Синтез и исследование свойств потенциальных агонистов рецептора свободных жирных кислот FFA1, содержащих спироциклический фрагмент тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Багнюкова Дарья Александровна

• Багнюкова Дарья Александровна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Багнюкова Дарья Александровна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Фармакологические мишени для разработки лекарственных средств для лечения СД2

1.1.1 Агонисты рецептора ГПП-1

1.1.2 Стимуляторы секреции инсулина

1.1.3 Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (SGLT2)

1.2 Рецепторы, сопряженные с G-белком (GPCR). Структура, свойства

1.3 Рецептор свободных жирных кислот GPR40

1.3.1 Механизм активации и действия GPR40

1.4 Агонисты GPR40

1.4.1 Природные лиганды GPR40

1.4.2 Синтетические лиганды GPR40

1.5 Антагонисты GPR40

2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1 Разработка препаративного метода синтеза трет-бутилового эфира 3-{4-[(4-формилбензил)окси]фенил} пропановой кислоты

2.2 Разработка одностадийного синтеза аминоспиртов по реакции Принса в водной серной кислоте

2.3 Синтез спироциклических фрагментов агонистов FFA1

2.4 Синтез агонистов FFA1

2.5 Анализ результатов биологической активности полученных соединений

3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВОЗ - всемирная организация здравоохранения СД1, СД2 - сахарный диабет 1 и 2 типов FFA1/ GPR40 - рецептор свободных жирных кислот 1 ДПП-4 (DPP-4) - дипептидилпептидаза-4 ГПП-1 (GLP-1) - глюкагоноподобный пептид-1 SGLT2 - натрийзависимый контранспортер глюкозы GPCR - рецептор сопряженный с G-белком цАМФ - циклический аденозинмонофосфат цГМФ - циклический гуанозинмонофосфат ДАГ (DAG) - диацилглицерин ИФ3 (IP3) - инозитолтрифосфат

ГИП (GIP) - глюкозозависимый инсулинотропный полипептид

СГСИ - стимулированная глюкозой секреция инсулина

СЖК - свободные жирные кислоты

ПГТТ - пероральный глюкозотолерантный тест

tPSA - площадь топологической полярной поверхности

ФМК - фосфорномолибденовая кислота

ДМФА - диметилформамид

ТГФ - тетрагидрофуран

TBAF - фторид тетрабутиламмония

STAB - триацетоксиборгидрид натрия

DIAD - диизопропилазодикарбоксилат

БСА - бычий сывороточный альбумин

nM - нмоль/л

|iM - мкмоль/л

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и исследование свойств потенциальных агонистов рецептора свободных жирных кислот FFA1, содержащих спироциклический фрагмент»

Актуальность темы исследования

Сахарный диабет - одна из наиболее серьезных современных проблем. Это связано с широкой распространенностью заболевания, а также с самой ранней инвалидизацией больных и высокой смертностью. Сахарный диабет занимает третье место после сердечнососудистой патологии и злокачественных новообразований. Согласно данным ВОЗ, на сегодняшний день в мире зарегистрировано свыше 422 млн случаев заболевания сахарным диабетом [152].

Выделяют два основных типа сахарного диабета: инсулинозависимый - диабет 1 типа и инсулинонезависимый - диабет 2 типа. СД1 и СД2 характеризуются инсулиновой недостаточностью, которая служит причиной возникновения гипергликемии, что, в свою очередь, может привести к серьезным нарушениям здоровья, таким как кетоацидоз, почечная недостаточность, сердечно-сосудистые заболевания, нейропатия и слепота. Основным способом лечения гипергликемии у пациентов, страдающих СД1, и у некоторых пациентов, страдающих СД2, является введение экзогенного инсулина. Но, несмотря на возможность сохранить жизнь пациенту, инсулинотерапия не позволяет возобновить нормальную физиологическую регуляцию уровня глюкозы в крови и устранить риск опасных гипогликемических состояний и отдаленных осложнений.

Работа является частью научных исследований, проводимых на кафедре биотехнологии и промышленной фармации института тонких химических технологий имени М.В. Ломоносова федерального государственного образовательного учреждения высшего образования "МИРЭА - Российский технологический университет" в рамках проекта РНФ (14-50-00069).

Степень разработанности научной тематики

Одной из терапевтических мишеней при лечении сахарного диабета является рецептор свободных жирных кислот FFA1. В последние десятилетия его исследованию было посвящено большое число научных работ, в результате которых были обнаружены высокоэффективные агонисты FFA1. Самым эффективным оказался препарат фасиглифам компании Такеда, однако он был снят с третьей фазы клинических испытаний из-за печеночной токсичности неизвестной природы (так называемой идиосинкратической гепатотоксичности). Гепатотоксичность фасиглифама связана с его чрезвычайно высокой липофильностью, хотя именно это позволяет препарату имитировать жирные кислоты и активировать GPR40.

Таким образом, разработка новых противодиабетических лекарственных средств, как с повышенной эффективностью, так и с новыми или измененными механизмами действия, является актуальной задачей современной медицинской химии.

Цель исследования заключалась в синтезе и исследовании свойств новых потенциальных агонистов рецептора свободных жирных кислот FFA1 на основе спироциклических производных 1-окса-9-азаспиро[5.5]ундекана.

Для достижения поставленной цели требовалось решить следующие задачи:

1. Разработать и осуществить синтез:

✓ трет-бутил-1 -окса-9-азаспиро[5.5]ундекан-4-ола;

✓ 4-замещенных производных 1-окса-9-азаспиро[5.5]ундекана;

✓ трет-бутилового эфира 3-{4-[(4-формилбензил)окси]фенил}пропановой кислоты;

✓ производных трет-бутилового эфира 3-{4-[(4-

формилбензил)окси]фенил}пропановой кислоты, имеющих различные

спироциклические фрагменты.

2. Оценить биологическую активность полученных соединений.

