенициллиновых антибиотиков и гидразидов декстрана, основанные на гидроксамовой реакции, а также методика количественного анализа декстрана с раздельной загрузкой серной кислоты и фенола дают хорошо воспроизводимые результаты, позволяет сократить количество анализируемых веществ, время и трудоемкость анализа, по сравнению с существующими, в том числе фармакопейными, методами.

Предварительные испытания показали, что азометины декстранполи-альдегидов с основанием ремантадина имеют противовирусные свойства на уровне ремантадина, но менее токсичны. Этиловый эфир КМД и декстранпо-лиальдегиды ингибируют гемагглютинирующую и инфекционную активность вируса гриппа типов А и В, не проявляя при этом токсичность, в связи с чем представляют интерес для дальнейшего изучения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Красникова, Александра Викторовна, 2004 год

1. А.с. 1541218 СССР, МКИ6 С 08 В 37/08. Способ получения производных декстрана. / Бондарев Г. Н., Дробченко С. Н. - РЖ Химия.- 1997. -6Ф25П.

2. А.с. 1677041 СССР, МКИ5 С 08 В 11/193. Способ получения простого эфира целлюлозы. / Кашкин М.П., Павленко Г.А.- РЖ Химия. 1992.-15Ф71П.

3. А.с. 2169736 Россия МПК7 С 08 D 15/06. Водорастворимые карбоксиме-тилазометиновые производные целлюлозы и способ их получения./ Ку-ковицкий Б.Ф., Демин В.А.- РЖ Химия.- 2001.- 22Ф31П.

4. Албулов А.И., Самуйленко А.Я., Фоменко А.С. и другие. Хитозан -новый препарат для медицины и ветеринарии.// VI Росс. нац. Конгр. "Человек и лекарство" МЛ9-23 апр., 1999.- С. 379.

5. Алиновская В.А., Капуцкий Ф.Н. и др. Полиэлетролитные комплексы окисленной целлюлозы с протеолитическим ферментом и антибиотиком.// Тез.докл. 2ой Всерос. Каргинский симпозиум «Химия и физика полимеров в начале 21 в.» Черноголовка, 2000.- С. 4-10.

6. Алиновская В.А., Юркштович Т.Л., Капуцкий Ф.Н. Особенности иммобилизации ферментов на ионообменных производных целлюлозы. // Тез. докл. 6 Всес. Конф. По физ. и химии целлюлозы, Минск, 22-25 окт. 1990. -Минск, 1990.-С. 173.

7. Алюшин М.Т., Грицаенко И.С., Каменская М.В. Современное состояние научных исследований по применению полимеров в фармации // Научн. труды ВНИИ Фармации. -1990. -Вып. 28. -С.5-11.

8. Афиногенов Г.Е., Панарин Е.Ф. Антимикробные полимеры. / СПб.: Гиппократ, 1993.-С.36-39.

9. Балуцов В. Синтез на 0-ацетамидодекстран. // Изв. хим. Бъл. АН., 1982.Т. 15.-№2.- С. 255-257.

10. Беляев Е.Ю. Новые медицинские материалы на основе модифицированных полисахаридов. // Хим.-фарм. ж. -2000.- Т.34,- №11.- С. 36-40.

11. Бессонова Н. К. Разработка карбоксиэтильной схемы химической модификации полисахаридов с целью создания новых лекарственных веществ. Дисс.канд. хим. наук. СПб.: СПХФИ. 1995. - 206 с.

12. Васильев А. Е., Лифшиц А.Б., Розенберг Г.Я., Кочетков Н.К. Производные декстрана. И. Синтез N-аминоацильных производных карбоксиме-тилдекстрана // Химия природ, соед.- 1969.- № 6.- С. 525-531.

13. Васильев А. Е., Шишканова Л.С., Стерлигов Л.О. и др. Производные декстрана. X. Синтез аминокислотных производных декстрана бромциа-новым методом //Ж. общ. химии.- 1977.- Т. 47.- С. 1636-1641.

