Синтез азоло[5,1-с][1,2,4]триазинов как потенциальных противодиабетических препаратов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Сапожникова Ирина Михайловна

• Сапожникова Ирина Михайловна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Сапожникова Ирина Михайловна

ВВЕДЕНИЕ

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Производные конденсированных азолоазинов, обладающие противодиабетической активностью

1.1.1. Ингибиторы дипептидилпептидазы-4

1.1.2. Ингибиторы а-глюкозидазы

1.1.3. Агонисты PPARy

1.1.4. Агонисты GPR119

1.1.5. Ингибиторы гликогенфосфорилазы

1.1.6. Ингибиторы реакции неферментативного гликозилирования белков

1.2. Синтетические подходы к получению азоло[5,1-с][1,2,4]триазин-4-онов

1.2.1. Аннелирование азольного цикла к 1,2,4-триазиновому

1.2.2. Аннелирование 1,2,4-триазинового цикла к азольному

2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1. Создание библиотеки азоло[5,1-с][1,2,4]триазинов

2.1.1. Синтез азоло[5,1-с][1,2,4]триазин-4-онов

2.1.2. Модификация функциональных групп азоло[5,1-с][1,2,4]триазинов

2.2. Биологическая активность

2.2.1. Виртуальный скрининг

2.2.2. Антигликирующая активность

2.2.3. Ингибирование ДПП-4

2.2.4. Ингибирование гликогенфосфорилазы и а-глюкозидазы

2.3. Доклинические исследования препарата АВ-19

2.3.1. Оптимизация синтеза

2.3.2. Стандартизация субстанции АВ-19

2.3.3. Определение сроков хранения

3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез азоло[5,1-с][1,2,4]триазинов как потенциальных противодиабетических препаратов»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы. Органический синтез является фундаментальной задачей, совмещающей в себе самостоятельную научную значимость и средства достижения практически полезных результатов. Он включает как задачу создания новых органических соединений с исследованием их свойств и превращений, так и задачу поиска практической применимости новых знаний, в том числе в области разработки новых лекарственных препаратов.

Сахарный диабет является одной из актуальнейших проблем современного здравоохранения. Так, по данным Международной Федерации Диабета, на 2019 год в мире насчитывалось 463 миллиона людей в возрасте от 20 до 79 лет, страдающих сахарным диабетом, а к 2045 году прогнозируется увеличение до 700 миллионов. При этом большинство случаев (более 90%) составляет сахарный диабет 2 типа. В Российской Федерации число случаев сахарного диабета оценивается в 8,3 млн (7,8% от взрослого населения).

Терапия сахарного диабета 2 типа направлена, в первую очередь, на снижение уровня сахара в крови, и включает применение множества препаратов, действующих на различные биологические мишени. В настоящее время применяются такие препараты как метформин, производные сульфонилмочевины, ингибиторы дипептидилпептидазы-4, агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида, ингибиторы а-глюкозидазы, тиазолидиндионы, ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа. Тем не менее, имеющаяся терапия не всегда позволяет достичь удовлетворительного контроля гликемии (содержания глюкозы в крови), а также необходимо учитывать побочные эффекты препаратов, такие как гипогликемия, увеличение массы тела и другие.

Значительной проблемой остаются осложнения сахарного диабета, развитие которых связано, прежде всего, с процессом неферментативного гликозилирования белков, или гликирования. В ходе гликирования, скорость которого резко увеличивается в условиях гипергликемии, карбонильные группы сахаров вступают в реакцию с аминогруппами белков, что приводит к структурной модификации белков и накоплению конечных продуктов гликирования (КПГ). Накопление КПГ в организме провоцирует многочисленные осложнения, такие как микрососудистые нарушения, нефро-, ретино-, нейропатии, значительно повышающие риск инвалидизации и преждевременной смертности. Более чем у половины больных не удается достичь целевого снижения уровня гликированного гемоглобина даже при удовлетворительном уровне сахара в крови. Селективное ингибирование реакции гликирования представляется перспективной

стратегией лечения сахарного диабета, однако на сегодняшний день не существует применяемых в клинической практике препаратов с антигликирующим механизмом действия. Для некоторых препаратов проводились клинические исследования (например, аминогуанидин и пиридоксамин), однако они были прекращены ввиду неэффективности либо нежелательных побочных действий. Это обуславливает актуальность поиска не только новых сахароснижающих препаратов, но и антигликирующих препаратов, непосредственно купирующих развитие осложнений сахарного диабета.

Степень разработанности темы исследования. Конденсированные азолоазины -это обширный класс гетероциклических производных, включающий, в том числе, производные природных пуриновых оснований. Среди азолоазинов было описано множество биологически активных соединений, действующих на те или иные биологические мишени. Многие из описанных азолоазинов обладают противодиабетическим действием: в клинической практике применяются такие сахароснижающие производные азолоазинов, как линаглиптин и анаглиптин, ингибиторы дипептидилпептидазы-4. Наличие азолоазинов, воздействующих и на другие противодиабетические мишени свидетельствует о перспективности поиска новых производных азолоазинов в качестве основы для разработки препаратов для лечения сахарного диабета. В частности, как биологически активные соединения хорошо известны азоло[5,1-с][1,2,4]триазины. Однако противодиабетическое действие азоло[5,1-с] [1,2,4]триазинов исследовано в меньшей степени, и, таким образом, дальнейшие работы в этом направлении представляют интерес.

Целью работы является направленный синтез конденсированных азоло[5,1-с] [1,2,4]триазинов, исследование их биологической активности, с целью выявления соединенией, обладающих противодиабетическим действием, и использование их в качестве основы для разработки новых перспективных лекарственных препаратов. Для достижения заданной цели были поставлены следующие задачи:

- разработка методов направленного синтеза 1,2,4-триазоло- и пиразоло[5,1-с] [1,2,4]триазинов с использованием новых СН-активных синто нов;

- разработка методов структурной модификации 1,2,4-триазоло- и пиразоло[5,1-с] [1,2,4]триазинов по функциональным заместителям, исходя из их реакционной способности;

- создание библиотеки соединений для первичных исследований биологической активности in vitro;

- проведение первичных исследований биологической активности in vitro в отношении следующих важных мишеней для лечения сахарного диабета: реакция

неферментативного гликозилирования белков; ферменты дипептидилпептидаза-4, а-глюкозидаза, гликогенфосфорилаза;

- выбор наиболее перспективного соединения для проведения доклинических исследований. Проведение доклинических исследований выбранного препарата-кандидата, включающих: выбор оптимального пути синтеза, оптимизация синтеза, определение показателей качества фармацевтической субстанции, определения сроков годности фармацевтической субстанции путем ускоренного и долгосрочного хранения.

Научная новизна и теоретическая значимость работы.

Разработаны методы синтеза производных 1,2,4-триазоло- и пиразоло[5,1-с] [1,2,4]триазинов, содержащих в положении 3 нитро-, карбэтокси-, циано-, бензоильную, морфолин-4-карбонильную, пирролидин-1-карбонильную группы, основанные на взаимодействии солей азолил-5-диазония с СН-активными соединениями. Исследованы не описанные ранее реакции азосочетания с этил-3-морфолино-3-оксопропаноатом и 1,3-диморфолинопропан-1, 3 -дионом.

Рассмотрены подходы к синтезу новых производных 1,2,4-триазоло- и пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазинов, основанные на превращениях функциональных заместителей. Исследованы закономерности гидролиза производных, содержащих этоксикарбонильные группы. Исходя из соответствующих нитрилов разработаны методы синтеза азоло[5,1-с][1,2,4]триазинов, содержащих в положении 3 амидоксимную и трет-бутилкарбомоильную группы, а также тиазолиновый цикл, основанные на реакциях по нитрильной группе. Впервые применена реакция Мицунобу для алкилирования 3 -нитропиразоло[5,1 -с] [ 1,2,4]триазин-4-онов.

Исследована противодиабетическая активность in vitro производных азоло[5,1-с] [1,2,4]триазинов, в отношении реакции неферментативного гликозилирования белков, ингибирования дипептидилпептидазы-4, гликогенфосфорилазы, а-глюкозидазы.

Практическая значимость работы.

Разработаны методы синтеза ряда недоступных ранее 1,2,4-триазоло- и пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазинов, представляющих интерес в качестве биологически активных соединений. Предложен эффективный одностадийный метод получения натриевых солей 3-цианоазоло[5,1-с][1,2,4]триазин-4-онов из пиридиниевых солей.

Показано, что производные азоло[5,1-с][1,2,4]триазинов являются эффективными антигликирующими соединениями и могут быть использованы для разработки новых противодиабетических лекарственных средств, предназначенных для лечения осложнений сахарного диабета. На основании исследований биологической активности и возможности разработки технологии, для доклинических исследований в качестве антигликирующего

препарата выбран моногидрат натриевой соли 3,8-диэтоксикарбонилпиразоло[5,1-с] [1,2,4]триазин-4-она, (лабораторный шифр АВ-19). Проведены доклинические исследования препарата АВ-19, демонстрирующие возможность выведения данного препарата на клинические исследования.

Методология и методы исследования основаны на анализе литературных данных, направленном органическом синтезе запланированных соединений, анализе зависимости «структура-активность». Строение синтезированных соединений было подтверждено с использованием физических и физико-химических методов, таких как 1Н и 13С ЯМР спектроскопия (включая использование двумерных корреляционных спектров), элементный анализ, а также рентгеноструктурный анализ. Антигликирующую активность определяли in vitro на модели гликирования бычьего сывороточного альбумина глюкозой флуориметрическим методом. Активность в отношении ферментов определяли in vitro спектрофотометрическим методом.

Объекты исследования. Азоло[5,1-с][1,2,4]триазины, замещенные по положениям 1, 3, 7, 8.

Степень достоверности результатов обеспечивалась применением современных методов анализа с использованием сертифицированного оборудования, а также хорошей воспроизводимостью экспериментальных результатов.

Положения, выносимые на защиту:

- разработка методов направленного синтеза 3-Я-азоло[5,1-с][1,2,4]триазинов с использованием реакции азосочетания с СН-активными соединениями;

- разработка методов структурной модификации производных азоло[5,1-с] [1,2,4]триазинов по положениям 1, 3, 8;

- результаты in vitro исследований противодиабетической активности синтезированных соединений;

- результаты доклинических исследований натриевой соли 3,8-диэтоксикарбонилпиразоло[5,1-с][1,2,4]триазин-4-она, моногидрата (АВ-19) как потенциального антигликирующего средства.

