Взаимодействие амино- и гидрокси(оксо)производных гетероциклов с полисахаридами - новый путь синтеза БАВ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат химических наук Тищенко, Екатерина Владимировна

• Тищенко, Екатерина Владимировна
• кандидат химических наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат химических наук Тищенко, Екатерина Владимировна

1. Введение.

2. Обзор литературы.

2.1. Микробные полисахариды и их применение.

2.2. Химическая модификация лекарственных субстанций полисахаридами.

2.2.1. Классификация физиологически активных полимеров.

2.2.2. Требования к полимерным матрицам и физиологически активным веществам.

2.2.3. Основные направления химической модификации полисахаридов.

2.3. Периодатное окисление полисахаридов.

2.3.1. Модификация полисахаридальдегидов.

3. Обсуждение результатов.!.

3.1. Свойства декстранполиальдегида (ДПА) в зависимости от условий синтеза и выделения.

3.2. Реакции декстранполиальдегида с ароматическими аминами.

3.3. Взаимодействие карбоксиметилдекстранполиальдегида с ароматическими аминами.

3.4. Исследование реакции декстранполиальдегида с аминопиридинами

3.5. Реакции декстранполиальдегида с амино- и гидрокси(оксо)- пирими динами.

3.6. Восстановление продуктов реакции ДПА с аминопиридинами и аминопиримидинами.

3.7. Разработка и совершенствование методик анализа производных декстрана.

3.7.1. Совершенствование оксимного метода анализа полиальдеги

3.7.2. Разработка методик стандартизации азометинов.

3.7.3. Кондуктометрическое титрование азометинов.

3.8. Биологическая активность синтезированных соединений.

4. Экспериментальная часть.

4.1. Материалы и методы.

4.2. Химическая модификация полисахаридов.

4.3. Синтез гетероциклических аминов.

5. Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Взаимодействие амино- и гидрокси(оксо)производных гетероциклов с полисахаридами - новый путь синтеза БАВ»

Полисахариды применяются в биотехнологии, медицине, пищевой, косметической, фармацевтической, нефтяной и других отраслях промышленности. С каждым годом все большее число полисахаридов и их производных применяют для лечения различных заболеваний, а также при создании полимерных пролекарств. В ряде случаев полисахариды обладают собственной физиологической активностью и повышают неспецифическую резистентность человека и животных к бактериальным и вирусным инфекциям, действию рентгеновских лучей, возникновению и развитию опухолей. Полисахариды в наибольшей степени отвечают требованиям, предъявляемым к полимерным матрицам при создании физиологически активных полимеров. Они, как правило, не токсичны, не вызывают аллергических реакций, не накапливаются в организме. Химическая фиксация лекарственных субстанций на полимерной матрице позволяет совершенствовать уже известные лекарственные препараты и создавать новые средства пролонгированного действия с низкой токсичностью и необходимым балансом липофильно-гидрофильных свойств. Примерами могут служить выпускаемые промышленностью отечественные и зарубежные препараты: пирогенал, поликапран, стрептодеказа и др.

Цель работы заключалась в разработке методов получения декстран-полиальдегидов с заданным числом 2,3(3,4)- и 2,4-окисленных фрагментов и их химической модификации алифатическими, ароматическими и гетероциклическими аминами с образованием как гидролитически лабильной C=N, так и прочной ковалентной C-N связи. Для этого необходимо было решить следующие задачи: исследовать влияние природы буферных растворов, рН реакционной массы, концентрации окислителя и условий выделения на строение образующегося декстранполиальдегида; определить условия модификации декстранполиальдегида аминами с образованием лабильной азометиновой связи; исследовать влияние рКвн+ ароматического амина на степень превращения альдегидных групп в азометиновые, а также степени карбоксиметилиро-вания на растворимость образующихся азометинов; синтезировать аминополисахаридные производные с прочной ковалент-ной связью; разработать методики стандартизации полученных соединений.

