Синтез азотистых гетероциклов, содержащих аминокислотный фрагмент тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Латыпова, Дилара Роландовна

• Латыпова, Дилара Роландовна
• кандидат химических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат химических наук Латыпова, Дилара Роландовна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА Э,7-ДИАЗАБИЦИКЛО[3.3.1]НОНАНОВ.

1.1. Синтез 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов.

1.1.1. Синтез по реакции Манниха из соединений, содержащих активные метиленовые и метановые группы.

1.1.2. Синтез на основе пиперидинов.

1.1.3. Синтез из диазаадамантанов.

1.1.3. Другие методы получения 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов.

1.2. Стереохимия 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов.

1.3. Химические свойства 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов.

1.3.1. Реакции по атому азота 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов.

1.3.2. Реакции по углеродным атомам

3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов.

1.3.3. Циклизация 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов.

1.3.4. Другие реакции.

1.4. Применение 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов.

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

2.1. Синтез 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов, содержащих аминокислотный фрагмент, по реакции Манниха.

2.2. Получение 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов на основе пиперидин-4-онов.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

3,7-ДАБН - 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан ДМФА - диметилформамид

КССВ - константа спин-спинового взаимодействия

ТГФ - тетрагидрофуран

РСА - рентреноструктурный анализ

ХС - химический сдвиг

Ас - ацетил

АсОН - уксусная кислота Ас20 - уксусный ангидрид А1к - алкил Аг - арил Вп - бензил

Вое - трет-бутилоксикарбонил

Ви - «-бутил

Ви1 - трет-6утш

СЬг - бензилоксикарбонил

Е1 - этил

Ме - метил

Мб - метансульфонил (мезил) N13 Б - 7У-бромсукцинимид Рг - «-пропил Рг1- изо-пропил РЬ - фенил г! - комнатная температура

ТБА - трифторуксусная кислота

Тоб (Тб) - иара-толуолсульфонил (тозил)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез азотистых гетероциклов, содержащих аминокислотный фрагмент»

В настоящее время актуальным направлением в области органической и фармацевтической химии является синтез новых синтетических аналогов природных аминокислот, в том числе конформационно жестких. Проявляя сходство по ряду параметров с природными аналогами - классическими двадцатью аминокислотами, эти соединения обладают высоким потенциалом физиологической активности. Ограничивая конформационную подвижность молекулы, вводя в её структуру, например, 3,7-диаза-бицикло[3.3.1]нонановый фрагмент, можно достигнуть высокой активности и селективности ее взаимодействия с рецептором.

Синтезировано множество конформационно затрудненных и конформационно жестких аминокислот, а на их основе - пептидомиметиков и синтетических пептидов. Однако данные по конформационно жестким циклическим аминокислотам, содержащим 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонановый фрагмент, немногочисленны. Также следует отметить, что синтез гетероциклов ряда пиперидина и гексагидропиримидина на основе природных аминокислот является малоизученной областью и ограничивается единичными работами.

В связи с этим исследования в области целенаправленного синтеза азотистых гетероциклов, содержащих аминокислотный фрагмент, в том числе конформационно жестких, с целью разработки новых селективных способов их получения на основе доступных продуктов основного органического синтеза является актуальной задачей.

Работа выполнена в соответствии с планами научно-исследовательских работ Учреждения Российской академии наук Института органической химии УНЦ РАН по темам: «Синтез карбо- и гетерополициклических соединений с применением металлокомплексного катализа» (номер государственной регистрации 01.99.000.11835) и «Разработка новых 6 подходов к построению азот- и кислородсодержащих гетероциклических структур» (номер государственной регистрации 0120.0500680) при финансовой поддержке Программ фундаментальных исследований Президиума РАН «Фундаментальные науки - медицине» и «Направленный синтез органических веществ с заданными свойствами и создание функциональных материалов на их основе».

Автор выражает огромную благодарность заведующему лабораторией металлоорганического синтеза и катализа ИОХ УНЦ РАН доктору химических наук, профессору В.А. Докичеву за внимание и помощь, оказанные при выполнении работы. Теплые слова благодарности автор выражает заведующему лабораторией спектральных методов ИОХ УНЦ РАН, кандидату химических наук Л.В. Спирихину и сотруднику лаборатории А.Н. Лобову за помощь в интерпретации спектров ЯМР.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Латыпова, Дилара Роландовна

ВЫВОДЫ

1. Разработан удобный способ получения конформационно затрудненных аминокислот неприродного происхождения, содержащих 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонановый фрагмент, в результате конденсации диэтилового эфира ацетондикарбоновой кислоты или 3-(метоксикарбонил)пиперидин-4-она с формальдегидом и гидрохлоридами эфиров природных аминокислот в условиях реакции Манниха. Установлено, что образование 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов из оптически активных аминокислот протекает без рацемизации асимметрического центра.

2. На основе реакции метилового эфира 4-нитробутановой кислоты с формальдегидом и 1,3-диаминами предложен одностадийный метод синтеза 1,5-диазабицикло[3.3.1]нонанов, содержащих ¿-аминокислотный фрагмент.

3. Разработан однореакторный метод синтеза С-18 и С-22 тетраазамакроциклов, содержащих гексагидропиримидиновые фрагменты, в результате взаимодействия метил 4-нитробутаноата с формальдегидом и а,со-диаминами, в том числе с диметиловым эфиром ¿-лизина.

4. Синтезированы хиральные комплексы меди(ІІ) и палладия(П), содержащие ¿,£-3,7-ди[2-(4-гидроксифенил)-1 -(метоксикарбонил)-этил)]-1,5-ди(этоксикарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1 ]нонан-9-он в качестве лиганда.

5. Показано, что каталитическая система трифлат меди(П) - Ь,Ь-Ъ,1-ди[2-(4-гидрокси-фенил)-1 -(метоксикарбонил)этил)] -1,5-ди(этоксикарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-он является энантиоселективным катализатором циклопропанирования стирола метилдиазоацетатом.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Латыпова, Дилара Роландовна, 2009 год

1. N.S. Zefirov, V.A. Palyulin. Conformational analysis of bicyclo3.3.1.nonanes and their hetero analogs // Topics in Stereochem. 1991. - T.20. - C. 171-230.

