Синтез бициклических производных пиперидина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Власова, Любовь Ивановна

• Власова, Любовь Ивановна
• кандидат химических наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат химических наук Власова, Любовь Ивановна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР. СИНТЕЗ И ХИМИЧЕСКИЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ БИЦИКЛИЧЕСКИХ ПРОИЗВОДНЫХ ПИПЕРИДИНА

1.1. 8-Азабицикло[3.2.1]октаны

1.1.1. Синтез 8-азабицикло[3.2.1]октанов

1.1.2. Реакции 8-азабицикло[3.2.1]октанов

1.2. 3-Азабицикло[3.3.1]нонаны

1.2.1. Синтез по реакции Манниха

1.2.2. Внутримолекулярная циклизация 1,3-дизамещенных циклогексанов

1.3. 3,7-Диазабицикло[3.3.1]нонаны

1.3.1. Синтез по реакции Манниха

1.3.2. Внутримолекулярная циклизация 1,3-дизамещенных пиперидинов

Глава 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1. Взаимодействие скопинового эфира 3-гидрокси-2-фенилпропионовой кислоты (скополамина) с аминами

2.2. Синтез серасодержащих бициклических производных пиперидина -9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1 ]нонан-9,9-диоксидов

2.3. Исследование физиологической активности синтезированных соединений

2.3.1. Прогноз биологической активности синтезированных соединений с использованием компьютерной системы PASS

2.3.2. Первичный скрининг биологической активности синтезированных соединений

Глава 4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез бициклических производных пиперидина»

Бициклическая структура, содержащая пиперидиновый фрагмент -обычный элемент тропановых (атропин, скополамин, тропафен) и хинолизидиновых (цитизин, спартеин, ормозанин) алкалоидов. Природные и синтетические представители данного класса гетероциклических соединений обладают высокой физиологической активностью широкого спектра действия и используются в медицинской практике в качестве спазмолитических, анестезирующих, антиаритмических и других медицинских препаратов. Также бициклические производные пиперидина являются ценными соединениями для синтеза органических веществ разнообразного строения и представляют практический интерес в качестве комплексообразователей и моделей для изучения конформационного анализа.

В литературе достаточно подробно исследованы синтез и химические превращения простейших бициклических производных пиперидина, однако практически отсутствуют данные по получению указанных гетероциклических соединений, содержащих в цикле наряду с атомами углерода и азота такие гетероатомы, как кислород и сера. Особенно перспективными в этом плане являются модификация природных алкалоидов и реакция Манниха с участием СН-кислот на основе сульфоксидов и сульфонов, открывающие широкие возможности в области синтеза новых практически важных полифункциональных шестичленных гетероциклов.

В связи с этим исследование в области целенаправленного синтеза азот-, кислород- и серасодержащих бициклических производных пиперидина с целью разработки новых селективных способов их получения как на основе доступного природного сырья, так и продуктов основного органического синтеза является актуальной задачей.

Данное исследование посвящено разработке методов синтеза кислород-и серасодержащих бициклических производных пиперидина путем направленной модификации скопинового эфира З-гидрокси-2-фенилпропионовой кислоты, а также конденсации первичных аминов и альдегидов с сульфоксидами, сульфонами или тетрагидро-1,4-тиазин-1,1-диоксидами в условиях реакции Манниха.

Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Института органической химии Уфимского научного центра РАН по темам: «Создание новых подходов к построению гетероциклических структур с возможностью направленной модификации функциональных групп и структурных фрагментов» по Программе фундаментальных исследований Президиума РАН «Направленный синтез органических веществ с заданными свойствами и создание функциональных материалов на их основе» (госконтракт № 9П/10002-251 /П-09/118-141/010403-419) и «Разработка новых подходов к построению азот- и кислородсодержащих гетероциклических структур» (№ гос. регистрации 0120.0 500680).

Автор выражает огромную благодарность заведующему лабораторией металлоорганического синтеза и катализа ИОХ УНЦ РАН доктору химических наук, профессору В.А. Докичеву за внимание и помощь, оказанные при выполнении работы. Теплые слова благодарности автор выражает заведующему лаборатории спектральных методов ИОХ УНЦ РАН, кандидату химических наук Л.В. Спирихину и сотруднику лаборатории А.Н. Лобову за помощь в интерпретации спектров ЯМР, а также заведующей лаборатории новых лекарственных средств ИОХ УНЦ РАН, кандидату биологических наук Н.Ж. Басченко и сотруднику лаборатории Н.С. Макара за изучение физиологической активности синтезированных соединений.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Власова, Любовь Ивановна

ВЫВОДЫ

1. Создан способ получения производных скопинового эфира З-амино-2-фенилпропионовой кислоты взаимодействием гидробромида скополамина с вторичными аминами.