Научная новизна

В ходе выполнения настоящей работы был разработан новый метод синтеза спироциклических аминоспиртов по реакции циклизации Принса.

Предложена структура и осуществлен синтез универсального «строительного блока», несущего в своей структуре фармакофорный фрагмент агонистов FFA1.

Предложен дизайн и осуществлен синтез пяти серий соединений, сочетающих фрагмент 3-[4-(бензилокси)фенил]пропановой кислоты и спироциклических производных 1-окса-9-азаспиро[5.5]ундекана, установлена высокая агонистическая активность ряда этих соединений в отношении FFA1.

Теоретическая и практическая значимость

Разработка нового доступного и простого метода синтеза позволила получить различные спироциклические аминоспирты по реакции циклизации Принса. С применением данного подхода осуществлен препаративный синтез трет-бутил-1-окса-9-азаспиро[5.5]ундекан-4-ола, модификацией которого было получено более 40 новых спироциклических соединений. Таким образом, продемонстрирована возможность использования трет-бутилового эфира 3-{4-[(4-формилбензил)окси]фенил}пропановой кислоты в качестве универсального молекулярного фрагмента для параллельного синтеза соединений с потенциальной гипогликемической активностью. В ходе выполнения данной работы синтезировано более 100 новых органических соединений. Показано, что два соединения - гидрохлорид 3-{4-[(4-{[4-(4-фторбензил)-1-окса-9-азаспиро[5.5]ундек-9-

5

ил]метил}бензил)окси]фенил}пропановой кислоты и гидрохлорид 3-[4-({4-[(4-{2-[(6-метилпиридин-2-ил)окси]этил}-1-окса-9-азаспиро[5.5]ундек-9-

ил)метил]бензил}окси)фенил]пропановой кислоты - могут быть рекомендованы для доклинических исследований.

Методология и методы исследования

В ходе данной работы проводили анализ и обобщение имеющихся и полученных данных по синтезу и биологическим свойствам агонистов рецептора FFA1. Для синтеза соединений, описанных в данной работе, использовали основные методы органического синтеза. Структуры всех полученных соединений подтверждали физико-химическими методами анализа: ЯМР-спектроскопия, ВЭЖХ-МС/МС, элементный анализ, определение температуры плавления. Выделение и очистку осуществляли методами экстракции, колоночной хроматографии, перекристаллизации. Биологические свойства целевых соединений исследовали методами in vitro в соответствии с общепринятыми методическими рекомендациями.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Метод синтеза спироциклических аминоспиртов по реакции циклизации Принса.

2. Способ синтеза трет-бутил-1-окса-9-азаспиро[5.5]ундекан-4-ола.

3. Способы синтеза 4-замещенных производных 1 -окса-9-азаспиро[5.5]ундекана.

4. Метод синтеза трет-бутилового эфира 3-{4-[(4-формилбензил)окси]фенил}пропановой кислоты.

5. Подход к параллельному синтезу потенциальных агонистов FFA1.

6. Оценка биологической активности полученных соединений.

Личный вклад соискателя заключался в поиске, анализе и обобщении литературных данных по теме диссертации. Автор принимал участие в разработке плана исследования, им или под его руководством осуществлены все химические эксперименты, выделение, очистка и подготовка соединений к физико-химическим методам анализа и биологическим испытаниям. Автор принимал участие в обработке и обсуждении полученных данных, а также осуществлял подготовку материалов к публикации в научных журналах, представлял доклады и отчеты по теме диссертации.

Степень достоверности и апробация работы

Достоверность полученных результатов обеспечена тщательным подбором условий проведения экспериментов, применением совокупности современных физико-химических

методов определения строения органических соединений, а также методом статистического анализа (для биологических исследований).

Результаты диссертационной работы были представлены на кластере конференций по органической химии "0ргхим-2016" (Санкт-Петербург, Репино, 2016); юбилейных научных чтениях, посвященных 120-летию со дня рождения Н.А. Преображенского (Москва, 2016); Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов-2017» (Москва, 2017); VII молодежной конференции ИОХ РАН. (Москва, 2017); XVII ежегодной молодежной конференции с международным участием ИБХФ РАН-ВУЗы (Москва, 2017), IX международной конференции молодых ученых: вирусологов, биотехнологов, биофизиков, молекулярных биологов и биоинформатиков (наукоград Кольцово, 2022, площадка открытых коммуникаций OpenBIO).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 16 печатных работ, в том числе 5 научных статей, индексируемых в международных базах данных Web of Science и Scopus, и 11 тезисов докладов на российских и международных конференциях.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Сахарный диабет представляет собой заболевание, характеризуемое расстройством метаболизма углеводов (глюкозы) и жиров, и есть риск, что оно может приводить к различным патологическим осложнениям, являющимися результатом аномально высокой концентрации глюкозы в крови.

Возникновение сахарного диабета связано с внешними факторами, такими как переедание, ожирение, недостаток физической активности, в дополнение к генетическим факторам. Сахарный диабет делится на 2 основных типа: инсулинозависимый - диабет 1 типа и инсулинонезависимый - диабет 2 типа.

СД1 и СД2 характеризуются инсулиновой недостаточностью, которая служит причиной возникновения гипергликемии, что, в свою очередь, может привести к серьезным нарушениям здоровья, включая почечную недостаточность, сердечно-сосудистые заболевания, кетоацидоз, нейропатию и ретинопатию. СД1 является хроническим заболеванием, при котором в результате аутоиммунных процессов происходит разрушение инсулин-продуцирующих ^-клеток поджелудочной железы. Обычно это заболевание возникает у лиц в возрасте до 30 лет. СД2 обусловлен, главным образом, наличием резистентности к инсулину, и в большинстве случаев сопровождается ожирением и возникает в пожилом возрасте. Основными способами лечения гипергликемии у пациентов, страдающих СД1, и у некоторых пациентов, страдающих СД2, являются введение экзогенного инсулина при регулярном контроле уровня глюкозы в крови. Тем не менее, несмотря на возможность сохранить жизнь пациенту, инсулинотерапия не позволяет возобновить нормальную физиологическую регуляцию уровня глюкозы крови и устранить риск опасных гипогликемических состояний и отдаленных осложнений [1].