2. S. Weidmann. Cardiac action potentials, membrane currents, and some personal reminiscences // Annu. Rev. Physiol. 1993. - V.55. - P. 1-14.

3. L.M. Jackman, T.S. Dunne, B. Muller. Conformation in solution of tetraaryl-3,7-diazabicyclo3.3.1.nonanes and tetra- and pentaaryl-l,3-diazaadamantanes // Chem. Ber. 1982. - V.l 15, №8. - P. 2872-2891.

4. R. Jeyaraman, S. Avila. Chemistry of 3-azabicyclo3.3.1.nonanes // Chem. Rev. 1981.-V.81,№2.-P. 149-174.

5. F.F. Blicke. Mannich reaction // Org. React. 1942. - Vol.1. - №.1. - P. 303-341.

6. C. Mannich, F. Veit. Synthesis of some azabicyclic compounds // Chem. Ber. -1935. V.68, №6. - P. 506-514.

7. S. Chiavarelli, G. Settimj. Chemistry of bispidine and its derivatives // Gazz. Chim. Ital. 1957. - V.87, №3. - P. 109-114.

8. H. Liao, Y. Li, X. Xu. Mannich reaction with arylamine as the amino component. Mannich reaction of arylamine with benzylidenebutanone // Beijing Shifan Daxue Xuebao, Ziran Kexueba. 1992. - V.28, №3. - P. 367-371.

9. Z.-Y. Kyi, W.J. Wilson. Synthetic analgetics and related compounds // Chem. Soc. 1951. - P. 1706-1708.

10. S. Chiavarelli, F. Toeflfer, R. Landi-Vittory, P. Mazzeo. Synthesis of 1,5-diphenylbispidin-9-ones // Gazz. Chim. Ital. 1964. - V.94, №10. - P. 1021-1027.

11. S. Chiavarelli, H.F. Toeffler, L.V. Fennoy, R. Landi-Vittory, P. Mazzeo. Synthesis of l,5-diphenylbispidin-9-ones. l,5-Diphenyl-3,7-dialkylbispidin-9-ones. // Farmaco. 1965. - V.20, №6. - p. 408-420.

12. S. Chiavarelli, H.F. Toeffler, L.V. Fennoy, R. Landi-Vittory, P. Mazzeo. Synthesis of 1,5-diphenylbispidinones // Farmaco. 1965. - V.20, №6. - P. 421427.

13. G. Gottarelli. Reactivity of 9-bispidinones // Tetrahedron Lett. 1965. - V.32. -P. 2813-2816.

14. G. Settimj, S. Chiavarelli, R. Landi-Vittory. Complex salts of l,5-diphenyl-3,7-bisl-carboxy-l-methylethyl.-bispidine-9-ones // Gazz. Chim. Ital. 1966. - V.96, №3.-P. 311-317.

15. D. Misity, G. Settimj, P. Mantovany, S. Chiavarelli. Effects of steric hindrance on Mannich condensation reaction // Gazz. Chim. Ital. 1970. - V.100, №8. - P. 495-500.

16. S. Chiavarelli, F. Toffler, L. Gramiccivani, G.P. Valsecchi. Chemistry of bispidine and its derivatives // Gazz. Chim. Ital. 1968. - V.98, №9. - P. 11261131.

17. S. Chiavarelli, F. Toffler, L. Gramiccivani, G.P. Valsecchi. Mannich reaction beetween dibenzyl ketone and ammonium acetate in ethanol // Farmaco. 1968. -V.23, №4. - P. 360-371.

18. S. Chiavarelli, G. Settimj. Chemistry of bispidine derivatives // Gazz. Chim. Ital. 1968. -V.98, №3. - P. 1126-1132

19. H.C. Зефиров, H.B. Зык, С.З. Вацадзе, B.C. Тюрин. Аминокислоты в синтезе 3,7-диазабицикло3.3.1.нонана // Изв. АН, Сер.хим. 1992. - Т.11, №2. - С. 2687-2688.

20. S. Chiavarelli, F. Toeflfer, G.P. Valsecchi, L. Gramiccioni. Synthesis of 1,5-diphenylbispidin-9-ones. XII. Complex salts of 1,5-diphenyl-31 -carboxy-1 -methylethyl.bispidin-9-one // Bull. Chim. Farm. 1967. - V.106, №5. - P. 301-306.

21. Д.Г. Ким, Г.Б. Тулемисова, Т.Т. Омаров. Синтез 2,4,6,8-тетрафенил-3,7-диазабицикло3.3.1.нонан-9-она на основе бензальацетона // Журн. орган, химии. 1992. - Т.28, вып.5. - С. 1101-1102

22. Н. Hennig, W. Pesch. Synthesis of diazabicyclononane dicarboxylates // Arch. Pharm. 1974. - V.307, №7. - P. 569-572.

23. E. Steck, L.T. Fletcher, R.P. Brundage. 3-Substituted-9-methyl-3,9-diazabicyclo3.3.1.nonanes //J. Org. Chem. 1963. - V.28. - P. 2233.

24. E.L. Anet, G.K. Hunghes, D. Marmion, E. Ritche. Some bridged derivatives of 4-piperidone // Aust. J. Sei. Res. 1950. - V.3. - P. 330.

25. A. Samhammer, U. Holzgrabe, R. Haller. Synthesis, stereochemistry and analgesic action of 3,7-diazabicyclo3.3.1 .nonan-9-ones and 1,3-diazaadamantan-9-ones // Arch. Pharm. 1989. - V.322, №9. - P. 551-555.

26. Y.-h. Wang, G.-j. Wang, W.-g. Zhang, B. Du, В.-у. Fang, Y.-m. Cheng. Syntheses of 3-methyl-l-propyl-4-piperidone and l-methyl-3,7-dipropyl-3,7-diaza-bicyclo3.3.1.nonan-9-one // Chem. Res. Chin. University. 1994. - V.10, №3. - P. 266-271.