Личный вклад автора состоял в подборе и анализе литературных данных, посвященных соединениям азолоазиновой структуры, обладающим

противодиабетической активностью, а так же синтезу и свойствам азоло [5,1-с] [1,2,4]триазинов; планировании и проведении синтетических экспериментов, оптимизации методов синтеза, обработке и систематизации полученных результатов, написании и подготовке публикаций.

Апробация результатов. Результаты проведенных исследований были представлены в докладах на конференциях всероссийского и международного уровня, в том числе на Российской конференции с международным участием «Экспериментальная и компьютерная биомедицина», посвященной памяти чл.-корр РАН В.С. Мархасина (Екатеринбург, 2016); XX Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Екатеринбург, 2016); Международной конференции «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов» (2017, 2020); V Всероссийской с международным участием конференции по органической химии (Владикавказ, 2018), 4-й Российской конференции с международным участием «МедХим-Россия 2019» (Екатеринбург, 2019).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 3 статьи в российских и международных рецензируемых научных журналах, определенных ВАК РФ и входящих в международные базы данных и системы цитирования Scopus и Web of Science, 4 патента, а также 1 статья и 9 тезисов докладов на российских и международных конференциях.

Работа выполнена в соответствии с планом работ государственного контракта № 14.N08.11.0204, государственного задания Минобрнауки России № 4.6351.2017/8.9, проекта Министерства науки и высшего образования Российской Федерации № FEUZ-2020-0058 (Н687.42Б.223/20)

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 162 листах машинописного текста и включает следующие разделы: введение, литературный обзор (глава 1), обсуждение результатов (глава 2), экспериментальная часть (глава 3), заключение, список цитируемой литературы. Диссертация содержит 25 схем, 56 рисунков и 38 таблиц. Библиографический список содержит 167 ссылок на литературные источники.

Благодарность. Автор выражает глубокую благодарность академику Чупахину О.Н. и к.х.н. Котовской С.К. - за постоянное внимание к работе и ценные советы; к.х.н. Ельцову О.С. - за проведение спектроскопических исследований; группе элементного анализа под руководством к.х.н. Баженовой Л.Н. (Институт органического синтеза УРО РАН, г. Екатеринбург); к.х.н. Слепухину П.А. (Институт органического синтеза УРО РАН, г. Екатеринбург) - за проведение рентгеноструктурного анализа; к.х.н. Тумашову А.А. (Институт органического синтеза УРО РАН, г. Екатеринбург) - за проведение ВЭЖХ исследований; к.х.н. Первовой М.Г. (Институт органического синтеза УРО РАН, г. Екатеринбург) - за проведение ГЖХ исследований; Мехаеву А.В. (Институт органического синтеза УРО РАН, г. Екатеринбург) - за проведение термогравиметрических исследований; к.х.н. Коряковой О.В (Институт органического синтеза УРО РАН, г. Екатеринбург) - за запись ИК-спектров; к.х.н. Глазыриной Ю.А.

(Уральский Федеральный университет) - за проведение химического анализа препарата АВ-19; исследовательской группе под руководством академика РАН, д.м.н. Спасова А.А. (Волгоградский государственный медицинский университет) - за проведение испытаний in vitro на противодиабетическую активность и проведение доклинических исследований препарата АВ-19.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Производные конденсированных азолоазинов, обладающие противодиабетической активностью

Азолоазины - конденсированные соединения, содержащие пятичленный и шестичленный гетероциклические фрагменты - это обширный класс, в котором было найдено большое количество биологически активных соединений. С одной стороны, азолоазины обладают структурным сходством с природными пуриновыми основаниями, что обуславливает их активность в качестве антиметаболитов или агонистов различных рецепторов, с другой - имеют большой потенциал для дизайна разнообразных структур с использованием различных синтетических подходов. В числе прочего, азолоазины достаточно широко представлены как препараты, обладающие противодиабетической активностью. В настоящее время существует ряд противодиабетических препаратов разных классов - как тех, что уже применяются в клинической практике, так и тех, что рассматриваются как перспективные [1-3].

Данный обзор посвящен рассмотрению противодиабетической активности соединений, содержащих в своей структуре азолоазиновый скаффолд, В обзор включены азолоазины, активные в отношении следующих мишеней: ингибиторы дипептидилпептидазы-4, ингибиторы а-глюкозидазы, агонисты РРАКу, агонисты GPR119, ингибиторы гликогенфосфорилазы, ингибиторы реакции неферментативного гликозилирования белков.

1.1.1. Ингибиторы дипептидилпептидазы-4

Инкретиновые гормоны играют значительную роль в поддержании гомеостаза глюкозы. Два инкретиновых гормона - глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП) секретируются из L- и К-клеток слизистой оболочки кишечника соответственно в ответ на поступающие питательные вещества. Эти два гормона способствуют примерно 60% постпрандиального высвобождения инсулина. Общим недостатком данных инкретинов является то, что они быстро (ГПП-1 — в течение 2 минут, ГИП — в течение 6 минут) подвергаются расщеплению ферментом дипептидилпептидазой-4 (ДПП-4) [4].

Ингибирование ДПП-4 способствует увеличению длительности действия инкретиновых гормонов, что способствует повышению уровня инсулина в крови и препятствует развитию гипергликемии. Главным достоинством данной стратегии борьбы с повышением глюкозы в крови является постпрандиальная активность инкретиновых гормонов, в связи с чем применение ингибиторов ДПП-4 не приводит к гипогликемии, как

это часто происходит при использовании других противодиабетических сахароснижающих препаратов.

Ингибиторы ДПП-4, применяемые в медицинской практике

Ингибиторы ДПП-4, или глиптины, являются современным классом препаратов для лечения сахарного диабета, эффективность которых подтверждена множеством клинических исследований. На сегодняшний день зарегистрировано 12 применяемых в клинической практике глиптинов, одобренных для применения в разных странах -ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, линаглиптин, гемиглиптин, анаглиптин, тенелиглиптин, алоглиптин, трелаглиптин, эвоглиптин, омариглиптин и гозоглиптин [5], а многие другие соединения находятся в разных фазах клинических испытаний. В Российской Федерации разрешены к применению ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, линаглиптин, алоглиптин, гозоглиптин, гемиглиптин и эвоглиптин [6].

Из 12 применяемых препаратов три содержат в своей структуре азолоазиновый скаффолд - ситаглиптин 1.1 (5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин), линаглиптин 1.2 (ксантин), анаглиптин 1.3 (пиразоло[1,5-а]пиримидин) (рисунок 1.1).

Анаглиптин

Рисунок 1.1 - Ингибиторы ДПП-4, применяемые в медицинской практике.

В таблице 1.1 приведены некоторые характеристики данных препаратов. Значительная разница наблюдается в активности препаратов. Значения ГС50 равны 1 нМ для линаглиптина, в то время как у анаглиптина и ситаглиптина они составляют соответственно 3,8 и 19 нМ соответственно [7, 8]. Они также отличаются химической структурой, периодом полураспада, метаболизмом, элиминацией и, следовательно, терапевтической дозой и частотой применения. Наряду с выраженным антигипергликемическим эффектом ингибиторы ДПП-4 оказывают положительное влияние на гомеостаз глюкозы, обладают низкой системной токсичностью, не оказывают влияния на массу тела. Кроме того, они способствуют некоторому снижению уровня

гликированного гемоглобина (0,5 - 1%). В настоящее время ингибиторы ДПП-4 применяются как препараты второй линии после метформина [9].

Таблица 1.1 - Свойства применяемых ингибиторов ДПП-4

Препарат IC50, нМ Т /, ч Доза Снижение уровня HbA1c, % Год утверждения Производитель

Ситаглиптин 19,0 11,8-14 100 мг/ день 0,54-0,61 2006 Merck & Co

Линаглиптин 1,0 >100 (терминальный) 10 (эффективный) 5 мг/ день 0,69 2011 Eli Lilly and Company Boehringer Ingelheim

Анаглиптин 3,8 4,37 100 или 200 мг дважды в день 0,75-0,82 2012 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd Kowa Company, Ltd

* HbAlc - гликированный гемоглобин

Профиль безопасности ингибиторов ДПП-4 весьма благоприятен: в большинстве исследований побочные эффекты не приводили к прекращению лечения. К наиболее частым побочным эффектам относятся назофарингит, поражения кожи, головная боль, тошнота. Обширные исследования в отношении сердечно-сосудистых заболеваний показали относительную безопасность, хотя при сердечной недостаточности применение саксаглиптина должно проводиться с осторожностью. Повышение риска раковых заболеваний также не было подтверждено [4].

Производные пуриновых оснований

Синтезом и изучением активности ингибиторов ДПП-4, в основе структуры которых лежит ксантиновая гетероциклическая система, занимались М. Экхарт и его коллеги (фармкомпания Boehringer Ingelheim) [10]. Они сообщили о ряде ксантиновых производных с общими формулами 1.4-1.5 (рисунок 1.2), обладающих высокой ДПП-4-ингибирующей способностью.

Рисунок 1.2 - Производные ксантина Данные испытаний in vitro приведены в таблице 1.2. В результате были выявлены следующие тенденции в корреляции между структурой и активностью: введение 3-аминопиперидинового остатка в положение 8 значительно повышает активность - так, производные 1.4e-j оказались значительно более активными, чем пиперазиновые производные 1.4a-d. Фенацильная группировка в положении 3, как, например, в

соединениях 1.5а и 1.5Ь, также способствует увеличению ингибирующих свойств, однако, введение гетероароматических структур оказалось более приемлемым решением. Кроме того, было установлено, что рацемическая смесь производных ксантина менее эффективна в отличие от чистых энантиомеров. При этом S-изомер в ряду 7-диметилаллиловых производных был в 2 раза активнее, однако и 1.5а, и 1.5Ь соединения демонстрируют неприемлемо высокое ингибирование канала hERG и сродство к мускариновому рецептору М1.