На сегодняшний день существует множество методик лечения СД2 [2]. Они включают в себя введение экзогенного инсулина, применение пероральных гипогликемических препаратов (как в составе комплексной терапии, так и в качестве монотерапии) следующих классов:

- производные сульфонилмочевины (карбутамид, хлорпропамид, глибенкламид, гликвидон, гликлазид, глипизид, глимепирид) [3];

- меглитиниды (репаглинид, натеглинид) [4];

- бигуаниды (буформин, фенформин, метформин [5]);

- тиазолидиндионы (пиоглитазон, розиглитазон, троглитазон, энглитазон, циглитазон) [5, 6];

- ингибиторы альфа-глюкозидаз (акарбоза, миглитол, воглибоз) [7];

- инкретиномиметики (лираглутид, эксенатид) [8];

8

- ингибиторы ДПП-4 (ситаглиптин, вилдаглиптин, линаглиптин, алоглиптин, саксаглиптин) [9].

К сожалению, эти препараты имеют ряд серьезных побочных действий такие, как лактацидоз [10], гипогликемия [11, 12, 13], повышение массы тела [14], диспепсические расстройства [15].

Все это делает актуальным поиск новых противодиабетических препаратов, как среди известных групп лекарственных средств, так и среди препаратов с новым механизмом действия.

1.1 Фармакологические мишени для разработки лекарственных средств для лечения СД2

Патофизиологический процесс, лежащий в основе развития сахарного диабета, не ограничивается нарушением секреции инсулина и инсулинорезистентностью. Помимо мышечной ткани (снижение усваивания глюкозы), печени (увеличение выработки глюкозы) и ^-клеток поджелудочной железы (снижение секреции инсулина), в патогенезе СД2 не менее важную роль играют адипоциты (увеличение липолиза), желудочно-кишечный тракт (снижение «инкретинового эффекта»), а-клетки поджелудочной железы (увеличение секреции глюкагона), почки (увеличение реабсорбции глюкозы) и головной мозг (дисфункция нейромедиаторов). В целом все эти ткани и органы образуют "зловещий октет" Доступные в настоящее время противодиабетические средства нацелены на множество патофизиологических нарушений, присутствующих при диабете 2 типа (рис. 1).

Рисунок 1. Патофизиологические нарушения, на которые направлены современные доступные антидиабетические средства. DPP4i - ингибиторы дипептидилпептидазы-4;

GLP1 RA - агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида 1; HGP - выработка глюкозы печенью; MET - метформин; SGLT2i - ингибиторы натрий-глюкозного транспортного белка 2; TZDs - тиазолидиндионы. [16]

Имеющиеся на данный момент методы лечения диабета направлены на снижение уровня глюкозы в крови. Цель будущей терапии должна заключаться в том, чтобы отсрочить прогрессирование заболевания и предотвратить возможную неудачу лечения. Оптимальное лечение должно включать раннее начало комбинированной терапии с использованием нескольких препаратов с различными механизмами действия [16].

1.1.1 Агонисты рецептора ГПП-1

Агонисты рецептора ГПП-1 имеют много клинических преимуществ. Они эффективно снижают уровень гликированного гемоглобина, увеличивают секрецию инсулина и сохраняют функцию ^-клеток, ингибируют секрецию глюкагона а-клетками, снижают повышенную базальную скорость выработки глюкозы печенью, способствуют снижению веса за счет эффекта подавления аппетита, задерживают опорожнение желудка [17, 18] и улучшают многие сердечно-сосудистые факторы риска, в том числе дислипидемию, гипертонию и дисфункцию эндотелия [19]. Недостатками являются расстройства желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, диарея, запор, гастрит, диспепсия, метеоризм), головокружение.

1.1.2 Стимуляторы секреции инсулина

Свободные жирные кислоты играют ключевую роль в повышении глюкозостимулированной секреции инсулина. Один из механизмов, с помощью которого свободные жирные кислоты снижают уровень глюкозы в крови, представляет собой связывание и активирование рецепторов свободных жирных кислот. Этот механизм обладает большим потенциалом воздействия на рецепторы, сопряженные с G-белком. Данные рецепторы в свою очередь используют в качестве мишеней для новых видов препаратов. [20, 21]

1.1.3 Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (SGLT2)

Белок SGLT2 является основным натрийзависимым переносчиком глюкозы, ответственным за ее реабсорбцию в почечных проксимальных канальцах. При ингибировании белка SGLT2 происходит снижение реабсорбции глюкозы в проксимальных извитых почечных канальцах, что приводит к выделению глюкозы с мочой (увеличению глюкозурии) с последующим снижением уровня глюкозы в плазме крови [22].

Доказанные на данный момент преимущества класса ингибиторов SGLT2 включают низкий риск гипогликемии и небольшое снижение артериального давления и массы тела, основными недостатками являются высокая стоимость и увеличение частоты мочеполовых инфекций [23, 24].

1.2 Рецепторы, сопряженные с G-белком (ОРСК). Структура, свойства.

Одна из перспективных стратегий лечения СД2 - это воздействие на рецепторы, сопряженных с G-белком (GPCR). Эти белки также известны как семиспиральные. Они образуют большое семейство трансмембранных рецепторов и являются наиболее распространенным объектом терапевтических препаратов на сегодняшний день. Общей структурной особенностью GPCR является наличие семи трансмембранных участков. Рецепторы, сопряженные с G-белком, передают через цитоплазматическую мембрану сигнал о наличии с внешней стороны какого-либо лиганда (рис.2), и инициализируют цепочки внутриклеточных процессов, которые связаны с вторичными мессенджерами (цАМФ, цГМФ, ДАГ, ИФ3, Са2+). Последние, в свою очередь, активируют зависимые от них протеинкиназы, фосфорилирующие различные белки, и в итоге вызывают конечный биологический ответ [25, 26].