14. Васильев А.Е., Кольцова Г.Н., Крылова Н.К., и др. Производные декстрана. IX. Синтез активированных эфиров карбоксидекстрана и их аминолиз солями аминокислот // Ж. общ. химии.- 1977.- Т. 47.-С. 1641-1648.

15. Вейганд К., Хильгетаг Г. Методы эксперимента в органической химии: пер. с нем. / Под. ред. Н.Н. Суворова. -М.: Химия, 1968. -945с.

16. Вирник А. Д., Хомяков К. П., Скокова И. Ф. Декстран и его производные // Успехи химии.- 1975.- Т. 44.- № 7.- С. 1280-1307.

17. Витовская Г. А. Полисахариды дрожжей Rhodotorula и Cryptococcus. Дисс. на соиск. учен. степ. докт. биол. наук. Л.: ЛХФИ. 1978.

18. Вишневская Е.Е. Об эффективности нового препарата поликапран в онкологической практике.// Медицина.- 1996.- № 5 (14).- С. 35.

19. Глинка Л. А., Кузнецова В. И., Ракова Г. В. Синтез и свойства гидрогелей на основе модифицированных крахмалов. // Полимеры — 90. Сб. тр. юбил. конф. Отд. полимеров и композиц. материалов ИХФ АН СССР. Т. 2/АН СССР-Черноголовка.- 1991.- С. 117-120.

20. Глозман О. М, Журенко Л.А., Шавырина В.В. и др. Производные декстрана. XII. Присоединение производных у-аминомасляной кислоты к дек-страну. // Ж. общ. химии.- 1980.- Т. 50.- № 7.- С. 1640-1648.

21. Гринштейн Д. Химия аминокислот и пептидов. // Москва: Мир.- 1965.

22. Добротворский А. Е. Изучение высвобождаемости стрептоцида из эмульсионных мазевых основ. // Фармация.- 1978.- Т. 27.- № 4.- С. 70-71.

23. Блинов Н. П. Химия микробных полисахаридов. / М.: Высш. шк.- 1984,-С. 232-244.

24. Блинов Н.П. Фармакологическая активность микробных полисахаридов в зависимости от их структуры / Исследования по изысканию лекарственных средств природного происхождения: Тез. докл. Всесоюзн. Научной конференции. Л.: 1981. -С.50-51.

25. Государственная фармакопея СССР, изд X / Москва: Медицина. -1966.

26. Елинов Н. П., Соколова И. П. Противоопухолевая активность некоторых полисахаридов // Неспецифические стимуляторы реактивности организма и их использование в онкологии Рига: Зинатне.- 1977.- С. 33-41.

27. Жданов Ю. А. и др. 0-ацилирование целлюлозы в суперосновной среде / Докл. АН СССР. 1991-№ 3.- С. 666-668.

28. Жданов Ю. А., Алексеев Ю. Е., Алексеева В. Г. Химическая модификация целлюлоз в суперосновной среде. // Высокомолек. соед. сер. А-Б,-1993.- Т. 35.-№9.- С. 1436-1441.

29. Заявка 1-123801 Япония, МКИ4 С 08 В 11/08. Получение простого эфира целлюлозы. // Коготани Масахиро,- РЖ химия.- 1990.- 12Ф106П.

30. Заявка 3842947 ФРГ, МКИ5 С 08 В 11/193. Способ получения эфиров карбоксиметилполисахаридов. / Buysch Hans-Josef, Szablikowski К., Wilke М. et al.- РЖ Химия,- 1991.- 4С670П.

31. Заявка 60-44502 Яп. МКИ С08 В 4/15, D 01 F 2/24. Производные целлюлозы и их получение. / Абэ Тацуюки, Окадзима Кунихико. РЖ Химия.-1985.- 24Ф23П.

32. Заявка 61-228001. Яп. МКИ С 08 В 11/14. Способ получения эфиров целлюлозы. / Окадзима Кунихико, Ясуда Кацусигэ.- РЖ Химия,- 1987.- 19Ф20П.