2. Показано, что синтез скопиновых эфиров З-амино-2-фенилпропионовых кислот проходит через промежуточное образование скопинового эфира 2-фенилпроп-2-еновой кислоты с последующим присоединением амина к двойной связи С=С по реакции Михаэля с одновременно протекающей рацемизацией оптически активного (-)-8 центра кислотного фрагмента скополамина.

3. На основе реакции бис(метоксикарбонилметил)сульфона с первичными аминами и альдегидами разработан удобный метод синтеза неизвестных ранее 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксидов. Показано, что выход образующихся гетероциклов зависит от условий проведения реакции и природы аминной компоненты.

4. На примере 4-метил-2г,6с-ди(метоксикарбонил)-3?,5/-дифенилтетрагидро-1,4-тиазин-1,1 -диоксида показано, что формирование 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанового фрагмента протекает через стадию образования тиазана и последующего его декарбоксилирования.

5. В ряду синтезированных серасодержащих 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов выявлено соединение - 3,7-диметил-9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксид, которое при низкой токсичности обладает противовоспалительной и ноотропной активностью.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Власова, Любовь Ивановна, 2007 год

1. М.Д. Машковский. Лекарственные средства // Харьков: Торсинг. 1998. -Т. 1-2.

2. А.А. Семенов. Очерк химии природных соединений // Новосибирск : Наука. 2000. - С. 469-472.

3. R. Robinson. Synthesis of tropinone // J. Chem. Soc. 1917. - P. 762-768.

4. F. Ivy Carroll, M.L. Coleman, A.H. Lewin. Synthesis and Conformational Analyses of Isomeric Cocaines: A Proton and Carbon-13 Nuclear Magnetic Resonance Study // J. Org. Chem. 1982. - Vol.47. - P. 13-19.

5. L. Zhao, A.P. Kozikowski. Synthesis of the 2ДЗ/?-, 2a,3/1-, 2/3,3a- and 2a,3 aisomers of 6/?-hydroxy-3-(p-tolyl)tropane-2-carboxylic acid methyl ester // Tetrahedron Lett. 1999. - Vol.40. - P. 4961-4964.

6. Zh. Chen, P. Meltzer. Synthesis of 6- or 7-Hydroxy and 6- or 7-Methoxy Tropanes // Tetrahedron Lett. 1997. - Vol.38. - №7. - P. 1121-1124.

7. D. Jonsson, H. Molin, А. 1Мёп. Solid Phase of Tropane Derivatives // Tetrahedron Lett. 1998. - Vol.39. - P. 1059-1062.

8. P.G. Piero, D.R. Carmela, L. Flavio, M. Paolo, Z. Vinicio. Enantioselective Approach to Tropane Skeleton: Synthesis of (IS, 5S, 6R)-6-Hydroxy-8-methyl-8-azabicyclo3.2. l.octan-3-one // Synlett. 2005. - № 1. - P. 164-166.

9. K. Mikami, H. Ohmura. One-pot synthesis of tropinone by tandem (domino) ene-type reactions of acetone silyl enol ethers // Chem. Commun. 2002. - P. 2626-2627.

10. W.-H. Ham, Y.H. Jung, K. Lee, Ch.-Y. Oh and K.-Y. Lee. A Formal Total Synthesis of (±)-Ferruginine by Pd-Catalyzed Intramolecular Aminocarbonylation // Tetrahedron Lett. 1997. - Vol.38. - №18. - P. 3247-3248.

11. H. Iida, Y. Watanabe, Ch. Kibayashi. A New Synthetic Route to Tropane Alkaloids. Pseudotropine and Tropacocaine // Tetrahedron Lett. 1984. - Vol.25. -№44.-P. 5091-5094.

12. H. Iida, Y. Watanabe, Ch. Kibayashi. A New Synthetic Route to Tropane Alkaloids Based on 4+2. Nitroso Cycloaddition to 1,3-Cycloheptadienes // J. Org. Chem. 1985. - Vol.50. - P. 1818-1825.

13. N.M. Howarth, J.R. Malpass, C.R. Smith. Manipulation of Substituents at Nitrogen in Tropanes, Homotropanes, and Dehydro- Derivatives // Tetrahedron -1998.-Vol.54.-P. 10899-10914.

14. D.E. Justice, J.R. Malpass. Exo- and Endo-6-Hydroxy- and 6,7-Epoxytropanes; Total Synthesis of Scopine, Pseudoscopine, and Nor-Derivatives // Tetrahedron Lett. 1995. - Vol.36. - №26. - P. 4689-4692.

15. J. Soulie, J.-F. Betzer, B. Muller, J.-Y. Lallemand. General Access to Polyhydroxylated Nortropane Derivatives through Hetero Diels-Alder Cycloaddition // Tetrahedron Lett. -1995. Vol.36. - №52. - P. 9485-9488.

