Физико-химические основы получения гидрогелевых композиций на основе пектина и зеина кукурузы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.04, кандидат химических наук Насриддинов, Абубакр Саидкулович

• Насриддинов, Абубакр Саидкулович
• кандидат химических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат химических наук Насриддинов, Абубакр Саидкулович

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК НАИБОЛЕЕ ЧАСТО ВСТРЕЧАЮЩИХСЯ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Краткая характеристика пектина и зеина

1.1.1. Пектин

1.1.2. Белки семян злаковых культур

1.1.3. Структура зеина

1.1.4. Применение зеина

1.2. Формирование и свойства перекрестно-сшитых гидрогелей

1.2.1. Характеристика гидрогелей

1.2.2. Методы формирования гидрогелей

1.3. Гидрогели на основе пектина и бежов как носители пищевых

ингредиентов и лекарственных веществ

1.4. Поперечно сшитые гидрогели на основе пектина и ионов двухвалентных металлов хн2+ и Са2+

1.5. Применение биополимерных носителей для доставки ЛВ в желудочно-кишечный тракт

ГЛАВА 2. МЕТОДИКИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1. Сбор и подготовка исходного сырья

2.2. Выделение зеина из кукурузной муки

2.2.1. Обезжиривание кукурузной муки

2.2.2. Выделение кукурузного масла

2.2.3. Определение общего белка в обезжиренной муке кукурузы

2.2.4. Выделение зеина из обезжиренной муки кукурузы

2.2.5. Выделение зеина кукурузы методом Т.Б.Осборна

2.2.6. Электрофорез зеина в 7.5% ПААГ

2.2.7. Электрофорез зеина в ПААГ, содержащем БИЗ-Ыа

2.3. Турбидиметрическое титрование зеина кукурузы

2.4. Выделение и характеристика пектинов различного происхождения

2.4.1. Выделение пектина из растительного сырья

2.5. Характеристика пектиновых полисахаридов

2.5.1. Модифицированный титриметрический метод

2.5.2. Фотометрическое определение метоксильных групп

2.5.3. Определение уроновых кислот с помощью мета-гидрокси дифенильного метода

2.5.4. Определение молекулярных масс пектинов

2.5.5. ИК-Фуръе спектроскопия

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Выделение и характеристика биополимеров

3.1.1. Выделение и характеристика зеинов кукурузы

3.1.2. Турбидиметрическое титрование зеина кукурузной муки

3.1.3. Получение, очистка и характеристика пектиновых полисахаридов

3.2. Исследование комплексообразования НМ-пектина и зеина кукурузы

3.2.1. Турбидиметрическое титрование зеина пектинами

3.2.2. Формирование гидрогелевых микросфер на основе зеина и

пектина с инкапсулированным лекарственным веществом

А. Гидрогелевые микросферы на основе цитрусового НМ-31 пектина и зеина

B. Гидрогелевые микросферы на основе цитрусового НМ-9 пектина и зеина

C. Гидрогелевые микросферы на основе яблочных ВМ- и НМ-пектинов и зеина

3.3. Кинетика высвобождения пироксикама из гидрогелей на

основе низкометилированного цитрусового пектина и зеина

ВЫВОДЫ

Список наиболее часто встречающихся сокращений

БПК- белок полисахаридного композита

ВМ - высокометилированный

ГК- галактуроновая кислота

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

JIB- лекарственные вещества

ММ - молекулярная масса

ММР - молекулярно-массовое распределение

НМ - низкометилированный

1111- пектиновые полисахариды

3/П - зеин/пектин

ПИ- пищевые ингредиенты

ПААГ - полиакриламидный гель

11110 - полипропилен оксид

ПЭГ - полиэтиленгликоль

ПЭО - полиэтилен оксид

РХ - пироксикам

СД - систем доставки лекарственные вещества

СЭ - степень этерификации

ТТ - турбидиметрическое титрование

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Физико-химические основы получения гидрогелевых композиций на основе пектина и зеина кукурузы»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Трехмерно сшитые биополимерные гидрогели являются наиболее привлекательными объектами исследования в качестве носителей активных веществ и гелей-абсорбентов. Благодаря уникальному набору физико-химических свойств, они широко применяются в различных областях медицины, сельского хозяйства, биотехнологии, электроники и т.д.

