Синтез, строение и свойства 3-азабициклических систем на основе 2,4-динитронафтола тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Якунина, Инна Евгеньевна

• Якунина, Инна Евгеньевна
• кандидат химических наук
• 0

Оглавление диссертации кандидат химических наук Якунина, Инна Евгеньевна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР. Применение нитроаренов в синтезе бензаннелированных гетероциклических соединений.

1.1. Окислительное и викариозное внутримолекулярное замещение атома водорода в синтезе гетероциклических соединений.

1.2. Циклизация с участием атома азота или кислорода N02-группы.

1.3. Внутримолекулярная гетероциклизация с шгсозамещением о-Ы02-группы.

1.4. //«со-замещение нитрогруппы на бинуклеофил с последующей гетероциклизацией последнего.

1.5. //лсо-замещение под действием гетеронуклеофилов.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ГЛАВА 2. Синтез 3-К-1,5-динитро-7,8-бензо-3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ен

6-онов взаимодействием 2,4-динитронафтола с тетрагидридоборатом натрия, формальдегидом и первичными амина

2.1. Синтез и идентификация продуктов реакции спектральными методами.

2.2. Квантовохимическое изучение реакции получения 3-метил-1,5-динитро-7,8-бензо-3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ен-6-она.

ГЛАВА 3. Получение 1,5-динитропроизводных 3-азабициклононана на основе а-аддуктов Яновского 2,4-динитронафтола.

3.1. Анионные аддукты 2,4-динитронафтола с карбанионами алифатических и алициклических кетонов.

3.2. Анионные а-аддукты Яновского с карбанионами алифатических и алициклических кетонов в реакции Манниха.

3.2.1. Синтез 3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ен-6-онов на основе ааддукта 2,4-динитронафтола с ацетонид-ионом. т 3.2.2. Проблемы регио- и стереоселективности в синтезе 3,9дизамещенных 1,5-динитро-7,8-бензо-3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ен-6-она.

3.2.3. Влияние природы заместителя при атоме азота на характер сигналов протонов пиперидинового фрагмента в спектрах ЯМР !Н.

3.3. Введение оксоалкиларильного фрагмента в структуру азаби

• циклононана.

3.4. Синтез структурных аналогов цитизина конденсацией Ман-ниха анионных аддуктов 5,7-динитро-8-оксихинолина.

3.5. Квантовохимическое моделирование реакции аминоме-тилирования а-аддуктов Яновского 2,4-динитронафтола.

3.6. Синтез 2-метил-4-нитро-6,7-бензо-2,3-дигидробензофуран-5ола в условиях реакции Нефа.

ГЛАВА 4. Разработка селективного синтеза 3-метил-9-оксопропил-1,5-динитро-7,8-бензо-3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ен-6-она на основе регрессионного анализа.

4.1. Оптимизация условий выхода продукта аминометилирования оаддукта Яновского методом Бокса-Бенкина.

4.2. Идентификация побочного продукта в реакции аминометилирования.

ГЛАВА 5. Биологическая активность синтезированных 3,9-дизамещенных

1,5-динитро-7,8-бензо-3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ен-6-она.

5.1. Компьютерная оценка спектра биологической активности синтезированных соединений.

5.2. Определение биологической активности синтезированных соединений с помощью дрожжевого теста.

5.3. Исследование антибактериальной и фунгистатической активности динитропроизводных 3-азабицикло-[3.3.1]нон-7ен-6-она.

ГЛАВА 6. Экспериментальная часть.

6.1. Синтез исходных соединений и подготовка растворителей.

6.1.1. Синтез и очистка исходных нитросоединений.

6.1.2. Подготовка реагентов и растворителей.

6.2. Получение анионных ст-аддуктов 2,4-динитронафтола и 5,7-динитро-8-оксихинолина. т, 6.2.1. Гидридный аддукт производных 2,4-динитронафтола.

6.2.2. Аддукты Яновского 2,4-динитронафтола и 5,7-динитро-8оксихино лина.