16. J.H. Rigby, F.Ch. Pigge. A Novel Entry into the 6-AzabicycIo3.2.1.octane System via Radical Rearrangement of a Tropane Derivative // Tetrahedron Lett. -1996. Vol.37. - №13. - P. 2201-2204.

17. C. Agami, F. Couty, N. Rabasso. Ring-closing metathesis of diolefinic oxazolidinones: a new access to tropanes and aminocyclitols // Tetrahedron Lett. -2001.-Vol.42.-P. 4633-4635.

18. C.-M. G. Lofstrom, J.-E. Backvall. BF3-Induced Rearrangement of Aziridinocyclopropanes Derived from 2-Phenylsulfonyl-l,3-Dienes. A New

19. Approach to the Tropane Alkaloid Skeleton // Tetrahedron Lett. 1996. - Vol.37. -№19.-P. 3371-3374.

20. Yi. Xu, J. Choi, M.I. Calaza, S. Turner, H. Rapoport. Conformationally Constrained Nicotines. l-Pyridinyl-7-azabicyclo2.2.1.heptane and l-Pyridinyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane Analogues // J. Org. Chem. 1999. - Vol.64. - P. 40694078.

21. W.H. Pearson, D.M. Mans, J.W. Kampf. Cycloadditions of 2-Azaallyllithium Species with Conjugated Polyenes // J. Org. Chem. 2004. - Vol.69. - P. 12351247.

22. J.L. Paparin, Ch. Crevisy, R. Gree. tert- Butoxycarbamate group: a useful protecting group for the synthesis of orthogonally protected 'tropane-like' scaffolds I I Tetrahedron Lett. 2000. - Vol.41. - P. 2343-2346.

23. H.-M.L. Davies, E. Saikali, W.B. Young. Synthesis of (±)-Anhydroecgonine Methyl Ester by a Tandem Cyclopropanation/ Cope Rearrangement // J. Org. Chem.- 1991.-Vol.56.-P. 5696-5700.

24. H.-M.L. Davies, G. Cao. Cation induced rearrangement of 8-azabicyclo 3.2.1.octa-2,6-dienes to 6-azabicyclo[3.2.1]oct-2-enes // Tetrahedron Lett. 1998. -Vol.39.-P. 5943-5946.

25. Ch.E. Neipp, S.F. Martin. Synthesis of Bridged Azabicyclic Structures via Ring-Closing Olefin Metathesis // J. Org. Chem. 2003. - Vol.68. - P. 8867-8878.

26. Ch.E. Neipp, S.F. Martin. A ring-closing olefin metahesis approach to bridged azabicyclic structures // Tetrahedron Lett. 2002. - Vol.43. - P. 1779-1782.

27. A. Rumbo, L. Castedo, A. Mourino, J.L. Mascarenas. Temporary tethering strategies for 5 + 2. pyrone-alkene cycloadditions // J. Org. Chem. 1993. -Vol.58.-P. 5585-5586.

28. A.R. Katritzky, N. Dennis. Cycloaddition reactions of heteroaromatic six-membered rings // Chem. Rev. 1989. - Vol.89. - P. 827-861.

29. A. Rumbo, A. Mourino, L. Castedo, J.L. Mascarenas. 3-Hydroxy-4-pyrones as Precursors of 4-Methoxy-3-oxidopyridinium Ylides. An Expeditious Entry to Highly Substituted 8-Azabicyclo3.2.1.octanes // J. Org. Chem. 1996. - Vol.61. -P. 6114-6120.

30. A.P.Kozikowski, G.L. Araldi, R.G. Ball. Dipolar Cycloaddition Route to Diverse Analogues of Cocaine: The 6- and 7-Substituted 3-Phenyltropanes // J. Org. Chem. 1997. - Vol.62. - P. 503-509.

31. M.P. Smith, C. George, A.P. Kozikowski. The Synthesis of Tricyclic Cocaine Analogs via the 1,3-Dipolar Cycloaddition of Oxidopyridinium Betaines // Tetrahedron Lett. 1998. - Vol.39. - P. 197-200.

32. S. Caix-Haumesser, I. Hanna, J.-Y. Lallemand, J.-F. Peyronel. Solid-phase synthesis of functionalized tropane derivatives via 1,3-dipolar cycloaddition // Tetrahedron Lett. 2001. - Vol.42. - P. 3721-3723.

33. Y. Hayakawa, R. Noyori. The Stereoselective Reduction of Tropinone to Tropine // Bulletin of the Chem. Soc. of Japan. 1974. - Vol.47. - №10. - P. 2617.

34. Sh. Xian Deng, D. Wen Huang, D.W. Landry. Synthesis of C-3 alkyl analogs of cocaine // Tetrahedron Lett. 2001. - Vol.42. - P. 6259-6261.

35. D.S. Millan, R.H. Prager. The Dealkylation of Tertiary Aliphatic Amines with Phenyl Chlorothionoformate // Tetrahedron Lett. 1998. - Vol.39. - P. 43874390.