Уровень организации пористой структуры гидрогелей можно контролировать путем изменения смешанных составов биополимеров, их поперечных связей и способности набухать в различный средах. Путем изменения пористости геля можно достичь эффективности инкапсулирования лекарственных веществ (ЛВ), пищевых ингредиентов (ПИ) и высвобождения этих веществ из гидрогелевых матриксов посредством контролируемой диффузии. На самом деле, эффективность гидрогелей, в качестве систем доставки J1B (СДЛ), зависит от фармакокинетических параметров JIB и ПИ в практических условиях: чем дольше скорость высвобождения, тем эффективнее созданная система.

В настоящее время в рационе питания большинства населения преобладает высокое потребление жиров, Сахаров и углеводов. К тому же, ухудшающаяся экологическая обстановка приводит к резкому увеличению заболеваний желудочно - кишечного тракта (ЖКТ), печени, поджелудочной железы, сердечно - сосудистой системы, заболеваний, связанных с нарушением обмена веществ (ожирение, сахарный диабет и др.). Следует отметить, что создание носителей ЛВ и продуктов питания нового поколения в настоящее время немыслимо без применения пищевых и биологически активных добавок, обладающих детоксикационными и радиопротекторными свойствами.

Перспективными исходными реагентами для получения таких гидрогелей являются полисахариды и белки. Разработка физико-химических основ получения функциональных материалов для хранения и упаковки

сельскохозяйственных продуктов, и особенно для безопасной доставки ЛВ в нужный участок организма, представляет чрезвычайно актуальную научно-техническую задачу современной науки.

В связи с этим, изучение физико-химических особенностей формирования комплексов пектина различной природы с зеином кукурузы, для создания новых композиционных систем, способных осуществлять контролируемое высвобождение находящихся в них компонентов, представляет собой актуальную задачу.

Работа проводилась в соответствии с планом НИР Института химии им. В.И. Никитина АН Республики Таджикистан «Поиск и создание новых полимерных материалов и биологически активных веществ на базе продуктов синтетического и растительного сырья» (ГР №0106ТД414) и проекта МНТЦТ-1419.

Цель и задачи исследования. Целью диссертационной работы является физико-химическое обоснование процессов получения гидрогелевых микросфер на основе пектина и зеина кукурузы, с участием сшивающих металлов (кальция и цинка), и изучение диффузии и кинетики высвобождения активного ингредиента из них.

Для выполнения поставленной цели были решены следующие задачи:

• изучено влияние состава растворителя и состояния исходного сырья на выход зеина кукурузы и его физико-химическую характеристику;

• разработаны физико-химические методы анализа компонентного состава зеина;

• изучено формирование пектин-зеиновых гидрогелей на основе различных пектинов и зеина с участием ионов двухвалентных металлов (Са2+ и Ъъ2+);

• изучено влияние типа пектина, соотношения компонентов на выход гидрогелевых микросфер, степень их набухания и адсорбцию модельного вещества;

• выявлены общие закономерности в выборе оптимальной матрицы-носителя гидрогелевых микросфер с максимальной степенью адсорбции модельного JIB;

• изучены процесс диффузии и кинетика высвобождения модельного JIB из гидрогелевых микросфер.

Научная новизна работы;

S впервые, методом турбидиметрического титрования (ТТ) определён фракционный состав зеина кукурузы, указывающий на широкое молекулярно-массовое распределение макромолекул зеина и существование пяти макромолекулярных фракций; S методом ТТ и ИК-Фурье спектроскопии изучен процесс формирования комплексов и установлено, что в системе пектин/зеин образуются два типа комплексов: ионотропное, пектин-Са2+ - зеин, и лиотропное, посредством электростатического, гидрофобного взаимодействий и коацервации двух биополимеров; •S найден оптимизированный состав гидрогелей с низкомолекулярным яблочным пектином, пролонгирующий выход лекарств до 48 и более часов, что является важным для доставки ЛВ в кишечник;

V на основании кинетических исследований установлено, что с увеличением доли зеина в составе полимерной композиции, диффузия ЛВ замедляется и она становится лимитирующей стадей высвобождения ЛВ из матрицы.

Положения, выносимые на защиту:

• физико-химические основы формирования пектин-зеиновых гидрогелей с участием ионов двухвалентных металлов (Са2+ и Zn2+) и пектина из различных источников;

• разработка оптимальных условий для получения гидрогелевых микросфер с максимальной степенью адсорбции модельного ЛВ;

• изучение процесов диффузии и кинетики высвобождения модельного ЛВ из гидрогелевых микросфер.

Практическая значимость работы. Физико-химические аспекты формирования гидрогелевых композитов на основе низкометилированных (НМ)-пектинов и зеина кукурузы способствуют созданию гелеобразующих материалов, природных носителей лекарственных средств и сорбентов, которые могут найти применение в пищевой и фармацевтической отраслях промышленности.