33. Заявка 61-264003. Яп., МКИ С 08 В 15/00, С 08 L 1/08. Производные полисахаридов, обладающие кровесвертывающими свойствами. / Камиидэ Кэндзи, Окадзима Кунихико.- РЖ Химия.- 1988.-13Ф53П.

34. Иванова Л. А., Петикова И. А., Демина JI. М. Эфиры целлюлозы основы для мазей с анестетиками // Химия, технология и применение целлюлозы и ее производных / Тез. докл. Всесоюзн. Науч.-техн. Конф. -Черкассы, 1990.- С. 25-26.

35. Ильина Т. Ю.Синтез и исследование замещенных амидов карбоксиметилдекстрана. Дисс. на соиск. учен. степ. канд. фарм. наук. СПб.: СПХФИ. 1995.-206 с.

36. Иозеп А. А. и др. Синтез и анализ гидразидов карбоксиметилпро-изводных некоторых микробных полисахаридов //ЖПХ.- 1996. Т. 69.-№9.-С. 1537-1542.

37. Иозеп А. А., Бессонова Н. К., Строкач Д. А., Пассет Б. В. Исследование реакции полисахаридов с акриламидом // ЖПХ.-1997.- т.70.- №5.-С.824-828.

38. Иозеп А.А., Н.К.Бессонова, Б.В.Пассет. Синтез сложных эфиров кар-боксиэтилполисахаридов. ЖПХ.- 1998.- Т.71.- №6.- С. 995-998

39. Иозеп А. А., Бессонова Н. К., Пассет Б. В. Синтез карбоксиэтилдекстрана//ЖПХ.- 1998.-т.71.-№2.- С.320-323.

40. Иозеп А. А., Бессонова Н. К., Пассет Б. В. Синтез гидразидов, азидов и замещенных амидов карбоксиэтилполисахаридов // ЖПХ.- 1998.- т.71 №6.- С.998-1003.

41. Иозеп А. А., Горделянова JI. Н., Ивин Б. А. Синтез замещенных амидов и гидразидов карбоксиметилаубазидана // ЖОрХ.- 1992.- Т. 62.- № 8.-С. 1869-1877.

42. Иозеп А.А., Матулло JI.B., Пассет Б.В. Синтез аминоэтилкарбоксиэтил-полисахаридов. // ЖПХ.- 1998.- Т.71.- №9.- С. 1513- 1517.

43. Капуцкий Ф. Н., Юркштович Т. JI. Лекарственные препараты на основе производных целлюлозы. Минск: Университетское.- 1989.- 111 с.

44. Капуцкий Ф.Н., Юркштович Т.Л., Костеров Р.И. и др. Физико-химические аспекты синтеза препаратов пролонгированного действия. // Тез. докл. 6 Всес. Конф. По физ. и химии целлюлозы, Минск, 1990. -С.4.

45. Кинстлер О.Б., Пормале М.Я. Синтез амидов КМЦ // Изв. АН Латв. ССР. Сер. Хим. 1977. -№ 6. - С.738 - 739.

46. Кириллова Л.Е. Химическая модификация и биологическая активностьманнана Rhodotorula rubra и его аналогов: Дисс.канд. хим. наук. -Л.,1987.-138с.

47. Кольцова Г. Н., Крылова Н.К., Васильев А.Е. и др. Производные декстрана. VIII. Синтез амидов карбоксидекстрана с аминокислотами через циклические карбонаты декстрана // Ж. общ. химии,- 1977.- Т. 47.- № 5.-С.1177-1182.

48. Комаров Б.А., Трескунов К.А., Фоменко А.С. и другие. Лечебная эфективность фитопрепаратов на основе хитозана.// VI Росс. нац. Конгр. "Человек и лекарство". М. 19-23 апр. 1999.- С. 422.

49. Коновалов В. И. Химическая модификация некоторых микробных полисахаридов. Дисс. на соиск. учен. степ. канд. фарм. наук. Л.:1. ЛХФИ. 1981.- 145 с.

50. Кудрин А.Н. Фармакология с основами патофизиологии. // Москва: Медицина.- 1977.- 550с.