36. A.B. Варламов, Л.Г. Воскресенский, Т.Н. Борисова, А.И. Чернышев, А.Н. Левов. Гетероциклизация оксимов тропинона и З-метил-З-азабицикло3.3.1.нонан-9-она с ацетиленом в суперосновной среде // Химия гетероцикл. соединений. 1999. - №5. - С. 683-687.

37. Н. Pedersen, S. Sinning, A. Btilow, О. Wiborg, L. Falborg, M. Bols. Combinatorial synthesis of benztropine libraries and their evaluation as monoamine transporter inhibitors // Org. Biomol. Chem. 2004. - №2. - P. 28612869.

38. K.I. Keverline, Ph. Abraham, A.H. Lewin, F. Ivy Carroll. Synthesis of the 2ДЗ a- and 2/?,3/?-Isomers of 3-(p-Substituted phenyl)tropane-2-carboxylic Acid Methyl Esters // Tetrahedron Lett. 1995. - Vol.36. - №18. - P. 3099-3102.

39. M. Thiruvazhi, Ph. Abraham, M.J. Kuhar, F. Ivy Carroll. Synthesis of the isomers of (lR)-3-(phenylthio)tropane-2-carboxylic acid methyl ester. A new class of ligands for the dopamine transporter // Chem. Commun. 1997. - P. 555-556.

40. S. Jiang, A.-Ch. Chang, Ph. Abraham, M.J. Kuhar, F. Ivy Carroll. Synthesis and Transporter Binding Properties of (R)-2/?,3/?- and (R)-2a,3 a-Diaryltropanes // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998. - № 8. - P. 3689-3692.

41. P.C. Meltzer, M. McPhee, B.K. Madras. Synthesis and Biological Activity of 2-Carbomethoxy-3-catechol-8-azabicyclo3.2.1.octanes // Bioorg. Med. Chem. Lett. -2003.-№ 13.-P. 4133-4137.

42. N.S. Aberle, A. Ganesan, J.N. Lambert, S. Saubern, R. Smith. Parallel modification of tropane alkaloids // Tetrahedron Lett. 2001. - Vol.42. - P. 19751977.

43. J.B. Bremner, R.J. Smith, G.J. Tarrant. A Meisenheimer Rearrangement Approach to Bridgehead Hydroxylated Tropane Alkaloid Derivatives // Tetrahedron Lett. 1996. - Vol.37. - P. 97-100.

44. A. Hall, P.D. Bailey, D.C. Rees, R.H. Wightman. Asymmetric cycloadditions of dienes to chloronitroso compounds derived from carbohydrate ketones: syntheses of (-)-physoperuvine and (+)-epibatidine // Chem. Commun. 1998. - P. 2251-2252.

45. J.R. Malpass, D.A. Hemmings, A.L. Wallis, S.R. Fletcher, Sh. Patel. Synthesis and nicotinic acetylcholine-binding properties of epibatidine homologues: homoepibatidine and dihomoepibatidine // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 2001. -P. 1044-1050.

46. A. Hoepping, C. George, J. Flippen-Anderson, A.P. Kozikowski. Radical cyclization strategies for the formation of ring constrained tricyclic tropaneanalogues // Tetrahedron Lett. 2000. - Vol.41. - P. 7427-7432.

47. Пат. 70 18 860 Япония, Кл. 16 E43. 3-Methyl-9/?-benzoyloxy-3-azabicyclo3.3.1.nonanes // I. Iwai, E. Ohki, S. Oida, H. Takagi (Япония). -Заявл. 06.03.1967; Опубл. 27.06.1970, Chem. Abstr. 1970. - Vol.73. - №13. -66467w.

48. Пат. 74 61 168 Япония, Кл. 16 D43. 3-Azabicyclo3.3.1.nonanes //1. Iwai, E. Ohki, S. Oida, Y. Ohashi, H. Takagi (Япония). № 72 102 891; Заявл. 14.10.1972; Опубл. 13.06.1974, Chem. Abstr. - 1974. - Vol.81. - №21. - 135978t.

49. R. Jeyaraman, S. Avila. Chemistry of 3-azabicyclo3.3.1.nonanes // Chem. Rev. -1981. Vol.81. - №.2. - P. 149-174.

50. K. Pandiarajan, K.K. Stalin. Conformational Studies of Some Bicyclo3.3.1.nonane-9-ones Using Dipole Moments & PMR Spectra // Ind. J. Chem, Sect.B. 1985. - Vol.24. - P. 565-567.

51. V. Jikki, K. Pandiarajan, S. Rajagopalan, T. Rangarajan. Conformational Studies of Some Heterocyclic Compounds from Their Dipole Moments & PMR Spectra // Ind. J. Chem, Sect.B. 1985. - Vol.24. - P. 719-722.