Таблица 1.2 - Ингибирование ДПП-4 для соединений 1.4-1.5

№ R1 R2 X Y IC50, нМ

1.4a H CH2Ph NH H 3900

1.4b Me CH2Ph NH H 2800

1.4c Me CH2CHCMe2 NH H 580

1.4d Me CH2C=CMe NH H 200

1.4e Me CH2Ph CH2 NH2 82

1.4f Me CH2CHCMe2 CH2 NH2 35

1.4g Me CH2C=CMe CH2 NH2 88

1.4h CH2Ph CH2CHCMe2 CH2 NH2 284

1.4i (CH2)2Ph CH2CHCMe2 CH2 NH2 56

1.4j CH2COPh CH2CHCMe2 CH2 NH2 5

1.5a (R) CH2COPh CH2CHCMe2 - - 6

1.5b (5) CH2COPh CH2CHCMe2 - - 3

1.5c (R) CH2COPh CH2C=CMe - - 4

1.5d (5) CH2COPh CH2C=CMe - - 9

1.5e (R) (3 -метилизохинолин-1 -ил)метил CH2C=CMe - - 3

1.5f (R) (4-метилхиназолин-2-ил)метил CH2C=CMe - - 1

Замена диметилаллила на бутинил в положении 7 обеспечила достаточно низкое влияние на калиевый канал hERG и сродство к мускариновому рецептору при сохранении биологической активности на том же уровне. При этом наибольшую эффективность продемонстрировали R-изомеры, а наиболее активными соединениями серии стали 1.5е и 1.5f. Вещество 1.5f сегодня известно как линаглиптин 1.2, данный препарат характеризуется высокой эффективностью, продолжительностью действия, хорошей биодоступностью при пероральном применении и значительным уровнем селективности.

Описано большое количество производных ксантина и ксантиновых миметиков -аналогов линаглиптина, модифицированных как по заместителям, так и гетероциклическому ядру. Аналог линаглиптина 1.6, получивший название йоглиптин, был разработан в Китае, его структура практически полностью повторяет структуру линаглиптина, исключение составляет 5-фторобензотиазольный заместитель в положении 3 (рисунок 1.3). В экспериментах in vitro он вдвое превосходит линаглиптин (IC50 = 0,05 нМ) [11].

о

П^гУг^

1.7

О

N'

"N

R

1.6

Иоглиптин

о

IC50 = 0,05 nM

О

a) R1 = 3-CF3 , R = —N IC50 = 16,34 nM

b) R1 = 3,5-diCl, R = —N IC50 = 29,87 nM N—/

Рисунок 1.3 - Производные ксантина - ингибиторы ДПП-4 Недавно были опубликованы данные о прохождении фазы I клинических исследований йоглиптина на здоровых добровольцах. Йоглиптин проявил сопоставимую с линаглиптином эффективность; в дозе 400 мг он ингибировал ДПП-4 более чем на 80% в течение 7 дней, а период полувыведения составил 25-44 ч, что демонстрирует его перспективность как ингибитора длительного действия. Исследования профиля безопасности показали, что йоглиптин хорошо переносился и не проявил ограничивающей дозу токсичности в диапазоне от 25 до 600 мг [12]. Однако сведений о продолжении его исследований пока не обнародовано.

Серия ксантиновых производных общей формулы 1.7, содержащая 1,2,3-триазольный фрагмент с ароматическим заместителем в положении 3 (рисунок 1.3), проявила активность от слабой до умеренной. Величины IC50 для двух наиболее активных соединений 1.7а и 1.7b, имеющих в качестве заместителя R морфолиновый фрагмент, составили 16,34 и 29,87 нМ соответственно. Менее благоприятным в этом положении является атом брома, а что касается заместителя R1, то наличие электронодорных заместителей снижает ингибирующую способность по сравнению с электроноакцепторными [13].

В работе [14] описаны ксантиновые производные 1.8, включающие фрагмент бензойной кислоты в положении 3 (рисунок 1.4). Из приведенных в таблице 1.3 данных испытаний in vitro видно, что кислоты 1.8a-f обладают превосходной ДПП-4-ингибирующей способностью в пикомолярном диапазоне, и при этом высокой селективностью по отношению к ДПП-8 и ДПП-9 (IC50 ДПП-8 и ДПП-9 для всех соединений >100 нМ). Однако исследования фармакокинетики на крысах показали плохую биодоступность при пероральном применении (<7%), что привело к созданию эфиров 1.8g-i, являющихся пролекарствами.

Рисунок 1.4 - Ксантиновые производные - ингибиторы ДПП-4 Соединение 1.8И продемонстрировало улучшенную биодоступность при пероральном применении у крыс и низкую токсичность. Величина ингибирования ДПП-4 в плазме составила 85 и 60% через 12 и 24 часа соответственно, при дозе 10 мг/кг, при этом 1.8И по длительности ингибирования превзошел препарат сравнения алоглиптин при той же дозировке. В глюкозотолерантном тесте у мышей 1.8И снижал площадь под кривой на 17,43%, в то время как алоглиптин - на 10,35%. При длительном применении соединение 1.8И значительно улучшило толерантность к глюкозе у мышей с диабетом, превосходя алоглиптин.

Таблица 1.3 - Активность в отношении ДПП-4 соединений 1.8а-1

№ R1 R2 ДПП-4 ICso, нМ № R1 R2 ДПП-4 ICso, нМ

1.8a H H 1,98 1.8f 4-MeO H 0,44

1.8b 4-Cl H 0,18 1.8g 4-Cl OMe 5,61

1.8c 5-Cl H 0,10 1.8h 5-Cl OMe 20,48

1.8d 5-Br H 0,22 1.8i 5-Cl OEt 74,43

Значительно менее активны ксантиновые производные 1.9 (рисунок 1.4), их величины IC50 составили от 40 до 360 нМ, наиболее активно соединение 1.9а, содержащее 3-фенилоксадиазольный заместитель. In vivo 1.9а показало относительно низкую биодоступность - 12,2% у мышей и 31,8% у крыс. Улучшение этого параметра было достигнуто переводом 1.9а в форму гидрохлорида, в результате биодоступность у крыс составила 42,4%. В глюкозотолерантном тесте у мышей гидрохлорид 1.9а в дозе 30 мг/кг уменьшал площадь под кривой на 26,8% (линаглиптин - на 27,3% в дозе 2 мг/кг). Кроме этого, данная серия проявила агонистическую активность по отношению к рецептору GPR119, и, таким образом, данные соединения обладают дуальной активностью. Тем не менее, 1.9а проявило умеренную ингибирующую способность по отношению к калиевому

каналу ИЕЯО и, следовательно, требуется дальнейшая оптимизация структур данного типа для получения более перспективных кандидатов [15].

Отличные по структуре соединения были представлены в статье [16], где описана оптимизация структуры ксантиновых производных. В ходе исследований в качестве оптимального заместителя в седьмом положении был выбран 2-цианобензил. Полученное с учетом данных параметров соединение 1.10 (рисунок 1.5) показало высокую активность в отношение Д1111-4, замена пиримидинового кольца ксантина на диметилпиридазинон (соединение 1.11) позволяет сохранить активность на том же уровне, оба соединения при этом высокоселективны.

Рисунок 1.5 - Оптимизация ксантиновых производных

Несколько публикаций посвящены описанию деазаксантиновых производных [21 -23]. Ю. Нишио и его коллеги [17, 18] идентифицировали ряд деазаксантиновых производных 1.12-1.13 в качестве ингибиторов ДПП-4. Принимая во внимание большой вклад в фармакологические свойства веществ 3-аминопиперидиновой структуры, было получено соединение 1.12 (рисунок 1.6) со значением концентрации полумаксимального ингибирование IC50=1,8 нМ. Однако испытания in vivo по определению фармакокинетического профиля соединения 1.12 выявили недостаточно высокий уровень биодоступности при пероральном применении, он составил всего 37%, что связано с высокой гидрофильностью молекулы. Кроме того, была установлена значительная инактивация соединения под действием ферментов печени CYP3A4.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Сапожникова Ирина Михайловна, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Dowarah, J. Anti-diabetic drugs recent approaches and advancements / J. Dowarah, V.P. Singh // Bioorg. Med. Chem. - 2020. - 28. - 115263.

2. Belete, T.M. A recent achievement in the discovery and development of novel targets for the treatment of type-2 diabetes mellitus / T.M. Belete // J. Exp. Pharm. - 2020. - 12. - P. 115.

3. Pappachan, J.M. Diabesity and antidiabetic drugs / J.M. Pappachan, C.J. Fernandez, E C. Chasko // Mol. Asp. Med. - 2019. - 66. - P. 3-12.

4. Gallwitz, B. Clinical Use of DPP-4 inhibitors / B. Gallwitz // Front. Endocrinol. -2019. - 10. - 389.

5. Rameshrad, M. Pharmacology of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and its use in the management of metabolic syndrome: a comprehensive review on drug repositioning / M. Rameshrad, B.M. Razavi, G.A.A. Ferns, H. Hosseinzadeh // DARU J. Pharm. Sci. - 2019. - 27. - P. 341-360.

6. Дедов, И.И. Клинические рекомендации. Сахарный диабет 2 типа у взрослых / Под ред. И.И. Дедова // Сахарный диабет. - 2020. - 23 (S2). - С. 4-102.

7. Thomas, L. (R)-8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-but-2-ynyl-3-methyl-1-(4-methyl-quinazolin-2-ylmethyl)-3,7-dihydro-purine-2,6-dione (BI 1356), a Novel Xanthine-Based Dipeptidyl Peptidase 4 Inhibitor, Has a Superior Potency and Longer Duration of Action Compared with Other Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors / L. Thomas, M. Eckhardt, E. Langkopf, M. Tadayyon, F. Himmelsbach, M. Mark // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2008. - 325 (1). - P. 175-182.

8. Deacon, C. F. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in the treatment of type 2 diabetes: a comparative review / C. F. Deacon // Diabetes Obes. Metab. - 2010. - 13 (1). - P. 7-18.

9. Лазарева, Н.Б. Ингибиторы дипептидилпептидазы-4: взгляд клинического фармаколога / Н.Б. Лазарева // Медицинский совет. - 2016. - 19. - С. 114-121.

10. Eckhardt, M. 8-(3-(R)-Aminopiperidin-1-yl)-7-but-2-ynyl-3-methyl-1-(4-methyl-quinazolin-2-ylmethyl)-3,7-dihydropurine-2,6-dione (BI 1356), Highly Potent, Selective, Long-Acting, and Orally Bioavailable DPP-4 Inhibitor for the Treatment of Type 2 Diabetes / M. Eckhardt, E. Langkopf, M. Mark, M. Tadayyon, L. Thomas, H. Nar, W. Pfrengle, B. Guth, R. Lotz, P. Sieger, H. Fuchs, F. Himmelsbach // J. Med. Chem. - 2007. - 50. - P. 6450-6453.

11. Wang, Y. Xanthine derivative / Y. Wang, Y. Xiang, G. Cen, L. Huang, J. Liu, N. Zhou, J. Zhang // Pat. WO 2013189219, опубл. 27.12.2013.

12. Gou, Z. Single-dose escalation study of yogliptin in healthy Chinese volunteers / Z. Gou, Z. Wang, X. Liang, L. Zheng, Y. Wang, P. Feng // Eur. J. Pharm. Sci. - 2019. - 136. -104950.