Рисунок 2. Активация Ga-субъединицы рецептора, сопряженного с G-белком. В неактивных клетках положение Ga-субъединицы определяется взаимодействием с ГДФ, Gpy-субъединицами и рецептором, сопряженным с G-белком. При стимуляции рецептора лигандом (агонистом) конформация рецептора изменяется. Ga-субъединица диссоциирует от Gpy-субъединицы и от рецептора. Связанный гуанозиндифосфат (GDP) заменяется на гуанозинтрифосфат (GTP), который приводит к активации Ga-субъединицы, которая в свою очередь переходит к активации других молекул в клетке [27].

Нарушение работы таких рецепторов приводит к возникновению множества различных заболеваний. GPCR играют ключевую роль в системе клеточных сигналов, которая в свою очередь контролирует широкий спектр физиологических процессов, в том числе иммунные реакции, рост клеток, клеточную дифференцировку, секретирование и

неврологическую сигнализацию [28]. В настоящее время разрабатывается терапия на основе воздействия на рецепторы, сопряженные с G-белком для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта, центральной нервной системы, дыхательной и сердечнососудистой систем, воспалительных, метаболических и онкогенных заболеваний. [28]

1.3 Рецептор свободных жирных кислот ОРЯ40

Наиболее изученным рецептором, регулирующим высвобождение инсулина, является GPR40 (он же FFA1, рис.3). Он относится к классу А (родопсиноподобные рецепторы) семейства GPCR и состоит из 300 аминокислотных остатков, активируется эндогенными жирными кислотами средней и длинной цепи. Активация рецептора приводит к усилению секреции инсулина только в присутствии повышенного уровня кислот. Рецептор экспрессируется в ^-клетках поджелудочной железы, энтероэндокринных клетках, клетках иммунной системы и ЦНС. Зависимость секреции инсулина от глюкозы делает этот рецептор отличной мишенью для разработки эффективных методов лечения сахарного диабета 2 типа.

Рисунок 3. Структура GPR40 [29]

1.3.1 Механизм активации и действия GPR40.

FFA1 главным образом связан с Gaq-субъединицей до тех пор, пока не активируется свободными жирными кислотами (рис. 4). Диссоциированная Gaq-субъединица в дальнейшем активирует фосфолипазу С (PLC), что приводит к образованию инозитолтрифосфата (IP3) и диацилглицерина (DAG). Инозитолтрифосфат впоследствии вызывает мобилизацию Са2+ из эндоплпазматического ретикулума, в то время как

диацилглицерин активирует изоформы протеинкиназы С (РКС) и протеинкиназу D1 (PKD1), что приводит к ремоделированию F-актина и стимулирует вторую фазу секреции инсулина. В то же время, метаболизм глюкозы в панкреатических ^-клетках закрывает АТФ-чувствительный калиевый канал (Катр), что приводит к деполяризации клеточной мембраны и про-активации потенциал-зависимых Са2+-каналов. Активация рецептора стимулирует приток внеклеточного Са2+ путем дальнейшей активации потенциал-зависимых Са2+ каналов, а повышенные концентрации внутриклеточного Са2+ усиливают стимулированную глюкозой секрецию инсулина в панкреатических ^-клетках [30].

11| н и.к!

Рисунок 4. Механизм действия ЕБА1 в энтероэндокринных и панкреатических Р-клетках [30].

Таким образом, глюкозозависимый инсулинотропный эффект FFA1 указывает на его огромные потенциальные возможности для нормализации уровня глюкозы в плазме с низким риском гипогликемии [31, 32]. В энтероэндокринных клетках, активация ЕБА1 стимулирует высвобождение инкретинов, таких как ГПП-1 и ГИП [33, 34]. Это гораздо более эффективно для усиления глюкозостимулированной секреции инсулина, а также, снижает глюконеогенез в печени, ингибирует секрецию глюкагона и улучшает

чувствительность к инсулину [35, 36]. Таким образом, двойные механизмы FFA1, относящиеся к непосредственной поддержке стимулированной глюкозой секреции инсулина в панкреатических ^-клетках, а также, стимулирующие высвобождение инкретинов из энтероэндокринных клеток, обеспечивают убедительное обоснование для разработки агонистов FFA1 для лечения СД2.

Исследования [37], проведенные с использованием радиолигандов, показали, что имеется, по крайней мере, 3 различных сайта связывания на поверхности GPR40: ортостерический сайт связывания для эндогенных лигандов, аллостерический сайт связывания для частичных агонистов и другой аллостерический сайт связывания для полных агонистов. Полные агонисты не связываются с тем же сайтом, что и частичные агонисты, но демонстрируют положительную гетеротропную кооперативность. Различные способы действия полных и частичных агонистов GPR40 связаны с их различными сайтами связывания на рецепторе, что дает большой потенциал для получения синергетических терапевтических преимуществ.

В 2014 году были опубликованы результаты исследований по изучению сокристаллической структуры GPR40 в комплексе с ТАК-875. Было обнаружено еще два лиганд-связывающих кармана в дополнение к сайту связывания TAK-875 [38]. Результат этого исследования подтверждает ранее проведенные эксперименты по определению множественных сайтов связывания рецептора [37]. В результате различные типы агонистов специфически связываются с каждым из этих аллостерических участков, стабилизируя определенную конформацию и вызывая различные биологические ответы.

Наличие аллостеризма у рецептора GPR40 предоставляет ряд терапевтических возможностей, а также повышает уровень сложности фармакобиологии данного рецептора. По сравнению с ортостерическими агонистами аллостерические модуляторы обеспечивают множество преимуществ для их использования в качестве антидиабетических терапевтических средств. Во-первых, аллостерические сайты связывания относительно плохо сохраняются и, таким образом, очень специфичны для рецепторов, что позволяет конструировать высокоселективные лиганды, чтобы избежать неблагоприятных побочных эффектов. Во-вторых, аллостерические модуляторы могут действовать совместно и синергически друг с другом и с ортостерическими лигандами, что позволяет проводить высокоактивную комбинированную терапию с уменьшением общих доз и меньшим количеством побочных эффектов. В-третьих, аллостерические модуляторы могут изменять конформацию рецептора и, следовательно, сигнальный профиль, определяемый ортостерическими лигандами [39].