52. F.F. Blicke. Mannich reaction // Org. React. 1942. - Vol.1. - №.1. - P. 303341.

53. U. Kühl, A. Cambareri, С. Sauben, F. Sorgel, R. Hartmann, H. Euler, A. Kirfel, U. Holzgrabe. Steric hindrance on Mannich condensation reaction // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1999. - Vol.2. - №.10. - P. 2083-2088.

54. W. Schneider, H. Gots. Preparation of derivatives of 3-azabicyclo3.3.1.nonanes // Naturwissenschaften 1960. - Vol.47. - №.12. - P. 6162.

55. W.N. Speckamp, J. Digkink, H.O. Huismann. Synthesis of 3-azabicyclo3.3.1 Jnonanes //J. Chem. Soc. 1970. - Vol.4. - №.1. - P. 197-198.

56. W.N. Speckamp, V.H. Oosterhout. Efficient syntheses of bridghead nitrogen bicyclic ketones // Heterocycles 1977. - Vol.7. - №.1. - P. 165.

57. T.R. Bok, W.N. Speckamp. Synthesis and conformational analysis of exo and endo 7-substituted-3-azabicyclo3.3.1 Jnonanes // Tetrahedron 1979. - Vol.35. -№.4. - P. 267-272.

58. L. Vijayalakshmi, V. Parthasarathi, M. Venkatraj, R. Jeyaraman. 2,4-Bis(o-tolyl)-3-azabicyclo3.3.1.nonan-9-one // Crystalline Struct. Commun. 2000. -Vol.56.-№.10.-P. 1240-1241.

59. E. Буткус, Б. Белините-Вильямс. Взаимодействие енаминов тетрагидропиридин-4-она и хлораигидридов а,^-ненасыщенных кислот // Химия гетероцикл. соединений 1995. - №.1. - С. 80-81.

60. Р. Nemes, F. Janke, Р. Scheiber. Synthesis and stereochemistry of 7,9-disubstituted 3-azabicyclo3.3.1.nonanes // Liebigs Ann. Chem. 1993. - Vol.2. -№.1. - P. 179-182.

61. T. Severin, R. Schmitz, M. Adam. Umsetzung von nitroaromaten mit natriumborhydrid // Chem. Ber. 1963. - Vol.96. - P. 3076-3085.

62. Ю.М. Атрощенко, Е.Г. Никифорова, И.В. Шахкельдян, Ю.Д. Грудцын, Н.Г. Ахмедов. Производные 3-азабицикло3.3.1.нонана // Журн. орган, химии 2000. - Т.36. - №6. - С. 771-779.

63. Ю.М. Атрощенко, Е.Г. Никифорова, С.С. Гитис, И.В. Шахкельдян. Синтез производных 3-азабицикло3.3.1.нон-6-енов // Журн. орган, химии -1999. Т.35. - №9. - С. 1339-1343.

64. Ю.М. Атрощенко, Е.Г. Никифорова, И.В. Шахкельдян // Производные 3-азабицикло3.3.1 .нонана. Синтез 6(7)-Л-3-(2-гидроксиэтил)-1,5-динитро-З-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов // Журн. орган, химии 2000. - Т.36. - №5. - С. 771-777.

65. K.J. Blackall, D. Hendry, R.J. Pryce and S.M. Roberts. Synthesis of some analogues of cytisine: unusual reduction pathways for tertiary nitro groups in sterically constrained molecules // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1995. - №21. - P. 2767-2771.

66. V. Baiiah, Т. Rangarajan. Preparation of Tetrahydro-l:4-thiazine l:l-Dioxides //J. Chem. Soc. 1954. - P. 3068-3070.

67. M.R. Reddy, S. Vijayalakshmi, P.R. Reddy, S. Reddy. Synthesis of substituted 1,4-thiomorpholine-1,1-dioxides // Ind. J. Chem., Sect.B. 1990. - Vol.29. - P. 168-170.

68. K. Pandiarajan, T. Rangarajan, M. Uma, K.S. Meena, V. Sundaramurthy. Synthesis & Stereochemistry of Some 2,6-Diaroyl-3,5-diaryltetrahydro-l,4-thiazine-1,1 -dioxides // Ind. J. Chem., Sect.B. 1988. - Vol.27. - P. 26-28.

69. K. Merz, M. Specker, R. Haller. Condensations with 2,2,5,5-tetramethyl-3,4-dithiahexane-l,5-dial // Arch. Pharm. Ber. Deutsch. Pharm. Ges. 1963. - Vol.296. - P. 427-438.

70. V. Baliah, R. Jeyaraman. 6,8-Diaril-3-thia-7-azabicyclo3.3.1.nonan-9-ones // Ind. J. Chem., Sect.B. 1977. - Vol.15. - №1. - P. 91.