6.3. Синтез производных 1,5-динитро-7,8-бензо-3-азабицикло-[3.3.1]нон-7-ен-6-она реакцией Манниха.

6.3.1. Синтез 3-К-1,5-динитро-7,8-бензо-3-азабицикло[3.3.1]-нон-7-ен-6-онов с использованием гидридного аддукта.

6.3.2. Синтез 9-R1-3-R2-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1 ]нон-7-ен-6-онов на основе аддуктов Яновского.

6.3.3. Получение 11,13-дизамещенных 1,9-динитро-6,11-диаза-трицикло[7.3.1.0 ' ]тридека-2,4,6-триен-8-она на основе анионных аддуктов 5,7-динитро-8-оксихинолина.

6.3.4. Синтез 2-метил-4-нитро-2,3-дигидробензофуран-5-ола.

6.3.5. Синтез продуктов протонирования аддуктов 2,4-динитронафтола.

6.4. Физико-химические методы исследования.

6.5. Исследование биологической активности.

9 ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез, строение и свойства 3-азабициклических систем на основе 2,4-динитронафтола»

Актуальность проблемы. Одним из интересных классов гетероциклических соединений являются азабицикло[3.3.1]нонаны. Это обусловлено, прежде всего тем, что азабициклический каркас входит в качестве структурного фрагмента в состав природных биологически активных соединений, обладающих нейротропными, антиаритмическими, противоопухолевыми свойствами. Кроме того, бициклононаны и их гетероаналоги являются удобными моделями, позволяющими изучать влияние различных внутримолекулярных взаимодействий на конформационное поведение органических соединений.

Известные методы синтеза производных азабицикло[3.3.1]нонана, основанные на аннелировании циклических кетонов, конденсации шестичленных кетонов с альдегидами и первичными аминами и др., позволяют получать лишь ограниченное число соединений. Одним из перспективных, однако, мало изученных подходов к синтезу новых полифункциональных производных 3-азабицикло[3.3.1]нонана является метод, основанный на восстановительной активации нитроаренов и использовании, образующихся при этом, анионных аддуктов в реакции Манниха с альдегидами и первичными аминами.

Целью работы является:

• разработка эффективных методов получения новых бензаннелиро-ванных производных 3-азабицикло[3.3.1]нонана исходя из анионных аддуктов 2,4-динитронафтола;

• экспериментальное и теоретическое изучение реакций, лежащих в основе предлагаемых методов синтеза, выявление факторов, влияющих на регио- и стереоселективность процессов;

• установление структуры, свойств и реакционной способности исходных, промежуточных и целевых продуктов с использованием современных методов исследований и квантовохимических расчетов.

Научная новизна и практическая ценность работы. На основе комплексного исследования реакции аминометилирования анионных ст-аддуктов

2,4-динитронафтола (2,4-ДНН) выявлены термодинамические, кинетические и стерические факторы, влияющие на регио- и стереоселективность процессов. Впервые исследованы особенности структуры промежуточных и конечных продуктов реакции, предложены механизмы нуклеофильной и электро-фильной стадий процесса получения азабициклических систем.

Конденсацией натриевых солей динитроциклогексенов и аддуктов Яновского 2,4-ДНН и 5,7-динитро-8-гидроксихинолина с формальдегидом и первичными аминами синтезирован ряд 3,9-дизамещенных 1,5-динитро-7,8-бензо-3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ен-6-она и 11,13-дизамещенных 1,9-динитро-6,11-диазатрицикло[7.3.1.02'7]тридека-2,4,6-триен-8-она.

Впервые обнаружено, что в сильнокислой среде (рН 1-2) аддукты 2,4-ДНН превращаются в 2,4-динитро-3,4-дигидро-2//-нафтал ин-1 -оны в результате С-протонирования.

В условиях реакции Нефа при действии концентрированной соляной кислоты на восстановленный тетрагидридоборатом натрия анионный аддукт 2,4-ДНН с оксопропанид-ионом синтезирован 2-метил-4-нитро-6,7-бензо-2,3-дигидробензо фуран- 5 -о л.