Научная новизна. В работе впервые подробно изучены реакции декст-ран- и карбоксиметилдекстранполиальдегидов с ароматическими и гетероциклическими аминами и показано, что проведением их в воде варьируя рН раствора, температуру и время можно получать полимеры с заданным числом низкомолекулярных фрагментов. Ароматические и гетероциклические амины, не содержащие других функциональных групп, реагируют с декст-ран- и карбоксиметилдекстранполиальдегидами образуя только азометины, тогда как их амино- и гидрокси(оксо)производные кроме того подвергаются и последующей гетероциклизации за счет взаимодействия с электрофиль-ными центрами полисахарида. 6-Аминоурацилы, в отличие от 5-аминоаналогов, взаимодействуют с декстранполиальдегидом и ароматическими альдегидами, как С-, а не N-нуклеофилы, с образованием на первой стадии соответствующих бис(6-аминоурацил-5-ил)метилдекстранов, аминогруппы которых затем реагируют с карбонилами полисахарида.

Практическая значимость, заключалась в разработке технологичных методов окисления декстрана и карбоксиметилдекстрана, позволяющих получать полиальдегид с заданным числом и соотношением 2,4- и 2,3(3,4)-окисленных фрагментов и модификации декстран- и карбоксиметилдекст-ранполиальдегида физиологически активными аминами для получения физиологически активных полимеров. Разработаны методики стандартизации синтезированных иминополисахаридов, которые позволили сократить время и трудоемкость анализа.

2. Обзор литературы

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Тищенко, Екатерина Владимировна

5. ВЫВОДЫ

1. Взаимодействие декстран- и карбоксиметилдекстранполиальдегидов с ароматическими и гетероциклическими аминами в воде при рН раствора близких к значениям их рКвн+ - удобный метод модификации полисахаридов для создания физиологически активных полимеров, позволяющий варьировать не только число аминов, вводимых в полимерную цепь, но и баланс ли-пофильных и гидрофильных свойств потенциальных лекарств.

2. Вариация рН буферного раствора и отношения количества метаперио-дата натрия на мономерное звено декстран- и карбоксиметилдекстранов и условий выделения продуктов окисления позволяет получать соответствующие полиальдегиды с заданным числом и соотношением 2,4- и 2,3(3,4)-окисленных фрагментов.

3. Ароматические и гетероциклические амины, не содержащие других функциональных групп, реагируют с декстран- и карбоксиметилдекстранпо-лиальдегидами образуя только азометины, тогда как их амино- и гидро-кси(оксо)производные кроме того подвергаются и последующей гетероцик-лизации за счет взаимодействия нуклеофильных групп амина с электрофиль-ными центрами полисахарида.

4. 6-Аминоурацилы, в отличие от 5-аминоаналогов, взаимодействуют с декстранполиальдегидом и ароматическими альдегидами, как С-, а не N-нуклеофилы, с образованием на первой стадии соответствующих бис(6-аминоурацил-5-ил)метилдекстранов, аминогруппы которых затем реагируют с карбонилами полисахарида.

5. Наибольшее число вторичных аминов в полимере образуется при восстановлении продуктов реакции ДПА с аминами боргидридом натрия без выделения азометинов из реакционной массы при их синтезе.

6. Спектрофотометрическое определение количества аминов, выделившихся после гидролиза полимерных азометинов щелочным раствором гидро-ксиламина, или кондуктометрическое титрование растворов азометинов в соляной кислоте — простые и удобные методы определения числа азометино-вых фрагментов, приходящихся на моносахаридное звено полимера, позволяющие сократить время и трудоемкость анализа ароматических и гетероциклических иминополисахаридов.

По предварительным данным ряд синтезированных соединений проявляют противомикробную активность в дозах > 100 мкг/мл. Продукт конденсации ДПА с цефотаксимом подавляет рост St. aureus в дозе 25 мкг/мл. Азоме-тины, полученные из ДПА и ароматических аминов, обладают противотуберкулезным действием в дозах 50 мкг/мл.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Тищенко, Екатерина Владимировна, 2003 год

1. Платэ Н.А. Современное состояние и перспективы развития фундаментальных и прикладных исследований в области медицинских полимеров // Синтетические полимеры медицинского назначения. — Ташкент. 1984. - С. 14-38.

2. Платэ Н.А., Либкин О.М. Макромолекулы в новых ролях. — М.: Сов. Росс. 1984.-41 с.

3. Asche W. Naturliche Kunststoffe in Forschung und Baxis // Bioengineering. — 1991.-B. 7, № 4. S. 32-34.

4. Полимеры специального назначения: пер. с японского / Под ред. Исэ Н., Табуси И.М.: Мир. 1983. - 104 с.