Разработанные методики анализа фракционного состава зеина кукурузы с применением гель электрофореза и турбидиметрии, могут быть применены при анализе гидрофобных белков из растительного материала.

Метод турбидиметрического титрования, как удобный инструмент, может быть использован для характеристики фракционного состава белков и изучения процесса формирования пектин-белковых комплексов.

Вклад автора в проведенное исследование состоял в подборе и анализе научной литературы, разработке методов анализа, проведении экспериментов, обработке экспериментальных данных, обсуждении и оформлении полученных результатов.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 статей и 9 тезисов докладов.

Апробация работы. Основные результаты работы доложены на Международной науч-прак. конференции «Перспективы развития науки и образования в XX I веке», (Душанбе, 2008г.); The 9th International

Hydrocolloids Conference, Singapore, 15-19 June 2008; Международной научной конференции «Современные тенденции в химии полимеров», (Алматы, 2008г.); The 2nd International Symposium on Edible Plant Resources and Bioactive ingredients. Urumqi, China, July 28-August, 2010; The 16th Gum and Stabilisers for the Food Industry, Wageningen, the Nitherlands, 28 -June-1-July, 2011; 14th IUPAC International Symposium on Macromolecular Complexes (MMC), University of Helsinki, Helsinki, Finland, 14-17 August, 2011.

Заключение диссертации по теме «Физическая химия», Насриддинов, Абубакр Саидкулович

выводы

1. Разработан способ получения комплексов в виде гидрогелевых микросфер, стабилизированных поперечными связями ионами металла и гидрофобными участками зеина, способных защитить ЛВ от воздействия кислой среды верхней части ЖКТ, и препятствующих набуханию пектинового геля.

2. Впервые, методом турбидиметрического титрования определён фракционный состава зеина кукурузы, который указывает на широкое молекулярно-массовое распределение макромолекул зеина и наличие пяти макромолекулярных фракций.

3. Методом ТТ и ИК-Фурье спектроскопии установлено, что в системе зеин/пектин образуются два типа комплексов: ионотропное, пектин-Са2+ - зеин, и лиотропное, посредством электростатического и гидрофобного взаимодействий или коацервации двух биополимеров.

4. Установлено, что выход и степень насыщения комплексов ЛВ зависит от соотношения 3/П: чем больше зеина в комплексе, тем больше степень связывания ЛВ.

5. Найдены оптимизированные составы гидрогелей с низкомолекулярным НМ-40 яблочным пектином, которые в сравнении с гидрогелями на основе цитрусового пектина, пролонгировали выход лекарств до 48 и более часов, что является важным для доставки протеиновых лекарств в кишечник.

6. На основании кинетических исследований установлено, что при замене ионов кальция ионами цинка и введение в полимерный матрикс гидрофобного полимера, диффузия ЛВ замедляется, что подтверждается низкой величиной экспонента в уравнении Ритгера-Пепасса.

7. На основе анализа кинетических данных, выявлен механизм процесса высвобождения модельного ЛВ из гидрогелевых 3/П микросфер в кислых и щелочных растворах, что позволяет регулировать скоростью диффузии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Насриддинов, Абубакр Саидкулович, 2012 год

ЛИТЕРАТУРА

1. Voragen A. G. J., Pilnik, W., Thibault J.F., Axelos М. А. V., Renard С. М. G. С, Pectins. //Food Polysaccharides and their Applications/ Stephen A. M.Ed., Marcel Dekker: New York, 1995, p. 287.

2. Muhiddinov Z.K., Khalikov D. Kh., Abdusamiev F.T., Avloev Ch. Ch. Isolation and Structural characterization of pectin homo-and rhamnogalacturonan.//Talanta, 2000, 53, p. 171-176

3. Carpita N. С., M. Defernez K. Findlay, B. Wells D. A., Shoue, et al. Cell wall architecture of the elongating maize coleoptile. // Plant Physiol., 2001, 127, p. 551-565

4. Ridley B. L., O'Neill M. A., Mohnen D. A. Pectins: Structure- Biosynthesis-and Oligogalacturonide, Related Signaling .// Phytochemistry, 2001, 57, p. 929-967

5. Andrew N. R., Neil M. R., Alistair J. M.D., Steven G. R., Victor J. M. Investigating the nature of branching in pectin by atomic force microscopy and carbohydrate analysis // Carbohydrate Research, 2001, 331, p. 337-342

6. Созинов A.A. Полиморфизм белков и его значение в генетике и селекции. М.: Наука, 1985, с. 272

7. Конарев А.В., Конарев В.Г., Губарева Н.К., Пенева Т.П. - Цитология и

генетика, 2000, т 34, № 2, с 91-104.