13. Narsimha, S. Design, synthesis and biological evaluation of novel 1,2,3-triazole-based xanthine derivatives as DPP-4 inhibitors / S. Nersimha, K.S. Battula, M. Ravinder, Y.N. Reddy, V.R. Nagavelli // J. Chem. Sci. - 2020. - 132 (1). - 59.

14. Li, Q. Rapid generation of novel benzoic acidebased xanthine derivatives as highly potent, selective and long acting DPP-4 inhibitors: Scaffold-hopping and prodrug study / Q. Li, L. Meng, S. Zhou, X. Deng, N. Wang, Y. Ji, Y. Peng, J. Xing, G. Yao // Eur. J. Med. Chem. -2019. - 180. - P. 509-523.

15. Li, G. The optimization of xanthine derivatives leading to HBK001 hydrochloride as a potent dual ligand targeting DPP-IV and GPR119 / G. Li, B. Meng, B. Yuan, Y. Huan, T. Zhou, Q. Jiang, L. Lei, L. Sheng, W. Wang, N. Gong, Y. Lu, C. Ma, Y. Li, Z. Shen, H. Huang // Eur. J. Med. Chem. - 2020. - 188. - 112017.

16. Kurukulasuriya, R. Xanthine mimetics as potent dipeptidyl peptidase IV inhibitors / R. Kurukulasuriya, J. Rohde, B. G. Szczepankiewicz, F. Basha, C. Lai, H. Jae, M. Winn, K. D. Stewart, K. L. Longenecker, T. W. Lubben, S. J. Ballaron, H. L. Sham, T. W. Geldern // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2006. - 16. - P. 6226-6230.

17. Nishio, Y. Discovery of new chemotype dipeptidyl peptidase IV inhibitors having (R)-3-amino-3-methyl piperidine as a pharmacophore / Y. Nishio, H. Kimura, S. Tosaki, E. Sugaru, M. Sakai, M. Horiguchi, Y. Masui, M. Ono, T. Nakagawa, H. Nakahira // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2010. - 20. - P. 7246-7249.

18. Nishio, Y. 2-({6-[(3R)-3-amino-3-methylpiperidine-1-yl]-1,3-dimethyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidine-5-yl}methyl)-4-fluorobenzonitrile (DSR-12727): A potent, orally active dipeptidyl peptidase IV inhibitor without mechanism-based inactivation of CYP3A / Y. Nishio, H. Kimura, N. Sawada, E. Sugaru, M. Horiguchi, M. Ono, Y. Furuta, M. Sakai, Y. Masui, M. Otani, T. Hashizuka, Y. Honda, J. Deguchi, T. Nakagawa, H. Nakahira // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2011. - 19. - P. 5490-5499.

19. Sutton, J. M. Novel heterocyclic DPP-4 inhibitors for the treatment of type 2 diabetes / J. M. Sutton, D. E. Clark, S. J. Dunsdon, G. Fenton, A. Fillmore, N. V. Harris, C. Higgs, C. A. Hurley, S. L. Krintel, R. E. MacKenzie, A. Duttaroy, E. Gangl, W. Maniara, R. Sedrani, K. Namoto, N. Ostermann, B. Gerhartz, F. Sirockin, J. Trappe, U. Hassiepen, D. K. Baeschlin // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2012. - 22. - P. 1464-1468.

20. Nakahira, H. Fused imidazole derivatives / H. Nakahira, H. Hochigai // Pat. WO 2004096806, опубл. 11.11.2004.

21. Wang, W. 2-(3-Aminopiperidin-1-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidine-5,7(3H,6H)-dione derivatives as dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) inhibitors / W. Wang, X. Zhao, Q. Yuan, C. Liu, L. Luo, H. Shi, C. Zou, C. Yan // Pat. WO 2012088682, опубл. 05.07.2012.

22. Bennett, C.E. Fused bicyclic heterocycles useful as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors / C.E. Bennett, D A. Burnett, H. Li, Y. Chen, T. McCracken, M. Vicarel // Pat. US 20130324562, опубл. 05.12.2013.

23. Al-masri, I.M. Discovery of DPP IV Inhibitors by Pharmacophore Modeling and QSAR Analysis followed by in silico Screening / I.M. Al-masri, M.K. Mohammad, M.O. Taha // Chem. Med. Chem. - 2008. - 3. - P. 1763-1779.

24. Kato, N. Discovery and pharmacological characterization of N-\2-({2-\(2S)-2-cyanopyrrolidin-1 -yl]-2-oxoethyl} amino)-2-methylpropyl] -2-methylpyrazolo\ 1,5-a]pyrimidine-6-carboxamide hydrochloride (anagliptin hydrochloride salt) as a potent and selective DPP-IV inhibitor / N. Kato, M. Oka, T. Murase, M. Yoshida, M. Sakairi, S. Yamashita, Y. Yasuda, A. Yoshikawa, Y. Hayashi, M. Makino, M. Takeda, Y. Mirensha, T. Kakigami // Bioorganic Med. Chem. - 2011. - 19. - P. 7221-7227.

25. Meng, W. Azolopyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods / W. Meng, L.G. hamann, R. Brigamce // Pat. US 20060178377, опубл. 10.08.2006.

26. Brigance, R.P. Synthesis and SAR of azolopyrimidines as potent and selective dipeptidyl peptidase-4 (DPP4) inhibitors for type 2 diabetes / R.P. Brigance, W. Meng, A. Fura, T. Harrity, A. Wang, R. Zahler // Bioorganic Med. Chem. Lett. - 2010. - 20. - P. 4395-4403.

27. O'Connor, S.P. Synthesis, SAR, and atropisomerism of imidazolopyrimidine DPP4 inhibitors / S.P. O'Connor, Y. Wang, L.M. Simpkins, R.P. Brigance, W. Meng, A. Wang, M.S. Kirby, C.A. Weigelt, L.G. Hamann // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2010. - 20. - 6273-6276.

28. Meng, W. Discovery of 6-(Aminomethyl)-5-(2,4-dichlorophenyl)-7-methylimidazo[1,2-a]pyrimidine-2-carboxamides as Potent, Selective Dipeptidyl Peptidase-4 (DPP4) Inhibitors / W. Meng, R. P. Brigance, H. J. Chao, A. Fura, T. Harrity, J. Marcinkeviciene, S. P. O'Connor, J. Tamura, D. Xie, Y. Zhang, H. E. Klei, K. Kish, C. A. Weigelt, H. Turdi, A. Wang, R. Zahler, M. S. Kirby, L. G. Hamann // J. Med. Chem. - 2010. -53 (15). - P. 5620-5628.

29. Распутин, Н.А. 7-(4-Метоксифенил)-5-фенил-4,5-дигидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин как активатор глюкокиназы и ингибитор дипептидилпептидазы типа 4 и способ его получения / Н. А. Распутин, Н. С. Демина, Р.А. Иргашев, Г.Л. Русинов, В.Л. Русинов, А.А. Спасов, Д. А. Бабков, О.Ю. Майка // Пат. РФ 2642432, опубл. 25.01.2018.

30. Deng, X. Surrogating and redirection of pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7(4H)-one core, a novel class of potent and selective DPP-4 inhibitors / X. Deng, J. Shen, H. Zhu, J. Xiao, R. Sun, F. Xie, C. Lam, J. Wang, Y. Qiao, M.S. Tavallaie, Y. Hu, Y. Du, J. Li, L. Fu, F. Jiang // Bioorg. Med. Chem. - 2018. - 26. - P. 903-912.

31. Gomha, S.M. Novel 4-Heteroaryl-Antipyrines as DPP-IV Inhibitors / S.M. Gomha, T.M.A. Eldebss, M.G. Badrey, MM. Abdulla, A.S. Mayhoub // Chem. Biol. Drug Res. - 2015.86. - P. 1292-1303.

32. Jadav, P. Design, synthesis and biological evaluation of novel aminomethyl-piperidones based DPP-IV inhibitors / P. Jadav, R. Bahekar, S.R. Shah, D. Patel, A. Joharapurkar, M. Jain, K.V.V.M. Sairam, P.K. Singh // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2014. - 24. -P. 1918-1922.

33. Sagar S.R. Design, synthesis and biological evaluation of novel pyrazolopyrimidinones as DPP-IV inhibitors in diabetes / S.R. Sagar, J.K. Agarwal, D.H. Pandya, R.P. Dash, M. Nivsarkar, K.K. Vasu // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2015. - 25. -P. 4428-4433.

34. Xie, H. Novel pyrrolopyrimidine analogues as potent dipeptidyl peptidase IV inhibitors based on pharmacokinetic property-driven optimization / H. Xie, L. Zeng, S. Zeng, X. Lu, G. Zhang, X. Zhao, N. Cheng, Z. Tu, Z. Li, H. Xu, L. Yang, X. Zhang, M. Huang, J. Zhao, W. Hu // Eur. J. Med. Chem. - 2012. - 52. - P. 205-212.

35. Xie, H. Rapid generation of a novel DPP-4 inhibitor with long-acting properties: SAR study and PK/PD evaluation / H. Xie, S. Zeng, Y. He, G. Zhang, P. Yu, G. Zhong, H. Xu, L. yang, S. Wang, X. Zhao, W. Hu // Eur. J. Med. Chem. - 2017. - 141. - 519-529.

36. Shu, C. Discovery of Imigliptin, a Novel Selective DPP-4 Inhibitor for the Treatment

of Type 2 Diabetes / C. Shu, H. Ge, M. Song, J. Chen, H. Zhou, Q. Qi, F. Wang, X. Ma, X. Yang, G. Zhang, Y. Ding, D. Zhou, P. Peng, C. Shih, J. Xu, F. Wu // Med. Chem. Lett. - 2014. -5. - P. 921-926.

37. Liu, Y. A high-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry method for simultaneous determination of imigliptin, its five metabolites and alogliptin in human plasma and urine and its application to a multiple-dose pharmacokinetic study / Y. Liu, L. Song, X. Yao, Y. Wu, H. Liu, Q. Zhao, J. Jiang, C. Shi, X. Ma, H. Zhou, D. Liu, P. Hu // Biomed. Chromatogr. - 2018. - 32(11). - e4324.

38. Nakahira, H. Novel condensed imidazole derivative / H. Nakahira, H. Kimura, T. Kobayashi, H. Hochigai // Pat. US 20070105890, ony6n. 10.05.2007.

39. Li, Q. Design, Synthesis and Biological Evaluation of Imidazo[1,2-a]pyridine Derivatives as Novel DPP-4 Inhibitors / Q. Li, M. Zhou, Q. Cao, X. Wang, L. Zhao, J. Zhou, H. Zhang // Chem. Biol. Drug Des. - 2015. - 86. - P. 849-856.