27. Y. Miyahara, K. Goto, T. Inazu. Convenient synthesis of 3,7-diazabicyclo3.3.1.nonane (bispidine) // Synthesis 2001. - V.3, №1. - P. 364-366.

28. D.A. Cichra, H.G. Adolph. Nitrolysis of Dialkyl tert-Butylamines // J. Org. Chem. 1982. - V.47. - P. 2474-2476.

29. Н.С. Зефиров, В.А. Палюлин, Г.А. Ефимов, О.А. Субботин, О.И. Левина, К.А. Потехин, Т. Стручков. Конформационное поведение 3,7-диметил-1,5-динитро-3,7-диазабицикло3.3.1.нонанов // Докл. АН СССР. -1991. Т.320, №6. - С. 1392-1395.

30. R.T. Wall. Studies in the 3-azabicyclo3.3.1.nonane systeme // Tetrahedron. -1970. V.26, №3. - P. 2107-2117.

31. Н.Н. Ярмухамедов. Синтез 3-аза- и 3,7-диазабицикло3.3.1.нонанов и их антиаритмическая активность // Диссертация на соискание ученой степени к.х.н. Уфа - 2002 - 102 с.

32. Н.Н. Ярмухамедов, Н.З. Байбулатова, В.А. Докичев, Ю.В. Томилов, М.С. Юнусов. Новый путь синтеза 3,7-диазабицикло3.3.1.нонанов // Изв. АН, Сер. хим. 2001. - №4. - С. 721-722.

33. F. Xu, Е. Corley, J.A. Murry, D.M. Tschaen. Highly selective cascade couplings for the syntheses of functionalized piperidinones and bispidines // Org. Lett. 2007. - V.9, №14. - P. 1410-1418.

34. Л.И. Власова, Н.З. Байбулатова, Д.Р. Латыпова, М.С. Юнусов, В.А. Докичев, Ю.В. Томилов. Синтез 9-тиа-3,7-диазабицикло3.3.1.нонан-9,9-диоксидов. // Изв. АН, Сер. хим. 2005. - №2. - С.469-470.

35. Л.И. Власова. Синтез бициклических производных пиперидина // Диссертация на соискание ученой степени к.х.н. Уфа - 2007 - 116 с.

36. Е.Е. Smissman, Р.С. Ruenitz, J.A. Weis. Analogs of sparteine. A reexamination of the reaction of iV-methyl-4-piperidone with formaldehyde and methylamine. A revised synthesis of N,N/-dimethylbispidinone // J. Org. Chem. -1975. V.40, №2. - P. 251-252.

37. E.E. Smissman, P.C. Ruenitz. Analogues of sparteine. II. Synthesis of N-monoalkylbispidines and N^NF-dialkylbispidines // J. Org. Chem. 1976. - V.41, №9.-P. 1593-1597.

38. P.C. Ruenitz, EJ. Smissman. Use of Mannich reaction in the synthesis of bispidin // J. Heterocycl. Chem. 1976. - V.13, №5. - P. 1111-1113.

39. L. Toom, A. Ktitt, I. Kaljurand, I. Leito, H. Ottosson, H. Grennberg, A. Gogoll. Substituent effects on the basicity of 3,7-diazabicyclo3.3.1.nonanes // J. Org. Chem. 2006. - V.71, №19. - P. 7155-7164.

40. J.E. Douglas, T. Ratliff. The synthesis of some 3,7-dialkyl-3,7-diaza-bicyclo3.3.1.nonanes and a study of their conformations // J. Org. Chem. 1968. -V.33,№1.- P. 355-359.

41. K. Hohenlohe-Oehringen. l-Methyl-3,5-diphenyl-4-aminopiperidine. Mannich reaction on ethyl 2,4-diphenylacetoacetate // Monatsh. 1963. - V.94, №6. - P. 1208-1216.

42. V. V. Dotsenko, S. G. Krivokolysko, V. P. Litvinov. A double Mannich-type reaction in the l,4,5,6-tetrahydropyridine-2-thiolate series: A convenient approachto functionalized 3,7- diazabicyclo3.3.1.nonane derivatives //

43. Monatshefte fur Chemie. 2007. - V.138. - P. 489-494.

44. G. Lesma, B. Danieli, D. Passarella, A. Sacchetti, A. Silvani. Chiral aminoamides as solution phase and immobilized ligands for the catalytic asymmetric alkylation of aromatic aldehydes // Letters in Organic Chemistry. 2006.-V.3. - P. 430-436.

45. G. Lesma, C. Cattenati, T. Pilati, A. Sacchetti, A. Silvani. Enantioselective copper catalyzed cyclopropanation of styrene by means of chiral bispidine ligands// Tetrahedron Asymmetry - 2007. - V. 18. - P. 659-663.

46. B. Danieli, G. Lesma, D. Passarella, A. Silvani, N. Viviani. An efficient chemoenzymatic access to chiral 3,7-diazabicyclo3.3.1.nonane derivatives // Tetrahedron. 1999. - V.55. - P. 11871-11878.

47. H. Stetter, R. Merten. Zur kenntnis des bispidins // Chem. Ber. 1957. - V.90, №6. - P. 868-875.

48. А.И. Кузнецов, П.Ф. Якушев, Б.В. Янковский. Гетероадамантаны и их производные. I. Синтез 5-фенил-6-окси-1,3-диазаадамантана и некоторых его предшественников // Журн. орган, химии. 1974. - Т.10, вып.4. - С. 841-845.

49. Н. Stetter, Н. Hennig. Über Verbindungen mit urotropin-struktur, VI Mitteil: Synthese des 1,3-diazaadamantans // Chem. Ber. 1955. - V.88, №6. - P. 789-795.

50. G. Dietz, W. Fiedler, G. Faust. Umwandlungsprodukte von l-methyl-4,6-diphenyl-5-methylcarbamoyl-3,5-dicyanpiperidon-(2) // Chem. Ber. 1969. -V.102,№12.-P. 4147-4151.

51. M.V. Rubtsov, E.E. Mikhlina, L.N. Yakhontov. The chemistry of quinuclidine derivatives // Russ. Chem. Rev. (Engl. Trans.) 1960. - V.29. - P.37-51.