8. Наймов С.Н., Касымова Г.Ф., Насырова Ф.Ю., Донцова С.В., Нигмонов М. Внутривидовой полиморфизм произрастающих в Таджикистане диких сородичей пщеницы по содиержанию глиадина II2- центрально -азиатская конференция по зерновым культурам. - 2006. - с. 202-203.

9. Бейсбеков М.К. - Автореферат докторской диссертации, Алматы, 2004.

10. Dickey L.C., Dallmer M.F., Radewonuk E.R., Parris N., Kurantz M., Craig J.C. // Cereal Chem, 1998, 75, p. 443-448

11. Kogan M. J., Dalcol I., Gorostiza P. et al. Self-assembly of the Amphipathic Helix (VHLPPP). A Mechanism for Zein Protein Body Formation // J. Mol. Biol. (2001) p. 312, 907-913.

12. Касымова Г.Ф., Бобокалонов Д.Т., Халикова М.Д., Мухидинов З.К., М.А. Куканиев М.А. Выделение и характеристика зеинов кукурузы, произрастающей в Таджикистане // Известия АН РТ отд. физ-мат., хим., геол. наук, 2007, № 2 (127), с. 42-50.

13. Shukla, R., Cheryan, М., 2001. Zein: the industrial protein from corn // Ind. Crops Prod. 13, p. 171-192.

14. Lawton, J.W., Zein: a history of processing and use. Cereal Chem. 2002. 79, p. 1-18.

15. Sessa D.J., Selling G.W.,Willett J.L., Palmquist D.E. // Industrial Crops and Products, 2006, 23, p. 15-22

16. S. Kima, D.J. Sessa, J.W. Lawton Characterization of zein modified with a mild cross-linking agent // Industrial Crops and Products. 2004, 20, p. 291300.

17. Wang J.Y., Wang J.H., Liu X.M. Protein microsphers from Corn as a Sustained Drug Delivery System, in Parris at al. New Delivery Systems for Controlled Drug Release from Naturally Occurring // Materials, ACS Sympozium series 992, 2008, p. 209-241.

18. Lowman A.M., Peppas NA. Solute transport analysis in pH responsive, complexing hydrogels of poly(methacrylic acid-g-ethylene glycol) // J Biomater Sci Polym Ed 1999, 10, p.999-1009

19. Peppas N.A., Huang Y, Torres-Lugo M, Ward JH, Zhang J. Physicochemical foundations and structural design of hydrogels in medicine and biology // Ann Rev Biomed Eng 2000,2, p.9-29

20. Flory P.J. and Rehner J. Statistical mechanics of cross-linked polymer networks. I. Rubberlike elasticity // J. Chem. Phys., 1943, 11, p.512-520

21. Peppas N.A., Merrill E.W., Crosslinked polyvinyl alcohol) hydrogels as swollen elastic networks // J. Appl. Polym. Sci. 1977, 21, p. 1763-1770

22. Huang, Y., Szleifer, I,, and Nicholas A., Peppas N.A. A Molecular Theory of Polymer Gels // Macromolecules 2002, 35, p. 1373-1380 A.B.

23. Lowman A.M., Dziubla T.D., Bures, P., Peppas N.A. Structural and dynamic response of neutral and intelligent networks in biomedical environments. In: Peppas NA, Sefton MV, editors. Molecular and cellular foundations of biomaterials //New York: Academic Press, 2004, p. 75-130.

24. Kim, B., La Flamme, K., Peppas N.A. Dynamic swelling behavior of pH-sensitive anionic hydrogels uses for protein delivery // J Appl Polym Sci 2003; 89, p. 1606-1613.

25. Cruise G.M., Scharp D.S., Hubbell J.A. Characterization of permeability and network structure of interfacially photopolymerized poly(ethylene glycol) diacrylate hydrogels//Biomaterials, 1998, 19, p. 1287-1294.

26. Gehrke S.H., Lee P.I. Hydrogels for drug delivery systems, in: P. Tyle (Ed.), Specialized Drug Delivery Systems, Marcel Dekker, New York, 1990, Chapter 8.