71. B.K. Ю, К.Д. Пралиев, E.E. Фомичева, Р.Д. Мухашева, С.Г. Клепикова. Синтез и строение 7-алкоксиалкил-3-тиа-7-азабицикло3.3.1.нонан-9-онов и их некоторых производных // Химия гетероцикл. соединений. 2006. - №4. -С. 585-592.

72. V. Baliah, R. Usha. Synthesis of 3-thia-7-aza и 3,7-diazabicyclo3.3.1.nonane // Ind. J. Chem. 1972. - Vol.10. - №3. - P. 319-320.

73. R. Haller. Über substituierte 1-Thiacyclohexanone und 3-Thia-7-azabicyclo-3.3.1.-nonanone // Arch. Pharm. Ber. Deutsch. Pharm. Ges. 1965. - Vol.298. -№5.-P. 306-312.

74. W. Schneider, H. Gots. Syntheses in the 3-azabicyclo3.3.1.nonane series // Liebigs Ann. Chem. 1962. - Vol.653. - №.294. - P. 506-518.

75. N.J. Leonard, C. Conrow, R.R. Sauess. A study of oxazolidine ring isomerisation in models of the diterpenoid alkaloids // J. Am. Chem. Soc. 1958. -Vol.80.-№.5.-P. 5185-5193.

76. D. Schill, W. Schneider. The reaction of 2,4-dioxo-3-azabicyclo3.3.1.nonane with organometallic reagents // Arch. Pharm. 1975. - Vol.308. - №.12. - P. 925933.

77. M. Takeda, M. Kawaramori, K. Noguchi, S. Nurimoto. Azabicycloalkanes as analgetics // Chem. Farm. Bull. 1977. - Vol.25. - №.6. - P. 1777-1785.

78. J.P. Ferris, N.C. Miller. The decarboxylation of ketoacids: a study of the decarboxylation of l-carboxybicyclo3.3.1.nonane derivatives // J. Am. Chem. Soc. 1963. - Vol.85. - №.6. - P. 11325-11328.

79. M. Takahashi, K. Tanino, I. Kuwajima. Construction of N-acylated 4-piperidones via selective carbon-nitrogen and carbon-carbon bond formation // Chem. Lett. 1993. - Vol.10. - №.3. - P. 1655-1658.

80. J. Udding, N. Papin, H. Hiemstra, W. Speckamp, L. Nico. Copper-catalyzed N-acyliminium ion cyclization to 3-azabicyclo3.3.1.nonanes; synthesis of 2,4-disubstituted 1-azaadamantanes // Tetrahedron 1994. - Vol.50. - №.29. - P. 88538862.

81. S. Garsia-Blanco, F. Florencio, P. Smith-Verdier. The crystal structures of azabicyclo compounds // Acta crystallogr. 1976. - Vol.32. - №.4. - P. 1382-1386.

82. M. Lora-Tamayo, G. Garsia-Munos, R. Madroñera. Synthesis of isoquinoline by use of ethylenic aromatic dienes // Bull. Soc Chim. Fr. 1958. - P. 1334-1341.

83. А.Д. Синица, JI.O. Небогатова, C.B. Бонадык. Реакции 1-замещенных 2,2,2-трихлорэтилизоцианатов с циклогексениламинами // Журн. орган, химии. 1978. - Т.14. -№.3. - С. 522-534.

84. C. Mannich, F. Veit. Synthesis of some azabicyclic compounds // Chem. Ber. 1935. - Vol.68. - №.6. - P. 506-514.

85. S. Chiavarelli, G. Settimj. Chemistry of bispidine and its derivatives // Gazz. Chim. Ital. 1957. - Vol.87. - №.3. - P. 109-114.

86. H. Liao, Y. Li, X. Xu. Mannich reaction with arylamine as the amino component. Mannich reaction of arylamine with benzylidenebutanone // Beijing Shifan Daxue Xuebao, Ziran Kexueba 1992. - Vol.28. - №.3. - P. 367-371.

87. Z.-Y. Kyi, W.J. Wilson. Synthetic analgetics and related compounds // Chem. Soc. 1951.-P. 1706-1708.

88. S. Chiavarelli, F. Toeflfer, R. Landi-Vittoiy, P. Mazzeo. Synthesis of 1,5-diphenylbispidin-9-ones // Gazz. Chim. Ital. 1964. - Vol.94. - №.10. - P. 10211027.

89. S. Chiavarelli, H.F. Toeffler, L.V. Fennoy, R. Landi-Vittory, P. Mazzeo. Synthesis of l,5-diphenylbispidin-9-ones. l,5-Diphenyl-3,7-dialkylbispidin-9-ones. // Farmaco 1965. - Vol.20. - №.6. - P. 408-420.

90. S. Chiavarelli, H.F. Toeffler, L.V. Fennoy, R. Landi-Vittory, P. Mazzeo. Synthesis of 1,5-diphenylbispidinones // Farmaco 1965. - Vol.20. - №.6. - P. 421427.

