Синтез и фармакология композиций на основе пектиновых веществ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Халикова, Муаттар Джурабаевна

• Халикова, Муаттар Джурабаевна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Халикова, Муаттар Джурабаевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1.1. Лечебные действия пищевых волокон при различных заболеваниях.

1.1.1. Понятие и определение пищевых волокон.

1.1.2. Роль пищевых волокон в физиологии толстого кишечника.

1.1.3. Роль пищевых волокон в лечении сердечно-сосудистых заболеваний.

1.2. Носители лекарственных средств на основе пектиновых веществ.

1.3. Транспортные формы биологически активных веществ.

1.4. Гепатопротекторное действие пектиновых веществ.

1.5. Биологическая активность металлокомплексов пектина.

ГЛАВА 2. МЕТОДИКА ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

2.1. Методика химических исследований.

2.1.1. Сбор и подготовка исходного сырья.

2.1.2. Характеристика реагентов и рабочих растворов.

2.1.3. Гидролиз-экстракция протопектина.

2.1.4. Очистка пектиновых веществ

2.1.5. Определение растворимости

2.1.6. Количественные методы анализа функциональных групп.

2.1.7. Хроматографический анализ.

2.1.8. Потенциометрические и кондуктометрические методы.

2.1.9. Количественное определение содержания кальция в пектине

2.1.10. Определение белка в растворах по поглощению в ультрафиолетовой области

2.1.11. Разделение белков молочной сыворотки методом мицеллярной электрокинетической хроматографии.

2.1.12. Анализ компонентного состава и выделение основных сывороточных белков.

2.2. Методика фармакологических исследований.

2.2.1. Определение общего действия и острой токсичности.

2.2.2. Изучение влияния композиции ПВ на нервную систему.

2.2.3. Определение влияния ПВ на сердечно-сосудистую систему.

2.2.4. Миотропное действие изучаемых препаратов.

2.2.5. Методика исследования влияния копозиции ПВ на диурез.

2.2.6. Методика исследования влияния ПВ на желчеотделение.

2.2.7. Токсикологическая оценка композиции ПВ.

2.2.8. Влияние композиции ПВ на морфологию крови.

2.2.9. Патоморфологические исследования композиций ПВ.

2.2.10. Влияние на картину периферической крови.

2.2.11. Патоморфологическое изучение органов белых крыс на фоне хронического эксперимента.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Комплексообразование ионов кальция и цинка с ПВ и формирование микрокапсул на их основе.

3.1.1. Комплексы ионов кальция с ПВ.

3.1.2. Комплексы ионов цинка с ПВ.

3.1.3. Микрокапсулы на основе низкометилированного пектина.

3.2. Фармакологические свойства композиций. на основе пектиновых веществ.

3.2.1. Общее действие и острая токсичность композиции ПВ с металлами и белками.

3.2.2. Влияние композиции ПВ на нервную систему.

3.2.3. Влияние ZrdTB на сердечно-сосудистую систему и дыхание.

3.2.4. Исследование миотропной спазмолитической активности ZnnB.

3.2.5. Исследование мочегонного действия.

3.2.6. Антимикробная активность.

3.2.7. Желчегонное действие и хроническая токсичность ПВ.

3.2.8. Влияние композиций ПВ на картину периферической крови.

3.2.9. Патоморфологические исследования животных, получивших ZnnB.

3.3. Фармакологическое изучение носителей лекарственных веществ на основе пектин-протеиновых гелей и микрокапсул в опытах in vivo на белых крысах.

3.4. Влияние пектиновых веществ на химизм желчи.

3.5. Фармакологическое воздействие пектина при острых кишечных инфекциях в комбинации с антибиотиками.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и фармакология композиций на основе пектиновых веществ»

Актуальность проблемы. Перспективы развития фармацевтической технологии определяются требованиями современной фармакотерапии, которая предполагает создание максимально эффективных с лечебной точки зрения лекарственных препаратов при содержании в них минимума лекарственных субстанций, не обладающих побочными действиями. Особую значимость в медицинской практике имеют лекарственные субстанции, полученные из растительного сырья, которые имеют ряд преимуществ по сравнению с синтетическими веществами. Составление композиций комбинированных препаратов — один из путей поиска новых лекарств. В последнее время при выборе основного компонента значительное внимание оказывают биополимерам, в частности, пектиновым веществам (ПВ), благодаря их способности образовывать гель в присутствии ионов металла.