40. Wang, W. 7-Oxopyrrolopyridine-derived DPP4 inhibitors - mitigation of CYP and hERG liabilities via introduction of polar functionalities in the active site / W. Wang, P. Devasthale, A. Wang, T. Harrity, D. Egan, N. Morgan, M. Cap, A. Fura, H E. Klei, K. Kish, C. Weigelt, L. Sun, P. Levesque, Y.-X. Li, R. Zahler, M.S. Kirby, L.G. Hamann // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2011. - 21. - P. 6646-6651.

41. Devasthale, P. Optimization of Activity, Selectivity, and Liability Profiles in 5-Oxopyrrolopyridine DPP4 Inhibitors Leading to Clinical Candidate (Sa)-2-(3-(Aminomethyl)-4-

(2,4-dichlorophenyl)-2-methyl-5-oxo-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6(7H)-yl)-N,N-

dimethylacetamide (BMS-767778) / P. Devasthale, Y. Wang, W. Wang, J. Fevig, J.X. Feng, A. Wang, T. Harrity, D. Egan, N. Morgan, M. Cap, A. Fura, H E. Klei, K. Kish, C. Weigelt, L. Sun, P. Levesque, F. Moulin, Y.-X. li, R. Zahler, M.S. Kirby, L.G. Hamann // J. Med. Chem. - 2013. - 56 (18). - P. 7343-7357.

42. Yasuda, N. E3024, 3-but-2-ynyl-5-methyl-2-piperazin-1-yl-3,5-dihydro-4H-imidazo [4,5-d]pyridazin-4-one tosylate, is a novel, selective and competitive dipeptidyl peptidase IV inhibitor / N. Yasuda, T. Nagakura, T. Inoue, K. Yamazaki, N. Katsutani, O. Takenaka, R. Clark, F. Matsuura, E. Emori, S. Yoshikawa, K. Kira, H. Ikuta, T. Okada, T. Saeki, O. Asano, I. Tanaka // Eur. J. Pharm. - 2006. - 548. - P. 181-187.

43. Bindu, B. Synthesis and discovery of triazolo-pyridazine-6-yl-substituted piperazines as effective anti-diabetic drugs; evaluated over dipeptidyl peptidase-4 inhibition mechanism and insulinotropic activities / B. Bindu, S. Vijayalakshmi, A. Manikandan // Eur. J. Med. Chem. -2020. - 187. - 111912.

44. Nakahira, H. Bicycle pyrazole derivative / H. Nakahira, H. Hochigai, T. Takeda, T. Kobayashi, W.E. Hume // Pat. US 20070082908, ony6n. 12.04.2007.

45. Patel, B.D. Design, synthesis and anti-diabetic activity of triazolotriazine derivatives as dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitors / B.D. Patel, S.V. Bhadada, M.D. Ghate // Bioorg. Chem. - 2017. - 72. - P. 345-358.

46. Derosa, G. a-Glucosidase inhibitors and their use in clinical practice / G. Derosa, P. Maffioli // Arch. Med. Sci. - 2012. - 8 (5). - P. 899-906.

47. Dhameja, M. Synthetic heterocyclic candidates as promising a-glucosidase inhibitors: An overview / M. Dhameja, P. Gupta // Eur. J. Med. Chem. - 2019. - 176. - 343-377.

48. Panday, N. Synthesis of glucose- and mannose-derived #-acetylamino imidazopyridines and their evaluation as inhibitors of glycosidases / N. Panday, A. Vasella // Synthesis. - 1999. - P. 1459-1468.

49. Panday, N. Very strong inhibition of glucosidases by C(2)-substituted tetrahydroimidazopyridines / N. Panday, Y. Canac, A. Vasella // Helv. Chim. Acta. - 2000. - 83. - P. 58-79.

50. Terinek, M. Synthesis of tetrahydropyridoimidazole-2-acetates: effect of carboxy and methoxycarbonyl groups at C(2) on the inhibition of some P- and a-glucosidases / M. Terinek, A. Vasella // Helv. Chim. Acta. - 2004. - 87. - P. 3035-3049.

51. Ali, I. Comparative enzyme inhibition study of 1 -deazapurines / I. Ali, A. Khan, A. Hussain, U. Farooq, M. Ismail1, V. Hyder, V.U. Ahmad, V.O. Iaroshenko, H. Hussain, P. Langer // Med. Chem. Res. - 2016. - 25 (11). - P. 876-880.

52. Taha, M. Synthesis of 2-phenyl-1H-imidazo[4,5-b]pyridine as type 2 diabetes inhibitors and molecular docking studies / M. Taha, N.H. Ismail, S. Imran, I. Ainaa, M. Selvaraj, M.S. Baharudin, M. Ali, KM. Khan, N. Uddin // Med. Chem. Res. - 2017. - 26 (5). - P. 916928.

53. Soylem, E.A. Michael Cyclization of Polarized Systems: Synthesis and in vitro Anti-Diabetic Evaluation of Some Novel Pyrimidine, Pyridine, Pyrazole and Pyrazolo[3,4-6]pyridine Derivatives / E.A. Soylem, M.G. Assay, G.M. Morsi // Croat. Chem. Acta. - 2017. - 90(3). - P. 461-469.

54. Peytam, F. An efficient and targeted synthetic approach towards new highly substituted 6-aminopyrazolo[1,5-a]pyrimidines with a-glucosidase inhibitory activity / F. Peytam, M. Adib, R. Shourgeshty, L. Firoozpour, M. Rahmanian-Jazi, M. Jahani, S. Moghimi, K. Divsalar, M.A. Faramarzi, S. Mojtabavi, F. Safari, M.Mahdavi, A. Foroumadi // Sci. Rep. -2020. - 10. - 2595.

55. Suresh, L. Ionic liquid-promoted multicomponent synthesis of fused tetrazolo[1,5-a] -pyrimidines as a-glucosidase inhibitors / L. Suresh, P. Onkara, P.S.V. Kumar, Y. Pydisetty, G.V.P. Chandramouli // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2016. - 26 (16). - P. 4007-4014.

56. Pogaku, V. Design, synthesis, molecular modelling, ADME prediction and antihyperglycemic evaluation of new pyrazole-triazolopyrimidine hybrids as potent a-glucosidase inhibitors / V. Pogaku, K. Gangarapu, S. Basavoju, K.K. Tatapudi, S.B. Katragadda // Bioorg. Chem. - 2019. - 93. - 103307.

57. Laveccia, A. Selective PPARy modulators for Type 2 diabetes treatment: how far have we come and what does the future hold? / A. Laveccia, C. Cerchia // Future Med. Chem. -2018. - 10 (7). - P. 703-705.

58. Cheng, H.S. Exploration and Development of PPAR Modulators in Health and Disease: An Update of Clinical Evidence / H.S. Cheng, W.R. Tan, Z.S. Low, C. Marvalim, J.Y.H. Lee, N.S. Tan // Int. J. Mol. Sci. - 2019. - 20. - 5055.

59. Casimiro-Garcia, A. Discovery of a Series of Imidazo[4,5-6]pyridines with Dual Activity at Angiotensin II Type 1 Receptor and Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-y / A. Casimiro-Garcia, G.F. Filzen, D. Flynn, C.F. Bigge, J. Chen, J.A. Davis, D.A. Dudley, J.J. Edmunds, N. Esmaeil, A. Geyer, R.J. Heemstra, M. Jalaie, J.F. Ohren, R. Ostroski, T. Ellis, R.P. Schaum, C. Stoner // J. Med. Chem. - 2011. - 54. - P. 4219-4233.

60. Gustavsson, A.-L. Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives as modulators of PPAR /

A.-L. Gustavsson, L. Jendeberg, K. Beierlein, B. Lindqvist // Pat. WO 03053976, опубл. 03.07.2003

61. Maekawa, T. Fused ring compound and use thereof / T. Maekawa, H. Igawa // Pat. WO 2010087515, опубл. 05.08.2010.

62. Das, S.K. Novel compounds and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them / S.K. Das, D. Bhuniya, G.R. Madhavan, J. Iqbal, R. Chakrabarti // Pat. WO03053974, опубл. 03.07.2003.

63. Das, S.K. Fibrate compounds having PPAR agonist activity / S.K. Das, S.K. Singh, G.R. Madhavan, D. Bhuniya, J. Iqbal, S.K. Sharma, R. Chakrabarti // Pat. WO 2006029075, опубл. 16.03.2006.

64. Тюренков, И.Н. Агонисты GPR119 рецепторов: характеристика, физиологическая роль и перспективы использования в терапии сахарного диабета 2 и метаболического синдрома / И.Н. Тюренков, Д.А. Бакулин, Д.В. Куркин, Е.М. Ломкина, Е.В. Волотова // Успехи физиологических наук. - 2015. - 46 (4). - С. 28-37.

65. Yang, J.W. Therapeutic application of GPR119 ligands in metabolic disorders / J.W. Yang, H.S. Kim, Y.-W. Choi, Y.-M. Kim // Diabetes Obes. Metab. - 2018. - 20. - P. 257-269.

66. Jones, R.M. GPR119 agonists for the treatment of type 2 diabetes / R.M. Jones, J.N. Leonard, D.J. Buzard, J. Lehmann // Expert Opin. Ther. Patents. - 2009. - 19 (10). - 1339-1359.

67. Jones, R.M. Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto / R.M. Jones, G. Semple, Y. Xiong, Y. -J. Shin, A.S. Ren, I. Calderon, B. Fioravanti, J.S.K. Choi, C.R. Sage // Pat. WO 2005007658, опубл. 27.01.2005.

68. Semple, G. Discovery of fused bicyclic agonists of the orphan G-protein coupled receptor GPR119 with in vivo activity in rodent models of glucose control / G. Semple, A. Ren,

B. Fioravanti, G. Pereira, I. Calderon, K. Choi, Y. Xiong, Y.-J. Shin, T. Gharbaoui, C.R. Sage,

M. Morgan, C. Xing, Z.-L. Chu, J.N. Leonard, A.J. Grottick, H. Al-Shamma, Y. Liang, K.T. Demarest, R.M. Jones // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2011. - 21. - P. 3134-3141.

69. Shah, U. GPR119 Agonists for the Potential Treatment of Type 2 Diabetes and Related Metabolic Disorders / U. Shah, T.J. Kowalsky // Vitam. Horm. - 2010. - 84. - P. 415447.

70. Bahirat, U.A. Combination of APD668, a G protein-coupled receptor 119 agonist with linagliptin, a DPPIV inhibitor, prevents progression of steatohepatitis in a murine model of non-alcoholic steatohepatitis with diabetes / U.A. Bahirat, R. Talwar, R.R. Shenoy, K.V.S. Nemmani, R.N. Goel // Med. Mol. Morphol. - 2019. - 52 (1). - P. 36-43.