52. V. Hoerlein, T. Kurz, D. Lipinski. Über unsymmetrish N-substituierte bispidine (3,7-diazabicyclo3.3.1 .nonane) // Chem. Ber. 1977. - V.110, №12. - P. 3894-3899.

53. V. Hoerlein. Nonsymmetric N-substituted bispidine // J. Med. Chem. 1977. -V.12, №4. - P. 301-305.

54. H. Stetter, К. Dieminger, Е. Rauscher. Über schwefelhaltige derivate des 1,5-diazaadamantans // Chem. Ber. 1959. - V.92, №9. - P. 20572061.

55. H. Stetter, J. Schafter, K. Dieminger. Über die bildung des 1,3-diazaadamantan-ringsystems durch Mannich-kondensation // Chem. Ber. 1958. -V.9, №3. - P. 598-604.

56. S. Chiavarelli, G. Settimj. 4-Phenylpiperidines derivatives with strychnine activity // Gazz. Chim. Ital. 1958. - V.88, №5. - P. 1696-1671.

57. S. Chiavarelli, G. Settimj. Synthesis in the l,5-diphenylbispidin-9-one and 1,5-diphenylbispidin-9-ol series // Gazz. Chim. Ital. 1958. - V.88, №5. - P. 12341238.

58. S. Chiavarelli, L.V. Fennoy. Aryldiazaadamantanols. Alkilation of the 9-position of l,5-diphenyl-3,7-diazaadamantan-9-ol // J. Org. Chem. 1961. - V.26, №12.-P. 4895-4898.

59. Ц.Е. Агаджанян, Г.Л. Арутюнян. Синтез и превращения полиэдрических соединений // Арм. Хим. Жур 1981. - Т.34, №11. - С. 963-968.

60. Ц.Е. Агаджанян, Г.Л. Арутюнян. Синтез и превращения полиэдрических соединений. Раскрытие кольца азаадамантанов смешаннымми ангидридами кислот // Арм. Хим. Жур 1983. - Т.36, №10. - С. 669-672.

61. Т. Sasaki, S. Eguchi, Т. Kirivama, Y. Sakito. Studies on geterocage compounds // J. Org. Chem. 1973. - V.38, №9. - P.1648-1652.

62. N.S. Zefirov, S.V. Gogozina. Stereochemical studies. XVIII. Conformational study of heteroanalogs of bicycle3.3.1.nonane // Tetrahedron. -1974. V.30, №15. - P. 2345-2352.

63. C. Johansson, A. Axen, H. Grennberg, A. Gogoll. Determination of absolute configuration of (7U-allyl)palladium complexes by NMR spectroscopy and stereoselective complexation // Chem.-Eur. J. 2001. - V.7, №.2. - P.396-403.

64. G. Darnbrough, P. Knowles, S.O. Konnor, F. Tiernei. New reaction of 1,3,5-trialkyl-hexahydro-1,3,5-triazines // Tetrahedron. 1986. - V.42, №8. - P. 22392244.

65. R.G. Kostyanovsky, K.A. Lyssenko, Y.I. Elnatanov, O.N. Krutius, V.R. Kostyanovsky. 3,7-Diazabicyclo3.3.1.non-2,6-dione: building of homo- and heterochiral crystals // Mendeleev. Commun. 1999. - №3. - P. 106-108.

66. R.G. Kostyanovsky, K.A. Lyssenko, Y.I. Elnatanov, O.N. Krutius, I.A. Bronzova. 3,7-Dimethyl-3,7-diazabicyclo3.3.1.nonan-2,6-dion-l,5-dicarboxylic acid derivatives: synthesis, structure and resolution // Mendeleev. Commun. -1999.-№4.-P. 151-154.

67. R.G. Kostyanovsky, K.A. Lyssenko, Y.I. Elnatanov, O.N. Krutius, I.A. Bronzova. 3,7-Dimethyl-3,7-diazabicyclo3.3.1.nonan-2,6-dion-l,5-dicarboxylic acid derivatives: synthesis, structure and resolution // Mendeleev. Commun. -1999.-№4.-P. 151-154.

68. M. Breuning, D. Hein. First asymmetric synthesis of a C2- symmetric 2-endo, 6-endo-disubstituted bispidine // Tetrahedron Asymmetry. 2007. - V.18. - P. 1410-1418.

69. A.V. Ivachtchenko, S.E. Tkachenko, Y.B. Sandulenko, V.Y. Vvedensky, A.V. Khvat. A Parallel solution-phase synthesis of substituted 3,7-diazabicyclo3.3.ljnonanes // J. Comb. Chem. 2004. - V.6. - P. 828-834.

70. T. Brukwicki, A. Przybyl, W. Wysocka, J. Sosnicki. The first quantitative determination of conformational equilibrium in quinolizidine-piperidine alkaloids // Tetrahedron. 1999. - V.55. - P. 14501-14512.

71. R.A. Tamazyan, A.A. Karapetyan, G.L. Arutyunyan, Ts.E. Agadjanyan. Molecular structure of 3,7-bis(/?-oxyethyl)-9,9-dimethyl-l,5-dinitro-3,7-diazabicyclo3.3.1 .nonane // J. Struct. Chem. 2000. - V.41, №5. - P. 913-915.

72. B.A. Палюлин, O.M. Грек, К.А. Потехин, A.E. Лысов, H.C. Зефиров, Х.Д. Шнейдер. Синтез, кристаллическая и молекулярная структура 1,5-незамещенных 7-диметил-3,7-диазабицикло3.3.1.нонанов // Докл. АН. -2000. -Т.370,№1.-С. 53-56.

73. O.I. Levina, К.А. Potekhin, E.N. Kurkutova, Yu.T. Struchkov, V.A. Palyulin, N.S. Zefirov. 3,7-Dibenzyl-l,5-diphenyl-3,7-diazabicyclo3.3.1.nonan-9-one // Cryst. Struct. Commun. 1982. - V.ll. - P. 1909-1913.