ПВ являясь природным катионитом и одновременно компонентом пищи, обладают водоудерживающей способностью, и могут быть использованы самостоятельно при лечении желудочно-кишечных заболеваний, осложненных нарушением всасывания, дисбактериозом, запорами. С другой стороны ПВ благодаря наличию отрицательно заряженных карбоксильных групп проявляют способность к связыванию положительно заряженных ионов металлов. Это позволяет с одной стороны использовать ПВ для выведения из организма ионов тяжелых и токсических элементов, а с другой - в качестве депо для доставки в организм различных ионов, в частности ионов кальция и цинка. Использование последнего обусловлено тем, что его роль пока мало изучена. Вместе с тем, именно аномалии в поведении ионов цинка в клетках являются первопричинами многих опаснейших заболеваний. Следует отметить также, что ПВ благодаря полифункциональности мономерных звеньев, способствующих межмолекулярному взаимодействию посредством водородных и гидрофобных связей, являются уникальным объектом при комплексообразовании с органическими молекулами и биополимерами. Указанные свойства дают возможность включить ПВ в качестве незаменимых компонентов при изготовлении носителей лекарственных препаратов (ЛП), микрокапсул (МК) и систем доставки лекарственных средств (СДЛ). В связи с этим постановка исследования по изучению механизма комплексообразования ПВ с ионами металлов и белками, выявление физико-химических и биологических параметров, представляет собой актуальную научную задачу.

Цель и задачи исследования. Целью диссертационной работы является изучение комплексообразующей способности ПВ различного происхождения с ионами металлов и белками, использование полученных композиций для создания носителей ЛВ, а также выявление биологической активности полученных систем.

В связи с поставленной целью задачами настоящего исследования были: изучение закономерности сорбции ионов кальция и цинка ПВ из раствора, механизма гелеобразования и расчет термодинамических параметров процесса; изучение механизма формирования тройной металло-пектино-белковой композиции и использование полученных результатов при создании носителей ЛВ, МК и СДЛ; изучение токсичности и общего характера фармакологического действия ПВ и композиций на их основе на лабораторных животных и в условиях клиники.

Работа проводилась в соответствии с планом НИР Института химии им. В.И. Никитина АН Республики Таджикистан «Поиск и создание новых полимерных материалов и биологически активных веществ на базе продуктов синтетического и растительного сырья» (ГР №0106ТД414) и

Синтез, выделение и исследование стереохимии и фармакологических свойств производных ацетилена, тиадолидинтионов, тиадиазолопиримидинов, а также природных растительных масел, являющихся перспективными для создания новых лекарственных средств» (ГР №0106ТД413).

Научная новизна работы:

Впервые установлено, что, несмотря на близкие свойства ионов кальция и цинка, механизм их взаимодействия с ПВ существенно отличается. Если в случаи ионов кальция ход процесса сорбции определяет его кооперативностью, то в системе с ионами цинка носит случайный характер, что имеет решающее значение при гелеобразовании и формирование МК;

Впервые изучено воздействие ПВ и его комплексов с ионами цинка (ZnTIB), зеинами и (3-лактоглобулинами молочной сыворотки ((3-Lg) при внутрижелудочном введении на общее состояние и поведенческую реакцию животных. Определены параметры острой токсичности ZnTDB. Выявлено, что ПВ и их композиции являются практически нетоксичными соединениями и не оказывают воздействия на общее состояние животных; разработаны способы получения JIB в форме МК и СДЛ с использованием ПВ, зеина и P-Lg, изучена их биодоступность, позволившая получить длительный терапевтический эффект при однократном применении ЛС; показано, что ПВ усиливают желчевыделительную функцию печени, активно вмешиваются в химизм желчи, повышают синтез суммы желчных кислот (СЖК), фосфолипидов, уменьшают образование холестерина и билирубина в составе желчи; экспериментально и клинически выявлено, что ПВ обладают способностью оказывать бактериостатическое действие на возбудителей острых кишечных инфекций. ПВ в сочетании с антибиотиком ускоряют лечение кишечных инфекции, что является результатом их токсин - связывающего действия на кишечную микрофлору.

Практическая значимость работы. Гидрогели на основе комплекса пектина с ионами кальция совместно с витамином D могут быть использованы в качестве депо ионов кальция при лечении остеопороза путем непосредственного введения в костную ткань. Комплексообразование ПВ с ионами кальция при последующей деионизации может быть использовано как способ получения высокоочищенного пектина.

Полученные в настоящей работе физико-химические закономерности могут быть использованы при формировании различных видов пектинсодержащих носителей JIB, эмульсии, микро- и наносфер, СДЛ, которые могут найти применение в практической медицине. ПВ могут быть использованы при лечении острой кишечной инфекции и для усиления желчевыделительной функции печени.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 статей в реферируемых научных журналах и 9 материалов конференций.

Апробация работы. Основные результаты докладывались и обсуждались на научно-практической конференции с международным участием «Семейная медицина и здоровье человека», (Душанбе, -2005г.), научно-практической конференции с международным участием «Основные достижения и перспективы развития фармацевтического сектора Таджикистана» (Душанбе, -2006г.), Международной научно-практической конференции «Современная химическая наука и ее прикладные аспекты» (Душанбе - 2006г.), 4-ой Конференции молодых ученых с международным участием «Современные проблемы науки о полимерах», посвященной 60-летию Института высокомолекулярных соединений РАН. (Санкт-Петербург, 2008г.), Международной Конференции «Наноструктуры в полисахаридах: формирование, структура, свойства, применение» (Ташкент, -2008г) и на VI Нумановском чтении. (Душанбе, -2009г.)