27. Segura, T., Anderson B.C., Chung P. H., Webber R. E., Shull K.R., and Shea L.D. Crosslinked hyaluronic acid hydrogels: a strategy to functionalize and pattern // Biomaterials, 2005,26(4), p. 359-371

28. Hennink W.E., van Nostrum C.F., Novel crosslinking methods to design hydrogels // Adv. Drug Deliv. Rev. 2002, 54, p. 13-36

29. Shu X.Z., Liu Y.C., Palumbo F.S., Lu, Y., Prestwich G.D. In situ crosslinkable hyaluronan hydrogels for tissue engineering // Biomaterials 2004, 25, p. 1339-1348

30. Hern D.L, Hubbell J.A. Incorporation of adhesion peptides into nonadhesive hydrogels useful for tissue resurfacing // J Biomed Mater Res. 1998, 39, p. 266-276

31. Burdick J.A., Anseth K.S. Photoencapsulation of osteoblasts in injectable RGD-modified PEG hydrogels for bone tissue engineering // Biomaterials 2002, 23, p. 4315- 4323.

32. Niu X. F., Wang Y. L. Arg-Gly-Asp (RGD) modified biomimetic polymeric materials // Journal of Materials Science and Technology, 2005, 21(4), p. 571576.

33. Park Y.D., Tirelli, N., Hubbell J.A. Photopolymerized hyaluronic acid-based hydrogels and interpenetrating networks. Biomaterials 2003, 24, p. 893-900

34. Lee K.Y., Bouhadir K. H., Mooney D. J., Degradation behavior of covalently crosslinked Poly(aldehyde guluronate) hydrogels // Macromolecules, 2000, 33, p. 97-101.

35. Drury J.L., Dennis R.G., Mooney D.J. The tensile properties of alginate hydrogels // Biomaterials, 2004, 25(3), p. 187-3199

36. LeRoux, M., Guilak, F., Setton, L. Compressive and shear properties of alginate gel: effects of sodium ions and alginate concentration / J Biomed Mater Res A. 1999, 47, p. 46-53

37. Zhang, S. Emerging biological materials through molecular self-assembly // Biotechnol Adv 2002, 20, p. 321-339

38. Kabanov A.V., Lemieux, P., Vinogradov, S., Alakhov, V. Pluronic block copolymers: novel functional molecules for gene therapy // Adv Drug Deliv Rev, 2002, 54(2), p. 223-33

39. Tabata, Y., Hijikata, S., Muniruzzaman, M., & Ikada, Y. Neovascularization effect of biodegradable gelatin microspheres incorporating basic fibroblast growth factor // Journal of biomaterials science, 1999, 10(1), p. 79-94

40. Elisseeff, J., Mcintosh, W., Fu, K., Blunk B.T., Langer, R. Controlled-release of IGF-I and TGF-betalin a photopolymerizing hydrogel for cartilage tissue engineering // J Orthop Res 2001, 19(6), p. 1098-1104

41. Lutolf M.P., Raeber G.P., Zisch A.H., Nicola, T., Hubbell J.A. Cell-responsive synthetic hydrogels // Adv. Mater, 2003, 15, p. 888-892

42. Dickinson E., Emulsion stabilization by polysaccharides and protein polysaccharide complexes. In: A.M. Stephen (Ed), Food Polysaccharides and Their Application, Marcel Dekker Inc // New York. 1955, p. 501-515.

43. Girard, M.; Turgeon, S. L.; Gauthier, S. F. Thermodynamic parameters of (3-lactoglobulin/pectin complexes assessed by isothermal titration calorimetry / J. Agric. Food Chem. 2003, 51, p. 4450-4455.

44. Tainaka, K.-I.Study of complex coacervation in low concentration by virial expansion method. I. Salt free systems // J. Phys.Soc. Jpn. 1979, 46, p. 18991906.

45. Tainaka, K.-I. Effect of counterions on complex coacervation // Biopolymers 1980,19, p. 1289-1298.

46. Chien Y.W. Novel Drug Delivery Systems - vol. 50. : Marcel Dekker // New York, 1992, p. 1-42.

47. Fassihi, R. and Kim J.H. Matrix for conroled delivery of highly soluble pharmaceutical agents. US patent № 6337091 Bl; 2002, issued Jan. 8

48. Pillay, V., Danckwerts M.P. and Fassihi R, A. crosslinked calcium-alginate-pectinate-cellulose acetophthalate gelisphers system for liner drug release // Drug Delivery, 2002, 9, p. 77-86

49. Liu L.S., Fishmana M.L., Kost, J., Hicks K.B. Pectin-based systems for colon-specific drug delivery via oral route. // Biomaterials, 2003, 24, p. 3333-3343