71. Fevig, J.M. [6,5]-Bicyclic GPR119 G protein-coupled receptor agonists / J.M. Fevig, D A. Wacker // Pat. WO 2008137436, опубл. 13.11.2008.

72. Katamreddy, S.R. Chemical Compounds / S.R. Katamreddy, R.D. Caldwell, D. Heyer, V. Samano, J.B. Thompson, A.J. Carpenter, C.R. Conlee, E.E. Boros, B.D. Thompson // Pat. WO 2008008887, опубл. 17.01.2008.

73. Matsuda. D. Design and synthesis of 1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine derivatives as a novel structural class of potent GPR119 agonists / D. Matsuda, Y. Kobashi, A. Mikami, M. Kawamura, F. Shiozawa, K. Kawabe, M. Hamada, K. Oda, S. Nishimoto, K. Kimura, M. Miyoshi, N. Takayama, H. Kakinuma, N. Ohtake // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2016. - 26. - P. 3441-3446.

74. Matsuda. D. Novel 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridine derivatives as GPR119 agonists: Synthesis and structure-activity/solubility relationships / D. Matsuda, Y. Kobashi, A. Mikami, M. Kawamura, F. Shiozawa, K. Kawabe, M. Hamada, S. Nishimoto, K. Kimura, M. Miyoshi, N. Takayama, H. Kakinuma, N. Ohtake // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2017. - 25. - P. 4339-4354.

75. Gillespi, P. Discovery of pyrazolo[3,4-d]pyrimidine derivatives as GPR119 agonists / P. Gillespi, R.A. Goodnow Jr., G. Saha, G. Bose, K. Moulik, C. Zwingelstein, M. Myers, K. Conde-Knape, S. Pietranico-Cole, S.-S. So // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2014. - 24. - P. 949953.

76. Alper, P. Discovery of structurally novel, potent and orally efficacious GPR119 agonists / P. Alper, M. Azimioara, C. Cow, D. Mutnick, V. Nikulin, P.-Y. Michellys, Z. Wang, E. Reding, M. Paliotti, J. Li, D. Bao, J. Zoll, Y. Kim, M. Zimmerman, T. Groessel, T. Tuntland, S B. Joseph, P. McNamara // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2014. - 24. - P. 2383-2387.

77. Спасов, А. А. Ингибиторы гликогенфосфорилазы в регуляции углеводного обмена при сахарном диабете типа 2 / А.А. Спасов, Н.И. Чепляева, Е.С. Воробьев // Биоорг. химия. - 2016. - 42 (2). - С. 150-159.

78. Donnier-Marechal, M. Glycogen phosphorylase inhibitors: a patent review (2013 -2015) / M. Donnier-Marechal, S. Vidal // Exp. Opin. Ther. Pat. - 2016. - 26 (2). - P. 199-212.

79. Magkos, F. Caffeine use in sports, pharmacokinetics in man, and cellular mechanisms of action / F. Magkos, S.A. Kavouras // Crit. Rev. Food Sci. Nutr. - 2007. - 45 (7-8). - P. 535562.

80. Szennyes, E. Synthesis of C-P-D-glucopyranosyl derivatives of some fused azoles for the inhibition of glycogen phosphorylase / E. Szennyes, E. Bokor, T. Dosza, A. Sipos, L. Somsak // Carbohydr. Res. - 2019. - 472. - P. 33-41.

81. Gaboriaud-Kolar, N. Glycogen phosphorylase inhibitors: a patent review (2008 -2012) / N. Gaboriaud-Kolar, A.-L. Skaltsounis // Exp. Opin. Ther. Pat. - 2013. - 23 (8). - P. 1017-1032.

82. Bradley, S.E. Pyrrolopyridine-2-carboxylic acid hydrazides / S/E/ Bradley, R.P. Jeevaratnam, T.M. Krulle, M.J. Procter, R.J. Rowley, G.H. Thomas, A. Valdes // Pat. US 20080269277, опубл. 30.10.2008.

83. Bradley, S.E. Pyrrolopyridine-2-carboxylic acid amide inhibitors of glycogen phosphorylase / S/E/ Bradley, T.M. Krulle, P.J. Murray, M.J. Procter, R.J. Rowley, C P S. Smith, G.H. Thomas // Pat. US 20090023703, опубл. 22.01.2009.

84. Thomas, G.H. Treatment of diabetes with glycogen phosphorylase inhibitors / G.H. Thomas, M. Thomsen // Pat. US 20090298745, опубл. 03.12.2009.

85. Zhang, L. Liver-targeted glycogen phosphorylase inhibitor cholic acid derivative and preparation method and medical application thereof / L. Zhang // Pat. CN 103628625, опубл. 12.03.2014.

86. Zhang, L. Azo bond contained glycogen phosphorylase inhibitor cholic acid derivative and preparation method and medical application thereof / L. Zhang // Pat. CN 103628626, опубл. 12.03.2014.

87. Zhang, L. Glycogen phosphorylase inhibitor cholic acid derivative containing bio-cleavable dipeptide and preparation method and medical application thereof / L. Zhang // Pat. CN 103628637, опубл. 12.03.2014.

88. Zhang, L. Arylpyrrole-2-formamide dipeptide derivatives serving as glycogen phosphorylase inhibitor and preparation method and medical application thereof / L. Zhang // Pat. CN 103628645, опубл. 12.03.2014.

89. Aldini, G. Molecular strategies to prevent, inhibit, and degrade advanced glycoxidation and advanced lipoxidation end products / G. Aldini, G. Vistoli, M. Stefek, N. Chondrogianni, T. Grune, J. Sereikaite // Free Radical Res. - 2013. - 47. - P. 93-137.

90. Емельянов, В. В. Неферментативное гликозилирование белков: химия, патофизиология, перспективы коррекции / В. В. Емельянов, Н. Е. Максимова, Н. Н. Мочульская // Вопр. биол., мед. и фарм. химии. - 2010. - 1. - С. 3-15.

91. Stirban, A. Vascular effects of advanced glycation end product. Clinical effects and molecular mechanisms / A. Stirban, T. Gawlowski, M. Roden // Mol. Metab. - 2014. - 3 (2). -P. 94-108.

92. Cumaoglu, A. Effects of antioxidant stobadine on protein carbonylation, advanced oxidation protein products and reductive capacity of liver in streptozotocin-diabetic rats: role of oxidative, nitrosative stress / A. Cumaoglu, C. Cevik, L. Rackova, N. Ari, C. Karasu // Biofactors. - 2007. - 30 (3). - P. 171-179.

93. Mekheimer, R. A. Novel 1,2,4-Triazolo[1,5-a]pyridines and Their Fused Ring Systems Attenuate Oxidative Stress and Prolong Lifespan of Caenorhabiditis elegans / R. A. Mekheimer, A. A. R.Sayed, E. A. Ahmed // J. Med. Chem. - 2012. - 55. - P. 4169-4177.

94. Mekheimer, R. A. Synthesis and Characterization of New 1,2,4-Triazolo[1,5-a]-pyridines That Extend the Life Span of Caenorhabiditis elegans via Their Antiinflammatory/Antioxidant Effects / R. A. Mekheimer, A. A. R.Sayed, E. A. Ahmed, K. U. Sadek // Arch. Pharm. Chem. - 2015. - 348. - P. 650-665.

95. Abbas, G. Antiglycation therapy: Discovery of promising antiglycation agents for the management of diabetic complications / G. Abbas, A. S. Al-Harrasi, H. Hussain, J. Hussain, R. Rashid, M. I. Choudhary // Pharm. Biol. - 2016. - 54 (2). - P. 198-206.

96. Nadler, J. Method of inhibiting glycation product formation / J. Nadler, S. Rahbar // Pat. WO 0066101, опубл. 09.11.2000.

97. Zhu, S. Sitagliptin ameliorates advanced glycation end-product (AGE)-induced degradation of extracellular matrix in human primary chondrocytes / S. Zhu, Y. Gu, W. Wang, J. Bai, G. Ge, W. Zhang, Q. Wang, X. Guo, L. Xiao, Y. Tao, F. Niu, Z. Nie, D. Geng, Z. Wang // Am. J. Transl. Res. - 2019. - 11(5). - P. 2775-2783.

98. Yeleswarapu, K.R. Heterocyclic compounds that block the effects of advanced glycation end products (AGE) / K.R. Yeleswarapu, P. Manojit, S. Vedula Manohar, V. Akella, S. Pillarisetti, S. Padakanti, S R. Kalleda // Pat. WO 2005040163, опубл. 06.05.2005.

99. Spasov, A. A. 6-Nitroazolo[1,5-a]pyrimidin-7(4H)-ones as Antidiabetic Agents / A. A. Spasov, D. A. Babkov, V. A. Sysoeva, R. A. Litvinov, D. D. Shamshina, E.N. Ulomsky, K. V. Savateev, V. V. Fedotov, P. A. Slepukhin, O. N. Chupakhin, V. N. Charushin, V. L. Rusinov // Arch. Pharm. - 2017. - 350. - е1700226.

100. Draber, W. Synthese und Reaktionen von 3-Alkyl-4-amino-1,2,4-triazin-5-onen / W. Draber, H. Timmler, K. Dickore, W. Donner // Liebigs. Ann. Chem. - 1976. - P. 2206-2221.

101. Saad, H.A. Microwave assisted synthesis of some new fused 1,2,4-triazines bearing thiophene moieties with expected pharmacological activity / H.A. Saad, M.M. Youssef, M.A. Mosselhi // Molecules. - 2011. - 16. - P. 4937-4957.

102. El-Barbary, A.A. Synthesis of Some Novel 3,7-Dimethyl-4#-pyrazolo[5,1-c] [ 1,2,4]triazin-4-ones / A.A. El-Barbary, M.A. El-Badawi, Y.M. Loksha / J. Heterocycl. Chem. -2001. - 38. - P. 711-716.

103. El-Gendy, Z. Synthesis of heterobicyclic nitrogen systems bearing a 1,2,4-triazine moiety as anticancer drugs: part IV / Z. El-Gendy, J.M. Morsy, H.A. Allimony, W.R. Abdel-Monem, R.M. Abdel-Rahman // Phosphorus Sulfur Silicon Relat. Elem. - 2003. - 178. - P. 2055-2071.

104. Ibrahim, Y.A. Pyrolytic desulfurization ring contraction of condensed thiadiazines as a general route towards pyrazoloazines and pyrazoloazoles with a bridgehead (ring junction) nitrogen atom / Y.A. Ibrahim, N.A. Al-Awadi, E. John // Tetrahedron. - 2008. - 64. - P. 1036510374.