51. Кузнецова Т. Е. Исследование процессов получения и гидролитической устойчивости сульфатов декстрана. Дисс. . канд. хим. наук. Л.: ЛХФИ. 1990.- 144 с.

52. Кулаков В.А., Шишлянникова Н.Ю., Вирник А.Д. Исследование строения производных целлюлозы, содержащих химически связанные антимикробные вещества, методом ИК-спектроскопии // Журн. Прикл. спектроскопии. 1987. —Т.46.- №6. -С.973-981.

53. Куприянова Л. Н. Некоторые пути химической модификации ауба-зидана. Дисс.канд. хим.наук. СПб.: СПХФИ. 1992. - 162 с.

54. Куянцева А. М., Задерякина 3. Г., Колесникова Т.С. Изучение пролонгирования анестезии дикаина // Фармация.- 1977.- Т. 26.- № 5.- С. 22-25.

55. Ларионова Н.И., Мороз Н.А., Балбушевич Н.Г., Кильдеева Н.К., Хромов Г.Л. Инженерно-энзимологический подход к созданию полимерных форм апротинина // Вестник Московского Университета, Сер.2.: Химия. 1995. Т.36, № 2. - С.139-144.

56. Лившиц А. Б., Васильев А.Е., Кольцова Г.Н. и др. Производные декстрана. VI. Синтез амидов азидным методом и методом активированных эфиров // Ж. общ. химии.- 1977.- Т. 47.- № 3.- С. 699-709.

57. Линденбаум Г. М., Миргородская О. А., Москвичев Б. В. Химическая модификация водорастворимых декстранов // Хим.-фарм. Журнал. 1977. Т. 11. №6. С. 80-83.

58. Машковский М. Д. Лекарственные средства. Изд. 13- Харьков: "Тор-синг". 1998 ч.1. - 543 с; ч.2. - 590 с.

59. Михалкин А.П. Получение, свойства и применение N-ацил-а-аминокислот//Успехи химии 1995. №3. С.276-290.

60. Мошкевич С.А, Шипунова О.В., Журбанов Б.А. // Хим-фарм журнал.-1986.- Т.25(5).- С. 49-52.

61. Наджимутдинов Ш., Сарымсаков А. А., Усманов X. У. Исследование некоторых закономерностей синтеза диальдегидов целлюлозы и ее простых эфиров//Cell. Chem. Technol.- 1981.- v. 15.-№ 6.- P. 613-628.

62. Новикова E.B. Реакция полисахаридальдегидов с амидами карбоновых кислот — новый путь синтеза физиологически активных полимеров. Дисс.канд. хим. наук. СПб.- 2003.-149с.

63. Новикова JI. С., Шубина Г. Н. Изучение некоторых вспомогательных веществ для создания стабильных глазных капель // М.: Науч. труды ВНИИ Фармации.- 1990.-Вып. 28.- С. 128-132.

64. НД 42-9676-99. Препарат ампициллин-оксациллин капсулы 0,25 г./ Республика Белорусь.

65. Пат. 240701 ГДР, МКИ С 08 В 11/14. Способ получения гидразида кар-боксиметилцеллюлозы. / Hansler М., Konnecke A., Jakubke H.-D. РЖ Химия. - 1987.- 17Ф19П.

66. Пептиды. Основные методы образования пептидных связей // Под ред. Гросса Э., Майенхофера. Мир: Москва.- 1983.

67. Перспективы создания лекарственных средств методами биологического и химического синтеза. //Л.: ВНИТИАФ, 1990. -С.36-58.

68. Перкинис Р. Я., Розе А. О. Модификация карбоксиметилцеллюлозы акролеином и введение в полимерную матрицу биологически активных веществ // Тез. докл. 6 Всес. конф. по физ. и хим. целлюлоз.- Минск. 1990.- С. 223.

69. Петров Р.В., Хантов Р.В., Атаулиханова Р.Н. Иммуногенетика и искусственные антигены. // М.: Медицина, 1983. -256с.