5. Kaplan D.L., Mayer J., Lombardi S. et al. Biodegradable polymers for material applications chitosan and pullulan: 197th Amer. Chem. Soc. Nat. Meet., Dallas, Tex., 9-14 Apr. 1989. - Washington (d.C.), 1989. - P. 976.

6. Колева М.П., Блинов Н.П. Лауран стабилизатор суспензионных систем // Материалы 5-го Всероссийского съезда фармацевтов: Тез. докл., Ярославль, 15-16 сент., 1987.-Ярославль.

7. Маслаков Д.А., Эйсмонт К.А. Биологическая активность некоторых полисахаридов и их клиническое применение. — Минск: «Беларусь», 1977. -128 с.

8. Сипинская О.Ф., Нешатаева Е.В. Полисахариды в производстве лекарственных препаратов. Обзорная информация. // Хим.-фарм. пром. -1985.-Вып. 2.-31 с.

9. Rha Cho К., Pradipasena P., Nakamura Т., Easson Jr., Donald D., Sinskey A.J. Method for utilizing an exocellelar polysaccharide isolated from Zoogloca ramigera. // Пат. 4851393 США, МКИ4 A 61 К 31/715; С 07 В 37/00.

10. П.Силга К., Цукада Т., Кагава X. Устойчивые и лиофилизированные противораковые соединения платины // Заявка 62-72615, Япония. МКИ А 61 К 31/28, А 61 К 9/14.

11. Defoye J., Kohlmunzer S., Sodzawiczhy К., Wong E. Structure of antitumor water-soluble D-glucan from the caspophores of Tylopilus felleus // Carbohydr. Res. 1988.-V. 173, № 2. - P. 316-323.

12. Васильев А.Е. и др. Синтез N-аминоацильных производных карбоксиметилдекстрана // Химия прир. соед. 1969. — № 6. — С. 525-531.

13. Вирник А.Д., Хомяков К.П., Скокова И.Ф. Декстран и его производные // Успехи химии. 1975. - Т. 44, № 7. с. 1280-1307.

14. Jennings Н. S. Role of chemically modified of polysaccharides as vaccines // Industrial Polysaccharides / Ed. by Stivala S.S., Crescenzi V., Dea J.S.M. -N.Y. Gordon and Breach, 1987. P. 112-127.

15. Васильев А.Е. Молекулярное конструирование физиологически активных полимеров // Синтетические полимеры медицинского назначения. — Ташкент, 1984.-С. 163-174.

16. Алюшин М.Т., Грицаенко Т.С., Каменская М.В. Современное состояние научных исследований по применению полимеров в фармации. М.: Научн. тр. ВНИИ Фармации, 1990. № 28. - С. 5-11.

17. Платэ Н.А., Васильев А.Е. Физиологически активные полимеры. М.: Химия, 1986.-294 с.

18. Josephson Lee et al. Targeting of therapeutic agents using polysaccharides. Пат. 5336506 США, МКИ5 A 01 N 31/175 // Adwancedmagnetics Inc. № 936873 РЖ Химия. 1996, реф. № 90177П.

19. Philipp В., Book W., Schierbaum P. Application of polysaccharides and their derivatives as supporting materials and auxiliary substances in medicine and nutrition // J. Polym. Sci.: Polym. Symp. 1979. № 66. - P. 83-100.

20. Kagedal L., Akerstrom S. Binding of Covalent Proteins to Polysaccharides by Cyanogen and Organic Cyanates. I. Preparation of Soluble Glycine-, Insulin-and Ampicillindextran // Acta Chem. Scand. 1971. - V.25, № 5 - P. 1855 -1859.

21. Бондарев Г.Н., Дробченко C.H. Способ получения производных декстрана. А.с. 1541218 СССР, МКИ6 С 08 В 37/08. Л. ин-т яд. физ. № 4213517/05.

22. Daubresse С. et al. Synthesis and inverse emulsion polymerization of aminated acrylamidodextran // J. Pharm. and Pharmacol. 1993. V. 45, № 12. - P. 10181023.

23. Schacht E.H. Modification of dextran and application in prodrug design // Ind. Polysaccharides: Genet. Eng., Struct., Prop. Repat. and Appl.: Proc. Symp. Appl.

24. Бессонова H.K. Разработка карбоксиэтильной схемы химической модификации полисахаридов с целью создания новых лекарственных веществ: Дисс. .канд. хим. наук. СПб., 1998. - 149 с.