91. S. Chiavarelli, F. Toffler, L. Gramiccivani, G.P. Valsecchi. Chemistry of bispidine and its derivatives // Gazz. Chim. Ital. 1968. - Vol.98. - №.9. - P. 11261131.

92. S. Chiavarelli, F. Toffler, L. Gramiccivani, G.P. Valsecchi. Mannich reaction beetween dibenzyl ketone and ammonium acetate in ethanol // Farmaco 1968. -Vol.23.-№.4.-P. 360-371.

93. G. Settimj, S. Chiavarelli, R. Landi-Vittory. Complex salts of 1,5-diphenyl-3,7-bisl-carboxy-l-methylethyl.-bispidine-9-ones // Gazz. Chim. Ital. 1966. -Vol.96.-№.3.-P. 311-317.

94. D. Misity, G. Settimj, P. Mantovany, S. Chiavarelli. Effects of steric hindrance on Mannich condensation reaction // Gazz. Chim. Ital. 1970. - Vol.100. - №.8. - P. 495-500.

95. S. Chiavarelli, G. Settimj. 1,5-Diphenylbispidin-9-ones // Gazz. Chim. Ital. -1957.-Vol.87.-№.8.-P. 109-119.

96. S. Chiavarelli, G. Settimj. Chemistry of bispidine derivatives // Gazz. Chim. Ital. 1968. - Vol.98. - №.3. - P. 1126-1132.

97. H.C. Зефиров, H.B. Зык, С.З. Вацадзе, B.C. Тюрин. Аминокислоты в синтезе 3,7-диазабицикло3.3.1.нонана // Изв. АН, Сер.хим. 1992. - Т.Н. -№.2. - С. 2687-2688.

98. Н. Hennig, W. Pesch. Synthesis of diazabicyclononane dicarboxylates // Arch. Pharm. 1974. - Vol.307. - P. 569.

99. E. Steck, L.T. Fletcher, R.P. Brundage. 3-Substituted-9-methyl-3,9-diazabicyclo3.3.1.nonanes // J. Org. Chem. 1963. - Vol.28. - P. 2233.

100. E.L. Anet, G.K. Hunghes, D. Marmion, E. Ritche. Some bridged derivatives of 4-piperidone // Aust. J. Sci. Res. 1950. - Vol.3. - P. 330.

101. E.E. Smissman, P.C. Ruenitz, J.A. Weis. Analogs of sparteine. A reeamination of the reaction of iV-methyl-4-piperidone with formaldehyde and methylamine // J. Org. Chem. 1975. - Vol.40. - №.2. - P. 251.

102. Y.-h. Wang, G.-j. Wang, W.-g. Zhang, B. Du, B.-y. Fang, Y.-m. Cheng. Syntheses of 3-methyl-l-propyl-4-piperidone and l-methyl-3,7-dipropyl-3,7-diaza-bicyclo3.3.1 .nonan-9-one // Chem. Res. Chin. University 1994. - Vol.10. - №.3. -P. 266-271.

103. J.E. Douglas, T. Ratliff. The synthesis of some 3,7-dialkyl-3,7-diaza-bicyclo3.3.1.nonanes and a study of they conformations // J. Org. Chem. 1968. -Vol.33.-№.1.-P. 355-359.

104. Y. Miyahara, K. Goto, T. Inazu. Convenient synthesis of 3,7-diazabicyclo3.3.1.nonane (bispidine) // Synthesis 2001. - Vol.3. - №.1. - P. 364366.

105. P.C. Ruenitz, E.J. Smissman. Use of Mannich reaction in the synthesis of bispidin // J. Heterocycl. Chem. 1976. - Vol.13. - №.5. - P. 1111-1113.

106. D.A. Cichra, H.G. Adolph. Nitrolysis of Dialkyl tert Butylamines // J. Org. Chem. - 1982. - Vol.47. - P. 2474-2476.

107. H.C. Зефиров, B.A. Палюлин, Г.А. Ефимов, O.A. Субботин, О.И. Левина, К.А. Потехин, Т. Стручков. Конформационное поведение 3,7-диметил-1,5-динитро-3,7-диазабицикло3.3.1 .нонанов // Докл. АН СССР. 1991. - Т.320. -№6.-С. 1392-1395.

108. R.T. Wall. Studies in the 3-azabicyclo3.3.1.nonane systeme // Tetrahedron -1970. Vol.26. - №3. - P. 2107-2117.

109. H.H. Ярмухамедов. Синтез 3-аза- и 3,7-диазабицикло3.3.1.нонанов и их антиаритмическая активность // Диссертация на соискание ученой степени к.х.н.-Уфа-2002- 102 с.

110. H.H. Ярмухамедов, Н.З. Байбулатова, В.А. Докичев, Ю.В. Томилов, М.С. Юнусов. Новый путь синтеза 3,7-диазабицикло3.3.1.нонанов // Изв. АН, Сер. хим. 2001. - №4. - С. 721-722.