70. Петрова В. А., Нудьга JI. А., Петропавловский Г. А. Влияние структуры привитых сополимеров полиакрилонитрила и модифицированных эфиров целлюлозы на кинетику их гидролиза // ЖПХ.- 1998.- Т. 71.- № 2.-С. 327-331.

71. Петропавловский Г. А. Гидрофильные частично замещенные эфиры целлюлозы и их модификация путем химического сшивания. Л.: Наука, 1988.-297 с.

72. Платэ Н. А. Современное состояние и перспективы развития фундаментальных и прикладных исследований в области медицинских полимеров // Синтет. полимеры мед. назначения. Ташкент. 1984.- С. 14-38.

73. Платэ Н.А., Васильев А. Е. Физиологически активные полимеры и мак-ромолекулярные терапевтические системы // Высокомол. соед. сер. А 1982.- Т. 24.- № 4.- С. 675-695.

74. Платэ Н. А., Васильев А. Е. Физиологически активные полимеры // М.: Химия. 1986.-294 с.

75. Платэ Н. А., Либкин О. М. Макромолекулы в новых ролях. // М.: Сов. Россия. 1984.-41 с.

76. Пономаренко М.Н. Синтез и исследование антибиотик- и фермент-полисахаридных коньюгатов. Дисс.канд. хим. наук. СПб.- 1998.-167с.

77. Роговин З.А., Гальбрайх Л.С. Химические превращения и модификация целлюлозы.// М.: Химия. -1979. -208с.

78. Самойлова О.В. Получение и свойства карбоксиметилаубазиданканами-цина: Дисс. .канд. биол. наук. Л., 1984.

79. Сипинская О. Ф., Нешатаева Е. В. Полисахариды в производстве лекарственных препаратов / Обзорная информация. Хим.-фарм. пром.- 1985. №2.-31 с.

80. Скокова И.Ф., Юданова Т.Н., Дронова М.В. и др. Текстильные материалы медицинского назначенияс комбинированным биологическим действием: получение и свойства.// Текст, химия.- 1998.- №1.- С. 96-102.

81. Сливкин А.И., Лапенко В.Л., Соколова Г.Б. Полимерные формы стрептомицина на углеводной основе.// V Росс. Нац. Конг. "Человек и лекарство" М. 21-25 апр. 1998 г.- С. 620.

82. Сливкин А.И., Сироткин Г.Г., Лапенко В.Л., Получение и противотуберкулезная активность полимерных форм изониазида и стрептомицина на основе эфиров карбоксиметилдекстрана.// Хим-фарм журнал. 1999.-№12- С.34-37.

83. Смирнова Т.А., Герасимович Г.И. Возможности использования препарата "Поликапран" в акушерстве и гинекологии. // Terra medica nova. 1998.-№2(11).- С. 22-23.

84. Смирнова Е.А., Давидович Ю.А., РогожинС,В. Синтез высших N-ацильных производных АК: сравнительная оценка методов // Деп. В ЦНИИТЭ Пищепром, М.-1983.-№75.- С.48-50.

85. Смирнова Т.А., Юркштович Т.Л., Герасимович Г.И., Капуцкий Ф.Н. Современные препараты на основе производных целлюлозы в клинической практике.//Медицина.- 1996.-№ 5(14).- С. 39-43.

86. Снежко В. А. Исследование в области синтеза производных декстрана. Автореф. Дисс. на соиск. учен. степ. канд. хим. наук. М.: Моск. текст, ин-т. 1973. - 25 с.

87. Снежко В. А. и др. Влияние типа химической связи между производными декстрана и антибиотиком на бактериостатическую активность полимерного соединения.//Антибиотики.- 1972.- Т. 17.- №1.- С.48-52.

88. Снежко В.А., Комар В.П., Хомяков К.П. и др. Синтез водорастворимых производных декстрана, содержащих химически присоединенные антибиотики // Высокомолекулярные соединения. А- 1974- Т. 16.- №10-С.2233-2239.