25. Ильина Т.Ю. Синтез и исследование замещенных амидов карбоксиметилдекстрана: Дисс. .канд. фарм. наук. СПб., 1995. - 206 с.

26. Biodagradable gel. Пат. 5234915 США, МКИ5 С 08/ Н 1/100, С 07 13/00.

27. Larsen С., Johansen М. Dextran som barer for lagemiddel-Stoffer // Arch. Pharm. Chem. 1985. B. 92, № 22. - P. 801-856.

28. Wolthuas W.N.E. et al. Synthesis, characterization and polymerization of glycidyl methacrylate derivatized dextran // Macromolecukes. — 1995. -№ 18.-P. 6317-6322.

29. Basedow A.M. // Polymer Bull. 1980. - V. 2, № 5. - P. 337-342.

30. Капуцкий Ф.Н., Юркштович Т.Д. Лекарственные препараты на основе производных целлюлозы. Минск: Университет, 1989. — 111 с.

31. Наджимутдинов Ш. Новое в химии диальдегидцеллюлозы // 1 Всес. Конф. по химии и физ. целлюлозы. 1975. Т. 1. Тезисы докл. Рига, Зинатне, 1975. -С. 60-63.

32. Глинка JI.A., Кузнецова В.П., Ракова Г.В. Синтез и свойства гидрогелей на основе модифицированных крахмалов // Полимеры-90. Сб. тр. юбил. конф. отд. полимеров и композиц. материалов ИХФ АН СССР. Т. 2 / АН СССР Черноголовка. - 1991. С. 117-120.

33. Leza M.L., Guzman G.M. Transformaciones en celulosa. I. // Rev. Plast. mod. — 1991.- V. 42, № 415. P. 59-69.

34. Шустер Я.Я., Микажан В.Д. Целлновокаин — местный анестетик пролонгированного действия // Хим.- фарм. журнал. — 1978. Т. 12, № 4. — С. 138-140.

35. Перкинис Р.Я., Розе А.О. Модификация карбоксиметилцеллюлозы акролеином и введение в полимерную матрицу биологически активных веществ // Тез. докл. 6 Всес. конф. по физ. и хим. целлюлозы. Минск. 2325 окт. 1990. Минск, 1990. - С. 223.

36. Коршак В.В., Штильман М.Н. Полимеры в процессах иммобилизации и модификации природных соединений. М.: Наука, 1984. 190 с.

37. Дробченко С.Н. и др. Таутомерные структуры диальдегиддекстранов // Высокомол. соед. Сер. Б. 1990. - Т. 32, № 4. - С. 254-258.

38. Matsumura Shuichi, Nishioka Makoto, Joshikawa Sadao. Enzymatically derable poly (carboxyl acid) derived from polysaccharide // Macromol. Chem. Rapid. Commun. 1991. - № 2. - P. 89-91.

39. Peiner R.H., Batz H.G. // Macromol. Chem. 1981. - V. 182, № 6. - P. 16411648.

40. Афиногенов Г.Е., Панарин Е.Ф. Антимикробные полимеры. СПб.: Гиппократ, 1993. С. 36-39.

41. Bouveng И.О., Lindberg В. // Advant. Carbohyd. Chem. 1960. V. 15. - P. 53.

42. Zitro V., Bishop С. T. // Can. J. Chem. 1966. - V. 44. - P. 1749.

43. Димитров Д.Г. Основание Шиффа 2,3-диальдегидцеллюлозы и 5-амино-1,10-фенантролина и способ его получения. Авт. св. кл. С 08 В 15/06, № 24123.

44. Мауляпов С.А., Аулебеков С.А., Рахманбердиев Г.Ф., Бахрамова Г.А. Синтез активных соединений на основе окисленной водорастворимой ацетилцеллюлозы // Всес. конф. «Пробл. использ. целл. и ее произв. в мед. и микроб, пром-ти», Ташкент, 21-23 нояб., 1989.

45. My нетика Кодзи, Уэда Ясуо, Кикукава Акихито, Накаэ Такаси, Ямаути Коити. Карциностатический препарат // Заявка 1-190636 Япония, МКИ4 А 61 К 47/00.