1.4 Агонисты GPR40

1.4.1 Природные лиганды GPR40

GPR40 активируется насыщенными жирными кислотами (каприновая кислота, трикозановая кислота), мононенасыщенными (пальмитолеиновая кислота, олеиновая кислота) и полиненасыщенными жирными кислотами (линолевая кислота, эйкозатриеновая кислота) со значениями EC50 в микромолярном диапазоне [40, 41]. Это указывает на то, что GPR40 может быть активирован жирными кислотами средней и длинной цепи в физиологическом диапазоне in vivo.

В недавних исследованиях пиноленовая кислота была идентифицирована как относительно мощный и эффективный двойной агонист для GPR40 и GPR120 [41].

С другой стороны, жирные кислоты с короткой цепью, в том числе уксусная кислота (C2), масляная кислота (C4), капроновая кислота (С6), а также некоторые сложные эфиры жирных кислот длинной цепи, например, метил линолеат, не могут активировать FFA1 [42]. Это указывает на то, что длина углеродной цепи и наличие эфирной группы в структуре жирных кислот будет иметь решающее значение для агонистической активности по отношению к FFA1. Несколько соединений, которые имеют различные структуры из жирных кислот, также были описаны в качестве природных лигандов. Например, конъюгированная линолевая кислота [43], известная как диетический компонент, связанный с антиканцерогенным эффектом, показала агонистическую активность в клетках, экспрессирующих FFA1.

Кратковременное увеличение концентрации свободных жирных кислот приводит к усилению глюкозостимулированной секреции инсулина, но при хроническом воздействии высокой концентрации свободных жирных кислот нарушается выделение инсулина. Стимулирующее и подавляющее действие СЖК на секрецию инсулина опосредуется через внутриклеточный метаболизм СЖК с образованием липидных метаболитов [44].

В экспериментальных исследованиях хроническое повышение СЖК (преимущественно пальмитиновой, линоленовой и стеариновой кислот) сопровождалось торможением СГСИ, нарушением чувствительности ^-клеток и последующим их апоптозом, а также развитием инсулинорезистентности в печени и мышцах [45].

В экспериментах на крысах была показана способность пальмитиновой и олеиновой кислот нарушать процесс секреции инсулина. В исследованиях in vitro было показано, что насыщенные жирные кислоты (пальмитиновой) способствуют апоптозу ^-клеток. В исследованиях in vivo на модели тучных диабетических крыс было показано, что гибель

^-клеток приводит к недостаточности функции поджелудочной железы, и как следствие, развивается невозможность компенсировать проявления инсулинорезистентности [46].

Существует индивидуальная зависимость от концентрации СЖК в индукции феномена инсулинорезистентности. У большинства людей с избыточным весом повышено содержание СЖК в плазме крови. Быстрый подъем уровня СЖК приводит к острой инсулинорезистентности у лиц с диабетом и без диабета. Хроническое повышение уровня СЖК в плазме крови формирует инсулинорезистентность. В то же время нормализация уровня СЖК на 50% повышает чувствительность к инсулину как у людей, не страдающих диабетом, но с избыточной массой тела, так и больных СД2. Повышенный уровень СЖК ведет к уменьшению переработки глюкозы тканями за счет нарушения окисления глюкозы и синтеза гликогена, к снижению содержания глюкозо-6-фосфата в мышцах, к формированию дефектов транспорта глюкозы в клетки [47, 48].

К настоящему времени многочисленными доклиническими исследованиями была подтверждена роль GPR40 в опосредовании острого стимулирующего эффекта СЖК с длинной цепью на стимулированную глюкозой секрецию инсулина. В частности, потеря функции GPR40 с помощью антисмысловых олигонуклеотидов/малых интерферирующих РНК в клеточных линиях инсулиномы и островках Лангерганса [49, 50], фармакологическое ингибирование [51], или нокаут гена (KO) GPR40 у мышей [52, 53], значительно ослабляют потенцирование СГСИ с помощью СЖК.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Багнюкова Дарья Александровна, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Belle van T.L., Coppieters K.T., Herrath von M.G. Type 1 Diabetes: Etiology, Immunology, and Therapeutic Strategies // Physiological Reviews. - 2011. - V. 91, № 1. - P. 79118.

2. Marín-Peñalver J. J., Martín-Timón I., Sevillano-Collantes C., Cañizo-Gómez del

F. J. Update on the treatment of type 2 diabetes mellitus // World Journal of Diabetes. - 2016. -V. 7, № 17. - P. 354-395.

3. Eldor R., Raz I. Diabetes therapy - focus on Asia: second-line therapy debate: insulin/secretagogues // Diabetes/Metabolism Research And Reviews. - 2012. - V. 28. Suppl 2. -P. 85-89.

4. Gerich J., Raskin P., Jean-Louis L., Purkayastha D., Baron M.A. PRESERVE-beta: two-year efficacy and safety of initial combination therapy with nateglinide or glyburide plus metformin // Diabetes Care. - 2005. - V. 28, № 9.- P. 2093-2099.

5. Inzucchi S.E., Bergenstal R.M., Buse J.B., Diamant M., Ferrannini E., Nauck M., Peters A.L., Tsapas A., Wender R., Matthews D.R. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2015: a patient centered approach: update to a position statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes // Diabetes Care. -2015. - V. 38, № 1. - P. 140-149.

6. Kendall D.M. Thiazolidinediones: the case for early use // Diabetes Care. - 2006.

- V. 29, № 1. - P. 154-157.