89. Тимохин И. М., Трембицкая Н. В. Получение карбамоилэтилкарбокси-алкилцеллюлозы термостойкого понизителя водоотдачи промывочных жидкостей //Тр. Всес. НИИ геол.-развед. нефт. 1982. № 238. С. 81-91.

90. ФС 42-2618-96. Бензилпенициллина новокаиновая соль. // Россия, 1996.

91. ФС 42-1552-80. Ампициллина тригидра.// Россия, 1980.

92. Хомяков К.П. и др. Синтез водорастворимых производных декстрана, содержащих химически присоединенный антибиотик гентамицин // Изв.

93. ВУЗов, Хим. и хим. техн. 1979. - Т.20, № 10. - С.1267-1271.

94. Шемякин М.М., А.С. Хохлов, М.Н. Колосов и др., Химия антибиотиков, Т. 1,2. // Москва: Академия наук СССР, 1961, 1250 с.

95. Штюпель Г. Синтетические моющие и очищающие средства // Госхим-издат, Москва, I960.- 125с.

96. Шустер Я. Я., Микажан В. Д. Целлновокаин местный анестетик пролонгированного действия//Хим.-фарм. Ж.- 1978.-Т. 12.-№4.-С. 138-140.

97. Абэ Тацуюки, Окадзиме Кунихико, Асахи Какэй когё. Производные целлюлозы и их получение. РЖ Химия.- 1985.- 24Ф23П.

98. Arnon R. Antibodies and Dextrans as antitumor drug carriers // Ed. by Grego-riadis S.A., Trouet A. NATO ASI Series. Ser.A: Life Sciencis. Plenum Press N.Y., 1982. -V.47. -P. 202-211.

99. Basedow A. M. Targeting of Drugs.// Polymer Bull.- 1980.- V. 2. -№ 5.- P. 337-342.

100. Berncop-Schnurch Andresi. Synthese und in vibro evaluierung von chitosan-cystein konjugaten // Sci. Pharm.- 1999-V.67, №4- P. 197-208

101. Bonneaux F., Dellacherie E. Fixation of varios aldehydic dextrans onto human hemoglobin: study of conjugate stability // J. Protein Chem. 1995. -V.14, № 1.-P.1-5.

102. Buttner W., Boeden H.-F., Becker M. et al. Activation of polymers by chloro-formates for the preparation of cvonjugates with bioaffinity ligands. // MACRO'87: 31st IUPAC Macromol. Symp., Merseburg, June 30th-July 4th, 1987. -Abstr.Pap. -P. 222.

103. Buysch Hans-Josef, et al. Verfahren zur Herstellung von Estern der Car-boxyalkylpolysaccharide. Заявка 3842947. ФРГ, МКИ5 С 08 В11/193.1. РЖ Химия. 1991.- 4С670П.

104. Callstrom M.R., Beduarski M.D. Chemical and enzymic synthesis of new carbohydrate-based materials // Front. Biomed. Biotechnol. (Carbohydrates and carbohydrate polymers), 1993. -P. 17-29.

105. Chang G.G., Huang T.M., Chang T.Ch. Immobilization of the tetrameric and monomeric forms of pigeon liver malic enzyme on Sefarose beads // Eur. J. Biochem. -1993. -V.213, №3. -P.l 159-1165.

106. Christian S., Merrigi Alessia, Booten Karl. Chemical modification of inulin and its industrial application.// Biomacromolecules -2001.- V2. №1 -P.l-16.

107. Daubresse C., Grandfils C., Jerome R. et al. Synthesis and inverse emulsion polymerization of aminated acrylamidodextran // J. Pharm. and Pharmacol. 1993,- V. 45.- № 12.- P. 1018-1023.

108. Domb A .J., Linden G., Polachek I., Benita S. Synthesis and biological activity of nystatin-dextran conjugates // Proc. Int. Symp. Controlled Release Bioact. Mater. 1995. - V.25. - P.744-745.

109. Dumitriu S., Popa M. Bioactive polymers. 51. Sinthesis and characterization of a macromolecular prodrug of ampicillin.// Makromol. Chem.- 1988.-V.189, N1.- P. 103-110.