46. Рахманбердиев Г.Ф., Мухамеджанов М., Асланов Х.А., Тазулахова Э.Б., Сайтикулова A.M. Биологические свойства САМ-3 // Всес. конф. «Пробл. использ. целл. и ее произв. в мед. и микроб, пром-ти», Ташкент, 21-23 нояб., 1989.: Тез. докл. М., 1989. - С. 103.

47. Kabayshi М., Suzava I., Ichishima Е. Highly reactive dialdehydes of cellulose and acyclodecstran // Arg. and Biol. Chem. 1990. - V. 54, № 7. - P. 17051709.

48. Klett D., Dellacherie E., Sacco D., Vigneron C. Conjugues'es macromoleculaires d'hemoglobine, leur de preparation et leurs application // Заявка 2640141, Франция, МКИ5 A 61 К 3/02; C07 К 1/06.

49. Jing Sh.-B., Yamaguchi T. Chemically treated polysaccharides for removal of ammonium // Chem. Express. 1992. - V. 7, № 12. - P. 969-972.

50. Jing Sh.-B., Yamaguchi T. Removal of urea by phophorylated dialdehyde cellulose // Chem. Express. 1992. - V.5, № 4. - P. 265-267.

51. Голова О.П., Носова Н.И. Окислительно-щелочная деструкция целлюлозы // Успехи химии, 1973. Т. 62, № 4. - С. 743-767.

52. Reddy B.S.R. Biologically active polymer supports based on cellulosic derivatives: Synthesis and Kinetic study // Indian J. Biochem. Biophys. — 1989. -V. 26, №2.-P. 80-83.

53. Кузнецова-Леншина Н.Я., Тимохина Г.А., Иванов В.И. О взаимодействии диальдегидцеллюлозы и ее производных с солянокислым гидроксиламином и анилином // Химия и физ.-химия углеводов. Фрунзе, 1968.-С. 56-60.

54. Наджимутдинов Ш., Сарымсаков А.А., Усманов Х.У. Исследование некоторых закономерностей синтеза диальдегидов целлюлозы и ее простых эфиров // Cell. Chem. Technol. V. 15, № 6, - P. 613-628.

55. Николаев А.Г., Караулов И.Б., Куковицкий Б.Ф., Мельников В.В. Исследование инфракрасных спектров продуктов взаимодействия диальдегидцеллюлозы с азотистыми гетероциклическими моно-, ди- и триаминами // Тр. Коми науч. центра УРО АН СССР. 1990. - № 109.

56. Kobayashi М., Funane К. Condensation of dextran-dialdehyde with amino acids under nonreductive conditions // Biosci., Biotechnol., Biochem. — 1993. — V. 57, №6.-P. 881-883.

57. Sanshis S.D., Dias G.M.T., Martin-Lomas M. Soluble dextran-glutathione complexes, method of preparing some and their use // Eur. Pat. Appl. EP 574, 638 (CI. A 61 К 47/48), 22 Dec 1993, Appl 92/500, 080, 19 Jun 1992; 11 pp.

58. Глозман O.M., Жмуренко JI.А., Шавырина В.В. и др. Производные декстрана. XII. Присоединение производных у-аминомасляной кислоты к декстрану // ЖОХ. 1980. - Т. 50, № 7. - С. 1640-1648.

59. Ажигирова М.А., Васильев А.Е., Хачатурян АА. Новый способ О-ацилирования декстрана и изучение условий удаления защитных групп // ЖОХ. 1977. - Т. 47, № 2. - С. 464-470.

60. Domb A.J., Linden G., Polachek I., Benita S. Synthesis and biological activaty of nystatin-dextran conjugates // Proc. Int. Symp. Controlled Release Bioact. Mater. 1995. - V. 25. - P. 744-745.

61. Снежко B.A. и др. Влияние типа химической связи между производными декстрана и антибиотиками на бактериостатическую активность полимерного соединения // Антибиотики. — 1972. — Т. 71, № 1. — С. 48-52.

62. Снежко В.А. и др. Синтез водорастворимых производных декстрана, содержащих химически присоединенные антибиотики // Высокомол. соед. сер. А. 1974. - Т. 16, № ю. - С. 2233-2239.

63. Хомяков К.П. и др. Синтез водорастворимых производных декстрана, содержащих химически присоединенный антибиотик гентамицин // Изв. ВУЗов, Хим. и хим. техн. 1979. - Т. 20, № 10. - С. 1267-1271.