74. K.A. Potekhin, O.I. Levina, Yu.T. Struchkov, A.M. Svetlanova, R.S. Idrisova, V.A. Palyulin, N.S. Zefirov. Synthesis and molecular structure of 1,5-dimethyl-3,7-di-tert-butyl-3,7-diazabicyclo3.3.1.nonan-9-one // Mendeleev. Commun. -1991.-№3.- P. 87-88.

75. Т. Brukwicki. Quantitative determination of conformational equilibria in 3,7-diazabicyclo3.3.1.nonane derivatives // J. Mol. Struct. 1998. -Y. 446. - P. 69-73.

76. R.A. Tamazyan, A.A. Karapetyan, Ts.E. Agadjanyan. Molecular structure of l,5-dibenzoyl-3,7-dimethyl-3,7-diazabicyclo3.3.1.nonane // J. Struct. Chem. -2000. V.41, №5. - P. 910-912.

77. T.R. Bok, W.N. Speckamp. Synthesis and conformational analysis of exo and endo 7-substituted-3-azabicyclo3.3.1.nonanes // Tetrahedron. 1979. - V.35, №4. - P. 267-272.

78. M. Ганесян, H. Чандрасекара, К. Рамараджан. Синтез и спектральный1 1Яанализ Ни С некоторых спиролактонов 2,4-диарил-З-азабицикло3.3.1 .нон-9-онов // Орган. Хим. Мед. Хим. 2001. - Т.40, №2. - С. 96-100.

79. М. Panda, P.-W. Phuan, М.С. Kozlowski. Utility of calculated 13C NMR chemical shifts in differentiating conformational isomers: a study of metal-complexed and uncomplexed bispidines // Chem. Commun. 2002. - P. 15521553.

80. V.A. Palyulin, S.V. Emets, V.A. Chertkov, C. Kasper, H.-J. Schneider. Conformational switching of 3,7-diacyl-3,7-diazabicylo3.3.1.nonanes by metal binding and by solvent changes // Eur. J. Org. Chem. 1999. - P. 3479-3482.

81. M. Gdaniec, M. Pham, T. Polonski. Conformational and stereodynamics of N,N-dinitroso-2,4,6,8-tetraaryl-3,7-diazabicyclo3.3.1.nonanes // J. Org. Chem. -1997. V.62, №16. - P. 5619-5622.

82. A. Dorothy, G. Adolph. Nitrolysis of dialkyl tert-butylamines // J. Org. Chem. -1982. V.47, №12. - P. 2474-2476.

83. A. Bjore, M. Bjorsne, T. Halvarsson, K.-J. Hoffmann, B. Samuelsson, G. Strandlund. Preparation of new bispidines useful in the treatment of cardiac arrhythmias // PCT Int. Appl. 2000. - V.7, №3. - P. 87.

84. J. Michael, M. Meyer, K.B. Ryther, M.R. Schrimpf, K.B. Sippy, R.B. Toupence. Preparation of diazabicyclic derivatives as nicotinic acetylcholine receptor ligands // PCT Int. Appl. 2000. - V.6, №2. - P. 123.

85. L. Virag, Т. Fazekas, A. Varro, К. Berlin. Effect of GLG-V-13, a class III antiarrhythmic agent, on potassium currents in rabbit ventricular myocytes // Life Sci. 2000. - V.66, №17. - p. 253-258.

86. S.A. Zisman, K. Berlin, В.J. Scherlag. The preparation of amide derivatives of 3-azabicyclo3.3.1.nonanes as new potential antiarrhythmic agents // Org. Prep. Proced. Int. 1990. - V.22, №2. - P. 255-264.

87. D. Black, G.B. Deacon, M. Rose. Synthesis and metal complexes of symmetrically N-substituted bispidinones // Tetrahedron. 1995. - V.51, №7. - P. 2055-2076.

88. O. Huttenloch, E. Laxman, H. Waldmann. Combinatorial development of chiral phosphoramidite-ligands for enantioselective conjugate addition reaction // Chem. Commun. 2002. - P. 673-675.

89. G.G. Trigo, E. Galvez, C. Avendaco. Proton NMR structural analysis of azabicyclospirohydantoins 11 J. Heterocycl. Chem. 1978. - V.15, №6. -P. 907-912.

90. S. Rossi, W. Butta, C. Yalvo. 3-Azabicyclo3.3.1.nonane (III) synthesis of dimethylaminomethyl derivatives // Farmaco. 1959. - V.14, №2. - P. 666-672.

91. P.C. Ruenitz, E.J. Smissman. Analogues of sparteine. Synthesis and conformational study of some 2,3-substituted-7-methyl-3,7-diazabicyclo3.3.1 jnonanes //J. Org. Chem. 1977. - V.42, №6. - P. 937-941.

92. J.R. Harrison, P. O'Brien. Diastereoselective synthesis of sparteine analogues via lithiation electrophilic quench of N-Boc bispidines // Tetrahedron Lett. -2000.-V.41.-P. 6161-6165.

93. P.-W. Phuan, J.C. Ianni, M.C. Kozlowski. Is the A-ring of sparteine essential for high enantioselectivity in the asymmetric lithiation substitution of N-Boc-pyrrolidine? // J. Am. Chem. Soc. - 2004. - V.126, №47. - P .15473-15479.

94. D. Stead, P. OBrien, A J. Sanderson. Concise synthesis of (±)-cytisine via lithiation of N-Boc-bispidine // Org. Lett. 2005. - V.7, №20. - P. 4459-4462.

95. J.R. Harrison, P. O'Brien. Bispidine-derived N-acyliminium ions in synthesis: stereocontrolled construction of the BCD rings of sparteine // Tetrahedron Lett. -2000.-V.41.-P. 6167-6170.

96. L.M. Jackman, T.S. Dunne, B. Muller. Conformation in solution of tetraaryl-3,7-diazabicyclo3.3.1.nonanes and tetra- and pentaaryl-l,3-diazaadamantanes // Chem. Ber. 1982. - V.l 15, №8. - P. 2872-2891.