110. Dimitriu S., Popa M. Synthesis and characterization of a macromolecular prodrug of ampicillin / Macromol. Chem. -1988. -V. 189, № 1. -P. 103-110.

111. Dziedziela Wieslaw, Lemanska Malgorzata. Sposob otzymywania reakty-wnych pochodnych cellulozy. Пат. 144216. ПНК, МКИ4 С 08 F 251/02, С 08 В 15/06.Politechnika Lodzka 1 245474. РЖ Химия.- 1990.- ЗФ56П.

112. Edgren David, Magruder Judy. Controlled release dosage form comprising different cellulose ethers. Пат. 1336070 Канада. МКИ6 A 61 К 47/38, 9/20/AI2A Corp. № 609648. РЖ Химия.- 1996.- 100204П.

113. Felcht Uts Hellmuth. Cellulose ethers. Synthesis, applications and analysis // Spec. Chem. 1990.-V. 10.- № l.-P. 133-134, 136-137.

114. Gary R. Gray Antibodies to Carbohydrates: Preparation of antigens by Cou-plin Carbohydrates to Proteins by Reductive Amination with Cyanoborohydride 11 Methods in Enzyme. -1978. V.50. -P.244-251.

115. He Yong-bing, Fu Zhao-lin, Meng Ling-zhi. Cellulose beads modified by his-tidine: preparation and adsorption behavior/ // Wuhan Univ. J. Natur. Sci.-1999.-V.4,№3 P.331-334

116. Ibbahem A. A., et al. A new class of biologically active polyanions. //Cellul. Chem. and Technol.- 1982.-V. 16.-№2.- P. 171-176.

117. Ikeda I., Masuda Y., Suzuki K. Method of immobilization of lipase // Sen'i Kogyo Ken Kyu Kyokai Ho Koku. -1992. №2. -P.25-31.

118. Jennings H.S. Role of chemically modified of polysaccharides as vaccines // Industrial Polysaccharides / Ed. by Stivala S.S., Crescenzi V., Dea J.S.M. -N.Y. Gordon and Breach, 1987. -P. 112-127.

119. Jiang Y., Shui D., Zhao G. Immobilization of papain on chitosan // Shengwu Huaxue Zazhi. -1993. -V.9, №4. -P.470-474.

120. Josephson Lee, et al. Targeting of therapeutic agents using polysacchrides. Пат. 5336506. США. МКИ5 A 01 N 31/715 // Adwancedmagnetics Inc. -1 936873. РЖ Химия.- 1996.- 90177П.

121. Kamide Kenji et al. Synthesis, degree of Substitution and clotting ability of carboxyethyl carbamoylethyl cellulose / Polym. J.- 1987.- V. 19.- №3.-P. 347-356.

122. Камидэ Кэндзи, Окадзима Кунихико. Производные полисахаридов, обладающие кровесвертывающими свойствами. Заявка 61-264003. Яп., МКИ С 08 В 15/00, С 08 L 1/08. РЖ Химия.-1988.- 13Ф53П.

123. Kobayashi М., Funane К. Condensation of dextran-dialdehyde with amino acids under nonreductive conditions // Biosci., Biotechnol., Biochem. 1993. -V. 57, №6.-P. 881-883

124. Li Z., Chen S. Methods of immobilization of amylase on chitin and chitosan // Tianran Chanwu Yanjiu Yu Kaila. -1993. -V.5, №3. -P.44-47.

125. Miyata Namiko, Sakata Isao Synthesis and properties of hydroxy ethyl cellulose graft copolymers as super water absorbent, Сэн'и гаккайси = Fiber. 1991. V. 47. № 2. P. 95-101. РЖ Химия.- 1991.- 16T458.

126. Окадзима Кунихико, Ясуда Кацусигэ. Способ получения эфиров целлюлозы. Асахи касэй когё к.к. Заявка 61-228001. Яп. МКИ С 08 В 11/14. РЖ Химия.- 1987.- 19Ф20.