В ходе работы синтезировано 86 новых, не описанных в литературе соединений. В результате компьютерного скрининга и биологических испытаний установлено, что некоторые из полученных соединений проявляют антимикробную и фунгистатическую активность.

Положения, выносимые на защиту:

• синтез широкого ряда 3-К1-9-К2-1,5-динитро-7,8-бензо-3-азабицик-ло[3.3.1 ]нон-7-ен-6-онов;

• молекулярная структура и свойства синтезированных соединений;

• факторы, влияющие на регио- и стереоселективность исследуемых процессов.

1. Литературный обзор ПРИМЕНЕНИЕ НИТРОАРЕНОВ В СИНТЕЗЕ БЕНЗАННЕЛИРОВАННЫХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ

Одной из наиболее интенсивно развивающихся областей органической химии в настоящее время является химия гетероциклических соединений, всё возрастающий интерес к которым обусловлен их повышенной биологической активностью, что открывает широкие перспективы для использования данного класса соединений в синтезе лекарственных препаратов, средств защиты растений, стимуляторов роста и т.д.

Поэтому разработка удобных методов синтеза гетероциклических соединений и исследование их свойств является весьма актуальной задачей. Особое место в разработке целенаправленных методов синтеза соединений данного класса принадлежит выбору субстрата, который должен содержать легко ^осодящую группу и активирующие заместители, обеспечивающие высокую скорость замещения, должен быть доступным и достаточно устойчивым в условиях реакции реагентом, отвечать требованиям целевого назначения. Анализируя вышеизложенные требования, а также имеющиеся литературные данные, следует отметить, что нитроароматические соединения представляют собой прекрасную сырьевую базу для синтеза разнообразных гетероциклических систем.

В настоящее время накоплен достаточно обширный фактический материал по рассматриваемой проблеме, отраженный в монографиях [1-3] ив ряде обзорных статей [4-17]. В данном обзоре обобщены и систематизированы результаты экспериментальных исследований, начиная с 1996 года.

Следует отметить, что методы синтеза гетероциклических соединений на основе нитроаренов характеризуются большим разнообразием, однако основополагающее значение для функционализации нитросоединений имеет ароматическое нуклеофильное замещение, протекающее по традиционной схеме «присоединение - элиминирование» и сопровождающееся образованием промежуточных интермедиатов двух типов: ах-аддуктов - комплексов Мейзенгеймера (SNipsoAr-peaKUHH, мисо-замещение) и ан-аддуктов - комплексов Сервиса (Б^Аг-реакция). Помимо этой схемы реализуется целый ряд других механизмов реакций, сопровождающихся образованием и функцио-нализацией гетероциклических структур: кине- и теле-замещение (механизм АЕа), процессы нуклеофильного замещения с участием радикальных частиц (SrnI, S0n2), викариозное нуклеофильное замещение водорода (VSNArH). В ряду гетероциклов обнаружены реакции, протекающие с раскрытием цикла и его последующим замыканием (SnANRORC).

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Якунина, Инна Евгеньевна

204 ВЫВОДЫ

1. Разработаны препаративные методы синтеза 3,9-дизамещенных 1,5-динитро-7,8-бензо-3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ен-6-она, основанные на селективном восстановлении 2,4-динитронафтола тетрагидридоборатом натрия и карбанионами алифатических, алкилароматических и циклоалифа-тических кетонов с последующей конденсацией по Манниху с формальдегидом и первичными аминами. Аминометилированием аддуктов 5,7-динитро-8-оксихинолина осуществлен синтез 11,13-дизамещенных 1,9-динитро-6,11 -диазатрицикло[7.3.1.02'7]тридека-2,4,6-триен-8-она.

2. Впервые выделены и идентифицированы спектральными методами анионные интермедиа™ в нуклеофильной реакции 2,4-ДНН с карбанионами кетонов и установлена их ключевая роль в синтезе азабициклических соединений.