97. H. Quast, B. Muller Stereochemie von tetraaryl-3,7-diazabicyclo3.3.1.-nonanen und tetraaryl-l,3-diazaadamantanen // Chem. Ber. 1980. - V.l 13, №9. -P. 2959-2975.

98. H. Quast, B. Muller, E. Peters, H.G. Schening. Kristall- und molekulstructur von tetraaryl-3,7-diazabicyclo3.3.1.nonanen und pentaaryl-l,3-diazaadamantanen // Chem.Ber. 1982. - V.l 15, №8. - P. 3631.

99. R. Jeyaraman, Т. Ravindran, M. Sujatha. A simple method for the preparation of 4,8,9,10-tetraphenyl-l,3-diazaadamantanes // Ind. J. Chem. Sect. B. 1992.-V.31,№6.-P.362.

100. Z. Kafka, V. Galic, M. Safar. Nitrogen compounds of adamantane // Collect. Czech. Chem. Commun. 1975. - V.40, №2. - P. 174-177.

101. J.E. Douglass, Н. Shih, R.E. Fraas, D.E. Graig. Diazaboracyclic cations. Reactions of diamine monosalts with pyridine-borane // J. Heterocycl. Chem. -1970. Vol.7. - P. 1185-1187.

102. D.St С. Black, М.А. Horsham, М. Rose. Synthesis of new macrocyclic bispidinone ionophores // Tetrahedron. 1995. - V.51, №16. - P. 4819-4828.

103. Y. Miyahara, K. Goto, T. Inazu. Synthesis and properties of a novel tetraazamacrocycle containing two bispidine units // Chem. Lett. 2000. - V.6, №2.-P. 620-621.

104. V. Galasso, K. Goto, Y. Miyahara, B. Kovac, L. Klasinc. On the structure and spectroscopic properties of bispidine, N,N; dimethylbispidine and a bis-bispidine macrocycle // Chem. Phys. - 2002. - V.277. - P. 229-240.

105. Y. Miyahara, K. Goto, T. Inazu. A novel hindered macrocyclic tetramine containing two bispidine units. A new type of proton sponge // Tetrahedron Lett. -2001.-V.42.-P. 3097-3099.

106. P. Comba, W. Schiek. Fit and misfit between ligands and metal ions // Coord. Chem. Rev. 2003. - V.238-39. - P. 21-29.

107. P. Comba, B. Nuber, A. Ramlow. The design of a new type of very rigit tetradentate ligand // J. Chem. Soc., Dalton Trans. 1997. - P. 347-352.

108. T. Severin, R. Schmitz, M. Adam. Umsetzung von nitroaromaten mit natriumborhydrid // Chem. Ber. 1963. - V.96. - P. 3076-3085.

109. Y. Hung. Studies on transition metal ion complexes of multidentate ligand // Diss. Abstr, Int. 1976. - V.37, №2. - P. 762-767.

110. B.A. Палюлин, O.M. Грек, K.A. Потехин, A.E. Лысов, H.C. Зефиров. Синтез кристаллической и молекулярной структуры комплекса 1,5-дибром-3,7-диметил-3,7-диазабицикло3.3.1.нонана с хлоридом меди(ІІ) // Докл. АН. 2000. - Т.374, №5. - С. 634-636.

111. R. Haller. Metal chelates of (2-pyridyl)-sybstituted 3,7-diazabicyclo3.3.1.-nonanones //Arch. Farm. 1969. - V.302, №4. - P. 113-120.

112. P. Comba, B. Martin, A. Prikhodko, H. Pritzkow, H. Rohwer. Structural variation in the copper (II) complexes with a tetradentate bis-6-methylpyridine-substituted bispidine ligand // C. R. Chimie. 2005. - V.8. - P. 1506-1518.

113. P. Comba, C.L. de Laorden, H. Pritzkow. Tuning the properties of copper (II) complexes with tetra- and pentadentate bispidine (= 3,7-diazabicyclo3.3.1.nonane) ligands // Helvetica Chimia Acta. 2005. - V.88. - P. 647-664.

114. P. Comba, A. Lienke. Bispidine copper (II) compounds: effects of the rigid ligand backbone // Inorg. Chem. 2001. - V.40, №20. - P. 5206-5209.

115. H. Borzel, P. Comba, H. Pritzkow. Structural studies on dicopper (II) compounds with catechol oxidase activity // Chem. Comm. 2001. - P. 97-98.

116. K.J. Haack, R. Goddard, K.-R. Pörschke. Applying the macrocyclic effect to smaller ring structures. N,N -Dimethyl-3,7-diazabicyclo3.3.1.nonane Nickel(O) complexes. // J. Am. Chem. Soc. 1997. - V. 119, №34. - C. 7992-7999.

117. K. Born, P. Comba, R. Ferrari, G. A. Lawrance, H. Wadepohl. Stability constants: A new twist in transition metal bispidine chemistry // Inorg. Chem. -2007. V.46, №2. - P. 458-464.

118. Comba, M. Kerscher, A. Roodt. Slow electron self-exchange in spite of a small inner-sphere reorganization energy the electron-transfer properties of a cooper complex with a tetradentate bispidine ligand // Eur. J. Inorg. Chem. - 2004. P. 4640-4645.

119. P. Comba, S. Kuwata, G. Linti, H. Pritzkow, M. Tarnai, H. Wadepohl. Oxidative N-dealkylation in cobalt-bispidine- H202 systems // Chem. Commun. -2006.-P. 2074-2076.

120. J. Bautz, P. Comba, L. Que Jr. Spin-crossover in an iron (Ill)-bispidine-alkylperoxide system // Inorg. Chem. 2006. - V.45, №18. - P. 7077-7082.

121. P. Comba, B. Kanellakopulos, C. Katsichtis, A. Lienke, H. Pritzkow, F. Rominger. Synthesis and characterization of manganese (II) compounds with tetradentate ligands based on the bispidine backbone // J. Chem. Soc., Dalton Trans. 1998. - P. 3997-4001.

122. A.E. Anastasi, P. Comba, J. McGrady, A. Lienke, H. Rohwer. Electronic structure of bispidine iron(IV) oxo complexes // Inorg. Chem. 2007. - V.46, №16.-P. 6420-6426.