7. van de Laar F.A., Lucassen P.L., Akkermans R.P., van de Lisdonk E.H., Rutten

G.E., van Weel C. Alpha-glucosidase inhibitors for patients with type 2 diabetes: results from a Cochrane systematic review and meta-analysis // Diabetes Care. - 2005. - V. 28, № 1.

- P. 154-163.

8. Madsbad S. Exenatide and liraglutide: different approaches to develop GLP-1 receptor agonists (incretin mimetics) - preclinical and clinical results // Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2009. - V. 23, № 4. - P. 463-477.

9. Marín-Peñalver J. J., Martín-Timón I., Sevillano-Collantes C., Cañizo-Gómez del F. J. Update on the treatment of type 2 diabetes mellitus // World Journal of Diabetes. - 2016. -V. 7, № 17. - P. 354-395.

10. Inzucchi S.E., Lipska K.J., Mayo H., Bailey C.J., McGuire D.K. Metformin in patients with type 2 diabetes and kidney disease: a systematic review // Journal of the American Medical Association. - 2014. - V. 312, № 24. - P. 2668-2675.

11. Lim P.C., Chong C.P. What's next after metformin? focus on sulphonylurea: addon or combination therapy // Pharmacy Practice (Granada). - 2015. - V. 13, № 3. - P. 606.

108

12. Scott L.J. Repaglinide: a review of its use in type 2 diabetes mellitus // Drugs. -2012. - V. 72, № 2. - P. 249-272.

13. Gangji A.S., Cukierman T., Gerstein H.C., Goldsmith C.H., Clase C.M. A systematic review and meta-analysis of hypoglycemia and cardiovascular events: a comparison of glyburide with other secretagogues and with insulin // Diabetes Care. - 2007. - V. 30, № 2. - P. 389-394.

14. Mcintosh B., Cameron C., Singh S.R., Yu C., Ahuja T., Welton N.J., Dahl M. Second-line therapy in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin monotherapy: a systematic review and mixed-treatment comparison meta-analysis // Open Medicine Journal. - 2011. - V. 5, № 1. - P. 35-48.

15. Abe M., Okada K., Soma M. Antidiabetic agents in patients with chronic kidney disease and end-stage renal disease on dialysis: metabolism and clinical practice // Current Drug Metabolism. - 2011. - V. 12, № 1. - P. 57-69.

16. DeFronzo R.A., Triplitt C.L., Abdul-Ghani M., Cersosimo E. Novel Agents for the Treatment of Type 2 Diabetes // Diabetes Spectrum. - 2014. - V. 27, № 2. - P. 100-112.

17. Abu-Hamdah R., Rabiee A., Meneilly G.S., Shannon R.P., Andersen D.K., Elahi D. Clinical review: the extrapancreatic effects of glucagon-like peptide-1 and related peptides // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2009. - V. 94, № 6. - P. 1843-1852.

18. Holst J.J. The physiology of glucagon-like peptide 1 // Physiological Reviews. -2007. - V. 87, № 4. - P. 1409-1439.

19. Chilton R., Wyatt J., Nandish S., Oliveros R., Lujan M. Cardiovascular comorbidities of type 2 diabetes mellitus: defining the potential of glucagonlike peptide-1-based therapies // The American Journal of Medicine. - 2011. - V. 124 (Suppl. 1). - P. 35-53.

20. Watterson K. R., Hudson B. D., Ulven T., Milligan G. Treatment of Type 2 Diabetes by Free Fatty Acid Receptor Agonists // Frontiers in Endocrinology (Lausanne). - 2014. - V. 5. - P. 137.

21. Mancini A. D., Poitout V. GPR40 agonists for the treatment of type 2 diabetes: life after 'TAKing' a hit // Diabetes, Obesity and Metabolism. - 2015. - V. 17, №7. - P. 622-629.

22. Abdul-Ghani M.A., Norton L., DeFronzo R.A. Role of sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT 2) inhibitors in the treatment of type 2 diabetes // Endocrine Reviews. -2011. - V. 32, № 4. - P. 515-531.

23. Zhang L., Feng Y., List J., Kasichayanula S., Pfister M. Dapagliflozin treatment in patients with different stages of type 2 diabetes mellitus: effects on glycaemic control and body weight // Diabetes, Obesity and Metabolism. - 2010. - V. 12, № 6. - P. 510-516.

24. Schernthaner G., Gross J.L., Rosenstock J., Guarisco M., Fu M., Yee J., Kawaguchi M., Canovatchel W., Meininger G. Canagliflozin compared with sitagliptin for patients with type 2 diabetes who do not have adequate glycemic control with metformin plus sulfonylurea // Diabetes Care. - 2013. - V. 36, № 9. - P. 2508-2515.

25. Katritch V., Cherezov V., Stevens R. C. Structure-function of the G protein-coupled receptor superfamily // Annual Review of Pharmacology and Toxicology. - 2013. - V. 53. - P. 531-556.

26. Kobilka, B.K. G protein coupled receptor structure and activation // Biochim. Biophys. Acta. - 2007. - V. 1768. - P. 794-807.

27. Li J. et al. The Molecule Pages database // Nature. - 2002. - V. 420. - P. 716-717.

28. Moran B.M., Flatt P.R., McKillop A.M. G protein-coupled receptors: signalling and regulation by lipid agonists for improved glucose homoeostasis // Acta Diabetologica. - 2016. -V. 53, № 2. - P. 177-188.

29. Mancini A.D., Poitout V. The fatty acid receptor FFA1/GPR40 a decade later: how much do we know? // Trends in Endocrinology & Metabolism. - 2013. - V. 24, № 8. - P. 398407.

30. Li Z., Qiu Q., Geng X. et al. Free fatty acid receptor agonists for the treatment of type 2 diabetes: drugs in preclinical to phase II clinical development // Expert Opinion on Investigational Drugs. - 2016. - V. 25, № 8. - P. 871-890.