Объем и структура работы. Диссертация представляет собой рукопись объемом 105 страниц, состоит из введения и 3 глав, посвященных обзору литературы, экспериментальной части, результатам исследований, их обсуждениям и выводам. Иллюстрирована 12 рисунками, 11 таблицами. Список использованной литературы включает 135 наименований.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Халикова, Муаттар Джурабаевна

выводы

1. Получены новые композиции на основе ПВ, выделенных из различных источников растительного сырья, в форме комплексов с ионами металлов и белков, формированных в виде нано- и микрокапсул и являющихся эффективными системами для доставки лекарственных средств в кишечное пространство. Изучены их фармакологические свойства в опытах на животных и в условиях клиники.

2. Проведено сравнительное изучение изотермы и кинетики сорбции ионов кальция и цинка ПВ подсолнечника при различных его концентрациях и содержании ионов металлов в растворе. Показан экстремальный характер изотермы сорбции ионов кальция ПВ и отсутствие такого эффекта в случае ионов цинка. Совокупность полученных результатов свидетельствует о том, что если в случае ионов кальция ход процесса определяется его кооперативностью, то в системе с ионами цинка он носит случайный характер.

3. Проведено сравнительное изучение яблочного и цитрусового низкометилированных ПВ, с использованием ионов кальция, анионного (лаурисульфата натрия) и нейтрального (Span-80) ПАВ в реакции эмульсионного гелеобразования в системах вода-масло и масло-вода. Найдены оптимальные соотношения компонентов для получения микрокапсул с определенным размером частиц, их распределением и эффективностью захвата лекарственных веществ. При этом удельная поверхность частиц и эффективность захвата ЛВ были максимальными в случае использования НМ яблочного пектина в качестве носителя.

4. Изучено воздействие ПВ и его комплексов с ионами цинка, зеинами и Р-лактоглобулинами при внутрижелудочном введении на общее состояние и поведенческую реакцию животных, определены параметры острой токсичности ZnTIB. Проведенные эксперименты выявили, что ПВ и композиции на их основе являются практически нетоксичными соединениями и не оказывают воздействия на поведение, двигательную активность, терморегуляцию, сердечно-сосудистую систему, гладкую мускулатуру, диурез и нервно-мышечную проводимость.

5. Практически отсутствие токсического действия изученных объектов, дает основание на возможность применения ионов цинка в качестве сшивающего агента, а исследованные белки для формирования оболочек носителей JIB в виде микро- и нанокапсул и систем доставки JIC в кишечное пространство. Разработаны JIB инкапсулированные в СДЛ в форме эмульсий и гидрогелевых микросфер с использованием пироксикама и изучена их биодоступность, позволяющая получить длительный терапевтический эффект при однократном применении ЛС.

6. ПВ, выделенные из персика, абрикоса или айвы по разному усиливают желчевыделительную функцию печени. Все они активно вмешиваются в химизм желчи, повышают синтез суммы желчных кислот '' (СЖК), фосфолипидов, уменьшают образование холестерина и билирубина в составе желчи.

7. В условиях клиники проведено сравнительное исследование яблочного пектина как вспомогательного вещества, оберегающего слизистую оболочку, кишечника от неблагоприятного действия токсических метаболитов и антибактериальных средств, на пациентах, страдающих амебиазом кишечника и дизентерией. Показано, что ЯП обладает способностью оказывать выраженное бактерицидное действие на возбудителей острых кишечных инфекций. Сравнительное исследование лечения больных с диагнозом острой кишечной инфекции антибиотиками и пектином в сочетании с антибиотиком, свидетельствует о преимуществе последнего метода, который ускоряет лечение, что является очевидным результатом токсинсвязывающей, иммуностимулирующей и других полезных действий пектинового вещества на кишечную микрофлору.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Халикова, Муаттар Джурабаевна, 2009 год

1. Advance in Pectin and Pectinase Research/ Ed. by Voragen, F., Schols, H. and Visser R. Kluwer, Academic Publisher, 2003. — 514 p.

2. Ridley, B.L., O'Neill, M.A, Mohnen, D.A., Pectins: Structure, Biosynthesis, and Oligogalacturonide-related signaling, Phytochemistry, Vol.57, pp. 929-967, 2001.

3. Voragen, AG J., Pilnik, W., Thibault, J.F., Axelos, MAV., Renard, CMG., Pectins in: Food Polysaccharides and their applications/ Ed. by Stephen A.M., Marcel Dekker Inc., New York-Basel-Hong Kong, pp. 287-339, 1995.

4. Kritchevsky D and Bonfield С / Dietary Fiber in Health and Disease. -Plenum Press: New York and London.- 1997.- 223 pp.

5. Handbook of Dietary Fiber, /edited by Susan Sungsoo Cho, Mark L. Dreher. New York: Marcel Dekker, 2001, 868 p.

6. Salminen S., Bouley C, Boutron-Ruault M.C. et at. Functional food science and gastrointestinal physiology and function // British J.Nutrition,-1998.- 80-(1)- S.147-S171.

7. Roberfiord M.B. Prebiotics and synbiotics: concepts and nutritional properties//B.J.N. -1998.-Vol. 80.Suppl.2. -S197-S502.