50. Vandamme Th.F., Lenourry, A., Charrueau C., Chaumeil J.C. The use of polysaccharides to target drugs to the colon. // Carbohydrate Polymers, 2002, 48, p. 219-23

51. Wong T.W., Chan L.W., Lee H.Y. and Heng P.W.S. Release characteristic of pectin microsphers prepared by an emulsification technique. // Journal of Microencapsulation, 2002, 19, p. 511-522

52. Pillay, V., Danckwert M.P., Muhidinov Z.K., Fassihi, R. Novel Modulation of drug delivery using binary zinc-alginate-pectinate polysheres for zero-order kinetics over several days: experimental design strategy to elucidate the crosslinking mechanism. // Drug Dev & Ind Pharm 2005, 31, p. 191-207

53. Kjoniksen, A.-L., Hiorth, M., Roots, J., & Nystrom, B. (2003). Shear induced association and gelation of aqueous solutions of pectin // Journal of Physical Chemistry B, 107, p. 6324-6328.

54. Pillay, V., & Fassihi, R. (2001). Probing the dynamics of matrix hydration

in the presence of electrolytes // Drug Delivery, 4, p. 87- 92.

55. Braccini, I., Grasso, R. P., & Perez, S. Conformational and configurationally features of acidic polysaccharides and their interactions with calcium ions: a molecular modeling investigation // Carbohydrate Research. 1999, 317, p. 119-130.

56. Debon, S. J. J., & Tester, R. F. In vitro binding of calcium, iron and zinc by non-starch polysaccharides // Food Chemistry, 2001, 73, p. 401-410.

57. Franco, C. R., Chagas, A. P., & Jorge, R. A. Ion-exchange equilibria with aluminum pectinates. Colloid Surfaces A: Physicochemical Engineering Aspects, 2002, 204, p. 183- 192.

58. Ibanez, J. P., & Umetsu, Y. Potential of protonated alginate beads for heavy metals uptake // Hydrometallurgy, 2002, 64, p. 89- 99.

59. Jang, L. K., Nguyen, D., & Geesey, G. G. Selectivity of alginate gel for Cu over Zn when acidic conditions prevail // Water Research, 1999, 33, p. 28172825.

60. Gray, C. J., & Dowsett, J. Retention of insulin in alginate gel beads. // Biotechnology and Bioengineering, 1988, 31, p. 607-612.

61. Aslani, P., & Kennedy, R. A. Studies on diffusion in alginate beads. I. Effect of crosslinking with calcium or zinc ions on diffusion of acetaminophen. // Journal of Controlled Release, 1996a, 42, p. 75-82.

62. El-Gibaly, I. Oral delayed-release system based on Zn-pectinate gel (ZPG) microparticles as an alternative carrier to calcium pectinate for colonic drug delivery // International Journal of Pharmaceutics, 2002, 232, p. 199- 211.

63. Crystal Structure of Calcium, http://www.webelements.com/webelements/ elements/text/Ca/xtal.html, 2004.

64. Crystal Structure of Zinc. http:/www.webelements.com/webelements/ elements/text/Zn/xtal.html, 2004.

65. Fresta M., Cavallaro G., Giammona G., Wehrli, E. and Puglishi G. Preparation and Characterization of polyethylene-2-cyanoacrilate nanocapsuls containing anitiepiletic drugs. // Biomaterials, 1996, 17, p. 751-758

66. Covreur P., Barret G., Fatalla E., Legrand P.H. &. Vauthier C. Nanocapsule Technology: A Review. // Critical Review in Therapeutic Drug Carrier Systems, 2002, 19 (2), p. 99-134

67. Radchenco I.L., Sukhorukov G.B., Mohwald H. A. novel method for encapsulation of poorly water-soluble drugs: precipitation in polyelectrolyte multiplayer shells. // International Journal of Pharmaceutics, 2002, 24, p. 2219-233.

68. Cuzman, M. Formation and characterization of cyclosporine-loaded nanoparticles. //Journal of Pharmaceutical Sciences, 1993, 82, p. 498-502.