123. Изв. АН, Сер. хим.- 2005. №8. - С. 1773-1782.

124. Н. Stetter, К. Dieminger. Complex salts with urotropine structure// Chem. Ber. 1959. - V.92. - P. 2658-2663.

125. S.Z. Vatsadze, N.V. Zyk, A.V. Churakov, L.G. Kuzmina. Structure of 3,7-diazabicyclo3.3.1.nonane complexes as the basis of creating new metallocyclic supramolecular ensembles. // Chem. Heterocycl. Compd. 2000. - V.36, №9. - C. 1103-1107.

126. P. Comba, S. Kuwata, G. Linti, M. Tarnai, H. Wadepohl. Sinthesis and oxidation of vanadyl complexes containing bispidine ligands // Eur. J. Inorg. Chem. 2007. - P. 657-664.

127. L. Toom. Bispidine derivatives. Synthesis and interaction with Lewis acids. -2006. Acta Universitatis Upsaliensis. Digital Comprehensive Summaries of Uppsala Dissertations from Faculty of Science and Technology 161. PhD Thesis, Uppsala, Sweden, 43 pp.

128. A. Gogoll, H. Grennberg, A. Axen. Conformational restriction of acyclic тсоallyl ligands in (3,7-diphenyl-l,5-dimethylbispidinone)(ri alkenyl)palladium complexes. // Organometallics. - 1998. -V. 17, №24. - P. 5248-5253.

129. P.C. Ruenitz, C.M. Moker. Analogs of sparteine. Antiarrythmic activity of selected N,N-disubstituted bispidines // J. Med. Chem. 1977. - V.20, №12. - P. 1668-1671.

130. Пат. 688788IB 1 США. A. Bjor, M. Bjorsne, T. Halvarsson, B. Samuelsson, G. Strandlund. Bispidine compounds useful in the treatment of cardiac arrythmias. Заявл. 07.09.2000. Опубл. 03.05.2005. // CA. - 2001. - V. 134. - 42151.

131. U. Kühl, M. von Korff, K. Baumann, C. Burschka, U. Holzgrabe. Stereochemical behaviour of k-agonistic 2,4-dipyridin-2-yl-3,7-diazabicyclo3.3.1.nonanes influence of substituent in position N3 // J. Chem. Soc. Perkin Trans 2. - 2001. - P. 2037-2042.

132. W. Brandt, S. Drosihn, M. Haurand, U. Holzgrabe, C. Nachtsheim. Search for the pharmacophore in kappa-agonistic diazabicyclo3.3.1.nonan-9-one-l,5-diesters and arylacetamides // Arch. Pharm. 1996. - V.329. - P. 311-323.

133. U. Holzgrabe, W. Brandt. Mechanism of action of the diazabicyclononanone-type k-agonists. // J. Med. Chem. 2003. - V.46, №8. - P. 1383-1389.

134. U. Holzgrabe, E. Erciyas. Synthesis and stereochemistry of potentially powerful analgesics: 2,4-m-diaryl substituted diazabicyclo3.3.1.nonan-9-one-l,5-diesters //Arch. Pharm. (Weinheim). 1992. - V.325. - P. 657-663.

135. S. Benyhe, A. Marki, C. Nachtsheim, U. Holzgrabe, A. Borsodi. Kappa-receptor selective binding of opioid ligands with a heterocyclic bicyclo3.3.l.nonan-9-one structure // Acta Biol. Hung. 2003. - V.54, №2. - P. 147-155.

136. T. Siener, A. Cambareri, U. Kühl, W. Englberger, M. Haurand, B. Kögel, U. Holzgrabe. Synthesis and opioid receptor affinity of a series of 2,4-diaryl-substituted 3,7-diazabicyclo3.3.1.nonan-9-ones // J. Med. Chem. 2000. - V.43, №20. -P. 3746-3751.

137. B. Kögel, T. Christoph, E. Fridericks, H.H. Hennies, T. Mathiesen, J. Schneider, U. Holzgrabe. HZ2, a selective kappa-opioid agonist // CNS Drug Rev. 1998. - V.4.-P. 54-70.

138. U. Kühl, W. Englberger, M. Haurand, U. Holzgrabe. Diazabicyclo3.3.1.nonane type ligands for the opioid receptors // Arch. Pharm. (Weinheim). - 2000. - V.333. - P. 226-230.

139. U. Holzgrabe, A. Cambareri, U. Kühl, T. Siener, W. Brandt, W. Strassburger, E. Friderichs, W. Englberger, B. Kogel, M. Haurand. Diazabicyclononanones, apotent class of kappa opioid analgesics I I Farmaco. 2002. - V.57, №7. - P. 531-534.

140. S. Benyhe, A. Marki, C. Nachtsheim, U. Holzgrabe, A. Borsodi. Kappa -receptor selective binding of opioid ligands with a heterocyclic bicyclo3.3.1.nonan-9-one structure // Acta Biologica Hungarica. 2003. - Vol.54. - №2. - P. 147-155.

141. V. Mitrovic, E. Oehm, R. Strasser, M. Schlepper, H.F. Pitschner. The new potassium channel blocker tedisamil and its hemodynamic, anti-ischemic behavior HZ. Kardiol. 1996. - V.85. - P. 961-972.

142. D.M. Hodgson, S.L. Norsikian. First direct deprotonation-electrophile trapping of simple epoxides: synthesis of a,f3-epoxysilanes from terminal epoxides // Org. Lett. 2004. - V.6, №23. - P. 4187-4189.

143. D.M. Hodgson, N.J. Reynolds, S.J. Coote. Substituted epoxides by lithiation of terminal epoxides // Org. Lett. 2001. - V.3, №3. - P. 461-463.

144. P. Comba, M. Merz, H. Pritzkow. Catalytic aziridination of styrene with copper complexes of substituted 3,7-diazabicyclo3.3.1.nonanones // Eur. J. Inorg. Chem.-2003.-P. 1711-1718.

145. D.J. Gallagher, S. Wu, N.A. Nikolic, P. Beak. Chiral organolithium complexes: the effect of ligand structure on the enantioselective deprotonation of Boc-pyrrolidine // J. Org. Chem. 1995. - V.60. - P. 8148-8154.