8. Goldin B.R. Health benefits of probiofics//B.J.N. 1998. -Vol. Suppl.2. -S. 203-S207.

9. Gibson G.R. Dietary modulation of the Human gut microflora using prebiotics//B.J.N. -1998vol 80.suppl.2. S. 209-S212.

10. Easfwood M.A. The phyciological effect of dietary fibre: an update //Annual Reviews of nutrition. -1992- Vol. 12 (suppl). -S19-S35.

11. Burkitt D.P. Walker A.R. P.- Painter N.S. Dietary fiber and disease //JAMA.- 1974 . -Vol. 229 p. 1068-1073.

12. Trowell H.C. Dietary fibre: a paradigm // Dieatry fibre, fibre depleted foods and disease/ eds. HC Trowell, DP Burkitt & K. Heaton, London: Academic press. 1985, - p. 1-20.

13. Floch M.H. Soluble dietary fiber and short chain-fatty acids: an advance in understanding the human bacterial flora //Am. 3 Gastroent. 1990.-Vol 85 . supplS 1074-1076.

14. Binder H.L, Cummings J.A, Soergel K.H (editors). Short chain fatty Acid. Dordrecht) // Falk Symposium 73.-The Netherlands: Kluwer Academic,1994.

15. Cummings J.N., Rombeau J.L & Sakata T (editors). Physiological and clinical Aspect of Short Chain Fatty acids. // Cambridge University Press,1995.

16. Cummings 3.N. Short Chain Fatty acids//Human Colonic Bacteria: Pole in Nutrition, Physiology and Pathology / R.G. Gibson and G.T. Macfarlane. eds.- BocaRato FL: CRC Press, 1995 p. 101-130.

17. Harig 3.M. Treatment of diversion colitis with Short Chain Fatty acids irrigation //N. EnglJ.Med, 1989. Vol. 320. - p. 23-28.

18. Metchnikoff E. The prolongation of Life. London: William Heinemann, 1907.

19. Sakata T. Stimulatory effect of Short Chain Fatty acids on epithelial cell proliferation in the rat intestine: a possible explanation for trophic effects of fermentable fibre gut microbes and luminal trophic factors // B.J.M, 1987.-Vol.58- p. 95-103.

20. Bingham S.A. Mechanism- experimental and epidemiological evidence relating dietary fibre to protection against large bowel cancer // Proceeding of the Nutrition Society, 1990.- Vol. 49- p. 153-171.

21. Van Munster & Nagengast F.M. The role of carbohydrate fermentation in colon cancer prevention //Scandinavian .Gastroenterology, 1993.- Vol.200-p. 80-86.

22. McBurney M.I., Van Soest PJ. & Jeraci J.L. Colonic carcinogenesis // Nutrition and Cancer, 1987.- Vol.10- p. 23-28.

23. Brown L, Rosner B, Willet W.W., Sacks F.M. Cholesterol- lowering effects of dietary fiber: a meta- analysis//Am. J. Clin. Nutrition, 1999.-Vol. 69. p. 30-42.

24. Schneeman B.O. Dietary fiber and gastrointestinal function // Nutrition Res., 1998.-Vol. 18-p. 625-632.

25. Kishimoto Y, Wakabayashi S. and Takeda H. Hypocholesterolemic effect of Dietary fiber: Relation to intestinal fermentation and bile acid excretion //J. Nutr. Sci. Vitaminol., 1995.- Vol. 41- p. 151-161.

26. Jimenez M.V., Conde K.,- Erickson S.K. and Fernandez M.L. Hypolipidemic mechanisms of pectin and psyllium in guena pigs fed high fat-sucrose diets: alteration on hepatic cholesterol metabolism // J. Lipid Res. 1998,-Vol.39-p. 1455-1465.

27. Cerda J.J., Norman S.J., Sullivan M.P. et al. Inhibition of Atherosclerosis by dietary pectin in microswine with sustained hypercholesterolemia//Circulation, 1994.- Vol.89-p. 1247-1253.

28. Evans A.J., Hood R.L., Oakenfull D.G. and Sidhu G.S. Relationship between structure and function of Dietary fibre // B.J.N. 1992.- Vol. 68- p. 217-229.

29. Veldman F.J., Nair C.H., Vorster H.H. et al. Possible mechanisim through which dietary pectin influence fibrin network architecture in hypercholesterolamic subject//Thromb. Res, 1999; 93,- P. 253-264.

30. Chien Y.W. Novel Drug Delivery Systems Vol. 50: Marcel Dekker, New York, 1992.-pp. 1-42.

31. Fassihi R. and Kim J.H. Matrix for conroled delivery of highly soluble farmaceutical agents. US patent 6337091 Bl; 2002, issued Jan. 8.

32. Pillay V., Danckwerts M.P. and Fassihi R. A crosslinked calciurri-alginate-pectinate-cellulose acetophthalate gelisphers system for liner drug release- Drug Delivery, 2002.- 9,- p. 77-86.