31. Tan C.P., Feng Y., Zhou Y.-P., et al. Selective small-molecule agonists of G protein-coupled receptor 40 promote glucose-dependent insulin secretion and reduce blood glucose in mice // Diabetes. - 2008. - V. 57, № 8. - P. 2211-2219.

32. Tsujihata Y., Ito R., Suzuki M., et al. TAK-875, an orally available G proteincoupled receptor 40/free fatty acid receptor 1 agonist, enhances glucose-dependent insulin secretion and improves both postprandial and fasting hyperglycemia in type 2 diabetic rats // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. - 2011. - V. 339, № 1. - P. 228-237.

33. Edfalk S., Steneberg P., Edlund H. Gpr40 is expressed in enteroendocrine cells and mediates free fatty acid stimulation of incretin secretion // Diabetes. - 2008. - V. 57, № 9. - P. 2280-2287.

34. Luo J., Swaminath G., Brown S.P., et al. A potent class of GPR40 full agonists engages the enteroinsular axis to promote glucose control in rodents // PloS one. - 2012. - V. 7, № 10. e46300.

35. Holst J.J. The physiology of glucagon-like peptide 1 // Physiological Reviews. -2007. - V. 87, № 4. 1409-1439.

36. Baggio L.L., Drucker D.J. Biology of incretins: GLP-1 and GIP // Gastroenterology. - 2007. - V. 132, № 6. - P. 2131-2157.

37. Lin D. C.-H., Guo Q., Luo J., Zhang J., et al. Identification and pharmacological characterization of multiple allosteric binding sites on the free fatty acid 1 receptor // Molecular Pharmacology. - 2012. - V. 82, № 5. - P. 843-859.

38. Srivastava A., Yano J., Hirozane Y., Kefala G., et al. High-resolution structure of the human GPR40 receptor bound to allosteric agonist TAK-875 // Nature. - 2014. - V. 513, № 7516. - P. 124-127.

39. Chen C., Li H., Long Y.-Q. GPR40 agonists for the treatment of type 2 diabetes mellitus: The biological characteristics and the chemical space // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2016. - V. 26, № 23. - P. 5603-5612.

40. Itoh Y., Kawamata Y., Harada M. et al. Free fatty acids regulate insulin secretion from pancreatic beta cells through GPR40 // Nature. - 2003. - V. 42. - P. 173-176

41. Christiansen E., Watterson K.R., Stocker C.J. et al. Activity of dietary fatty acids on FFA1 and FFA4 and characterisation of pinolenic acid as a dual FFA1/FFA4 agonist with potential effect against metabolic diseases // British Journal of Nutrition. - 2015. - V. 113, № 11.

- P.1677-1688.

42. Priyadarshini M., Kotlo K. U., Dudeja P. K., Layden B. T. Role of Short Chain Fatty Acid Receptors in Intestinal Physiology and Pathophysiology // Comprehensive Physiology.

- 2018. - V. 8, № 3. - P. 1091-1115.

43. Schmidt J., Liebscher K., Merten N., Grundmann M., et al. Conjugated linoleic acids mediate insulin release through islet G protein-coupled receptor FFA1/GPR40 // Journal of Biological Chemistry. - 2011. - V. 286, № 14. - P. 11890-11894.

44. Sobczak I. S., Blindauer C. A., Stewart A. J. Changes in plasma free fatty acids associated with type-2 diabetes // Nutrients. - 2019. - V. 11, № 9. - P. 2022.

45. DeFronzo R.A. Insulin resistance, lipotoxicity, type 2 diabetes and atherosclerosis: the missing links. The Claude Bernard Lecture 2009 // Diabetologia. - 2010. - V. 53, № 7. - P. 1270-1287.

46. Shimabukuro M., Koyama K., Lee Y. et al. Leptin- or troglitazone-induced lipopenia protects islets from interleukin-1 beta cytotoxicity // Journal of Clinical Investigation. -1997. - V. 100, № 7. - P. 1750-1754.

47. Graham T.E., Yang Q., Bluher M., Hammarstedt A., et al. Retinol-Binding Protein 4 and Insulin Resistance in Lean, Obese, and Diabetic Subjects // The New England Journal of Medicine. - 2006. - V. 354, № 24. - P. 2552-2563.

48. Nawrocki A.R., Scherer P.E. The delicate balance between fat and muscle: adipokines in metabolic disease and musculoskeletal inflammation // Current Opinion in Pharmacology. - 2004. - V.4. - N.3. - P.281-289

49. Shapiro H., Shachar S., Sekler I. et al. Role of GPR40 in fatty acid action on the beta cell line INS-1E // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 2005. - V. 335, № 1. - P. 97-104.

50. Itoh Y., Hinuma S. GPR40, a free fatty acid receptor on pancreatic beta cells, regulates insulin secretion // Hepatology research. - 2005. - V. 33, № 2. - P. 171-173.

51. Briscoe C.P., Peat A.J., McKeown S.C. et al. Pharmacological regulation of insulin secretion in MIN6 cells through the fatty acid receptor GPR40: identification of agonist and antagonist small molecules // British journal of pharmacology. - 2006. - V. 148. - P. 619-628

52. Lan H., Hoos L.M., Liu L. et al. Lack of FFAR1/GPR40 does not protect mice from high-fat diet-induced metabolic disease // Diabetes. - 2008. - V. 57, № 11. - P. 2999-3006.

53. Fontes G., Zarrouki B., Hagman D.K. et al. Glucolipotoxicity age-dependently impairs beta cell function in rats despite a marked increase in beta cell mass // Diabetologia. -2010. - V. 53, № 11. - P. 2369-2379.

54. Edfalk S., Steneberg P., Edlund H. GPR40 is expressed in enteroendocrine cells and mediates free fatty acid stimulation of incretin secretion // Diabetes. - 2008. - V. 57, № 9. -P. 2280-2287.