105. Al-Etaibi, A. Stereoselective synthesis of dihydrothiadiazinoazines and dihydrothiadiazinoazoles and their pyrolytic desulfurization ring contraction / A/ Al-Etaibi, E. John, MR. Ibrahim, N.A. Al-Awadi, Y.A. Ibrahim // Tetrahedron. - 2011. - 67. - P. 6259-6274.

106. Britsun, V.N. Reaction of 4-amino-3-methylthio-4-oxo-6-4,5-dihydro-1,2,4-triazines with sulfonylacetyc acid nitriles / V.N. Britsun, I.M. Bazarova, A.N. Esipenko, M.O. Lozinskii // Chem. Heterocycl. Comp. - 2003. - 39(12). - P. 1623-1626.

107. Mironovich, L.M. Synthesis of 7-Amino-3-fert-butyl-8-R-1,4-dihydropyrazolo[5,1-c] [ 1,2,4]-triazin-4-ones / L.M. Mironovich, M.V. Kostina // Russ. J. Org. Chem. - 2011. -47(12). - P. 1917-1918.

108. Mironovich, L.M. Synthesis of 8-R-7-amino-3-fert-butylpyrazolo[5,1-c][1,2,4]triazin-4(6#)-ones derivatives / L.M. Mironovich, M.V. Kostina // Chem. Heterocycl. Comp. - 2012. - 47(10). - P. 1286-1289.

109. Dornow, A. Über 1.2.4.-Triazine, I. Darstellung einiger neuer ^-Triazolo[3,2-c]-a^-triazine / A. Dornow, H. Menzel, P. Marx // Chem. Ber. - 1964. - 98. - P. 2173-2178.

110. Vas'kevich, R.I. Regioselectivity of cyclization of 1-(6-methyl-5-oxo-2,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-yl)-4-arylthiosemicarbazides by treating with methyl iodide and dicyclohexylcarbodiimide / R.I. Vas'kevich, P.V. Savitskii, E.B. Rusanov, V.I. Staninets // Russ. J. Org. Chem. - 2010. - 46(11). - P. 1682-1686.

111. Tennant, G. The Chemistry of polyazaheterocyclic compounds. Part VIII. Coupling

reactions of 1,2,4-triazole-5-diazonium nitrate with active methylene compounds. A new general route to [1,2,4]triazolo[5,1-c][1,2,4]triazine derivatives / G. Tennant, R.J.S. Vevers // J. Chem. Soc, Perkin Trans. I. - 1976. - P. 421-428.

112. Русинов, В. Л. Синтез и противовирусная активность аналогов нуклеозидов на основе ^^-триазолоР^-^^^триазин^-онов / В.Л. Русинов, О.Н. Чупахин, С.Л. Деев, Т.С. Шестакова, Е.Н. Уломский, Л.И. Русинова, О.И. Киселев, Э.Г. Деева // Изв. АН. Сер. хим. - 2010. - 59 (1). - С. 135-142.

113. Русинов, В.Л. Синтез и противовирусная активность 6-нитро-7-оксо-4,7-дигидроазоло[5,1-с][1,2,4]триазинов / В.Л. Русинов, Е.Н. Уломский, О.Н. Чупахин, М.М. Зубаиров, А.Б. Капустин, Н.И. Митин, М.И. Жиравецкий // Хим.-фарм. журн. - 1990. - 24 (9). - С. 41-44.

114. Чупахин, О.Н. Натриевая соль 2-метилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4Н)-она, дигидрат, обладающая противовирусной активностью / О.Н. Чупахин,

B.Л. Русинов, Е.Н. Уломский, В Н. Чарушин, А.Ю. Петров, О.И. Киселев // Пат. РФ 2294936, опубл. 10.03.2007.

115. Русинов, В.Л. Синтез нитропроизводных азоло[5,1-с][1,2,4]триазина / В.Л. Русинов, А.Ю. Петров, И.Я. Постовский // Химия гетероцикл. соединений. - 1980. - 9. -

C. 1283-1285.

116. Уломский, Е.Н. Нитроазины. 7. Алкилирование 6-нитро-7-оксо-4,7-дигидроазоло[5,1-с][1,2,4]триазинов и определение строения продуктов реакции / Е.Н. Уломский, В.Л. Русинов, О.Н. Чупахин, Г.Л. Русинов, А.И. Чернышев, Г.Г. Александров // Химия гетероцикл. соединений. - 1987. - 23 (11). - С. 1543-1550.

117. Gray, E.J. Cyclisation reaction of azolylhydrazones derived from ethyl cyanoacetate and malononitrile. Formation of azolo[5,1-c][1,2,4]triazines / E.G. Gray, M.F.G. Stevens, G. Tennant, R.J.S. Vevers // J. Chem. Soc, Perkin Trans. I. - 1976. - P. 1496-1504.

118. Elagamey. A.G.A. Synthesis of some new pyrazolo[1,5-a]pyrimidine and pyrazolo[1,5-c]-as-triazine derivatives / A.G.A. Elagamey, F.M.A. El-Taweel, F.A. Amer // Collect. Czech. Chem. Commun. - 1986. - 51. - P. 2193-2198.

119. Abdelhamid, A.O. A facile synthesis of [1,2,4]triazino[4,5-a]benzimidazoles, pyrazolo[5,1-c]triazines, triazolo[5,1-c]triazines and pyrido[1,2-a]benzimidazoles // A.O. Abdelhamid, H.F. Zohdi, M M. Ziada // Indian J. Chem. Sec. B. - 2000. - 39. - P. 202-209.

120. Kurasawa, Y. A new method for the synthesis of novel 6-quinoxalinylpyrazolo[5,1-c][1,2,4]triazines / Y. Kurasawa, A. Satoh, S. Ninomiya, H. Arai, K. Arai, Y. Okamoto, A. Takada // J. Heterocycl. Chem. - 1987. - 24. - P. 1229-1231.

121. Deev, S.L. 1,2,4-Triazoloazine derivatives as a new type of herpes simplex virus inhibitors / S.L. Deev, M.V. Yasko, I.L. Karpenko, A.N. Korovina, A.L. Khandazhinskaya, V.L. Andronova, G.A. Galegov, T.S. Shestakova, E.N. Ulomskii, V.L. Rusinov, O.N. Chupakhin, M.K. Kukhanova // Bioorg. Chem. - 2010. - 38. - P. 265-270.

122. Farras, J. Characterization of new mesomeric betaines arising from methylation of imidazo[2,1-c][1,2,4]triazin-4(1#)-one, pyrazolo[5,1-c][1,2,4]triazin-4(1#)-one, and 1,2,4-triazolo[5,1-c][1,2,4]triazin-4(Lff)-one / J. Farras, E. Fos, R. Ramos, J. Vilarrasa // J. Org. Chem.

- 1988. - 53. - P. 887-891.

123. Русинов, В.Л. Нитроазины 5. Использование реакции Яппа-Клингемана в синтезе нитротриазинов / В.Л. Русинов, Т.Л. Пиличева, О.Н. Чупахин, Н.А. Клюев, Д.А. Аллахвердиева // Химия гетероцикл. соединений. - 1986. - 5. - С. 662-665.

124. Ulomskiy, E.N. Fluorinated [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidines and [ 1,2,4]triazolo[5,1-е] [1,2,4]triazines / E.N. Ulomskiy, N R. Medvedeva, A.V. Shchepochkin, O.S. Eltsov, V.L. Rusinov, O.N. Chupakhin, E.G. Deeva, O.I. Kiselev // Chem. Heterocycl. Comp. - 2011. - 47(9). - P. 1164-1169.

125. Ghozlan, S.A.S. Studies with heterocyclic hydrazidic halides: new pyrazolo[5,1-c]-1,2,4-triazoles and pyrazolo[5,1-c][1,2,4]triazines / S.A.S. Ghozlan, E.A.A. Hafez, A.A.A. El-Bannany // Arch. Pharm. - 1987. - 320. - P. 850-853.

126. Elnagdi, M.H. Reactions with heterocyclic diazonium salts: new routes for the synthesis of pyrazolo[1,5-c]-1,2,4-triazoles and pyrazolo[1,5-c]-as-triazines / M.H. Elnagdi, M.R.H. Elmoghayar, EM. Kandeel, M.K.A. Ibrahim // J. Heterocycl. Chem. - 1977. - 14(2). -P. 227-230.

127. Gouda, M.A. Synthesis and antioxidant activity of a novel series of pyrazolotriazine, coumarin, oxoazinone, and pyrazinopyrimidine derivatives / M.A. Gouda // Arch. Pharm. Chem. Life Sci. - 2013. - 346. - P. 1-9.

128. Guerrini, G. A new class of pyrazolo[5,1-c][1,2,4]triazines as y-aminobutyric type A (GABAa) receptor subtype ligand: synthesis and pharmacological evaluation / G. Guerrini, G. Ciciani, S. Daniele, C. Martini, C. Costagli, C. Guarini, S. Selleri // Bioorg. Med. Chem. - 2018.

- 26(9). - P. 2475-2487.

129. Gray, E.J. Triazines and related products. Part 21. Cyclisation of 3-amino-5-hydrazinopyrazole and 3-amino-5-hydrazino-1,2,4-triazole to azolo[5,1-c][1,2,4]triazines / E.J. Grey, H.N.E. Stevens, M.F.G. Stevens // J. Chem. Soc, Perkin Trans. I. - 1978. - P. 885-888.

130. Rusinov, V.L. Azolo[5,1-c]-1,2,4-triazines as a new class of antiviral compounds / V.L. Rusinov, E.N. Ulomskii, O. N. Chupakhin, V. N. Charushin // Russ. Chem. Bull. Int. Ed. -2008. - 57. - P. 985-1014.

131. Rusinov, V.L. Biologically active azolo-1,2,4-triazines and azolopyrimidines / V.L. Rusinov, V. N. Charushin, O. N. Chupakhin // Russ. Chem. Bull. Int. Ed. - 2018. - 67(4). - P. 573-599.

132. Ghozlan, S.A.S. Further Studies with Ethyl 5-Amino-3-phenyl-lH-pyrazole-4-carboxylate / S.A.S. Ghozlan, F.M. Abdelrazek, M.H. Mohammed, K.E. Azmy // J. Heterocycl. Chem. 2014. - 51. - P. 1179-1184.

133. Fleming, F.F. Nitrile-containing pharmaceuticals: efficacious roles of the nitrile pharmacophore / F. F. Fleming, L. Yao, P. C. Ravikumar, L. Funk, B. C. Shook // J. Med. Chem. - 2010. - 53. - P. 7902-7917.