33. Liu L.S., Fishmana M.L., Kost J., Hicks K.B. Pectin-based systems for colon-specific drug delivery via oral route // Biomaterials, 2003- 24- p. 3333-3343.

34. Vandamme Th.F., Lenourry A., Charrueau C, Chaumeil JC. The use of polysaccharides to target drugs to the colon // Carbohydrate Polymers, 2002.- 48.-p. 219-23.

35. Wong T.W., Chan L.W, Lee H.Y and Heng P.W.S. Release characteristic of pectin microsphers prepared by an emulsification technique// Journal of Microencapsulation, 2002.- 19.- p. 511-522.

36. Voragen A. G. J., Pilnik W., Thibault J.F., Axelos M. A. V., Renard С M. G. C, Pectins //Food Polysaccharides and their Applications / Stephen A. M.- Ed., Marcel Dekker: New York, 1995.-p. 287.

37. Fresta M., Cavallaro G., Giammona G., Wehrli E. and Puglishi G. Preparation and Characterization of polyethylene-2-cyanoacrilate nanocapsuls containing anitiepiletic drugs // Biomaterials, 1996. -Vol.l7-p. 751-758.

38. Covreur P., Barret G., Fatalla E., Legrand P.H. &, Vauthier C. Nanocapsule Technology: A Review // Critical Review in Therapeutic Drug Carrier Systems, 2002.-Vol. 19(2)-p. 99-134.

39. Radchenco IL, Sukhorukov G.B., Mohwald H. A novel method for encapsulation of poorly water-soluble drugs: precipitation inpolyelectrolyte multiplayer shells // International Journal of Pharmaceutics, 2002.- Vol. 24-p. 2219-233.

40. Cuzman M. Formation and characterization of cyclosporine-loaded nanoparticles. // Journal of Pharmaceutical Sciences, 1993 .-Vol. 82-p. 498-502.

41. Shiga K., Mumhuiku N., Kondo T. Preparation of poly (D-L-IacKtide) and copoly (Iaictide-glycolide) microspheres of uniform size // journal of farmocology, 1996.-Vol.48- p. 891-895.

42. Leo E, Vandell M.A., Cameroni R., Forni F. Doxorubicin-loaded gelatin nanoparticies stabilized by glutaraldehyde: involved of the drug in the cross-linking process // International Journal of Parmaceutics, 1997. -Vol.155.-p. 75-82.

43. Bodmeier R., Wang J. Microencapsulation of drugs with aqueous colloidal polymer dispersions // Journal of Pharmaceutical Sciences, 1993.-Vol.-p. 82- 191-194.

44. Muhiddinov Z.K., Khalikov D. Kh., Abdusamiev FT., Avloev Ch. Ch. Isolation and Structural characterization of pectin homo-and rhamnogalacturonan // Talanta, 2000. -Vol. 53 -p. 171-176.

45. Carpita N. С, M. Defemez K. Findlay B. Wells D. A. , Shoue, et al. Cell wall architecture of the elongating maize coleoptile // Plant Physiol., 2001.- Vol.127.-p. 551-565.

46. Ridley B. L., O'Neill M. A, Mohnen D. A. Pectins: Structure-Biosynthesis- and Oligogalacturonide, Related Signaling // Phytochemistry, 2001.- Vol. 57.-p. 929-967.

47. Andrew N. R, Neil M. R, Alistair J. M.D, Steven G. R, Victor J.M. Investigating the nature of branching in pectin by atomic force microscopy and carbohydrate analysis // Carbohydrate Research, 2001.-Vol. 331. -p. 337-342.

48. Л.И. Валуев, Т.А. Валуев, И.Л. Валуев и др. / Полимерные системы для контролируемого выделения биологически активных соединений // Усп. биол. химии, 2003. Т. 43. С. 307-328.

49. Штильман М.И. Полимеры в биологически активных системах // Соросовский образовательный журн., 1998. Т. 4, № 5. С. 48-53.

50. Васильев А.Е., Давыдов А.Б. Макромолекулярные терапевтические системы: проблемы и перспективы // Журн. Всесоюз. хим. об-ва им. Д.И. Менделеева, 1985. Т. 30, № 4. С. 395-402.

51. Коршак В.В., Штильман М.И. Полимеры в процессах иммобилизации и модификации природных соединений. М.: Наука, 1984. 261 с.

52. Копечек Й. Полимеры с управляемой биодеградируемостью как носители биологически активных веществ // Журн. Всесоюз. хим. об-ва им. Д.И. Менделеева, 1985. Т. 30, № 4. С. 372-378.

53. Политова Н.К., Бешлей И.В. Интерпол иэлектролитные комплексы: получение, строение и перспективы их применеия (обзор) // Вестн. ИБ, 2002. №> 6. С. 9-12.

54. Кабанов В.А., Зезин А.Б. Водорастворимые нестехиометричные полиэлектролитные комплексы новый класс синтетических полиэлектролитов // Итоги науки и техники. М., 1984. Сер. Органическая химия. Т. 5. С. 131-189.

55. Кабанов В. А. Физико-химические основы и перспективы применения растворимых интерполиэлектролитных комплексов (обзор) //Высокомолекулярные соединения, 1994. Т. 36, № 2. С. 183-197.