3. Методами ИК, 1D и 2D ЯМР спектроскопии высокого разрешения, рент-геноструктурного анализа и масс-спектрометрии изучено строение синтезированных бициклических соединений, установлена их молекулярная структура и конформация. Показано, что в бензаннелированных 3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ен-6-онах циклогексеноновый фрагмент имеет конформацию софа, пиперидиновый цикл - кресло с экваториальным положением заместителя при гетероатоме.

4. На основе регрессионного анализа разработан селективный синтез бензаннелированных 1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ен-6-онов с выходом 80%. Обнаружен конкурирующий процесс - С-протонирование а-аддуктов 2,4-ДНН в сильнокислой среде (рН 1-2) с образованием производных 2,4-динитро-3,4-дигидро-2//-нафталин-1 -она.

5. На основании квантовохимического моделирования реакции аминомети-лирования анионных аддуктов 2,4-ДНН предложен ее механизм, заключающийся в постадийном присоединении катионов диметилиминия с образованием промежуточных моно- и бмс-оснований Манниха и последующей внутримолекулярной циклизации в кислой среде с формированием пиперидинового цикла. Выявлены кинетические, термодинамические и стерические факторы, определяющие регио- и стерео-селективность процессов.

6. В условиях реакции Нефа при действии концентрированной соляной кислоты на восстановленный тетрагидридоборатом натрия анионный аддукт Яновского 2,4-ДНН синтезирован 2-метил-4-нитро-6,7-бензо-2,3-дигидробензофуран-5-ол с выходом 67 %.

7. Для ряда полученных 3,9-дизамещенных 1,5-динитро-7,8-бензо-3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ен-6-она обнаружена антимикробная и фунгиста-тическая активность.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Якунина, Инна Евгеньевна, 0 год

1. Mosby W.L. Heterocyclic Systems with Bridgehead Nitrogen Atoms. N.Y.; Lond.: Interscience. 1961. Vol. 2. 808 p.

2. Wiinsh K.H., Boulton A.J. // Adv. Heterocycl. Chem. 1967. Vol. 8. P. 277303.

3. The Nitro Group in Organic Synthesis / Eds N. Ono. N.Y.: John Willey, 2001.

4. Мигачёв Г.И., Даниленко B.A. // ХГС. 1982. № 7. С. 867-886.

5. Beck J.R. // Tetrahedron. 1978. Vol. 34. N 14. P. 2057-2068.

6. Дрозд B.H. // ЖВХО. 1976. T. 21. № 3. C. 266-273.

7. Чупахин O.H., Береснев Д.Г. // Успехи химии. 2002. Т. 77. Вып. 9. С. 803818.

8. Adams J.P., Paterson J.R. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 2000. N 22. P. 3695-3705.

9. Adams J.P., Box D. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1999. N 7. P. 749-764.

10. Adams J.P., Box D. // Contemp. Org. Synth. 1997. Vol. 4. N 5. P. 415-434. И. Нонояма H., Мори T, Сузуки X. // ЖОрХ. 1998. Т. 34. Вып. 11. С. 15911618.

11. Gilchrist T.L. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1999. N 20. P. 2849-2866.

12. Makosza M., Wojciechowski K. // Heterocycles. 2001. Vol. 54. N 1. P. 445474.

13. Wojciechowski K., Makosza M. // Sunthesis (BRD). 1989. N 2. P. 166-169.

14. Adams J.P. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 2002. N 23. P. 2586-2597.

15. Gribble G.W.// J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 2000. N 7. P. 1045-1076.

16. Kamal A., Rao M.V., Reddy B.S. // ХГС. 1998. №.12. C. 1588-1604.

17. Servis K.L. // J. Am. Chem. Soc. 1967. Vol. 89. N 6. P. 1508-1514.

18. Chupakhin O.N., Charushin V. N., van der Plas H. C. Nucleophilic Aromatic Substitution of Hydrogen. Academic Press. San Diego. 1994. 367 p.20.23,24,25,26