69. Watts A., Wilson C.G., Davies M.C., Melia C.D. Radiolabelling of polymer microspheres for scintigraphic investigations by neutron activation. 4. A pharmacoscintigraphic study of colon-targeted Eudragit RS-sulphapyridine microspheres in human volunteers. // International Journal of Pharmaceuticals, 1994, 102, p. 101-108

70. Shiga, K., Muramatsu, N., Kondo, T. Preparation of poly (D-L-lactide) and copoly (lactide-glycolide) microspheres of uniform size. // Journal of Pharmacy and Pharmacology, 1996,48, p. 891-895

71. Leo E., Vandelli M.A., Cameroni R., Forni, F. Doxorubicin- loaded gelatin nanoparticles stabilized by glutaraldehyde: involved of the drug in the cross-linking process. // International Journal of Pharmaceutics, 1997, 155, p. 7582.

72. Muhidinov Z.K., Khalikov D.Kh., Speaker, T., Fassihi R. Development and characterization of different low methoxy pectin microcapsules by an emulsion - interface reaction technique // Journal of Microencapsulation, 2004,21. (7),p.729-741

73. Liu L.S., Fishman M.L., Hicks K.B., Kende, M. An in vitro study of mucoadhesive properties of pectins. // Proceeding of 7th US-Japan Symposium on drug delivery systems, 2003, II, p. 16

74. Liu L.S., Fishman M.L., Hicks K.B., Kende M. Interactions of various pectin formulations with porcine colonic tissues.// Biomaterials, 2005, p. 26, p. 5907-5916

75. Parris N., Peter, H. Cooke, Robert A. Moreau, and Kevin B.H. Encapsulation of Essential Oils in zein Nanospherical Perticles in Parris at ol. New Delivery Systems for Controlled Drug Release from Naturally Occurring Materials, ACS Sympozium series 992, 2008, p. 175-192

76. Hoare T.R., Kohane D.S. Hydrogels in drug delivery: Progress and challenges. //Polymer. 2008, 49, p. 1993-2007.

77. Amin S, Rajabnezhad S. and Kohli K. Hydrogels as potential drug delivery systems // Scientific Research and Essay. 2009, 3 (11), p. 1175-1183.

78. Zhong Q., Jin M, Davidson P.M., Zivanovic S. Sustained release of lysozyme from zein microcapsules produced by a supercritical anti-solvent process // Food Chemistry. 2009, 115, p. 697-700.

79. Душкин A.B., Метелева Е.С., Толстикова Т.Г., Долгих М.П. Аддукты полисахаридов и лекарственных веществ Вторая Всероссийская конференция по наноматериалам «НАНО 2007», Новосибирск, Марта 2007, с.13 - 16 A.B.

80. Мухидинов З.К., Касымова Г.Ф., Бобокалонов Д.Т., Насриддинов A.C., Халиков Д.Х., Тешаев Х.И., Лин-Шу Лиу. Гидрогелевые микросферы на основе биоразрушающих полимеров, как носители лекарственных средств // Известия АН РТ отделение физико-математических, химических, геологических и технических наук. - 2009. - №1 (134). - с. 59-65.

81. Мухидинов З.К., Касымова Г.Ф., Бобокалонов Д.Т., Халиков Д.Х., Тешаев Х.И., Халикова М.Д., Лин-Шу Лиу. Пектин-зеиновые микросферы как носители лекарственных средств // Химико-Фармацевтический журнал. - 2010.- Т. 44, №10. - с. 35-39.

82. Мухидинов З.К., Бобокалонов Д.Т., Халикова М.Д.,. Рахимов И.Ф, Ходжаева Ф.М., Лин-Шу Лиу, Хайдаров К.Х. Скрининг носителей лекарственных веществ на основе пектин-протеиновых гелей и микрокапсул в опытах in vivo на белых крысах // Докл. АН РТ. - 2009. -Т. 52 (№5). - с. 386-390.

83. Мухидинов З.К., Касымова Г.Ф., Бобокалонов Д.Т. и др. Кинетика высвобождения пироксикама из гидрогелей низкометилированного цитрусового пектина и зеина // Хим.-фарм.журн. - 2011. находится в печати.

84. Практикум по высокомолекулярным соединениям. Москва.: Химия, 1985, 224 с.

85. Мухидинов З.К. Физико-химические аспекты получения и производства пектиновых полисахаридов. - Автореф. дисс...д.х.н. Душанбе 2003, 50 с.

86. TJ Патент 290, Способ получения пектина из растительного сырья, опуб. 20 января 2010 бюл. № 57 (1) НПЦ Р. Таджикистан/ З.К. Мухидинов, P.M. Горшкова, Д.Х. Халиков, С. Халикова.