56. Кабанов А.В., Кабанов В.А. Интерпол иэлектролитные комплексы нуклеиновых кислот как средство доставки генетического материала вклетку (обзор) // Высокомолекулярные соединения, 1994. Т. 36, № 2. С. 198-211.

57. Васильев А.Е., Краснюк И.И., Равикумар С. и др. / Трансдермальные терапевтические системы доставки лекарственных веществ (обзор) // Хим.-фарм. журн., 2001. Т. 35, № 11. С. 29-42.

58. Мизина П.Г., Быков В.А., Настина Ю.И. и др. / Введение лекарственных веществ через кожу достижения и перспективы (обзор) //Вестн. ВГУ, 2004. Сер. Химия. Биология. Фармация. № 1. С. 176-183.

59. Марголис Л.Б., Бергельсон Л.Д. Липосомы и их взаимодействие с клетками. М.: Наука, 1986. 240 с.

60. Клибанов А.Л., Бурханов С.А., Трубецкой B.C./ Химическая модификация липосом и создание новых форм физиологически активных препаратов // Итоги науки и техники. М., 1988. Сер. Биотехнология. Т. 8. С. 79-142.

61. Петров Р.В. Иммунология. М.: Медицина, 1981. 412 с.

62. Alving C.R., Steck Е.А. The use of liposome-encapsulated. drugs in leishmaniasis // Trends Biochem. Sci., 1979. Vol. 4. P. 175-177.

63. Каплун А.П., Шон Ле Банг, Краснопольский Ю.М. и др. / Липосомы и другие наночастицы как средство доставки лекарственных веществ //Вопр. мед. химии, 1999. Т. 45, вып. 1. С. 3-13.

64. Солодовник В.Д. Микрокапсулирование. М.: Химия, 1980. 216 с.

65. Айсина Р.Б., Казанская Н.Ф. Микрокапсулирование физиологически активных веществ и их применение в медицине // Итоги науки и техники. М., 1986. Сер. Биотехнология. Т. 6. С. 6-52.

66. Slama R., Lafont R. Insect hormones ecdysteroids: their presence and actions in vertebrates // Eur. J. Entomol., 1995. Vol. 92. P. 355-377.

67. Ковлер Л.А., Володин B.B., Политова H.K. и др. / Биомиметический принцип конструирования экдистероидсодержащих липосом // Докл. РАН, 1998. Т. 363, № 5. С. 641-644.

68. Hexeberg S., Hexeberg E., Willumsen N., Berge R.K. A study on lipid-metabolism in heart and liver of cholesterol-fed and pectin fed rats. J of Nutr 1994; 71: 181-192.

69. Ranhotra G.S., Gelroth J.A., Glaser B.K. Effect of pectin-wheat bran blands on rat-blood lipid and fecal responses and on muffin quality. Cereal Chem 1993; 70: 530-534.

70. Баранов В.Г., Баранов Н.Ф., Беловинцева М.Ф. Чувствительность к инсулину, толерантность к глюкозе и инсулиновая активность крови у крыс с алиментарным ожирением. Пробл эндокринол 1972; 18: 58-62.

71. Лазарис Я.А., Касаткин Ю.Н., Гольдберт Р.С., Смирнова Л.К. О роли инкреторной функции панкреатических островком в механизме развития гипоталамического ожирения. Бюлл экспер биол 1976; 45 (10): 1185-1186.

72. Бродский В.Я., Урываева И.В. Клеточная полиплоидия. Пролиферация и дифференцировка. М Наука 1981; 259с.

73. Крисе Е.Е., Волченскова И.И., БударинЛ.И. Координационная химия. 1990. Т.6, Вып.1. С. 11-23.

74. Карасева А.Н., Миронов В.Ф„ Цепаева О.В., Выштакалюк А.Б., Минзанова С.Т„ Выштакалюк А.Б., Минзанова С.Т., Карлин В.В., Миндубаев А.З. Химия и компьютерное моделирование. Бутлеровские сообщения. 2004- Т.5. №1. С.33-35.

75. Хьюз М. Неорганическая химия биологических процессов. М. 19S3. 414с.

76. Богданов Г.А. Кормление сельскохозяйственных животных. М~ «Агропромиздат». 1990. 624с.

77. Хэгглин Р. Дифференциальная диагностика внутренних болезней. М: Фирма «Миклош», «Инженер». 1993. С.62-63.

78. Справочник по клиническим лабораторным методам исследования. М. 1975. 384с.

79. Халиков Д.Х.,Мухидцинов З.К.,Асоев М.Г.,Дегтярев В.А. Некоторые кинетические особенности гидролиза протопектина. — Химия природных соединений. 1994. №6, с.787-793.

80. Авлоев Х.Х. Кислотный гидролиз протопектина корзинок подсолнечника и некоторые характеристики продуктов его распада. -Дис. кандидата хим. наук .Душанбе ,1998 ,104 с.

81. McComb, Е.А., McCready, R.M. / Determination of acetyl in pectin of accetilated carbohydrate polymers// Anal. Chem., -1957. -Vol. 29. -pp. 819-821.