134. Frizler, M. Development of Nitrile-Based Peptidic Inhibitors of Cysteine Cathepsins / M. Frizler, M. Stirnberg, M. T. Sisay, M. Gütschow // Curr. Top. Med. Chem. - 2010. - 10. -P. 294-322.

135. Kouronakis, A.P. Morpholine as a privileged structure: A review on the medicinal chemistry and pharmacological activity of morpholine containing bioactive molecules / A.P. Kouronakis, D. Xanthopoulos, A. Tzara // Med. Res. Rev. - 2019. - P. 1-44.

136. Kurasawa, Y. Facile synthesis and antifungal activity of 3-substituted 4-amino-8-ethoxycarbonylpyrazolo[5,1-c][1,2,4]triazines and pyrazolo[1',5':3,4][1,2,4]triazino[5,6-6][1,5]benzodiazepines / Y. Kurasawa, M. Kanoh, Y. Kamigaki, M. Okiyama, A. Takada, Y. Okamoto // J. Heterocycl. Chem. - 1988. - 25 (3). - P. 1015-1018.

137. Sadchikova, E.V. Interaction of 3,8-disubstituted imidazo[5,1-c][1,2,4]triazines with nucleophiles / E.V. Sadchikova, V.S. Mokrushin // Chem. Heterocycl. Compd. - 2014. - 50(7). -P. 1014-1020.

138. Ulomskii, E.N. Reduction of nitro derivatives of azolo[5,1-c][1,2,4]triazines / E.N. Ulomskii, E.V. Tsoi, V.L. Rusinov, O.N. Chupakhin, GL. Kalb, I.M. Sosonkin // Chem/ Heterocycl. Compd. - 1992. - 28(5). - P. 570-573.

139. Bolotin, D.S. Coordination chemistry and metal-involving reactions of amidoximes: Relevance to the chemistry of oximes and oxime ligands / D.S. Bolotin, N.A. Bokach, V.Yu. Kukushkin // Coord. Chem. Rev. - 2016. - 313. - P. 62-93.

140. Dokli, I. Mechanochemical Ritter reaction: a rapid approach to functionalized amides at room temperature / I. Dokli, M. Gredicak // Eur. J. Org. Chem. - 2015. - P. 27272732.

141. Liu, J. Synthesis, biological activities and 3D-QSAR studies of (R)-2-phenyl-4,5-dihydrothiazole-4-carboxamide derivatives containing a sulfur ether moiety / J. Liu, F. Li, Y. Wang, H. Zhang, J. Dong, P Sun, Y. Li, Z. Li // Chin. Chem. Lett. - 2020. - 30(3). - P. 668-671.

142. Чупахин, О.Н. Алкилирование 2-метилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-c]-1,2,4-триазин(4#)-7-она и взаимодействие продуктов с #-нуклеофилами / О.Н. Чупахин, В.Л. Русинов, Е.Н. Уломский, Н.Р. Медведева, И.М. Сапожникова // Бутлеров. сооб. - 2012. -31 (9). - С. 43-50.

143. Rusinov, V.L. Nucleophilic substitution of nitro group in nitrotriazolotriazines as a model of potential interaction with cysteine-containing proteins / V.L. Rusinov, I.M. Sapozhnikova, E.N. Ulomskii, N.R. Medvedeva, V.V. Egorov, O.I. Kiselev, E.G. Deeva, A.V. Vasin, O.N. Chupakhin // Chem. Heterocycl. Compd. - 2015. - 51(3). - P. 275-280.

144. Vassiliev, P.M. Consensus Drug Design Using IT Microcosm, in: Application of Computational Techniques in Pharmacy and Medicine / P.M. Vassiliev, A.A. Spasov, V.A. Kosolapov, A.F. Kucheryavenko, N.A. Gurova, V.A. Anisimova. - Netherlands, Dordrecht: Springer, 2014. - P. 369-431.

145. Lagunin, A. PASS: prediction of activity spectra for biologically active substances / A. Lagunin, A. Stepanchikova, D. Filimonov, V. Poroikov // Bioinformatics. - 2000. - 16. - P. 747-748.

146. Trott, O. AutoDock Vina: Improving the speed and accuracy of docking with a new scoring function, efficient optimization, and multithreading / O. Trott, A.J. Olson // J. Comput. Chem. - 2010. - 31(2). - P. 455-461.

147. Vassiliev, P.M. Quantum-chemical QSAR-model of Maillard reaction inhibition / P.M. Vassiliev, A.A. Spasov, V.A. Kuznetsova, A.N. Kochetkov, V.V. Frantseva, L.R. Yanalieva // Abstr. XXII Russ. Natl. Congr. «Human Drug» - 2015. - P. 184.

148. Ramasamy, R. Methylglyoxal Comes of AGE / R. Ramasamy, S.F. Yan, A.M. Schmidt // Cell. -2006. - 124(2). - P. 258-260.

149. ГОСТ 12.1.007-76 Система стандартов безопасности труда (ССБТ). Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности. - М., 2007. - 7 с.

150. Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание. - Т.1. - М., 2018. - 1814 с.

151. Boechat, N. Design and synthesis of new #-(5-trifluoromethyl)-1#-1,2,4-triazol-3-yl benzenesulfonamides as possible antimalarial prototypes / N. Boechat , L.C.S. Pinheiro, O.A. Santos-Filho, I C. Silva // Molecules. - 2011. - 16. - P. 8083-8097.

152. Tolstyakov, V.V. Synthesis of novel derivatives of 3(5)-alkylsulfonyl-1,2,4-triazoles / V.V. Tolstyakov, M.S. Pevzner, I.V. Tselinskii // Russ. J. Gen. Chem. - 2000. - 70 (9). - P. 1458-1465.

153. Chernyshev, V.M. Synthesis of esters and amides of 5-amino-1,2,4-triazole-3-carboxylic and 5-amino-1,2,4-triazol-3-ylacetic acids / V.M. Chernyshev, A.V. Chernycheva, V.A. Taranushich // Russ. J. Appl. Chem. - 2006. - 79 (5). - P. 783-786.

154. Schmidt, P. Heilmittelchemische Untersuchungen in der heterocyclischen Reihe. 14. Mitteilung. Pyrazolo-(3,4-d)-pyrimidine / P. Schmidt, J. Druey // Helv. Chim. Acta. - 1956. -39. - P. 986-988.

155. Xu, J. Synthesis and biological evaluation of novel F-18 labeled pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives: Potential PET imaging agents for tumor detection / J. Xu, H. Liu, G. Li, Y. He, R. Ding, X. Wang, M. Feng, S. Zhang, Y. Chen, S. Li, M. Zhao, C. Qi, Y. Dang // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2011. - 21(16). - P. 4736-4741.

156. Dorn, H. Über die elektrophile Substitution von 3(5)-Amino-pyrazol / H. Dorn, H. Dilcher // Liebigs Ann. Chem. - 1967. - 707. - P. 141-146.

157. Gokulan, P.D. Synthesis and Pharmacological Investigation of 5-substituted-3-methylsulfanyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl esters as new analgesic and anti-inflammatory agents / P.D. Gokulan, B. Jayakar, V. Alagarsamy, V. Raja Solomon // Arzneim.-Forsch. - 2012. - 62. - P. 457-462.

158. Jedsadayanmata, A. In Vitro Antiglycation Activity of Arbutin / A. Jedsadayanmata // Naresuan Univ. J. - 2005. - 13. - P. 35-41.

159. Thornalley, P.J. Use of aminoguanidine (Pimagedine) to prevent the formation of advanced glycation endproducts / P.J. Thornalley // Arch. Biochem. Biophys. -2003. - 419. - P. 31-40.

160. Ratnasooriya, W. In vitro Antiglycation and Cross-Link Breaking Activities of Sri Lankan Low-Grown Orthodox Orange Pekoe Grade Black Tea (Camellia sinensis L) / W. Ratnasooriya, W. Abeysekera, T. Muthunayake, C. Ratnasooriya // Trop. J. Pharm. Res. - 2014. - 13(4). - P. 567-571.

161. Zieman, S.J. Advanced glycation endproduct crosslink breaker (alagebrium) improves endothelial function in patients with isolated systolic hypertension / S.J. Zieman, V. Melenovsky, L. Clattenburg, M.C. Corretti, A. Capriotti, G. Gerstenblith, D.A. Kass // J. Hypertens. - 2007. - 25. - P. 577-583.

162. Matheeussen, V. Method comparison of dipeptidyl peptidase IV activity assays and their application in biological samples containing reversible inhibitors / V. Matheeussen, A. -M. Lambeir, W. Jungraithmayr, N. Gomez, K. Mc Entee, P. Van der Veken, S. Scharpe, I. De Meester // Clin. Chim. Acta. - 2012. - 413. - P. 456-462.

163. Pi-Sunyer, F.X. Efficacy and tolerability of vildagliptin monotherapy in drug-naive patients with type 2 diabetes / F.X. Pi-Sunyer, A. Schweizer, D. Mills, S. Dejager // Diabetes

Res. Clin. Pract. - 2007. - 76. - P. 132-138.

164. Hes, H.H. Assay of inorganic and organic phosphorus in the 0.1-5 nanomole range / H.H. Hess, J.E. Derr // Anal. Biochem. - 1975. - 63. - P. 607-613.

165. Suh, S.W. Astrocyte Glycogen Sustains Neuronal Activity during Hypoglycemia: Studies with the Glycogen Phosphorylase Inhibitor CP-316,819 ([R-R*,S*]-5-Chloro-N-[2-hydroxy-3 -(methoxymethylamino)-3 -oxo-1 -(phenylmethyl)propyl] - 1H-indole-2-carboxamide) / S.W. Suh, J.P. Bergher, C.M. Anderson, J.L. Treadway, K. Fosgerau, R.A. Swanson // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2007. - 321. - P. 45-50.

166. Elya, B. Screening of a-Glucosidase Inhibitory Activity from Some Plants of Apocynaceae, Clusiaceae, Euphorbiaceae, and Rubiaceae / B. Elya, K. Basah, A. Mun'im, W. Yuliastuti, A. Bangun, E.K. Septiana // J. Biomed. Biotechnol. - 2012. - P. 1-6.

167. Fujisawa, T. Effect of two a-glucosidase inhibitors, voglibose and acarbose, on postprandial hyperglycemia correlates with subjective abdominal symptoms / T. Fujisawa, H. Ikegami, K. Inoue, Y. Kawabata, T. Ogihara // Metabolism. - 2005. - 54. - P. 387-390.