87. Мухидинов З.К., Джонмуродов А.С., Х.И. Тешаев и др. Диаультрафильтрационная концентрирование и очистка пектиновых полисахаридов // Изв. вузов. Химия и хим. технология 2011, Т. 54, №. 2 с. 121-125

88. Афанасьев С.П., Панова Э.П., Кацева Г.Н., Чирова В.Я. Модификация титриметрического метода анализа пектиновых веществ // Хим. Природ. Соед. 1984. №4. с. 428-431.

89. CP Kelco Control methods. Determination of Pectin degree of methylesterefication // March 7. 2001. p. 3

90. Филипов М.И, Кузминов В.И. Фотометрическое определение метоксилных групп в пектиновых веществах // Ж. Анал. Химии. 1971, т. 26, вып. 1, с. 143-146.

91. Filisetti-Cozzi, Т. М. С. С.; Carpita, N. С. Measurement of uronic acids without interference from neutral sugars // Anal. Biochem. 1991, 197, p. 157162.

92. Мухидинов 3.K., Горшкова P.M., Насриддинов A.C. и др. Молекулярная масса пектинов, полученных в автоклаве. // Химический журнал Казахстана. Спец. вып. (21), 2008. - с. 60-65.

93. Штанчаев А.Ш, Насриддинов А.С., Тешаев Х.И. Турбидиметрическое титрование зеина кукурузной муки // Доклады АН РТ, том 50 , 9, 2007, с. 725-730.

94. Техника биохимического исследования субклеточных структур и биополимеров растительной клетки. Под ред. А.С. Вечера. Минск, 1986, 196с.

95. Осборн Г.Б. Растительные белки. М.: Биомедгиз, 1935.

96. Sidorova V.V.,Timofeeva G.I., Konarev V.G.- Protein Markers. Leningrad, 1987, p. 61-75.

97. Paris N., Dickey, L.C., Kurantz M.J. et al. Water wapor permeability and solubility of zein/starch hydrophilic films prepared from dry-milled corn extract // J. Food Eng. 1997, 32, p. 199-207.

98. Thomas J.O., Kornberg R.D. An octamer of histones in chromatin and free in solution. Proc Natl Acad Sci USA. 1975, 72(7), p. 2626-2630.

99. Мухидинов 3.K., Джонмуродов A.C., Насриддинов A.C.. Горшкова P.M., Халиков Д.Х., M.L. Fishman. Новые технологические процессы в производстве пектина. /Materialy VII mezinarodni vedecko - prakticka conference «Vedecky pokrok na prelomu tysyachalety - 2011» . - Dil 18. Lekarstvi: Praha. Publishing House «Education and Science» s.r.o - 88 stran p. 21-25.

100. Fishman M. L., Chau, H. K., Kolpak, F.; Brady, J. Viscometric behavior of high-methoxy and low-methoxy pectin solutions // Journal of Agricultural and Food Chemistry 2002 50 (12), p. 3553-3558.

101.Tolstoguzov V. Some thermodynamic consideration in food formulation // Food Hydrocol. 2003, 17, p. 1-23.

102. Тешаев Х.И. Поведение НМ-пектинов в растворе и изучение их гелеобразующих свойств с ионами поливалентных металлов. - Автореф. дисс.. .к.т.н. Душанбе 2004, 21с.

103.Brazell С. S., Peppas N. A. Modeling of drug release from swellable polymers. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 2000, 49, p. 47.

104. Arifin D.Y., Lee L.Y.,Wang C.H. Mathematical modeling and simulation of drug release from microspheres: Implications to drug delivery systems. Advanced Drug Delivery Reviews 58 (2006) p. 1274-1325

105.Korsmeyer, S.R. Lustig, N.A. Peppas, Solute and pentrant diffusion in swellable polymers. I. Mathematical modeling, Journal of Polymer Science. Polymer Physics Edition 24 (1986) p. 395-408.

106.Ritger P.L., Peppas N.A., A simple equation for description of solute release. I. Fickian and non-Fickian release from nonswellable devices in the form of slabs, spheres, cylinders or discs, Journal of Controlled Release 5 (1987) p. 23-26.

107. Higuchi, T., Mechanisms of sustained action mediation. Theoretical analysis of rate of release of solid drugs dispersed in solid matrices. J. Pharm. Sci. 1963, 52, p. 1145-1149.

108. Muhidinov Z.K., Bobokalonov J.T., Liu L.S., and Fassihi R. A Kinetic Study of Poor Water Soluble Drug Released from Pectin Microcapsules Using Diffusion/Dissolution Model.// ACS Symposium series No. 992 New Delivery Systems for Controlled Drug Release from Naturally Occurring Materials. -2008.- Chapter 11, -p. 193-208.