82. Афанасьев С.П., Панова Э.П., Кацева Г.Н., Чирова В.Я. Модификация титриметрического метода анализа пектиновых веществ -Хим. Природ. Соед. -1984. -№4. -С. 428-431.

83. Филипов М.И, Кузминов В.И. / Фотометрическое определение метоксилных групп в пектиновых веществах // Ж. Анал. Химии. -1971. -т. 26. -вып. 1. -С. 143-146.

84. McComb, Е.А., McCready, R.M. / Colorimetric determination of pectic substances // Anal. Chem. -1952. -Vol. 24(10). -pp. 1630-1632.

85. Kim, W.G., Rao, V.N.M., Smit, S.J.B. / De-esterefication of pectin by acid and ammonia // Journal of Food Sci. -1978. -Vol. 43. -pp. 7478.

86. Карцова А.А., Великанова Л.И., Павлова Е.Г., Бессонова Е.А. / Изучение особенностей стероидогенеза больных с различными заболеваниями коры надпочечников методами ВЭЖХ. // Журнал аналитической химии. -2004. -Т. 59. -№10. -С.1081-1095.

87. Карцова JI.А., Бессонова Е.А., Сидорова А.А., Тверьянович И.А., Великанова Л.И. / Определение катехоламинов методом капиллярного электрофореза с масс-спектрометрическим детектированием // Журнал прикладной химии. -2004. -Т.77. -вып. 7. -С. 1164-1169.

88. Laemmli U. К. / Cleavage of Structural Proteins during the Assembly of the Head of Bacteriophage T4 // Nature. -1970 -V. 227. -680 685.

89. Беленький М.Л. «Элементы количественной оценки фармакологического эффекта». -Л.Медицина, 1963.-150с.

90. Лазарев Н.В. «Вредные вещества в промышленности». -М.:Химия, 1976.-т.2.-с. 148-149.

91. Саратиков А.С. «Материалы к механизму желчеобразования и действия желчегонных средств». //Новые лекарственные растения Сибири, их лечебные препараты и применение. Томск, 1959.-5-c.122-130.

92. Бектуров Е.А., Легунец Р.Е. Ассоциации полимеров с малими молекулами.-Алма-Ата, 1983. 185с.

93. Халиков Д.Х., Маджлисова Г.А. / Термодинамический анализ связывания йода сетчатыми полимерами производных этинилпиперидола // Высокомолекуляр. соединения. —Сер. А. — 1991. — Т. 33, №9.- С.1841-1848.

94. Халиков Д.Х. / Полимеры производные этинилпиперидола: синтез, физико-химические свойства и применение // Высокомолекуляр. соед. Сер. Б. 1996. - Т.38, №1. - С. 183 - 192.

95. Бектуров Е.А., Жаймина Г.М., Халиков Д.Х., Кудайбергенов С.Е. / Гидродинамические и комплексообразующие свойства бетаиновой соли полиизопропенилэтинилтриметилпипе ридола в растворах. // Изв. АН Каз.ССР. -1986. Сер.хим. №5. - С.28 - 31.

96. Халиков Д.Х., Мухидцинов З.К., Асоев М.Г., Абдусамиев Ф.Т. / Некоторые характеристики продуктов распада протопектина подсолнечника // Химия природ, соединений.-1999-№5.-С.581-585.

97. Халикова М.Д., Авлоев X. X., Мухиддинов З.К. / Комплексообразование ионов кальция с макромолекулами пектина //Докл. АН РТ. 2005. -Т.48. -№2. -С.75-79.

98. Халикова М.Д., Мухиддинов З.К, Авлоев X. X. / Комплексы ионов кальция и цинка с макромолекулами пектина // Международная научно-практическая конференция «Современная химическая наука и ее прикладные аспекты», Материалы. Душанбе-2006 С. 146-147.

99. Thorn, D., Grant, G.T., Morris, E.R., Rees, D.A., Characterization of cation binding and gelation of polyuronates by circular dichroism// Carbohydr. Res. -1982. -Vol. 100 -pp. 29-41.

100. Rees D.A. / " Polysaccharide Conformation in Solution and Gels -Recent Rsults on Pectins" 1 Carbohydr. Polym. -1982. -vol.2, -p.254-263.

101. Kohn R., Luknar O. / Calcium and Stroncium ion activity in solutions of corresponding pectinates and dependence on their degree of esterification. 7/ Collect.Czech.Chem. 1975, vol. 40(4), p. 959-970.

102. Rinaudo M.,Ravanat G.,Vincedon M. / NMR investigfation on oligo-and polygalacturonic acid ;gel formation in the presence of Ca2+ counterions. //Macromol.Chem. -1980. -vol.181 (5). -p. 1059-1070.

103. Халикова М.Д., Авлоев X. X., Мухиддинов З.К. / Комплексообразование ионов цинка с макромолекулами пектина //Докл. АН РТ. 2005. -Т.48. -№1. -С.80-84.