127. Pat. 183392 (Jap). Cellulose carrier preparation for biochemical immobilization. // МКИ С 12 № 11/12. 1992.

128. Pat.5336506 (США) МКИ5 A 01 №31/715 Targeting of therapeutic agents using polysaccharides // Josepson Lee, Jung Chy. № 936873. 1994

129. Pat. 5688931 (США) МПК6 С 08 13 37/08 Polysaccharide derivatives and drug carries // Drug delivery system institute №325296. 1997

130. Pat.5897955 (Japan) МПК6 В 32 В 27/00 Matirials and methods for immobilization of bioactive species onto polymeric substrates.// Drum Leller P.D. Gore Hybrid Technologies Inc. № 09/138191. 1999

131. Pat.5993856 (США), МПК6 A 61 К 9/14 Pharmaceutical preparations and methods for their administration // Femme Pharma, №081971346. 1999

132. Pat.617499 (США) МПК7С 07 H 1/100 Water insoluble derivatives of poly-anionic polysaccharides // Miller Robert J.,Xu Xuejian № 07/83397. 2001

133. Pat. 1155702 ЕПВ МПК7 A 61 К 47/48 DDS compounds and methods for assaying the same // Susaki hiroshi, Inoue Karuhizo, Kuga Hiroshi №99952805.2.2001

134. Philipp В., Book W., Schierbaum P. Aplication of polysaccharides and their derivatives as supporting materials and auxiliary substances in medicine and nutrition. //J. Polym. Sci.: Polym. Symp. 1979.1 66. P. 83-100.

135. Ramirez J.C., Sanchez-Chaves M., Arranz F. Dextran functionalized by cyclic carbonate groups as supports of bioactive compounds.// Angew. Macromol. Chem.- 1993.-V.206.- P. 77-85.

136. Sanshis S.D., Dias G.M.T., Martin-Lomas M. Soluble dextran-glutathione complexes, method of preparing some and their use // Eur. Pat. Appl. EP 574, 638 (CI. A 61 К 47/48), 22 Dec 1993, Appl 92/500, 080, 19 Jun 1992; 11 pp.

137. Schacht E.H. Modification of dextran and application in prodrug desing.// Ind. Polysaccharides: Genet. Eng., Struct. / Prop. Relat. and Appl.: Proc .rd

138. Symp. Appl. And Modif. Ind. Polysaccharides: 193rd Amer. Chem. Soc. Nat. Meet., Denver, Color., 5-10 Apr. 1987-Amsterdam et al., 1987.-P.389-400.

139. Schacht E., Vansteen Kiste S., Loccufler J. Use of dextran as drug carrier // Polym. Prepr., Amer. Chem. Soc. -1990.- V. 31.- №2.- P. 717-718.

140. Segall Paul E., Waitz Harold D. Blood substitute. Пат. 4923442. США. МКИ5 A 61 К 31/70, 53/06.//РЖ Химия.- 1991.-50112.

141. Shiosaka Makoto. Пуллулан и его применение. // Fiber. 1996, № 1. Р. 3135. РЖ Химия.- 1997.- 12Е23.

142. Simionescu C.I., Dumitriu S., Рора М. Dumitriu М. Bioactive polymeres. XLII. Coupling of ampiciline on chlorocarbonylmethylcellulose //Polym. Bull.- 1986.- V.16, N4.- P. 319-325.

143. Sungur S., Akbulut U. Immobilization of P-galactosidase onto gelatin by glu-taraldehyde and chromium (III) acetate // J. Chem. Technol. Biotechnol. -1994. -V.59, №3. -P.303-306.

144. Wolthuas W. N. E. et al. Synthesis, characterization and polymerization of glycidyl methacrylate derivatized dextran // Macromolecules. 1995.- №18.- P. 6317-6322.

145. Тищенко E.B. Взаимодействие амино- и гидрокси(оксо)производных гетероциклов с полисахаридами новый путь синтеза БАВ. Дисс.канд.хим. наук. СПб.- 2003.-111с.

146. Яцимирский К.Б. Кинетические методы анализа.//М.: Химия. 1967.-200 с.