111. G. Darnbrough, Р. Knowles, S.O. Konnor, F. Tiernei. New reaction of 1,3,5-trialkyl-hexahydro-1,3,5-triazines // Tetrahedron 1986. - Vol.42. - №.8. - P. 22392244.

112. R.G. Kostyanovsky, K.A. Lyssenko, Y.I. Elnatanov, O.N. Krutius, V.R. Kostyanovsky. 3,7-Diazabicyclo3.3.1.non-2,6-dione: building of homo- and heterochiral crystals // Mendeleev. Commun. 1999. - №.3. - P. 106-108.

113. R.G. Kostyanovsky, K.A. Lyssenko, Y.I. Elnatanov, O.N. Krutius, I.A. Bronzova. 3,7-Dimethyl-3,7-diazabicyclo3.3.1.nonan-2,6-dion-l,5-dicarboxylic acid derivatives: synthesis, structure and resolution // Mendeleev. Commun.1999.-№.4.-P. 151-154.

114. R.G. Kostyanovsky, K.A. Lyssenko, Y.I. Elnatanov, O.N. Krutius, I.A. Bronzova. Chirality-directed self-assembling of long-chain dialkyl 3,7-diazabicyclo3.3.1.nonan-2,6-dion-l,5-dicarboxylates // Mendeleev Commun.2000.-№.3.-P. 106-107.

115. H. Stetter, K. Dieminger, E. Rauscher. Compounds with urotropine structure. Sulfur containing derivatives of 1,3-diazaadamantane // Chem. Ber. 1959. -Vol.92. - №.4. - P. 2057-2061.

116. А.И. Кузнецов, П.Ф. Якушев, Б.В. Янковский. Гетероадамантаны и их производные // Журн. орган, химии. 1974. - Т. 10. - №.3. - С. 841.

117. Н. Stetter, R. Merten. Compounds with urotropine structure. Adamantane syntheses // Chem. Ber. 1957. - Vol.90. - №.4. - P. 868-873.

118. H. Stetter, H. Hennig. Compounds with urotropine structure. Synthesis 1,3-diazaadamantanes // Chem. Ber. 1955. - Vol.88. - №.2. - P. 789-791.

119. G. Dietz, W. Fiedler, G. Faust. Substituted oxothiazolo3.2-a.piridines from cyanocinnamic acid derivatives and cysteamine // Chem. Ber. 1969. - Vol.102. -№.4.-P. 4147-4151.

120. V. Hoerlein, Т. Kurz, D. Lipinski. Synthesis jV-substituted bispidine // Chem. Ber. 1977. - Vol. 110. - №.7. - P. 3894-3899.

121. V. Hoerlein. Nonsymmetric TV-substituted bispidine // J. Med. Chem. 1977. -Vol. 12. - №.4. - P. 301-305.

122. M. Ганесян, H. Чандрасекара, К. Рамараджан. Синтез и спектральный анализ 'Н и 13С некоторых спиролактонов 2,4-диарил-З-азабицикло3.3.1.нон-9-онов // Орган. Хим. Мед. Хим. 2001. - Т.40. - №.2. -С. 96-100.

123. V.P. Litvinov. Heteroadamantanes: Synthetic Investigations of Recent Years, Biological Activity and Other Aspects of Practical Application. (Review) // Chemistry of Heterocyclic Compouds. 2002. - Vol.38. - №1. - P. 9-34.

124. V. Poroikov, D. Filimonov. PASS: Prediction of Biological Activity Spectra for Substances. // In: Predictive Toxicology. Ed. by Christoph Helma. N.Y.: Marcel Dekker. 2005. - P. 459-478.

125. M.W. Wong, J.L. Andres, C. Gonzalez, M. Head-Gordon, E.S. Replogle, and J.A. Pople, GAUSSIAN 98 (Revision A.7), Gaussian, Inc., Pittsburgh (PA), 1998.

126. V. Barone, M. Cossi. Quantum calculation of molecular energies and energy gradients in solution by a conductor solvent model. // J. Phys. Chem. A. 1998. -Vol.102.-P. 1995.

127. А. Гордон, P. Форд. Спутник химика. // M. «Мир». 1976. - С. 437-444.

128. J. Meinwald, О. L. Chapman. The Alkaline Hydrolysis of Scopolamine Methoxymethochloride: a New Route to Scopine // J. Am. Chem. Soc. 1957. - Vol.79. - P. 665-666.

129. S. Zen, M. Koyama, and S. Koto. Methyl nitroacetate // Org. Synth. 1976. -Vol.55. - P. 77-80.

130. J. Colonge and J. M. Pouchol. Preparation of esters of y-nitro acids. // Bull. Soc Chim. France. 1962. - P. 596-598.