104. Мухиддинов З.К., Авлоев Х.Х., Халиков Д.Х. / Влияние конформации пектиновых макромолекул на производительность иселективность ультрафильтрационных мембран. // Вестн. Тадж. гос. пед. ун-та. Сер. естеств. наук 1998.- № 6. - С. 3-5.

105. Мухиддинов З.К, Халикова М.Д., Камилова Г.И., Хайдаров К.Х. / Микрокапсулы на основе низкометилированного пектина // Докл. АН РТ. 2008. -Т.48. -№1. -С.39-43.

106. Халикова М.Д., Саидов А.А., Бобокалонов Д.Т., Мухиддинов З.К. / Фармакологическое изучение биологической активности новых комплексов пектина. // Материалы VI Нумановских чтений 29-30 мая, Душанбе-2009г. -С. 45-47.

107. Трошин А.Н. Лабораторное исследование, изготовление и апробирование нового лекарственного средства «Ферро-Квин» для профилактики и лечения железодефицитной анемии. ИК, ВНТИЦ, М., 117 с.

108. Халикова М.Д. / Пектин -функциональный пищевой продукт // Материалы национальной научно-практической конференции с международным участием «Семейная медицина и здоровье человека», Душанбе, 14-15 октября 2005г. С.361-364.

109. Мухиддинов З.К., Халикова М.Д., Ходжиева Ф.Х., Бобокалонов Д.Т., Хайдаров К.Х. / Пектин -основа для носителей лекарственных средств.// Вестник Авецени. 2006, № 1-2 (26-27), приложение к №1-2 -С.475-482

110. Мухиддинов З.К., Халикова М.Д. / О лечебно-профилактическом действии пищевых волокон на основе пектина // Здравоохранение Таджикистана. 2005. № 3, приложение №3 С.109-117.

111. Мухидинов З.К., Касымова Г.Ф., Халикова М.Д., Бобокалонов Д.Т., Тешаев Х.И., Халиков Д.Х., LinShu Liu. / Носители лекарственных препаратов на основе биополимеров.// Материалы VI Нумановских чтений. Душанбе 2009. стр. 100-102.

112. Muhidinov Z.K., Khalikov D.Kh., Speaker T, Fassihi R. Development and characterization of different low methoxy pectin microcapsules by an emulsion interface reaction technique. Journal of Microencapsulation, 2004.-Vol. 21. (7) -p.729-741.

113. Мухидинов 3.K., Шарифова З.Б., Усманова C.P., Бобокалонов Д. Т., Халиков Д.Х., LinShu Liu. Материалы VI Нумановских чтений 29-30 мая, Душанбе-2009г., С. 114 -116.

114. Касымова Г.Ф., Бобокалонов Д.Т., Мухидинов З.К., Халикова М. Д. / Выделение и характеристика зеинов кукурузы, произрастающей в Таджикистане. // Изв.АН РТ. Отд. Физматхимгеол наук. 2007. -№2. -С.42-50.

115. Бобокалонов Д.Т., Джураева Ф.Н., Халикова М.Д. / Разделение белков молочной сыворотки методом мицеллярнои электрокинетической хроматографии. // Сборник Медуниверситет

116. Бобокалонов Д.Т., Халикова М.Д, Джонмуродов А.С, Мухидинов З.К. / Характеристика лактоглобулинов молочной сыворотки методом капиллярного электрофореза. // Материалы VI Нумановских чтений. Душанбе 2006. стр. 107-109.

117. Royal College of Physicians. Medical aspects of Dietary fiber.-Tunbridge Wells: Pitman Medical, 1980. -p. 26-74.

118. Халикова М.Д., Мухиддинов 3.K., Нуралиев Ю.Н., Хайдаров К.Х. / Влияние пектиновых веществ на химизм желчи. // Докл. АН РТ. 2009. -Т.52.-ЖЗ.-С. 217-221.

119. Wolf D.C. and Giannella -R.A. Antibiotic therapy for Bacterial Enterocolitis: Acomprehencive review // Am ^Gastroenterology, 1993-Vol. 88-p. 1667- 1683.

120. Fekety R., Shah A.B. Diagnosis and treatment of Clostridium difficile colitis //JAMA, 1993. -Vol.269, -p.71-75.

121. Rosen L. Antibiotic associated colitis // Perspect. Colon Rectal Surg. 1991 -Vol.4 -p.205-217.

122. Goodlad R.A., Ratcliffe В, Lee CY and Wright N.A. Dietaty fibre and the gastrointestinal tract: differing trophic effects on muscle and mucosa of stomach -small intestine and colon //Eur. J.Clin. Nutr., 1995.- Vol. 49(S3)-p.178-181.

123. Халикова М.Д., Камардинов X.K., Мухиддинов 3.K., Хайдаров К.Х. / Фармакологическое воздействие пектина при острых кишечных инфекциях в комбинации с антибиотиками // Докл. АН РТ. 2009. -Т.52. -№7. -С.522-529.

124. Balows A., Hauser W.J., Isenberg K.L. et al. / Manual of clinical microbiology American Society for Microbiology, 5th ed. -Washington DC, 1991.38.