64. Arnon R., Hurwitz Е. In.: Targeted Drugs // Ed. E. P. Goldberg. Wiley, N. Y. - Chichester etc. - 1983. - P. 23-25.

65. Arnon R., Sela M. // Immonol. Rev. 1982. - V. 62, № 1. - P. 5-27.

66. Hurwitz // Biopolymers. 1983. V. 22, № 11. - P. 557-567.

67. Кульберг JI.M., Рыклик С.Г., Юфа П.А., Вельтман Р.П. ЖОХ, 26, 168 (1956).

68. Герм. пат. 1007769, Май, 9,1957; Ch. А. 53, 21812с (1959).

69. Трефилова А.П., Постовский И .Я. ДАН СССР, 114, 116, (1957).

70. Muslin L., Roth W., Erlenmeyer H. Helv. Chim. Acta., 36, 886 (1953).

71. Buu-Hai N.P., Loc T.B., XuongN.D. Bull. Soc. Chim., 1956, 1710; Ch. A., 51, 8033f (1957).

72. Rao N.K.S., Chandran K.R., Basn U.P. J. Ind. Chem. Soc., 26, 133 (1949); Ch. A. 44, 1440h (1950).

73. Billet D., Marnau С. C. r. 235, 1706 (1952).

74. Еремин А.И., Метелица Д.И. Роль среды при ковалентной иммобилизации каталазы на целлюлозных носителях // Прикладная биохимия и микробиология . 1995. - Т. 31, № 3. - С. 302-307.

75. Куриненко Б.М., Давыдов Р.Э. Модификация РНК-азы Bacillus Intermedias диальдегиддекстраном // Прикладная биохимия и микробиология . — 1996. -Т. 32, №3.-С. 303-306.

76. Метелица Д.И., Плугачева Е.И., Ермоленко И.Н. и др. Ковалентная иммобилизация каталазы на целлюлозных носителях // Прикладная биохимия и микробиология. 1992. - Т. 28, № 4. - С. 531-538.

77. Смирнова И.Г. Синтез, строение и биологическая активность полиальдегида маннана // Современные проблемы получения лекарственных препаратов. М.: ВНИТИАФ. 1990. - С. 58.

78. Callstrom M.R., Beduarski M.D. Chemical and enzymic synthesis of new carbohydrate-based materials // Front. Biomed. Biotechnol. (Carbohydrates and carbohydrate polymer). 1993. - P. 17-29.

79. Futatsugu M., Uji Y., Okabe H. Stabilization of glucoamylase and aglycosidase by chemical modification for use in liquid clinical reagent // Seibutsu Shriyo Bunseki.- 1993.-V. 16, № 3. -P. 163-172.

80. German P., Slagmolen Т., Crichton R.R. Immobilization of cellobiose with dialdehydedextran // Biotechnol. Bioeng. 1989. - V. 33, № 5. - P. 563-569.

81. Guisan J.M., Bastida A., Gesta C. Immobilization stabilization of achymotrypsin by covalent attachment to aldehede-agarose gels // Biotechnol. Bioeng. - 1991.-V. 38, № 10. - P. 1144-1152.

82. Kondo Т., Ishizu A., Nakano J. Immobilization of enzymes with aldehydocellulose prepared from completely allylated cellulose // Mokuzoi Gakkaishi. 1992. - V. 38, № 2. - P. 305-320.

83. Mao C., Wang K. Immobilization of endo-polygalacturanase on agarose // Shengwu Huaxue Zashi. 1993. -V. 9, № 4. - P. 390-394.

84. Pat. 183392 (Jap). Cellulose carrier preparation for biochemical immobilization . МКИС 12 № 11/12. 1992.

85. Pat. 267878 (Jap). Stabilization of proteinase against detergents by conjugation with polysaccharides. МКИ С 12 № 9/50. 1992.

86. Yang D., Wang S. A new immonoaffinity cromatografy media // Shehgwu Huaxue Yu Shenwu Wuli Jinzhan. 1992. V. 19, № 5. - P. 347-351.

87. Yu S., Tran J., Li X. A study of strach as supporter in the enzyme immobilization // Strach. 1994. - V. 46, № 1. - P.l 15-118.

88. Москвичев Б.В., Михайлец Г.Н. Стрептодеказа // Перспективы создания лекарственных средств методами биологического и химического синтеза. М.: ВНИТИАФ. 1990. - С. 149-156.