146. О. Huttenloch, J. Spieler, H. Waldmann. Chiral bicyclic phosphoramidites a new class of ligands for asymmetric catalysis. // Chem. Eur. J. - 2001. - V.7. - P. 671-675.

147. J. Liu, Z. Yang, Z. Wang, F. Wang, X. Chen, X. Liu, X. Feng, Z. Su, C. Hu. Asymmetric direct aldol reaction of functionalized ketones catalyzed by amine organocatalysts based on bispidine // J. Am. Chem. Soc. 2008. - V.130, №17. - P. 5654-5655.

148. C.L. de Laorden. New non-heme iron model compounds as catalysts in the oxidation of olefins. // J. Inorg. Biochem. 2003. - V.96. - P. 175

149. K. Soai, S. Niwa. Enantioselective addition of organozinc reagents to aldehydes. // Chem. Rev. 1992. - V.92. - P. 833-856.

150. L. Pu, H.B. Yu. Catalytic asymmetric organozinc additions to carbonyl compounds. // Chem. Rev. -2001. -V. 101. P. 757.

151. K.Y. Blackhall, D. Hendry, R.Y. Piyce, S.M. Roberts. Synthesis of some analogues of cytisine: unusual reduction pathways for tertiary nitro groups in sterically constrained molecules. // J. Chem. Soc., Perkin Trans 1. 1995. - V.21. -P. 2767-2771.

152. A.C. Садыков, X.A. Асланов, Ю.К. Кушмурадов. Алкалоиды хинолизидинового ряда. М.: Наука. 1975. с. 54.

153. С.С. Boido, В. Tasso, V. Boido, F. Sparatore. Cytisine derivatives as ligands for neuronal nicotine receptors and with various pharmacological activities. // Farmaco. 2003. - V.58, №3. - P. 265-277.

154. О. А. Пухлякова, H. 3. Байбулатова, И. О. Майданова, Т. В. Хакимова, В. А. Докичев, М. С. Юнусов. N-алкилирование цитизина соединениями,содержащими активированную связь С=С // Журн. орган, химии. 2000. -V.36, вып. 9.-Р. 1404-1406.

155. Органические реакции, под ред. Р. Адамса. М.: Иностранная литература. 1948. Т. 1. с. 399.

156. М. Tramontini and L. Angiolini. Further advances in the chemistry of Mannich bases // Tetrahedron. 1990. - V.46. - P. 1791-1837.

157. R.E. Lyle, G.G. Lyle. Resolution of 2,6-diphenyl-l-methyl-4-piperidone oxime, a novel example of molecular isomerism // J. Org. Chem. 1959. - V.24. -P. 1679-1684.

158. М.Д. Машковский Лекарственные средства. M.: Медицина. 1998. Т. 1. 624 с.

159. Химия нитро- и нитрозогрупп, под ред. Г. Фойера. М.: Мир. 1973. Т. 2. С. 95.

160. Граник В.Г., Григорьев Н.Б. Ингибиторы синтаз оксида азота биология и химия//Изв. АН, Сер. хим. - 2002. - № 11.-С. 1819-1841.

161. J.H. Billman, L.C. Dorman. Reaction of 1,5-diazacyclooctane with aldehydes // J. Org. Chem. 1962. - V.27, №7. - P. 2419-2422.

162. S.F. Nelsen, P.J. Hintz. Electrochemical oxidation of tertiary amines. The effect of structure upon reversibility // J. Am. Chem. Soc. 1972. - V.94, №20. - P. 7114-7117.

163. S.F. Nelsen, P.J. Hintz, R.T. Landis. Nuclear magnetic resonance spectra of bridgehead diazabicyclo3.3.1.nonanes and -[3.2.1]octanes and adamantanes. Effects of alkyl substitution // J. Am. Chem. Soc. 1972. - V.94, №20. - P. 71057108.

164. T. Itahara. Preparation of pyrimidinophanes from pyrimidine bases // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1996. - V.69. - P. 3239-3246.

165. V.E. Semenov, V.D. Akamsin, V.S. Reznik, A.V. Chernova, G.M. Dorozhkina, Y.Ya. Efremov, A.A. Nafikova. Intramolecular interactions in acyclic and macrocyclic compounds containing nucleotide bases // Tetrahedron Lett. -2002.-V.43.-P. 9683-9686

166. M.P. Doyle, M.A. McKervey. Recent advances in stereoselective synthesis involving diazocarbonyl intermediates // Chem. Commun. 1997. - P. 983-990.

167. V.K. Singh, A.D. Gupta, G. Sekar. Catalytic enantioselective cyclopropanation of olefins using carbenoid chemistry // Synthesis. 1997. - P. 137-139.

168. M.P. Doyle. Metal carbenes in organic synthesis // Topics in organometallic chemistry; K.H. Dötz, Ed.; Spinger. 2004. - V.13. - P. 203-222.

169. V. Barone, M. Cossi. Quantum calculation of molecular energies and energy gradients in solution by a conductor solvent model. // J. Phys. Chem. A. 1998. -Vol.102.-P. 1995.116

170. А. Гордон, Р. Форд. Спутник химика. //М. «Мир». 1976. - С. 437444.

171. Синтезы органических препаратов, под ред. Г. Гильмана. М.: «Иностранная литература». 1949. Т. 1. С. 536-537.

172. J.B. Lambert, A. Lowe. Reaction of ketones and nitroparafmes // J. Chem. Soc. 1947.-V.89. - P.1517-1519.

173. S. Zen, M. Koyama, and S. Koto. Methyl nitroacetate // Org. Synth. 1976. -Vol.55. - P. 77-80.

174. J. Colonge and J. M. Pouchol. Preparation of esters of y-nitro acids. // Bull. Soc Chim. France. 1962. - P. 596-598.

175. Me02CÇHN 0=59 NÇHC02Me Ме 6S\~4 Me C02CH2Me1. Щ (D — 4Dh m » 011. H О 01 Ш h1. Ъ* СО СО Г0oo