89. Ануфриева Е.В., Паутов В.Д., Краковяк М.Г., Ананьева Т.Д., Лущик В.Б. Химическая модификация лизоцима водорастворимым полимером. Структура и свойства конъюгата // ВМС, А. 1989. Т. 31, № 1. - С. 100103.

90. Часовникова Л.В., Формазюк В.Е., Сергиенко М.И., Темина А.В., Молчан В.М. // Colloid J., 1995. V. 57, № 4. - P. 540-544.

91. Trouet A. Increased Selectivity of Drugs by Linking to Carries // Eur. J. Canser. — 1978. V. 14, № l.p. 105-111.

92. Rowland G.F. // Eur. J. Cancer. 1977. - V. 13, № 6. - P. 593-596.

93. Latif Z.A., Lozzio B.B., Wust C.J. et al. Evaluation of Drug Antibody Conjugates in the Treatment of Human Myelosarcomas Transplanted in Nude Mice // Cancer. - 1980. - V. 45, № 6. - P. 1326-1333.

94. Mell G.P., Whiteley J.M., Huennekens F.M. Purification of Dihidrofolate Reductase via Amethopterin Aminoethyl Starch // J. Biol. Chem. - 1968. - V. 243, №22.-P. 6074-6075.

95. Chu B.C.F., Whiteley J.M. High Molecular Weight Derivatives of Methotrexate as chemotherapeutic Agents // Molec. Pharm. 1977. - V. 13, № 1. - P. 80-88.

96. Способ связывания метотрексата с полисахаридом. Пат. 267497 (ГДР). РЖ Химия. - 1989. - 24 О 434 П.

97. Mora М., Pato G., Tudos F. Synthesis of dextranbound anticancer agents // Polim. Med.-1988.-V. 18, № 3. -P. 182-183.

98. Arnon R., Wilshek M., Schechter B. Anti-cancer drug // Eur. Pat. Appl. E. P. 190, 464 (CI. A 61 К 33/24) 13 Aug 1986, IL Appl. 73, 972, 31 Dec 1984; 27 pp.

99. Gill D., Andrulis P. Platinum-polymer complexes and their use as antitumor agents // PCT Int. Appl. WO 89 10, 928 ( CI. C07F15/00), 16 Nov 1989, US Appl. 192, 451, May 1988; 47 pp.

100. Bapat N., Boroujerdi M. Effect of colloidal carries on the disposition and tissue uptake of doxorubicin: I. Conjugation with oxidized dextran particles // Drug Dev. Ind. Pharm. 1993. - V. 19, № 20. - P. 2651-2665.

101. Pat. 833204 (US). Diagnostic and therapeutic antibody conjugates with active agents and aminodextran or polypeptide methods for their preparation, and composition containing them. МКИ С 07 К 15/00. 1987.

102. Caron M.G., Lefkowitz R.J. Biological activity of Agarose immobilized Catecholamines // Biochim. Biophys. Acta. - 1976. - V. 444, № 2. - P. 472486.

103. Минеева М.Ф., Тюмлер Д.А., Кузнецова E.A. и др. Повышение сродства тирозингидроксилазы гипоталамуса к тирозину как результат воздействия дофамина на синаптосомальную мембрану // ДАН СССР. -1981. Т. 258, № 2. - С. 501 -504.

104. Jolles S., Morton J.F., Sartori M.F. Preparation of Steroid of Hydroxypropil Cellulose // J. Polimer Sci., Polimer Chem. Ed. 1979. - V. 17, № 12. - P. 4111-4113.

105. Васильев A.E., Жукова Г.Ф., Равдель Г.А. и др. Синтез декстрановых производных аналогов эледоизина // ЖОХ. 1973. -Т. 43, № 11. — С. 25292532.

106. Pourmotabbed G., Chou H.J., Gregerman R.J. A pepstatin dextran conjugateas an inhibitor of probeinase — free human Renin // Biochem. Pharmacology. - 1981. - V. 30, № 15. - P. 2169-2171.

107. Артемова Ю.В., Вирник А.Д., Яковлев B.A. Синтез водорастворимого производного декстрана, содержащего химически присоединенный витамин РР // ЖВХО им. Д.И. Менделеева. 1975. - Т. 20, № 5. - С. 559.

108. Schmidt H.-L., Grenner G. Coenzyme Properties of NAD+Bound to Different Matrices through the Amino Group in the 6-Position // Eur. J. Biochem. 1976. - V. 67, № 1. - P. 295-302.

109. Hagi N. Method for manufacture of an artificial reference standard for immunoassay of immunoglobulin against hepatats В // Jpn. Kokai Tokyo Koho JP 03, 200, 065 91, 200, 065. (CI. G 01 № 33/576), 02 Sep 1991, Appl. 89/338, 113, 28 Dec 1989; 6 pp.

110. Глушнев И.В., Голубев H.C., Гиндин B.A., Иванова Г.П., Таратина Т.М., Москвичев Б.В. Химическая модификация желатиновых гидрализатов окисленных декстраном // Биотехнология. — 1992, № 1. С. 56-59.

111. Schacht E., Nobels M., Vansteenkiste S., Demeester J., Franseen J., Lemahieu A. Some aspects of the crosslinking of gelatine by dextran dialdehyde // Polym. Gels Networks. 1993. - V. 1, № 4. - P. 213-224.

112. Дробченко C.H., Исаева-Иванова Л.С., Грачев C.A., Бондарев Г.Н. // Высокомолекуляр. соединения. — 1990. Т. 32Б, № 4. - С. 254-258.

113. Дробченко С.Н., Исаева-Иванова Л.С., Кулинцева И.В. и др. // Высокомолекуляр. соединения. 1991. Т. ЗЗБ, № 3. - С. 220-224.

114. Бондарев Г.Н., Дробченко С.Н., Исаева-Иванова Л.С. // Высокомолекуляр. соединения. 1994. Т. 36А. № 7. С. 1109-1112.

115. Методы химии углеводов / Пер. с анг. под. ред. Н.К.Кочеткова. М.: Мир.- 1975.-445 с.

116. Иозеп А.А., Суворова О.Б., Иозеп Л.И., Пассет Б.В. // ЖПХ. 1998. Т. 71. № 7. — С.1202-1205.

117. Губен-Вейль. Методы органической химии. М.: Госхимиздат. — 1963. 1032 с.

118. Государственная фармакопея СССР XI издание М. Медицина, 1988 .

119. Косенко Л.В., Захарова И.Я. Методы изучения микробных полисахаридов. Киев. Наукова думка. - 1982. - С. 95-106.

120. Сюткин В.И., Николаев А.Г. Азотсодержащие производные диальдегидцеллюлозы. Сыктывкар: Сыктывк. гос. ун-т. — 2000. 146 с.

121. Эмануель Н.М., Кнорре Д.Г. Курс химической кинетики. М.: Высшая школа, 1969.-432 с.

122. Сибикина О.В. Химическая модификация микробных полисахаридов биологически активными аминами: Дисс. .канд. хим. наук. — СПб. — 2000.- 149 с.

123. Физические методы в химии гетероциклических соединений / Под ред. Катрицкого А.Р. М.: Химия. 1966. - С. 43-47.

124. Суворова О.Б. Исследование реакции полисахаридов с С- и N-нуклеофилами с целью создания новых биологически активных веществ: Дисс.канд. наук. С-Пб., 1999. 168 с.

125. Жижина Г.П., Олейник Э.Ф. Инфракрасная спектроскопия нуклеиновых кислот. // Успехи химии. 1972. Т. XLL, Вып. 3. С. 478.

126. Казицина JI.A., Куплетская Н.Б. Применение УФ-, ИК- и ЯМР-спектроскопии в органической химии // М.: Высшая школа. 1971. 264 с.

127. Москвин А.В., Резникова Н.Р., Ивин Б.А. Исследования азолов и азинов. // Конденсации гидроксипиримидинов с карбонильными соединениями. II. ЖОХ, 2003. Т. 73. В печати.

128. Методы исследования углеводов: пер. с англ. И Под ред. А.Я. Хорлина.-М.: Мир, 1975.-С.293-294.

129. Синтезы органических препаратов. Перев. с англ. проф. А.Ф, Платэ, под. ред. акад. Б.А. Казанского. Изд-во: М., Иностр. лит., сб. 4. 1953. 660 с.

130. Синтезы органических препаратов. Пер. с англ. под ред. Б.А.Казанского. Изд-во: М.: Иностр. лит., сб. 3. 1952. 584 с.