55. Brownlie R., Mayers R.M., Pierce J.A., et al. The long-chain fatty acid receptor, GPR40, and glucolipotoxicity: investigations using GPR40-knockout mice // Biochemical Society Transactions. - 2008. - V. 36, № 5. - P. 950-954.

56. Steneberg P., Rubins N., Bartoov-Shifman R. et al. The FFA receptor GPR40 links hyperinsulinemia, hepatic steatosis, and impaired glucose homeostasis in mouse // Cell Metabolism. - 2005. - V. 1, № 4. - P. 245-258.

57. Hamdouchi C. et al. The discovery, preclinical, and early clinical development of potent and selective gpr40 agonists for the treatment of type 2 diabetes mellitus (LY2881835, LY2922083, and LY2922470) // Journal of Medicinal Chemistry. - 2016. - V. 59, № 24. - P. 10891-10916.

58. Negoro N., Sasaki S., Mikami S., Ito M., et al. Discovery of TAK-875: a potent, selective, and orally bioavailable GPR40 agonist // ACS Medicinal Chemistry Letters. - 2010. -V. 1, № 6. - P. 290-294.

59. McKeown S.C., Corbett D.F., Goetz A.S., et al. Solid phase synthesis and SAR of small molecule agonists for the GPR40 receptor // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. -2007. - V. 17, № 6. - P. 1584-1589.

60. Brown S.P., Dransfield P.J., Vimolratana M., et al. Discovery of AM-1638: a potent and orally bioavailable GPR40/FFA1 full agonist // ACS Medicinal Chemistry Letters. - 2012. -V. 3, № 9. - P. 726-730.

61. Gudla C.S., Prasad H.S., Karuppaiah R., et al. Process for the preparation of an aryl oxime and salts thereof // Патент W02013057743. - 2013.

62. Christiansen E., Hansen S.V.F., Urban C., et al. Discovery of TUG-770: a highly potent free fatty acid receptor 1 (FFA1/GPR40) agonist for treatment of type 2 diabetes // ACS Medicinal Chemistry Letters. - 2013. - V. 4, № 5. - P. 441-445.

63. Astellas. Novel salt of oxadiazolidinedione, and crystal thereof // Патент JP2013184934. - 2013.

64. Negoro K., Ohnuki K., Yonetoku Y., et al. Carboxylic acid compound // Патент W02010123016. - 2010.

65. Defossa E., Dietrich V., Klabunde T., et al. 3-[4-(Phenylaminooxalylamino)phenyl] hex-4-ynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament // Патент W02013102626. - 2013.

66. Takano R., Yoshida M., Inoue M., et al. Optimization of 3-aryl-3-ethoxypropanoic acids and discovery of the potent GPR40 agonist DS-1558 // Bioorganic & Medicinal Chemistry. - 2015. - V. 23, № 17. - P. 5546-5565.

67. Lingard I., Hamprecht D., New Indanyloxyphenylcyclopropanecarboxylic acids // Патент W02015078802. - 2015.

68. Desai R.C., Srivastava B. Novel heterocyclic compounds // Патент W02015097713. - 2015.

69. Li Z., Qiu Q., Xu X., et al. Design, synthesis and structure-activity relationship studies of new thiazole-based free fatty acid receptor 1 agonists for the treatment of type 2 diabetes // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2016. - V. 113. - P. 246-257.

70. Hamdouchi C. A novel 1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivative useful for the treatment of diabetes // Патент W02013025424. - 2013.

71. Kumar S., Sharma R., Mahajan V. A., Sawargave S. P. Phenyl alkanoic acid derivatives as gpr agonists // Патент W02013128378. - 2013.

72. Shimada T., Ueno H., Tsutsumi K., Aoyagi K., Manabe T., Sasaki S., Katoh S. Spiro-ring compound and use thereof for medical purposes // Патент W02009054479. - 2009.

73. Yang F., Dong Q., Han J., Wang C., Zhang L., Wang Y. Polycyclic derivatives, preparation method and medical uses thereof // Патент W02013104257. - 2013.

74. Sasaki S., Kitamura S., Negoro N., et al. Design, synthesis, and biological activity of potent and orally available g protein-coupled receptor 40 agonists // Journal of Medicinal Chemistry. - 2011. - V. 54, № 5. - P. 1365-1378.

75. Negoro N., Sasaki S., Mikami S., et al. Optimization of (2, 3-dihydro-1-benzofuran-3-yl)acetic acids: discovery of a non-free fatty acid-like, highly bioavailable G protein-coupled receptor 40/free fatty acid receptor 1 agonist as a glucose-dependent insulinotropic agent // Journal of Medicinal Chemistry. - 2012. - V. 55, № 8. - P. 3960-3974.

76. Srivastava A., Yano J., Hirozane Y., Kefala G., et al. High-resolution structure of the human GPR40 receptor bound to allosteric agonist TAK-875 // Nature. - 2014. - V. 513, № 7516. - P. 124-127.

77. Kaku K., Enya K., Nakaya R., Ohira T., Matsuno R. Efficacy and safety of fasiglifam (TAK-875), a G protein-coupled receptor 40 agonist, in Japanese patients with type 2 diabetes inadequately controlled by diet and exercise: A randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial // Diabetes, Obesity and Metabolism. - 2015. - V. 17, № 7. - P. 675681.

78. Hedrington M.S., Davis S.N. Discontinued in 2013: Diabetic drugs // Expert Opinion on Investigational Drugs. - 2014. - V. 23, № 12. - P. 1703-1711.

79. Houze J.B., Zhu L., Sun Y., Akerman M., et al. AMG 837: a potent, orally bioavailable GPR40 agonist // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2012. - V. 22, №2. -P. 1267-70.

80. Ma Z., Lin D. C.-H., Sharma R., Liu J., et al. Discovery of the imidazole-derived GPR40 agonist AM-3189 // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2016. - V. 26, № 1. -P. 15-20.

81. Brown S.P., Dransfield P.J., Vimolratana M., Jiao X., et al. Discovery of AM-1638: a potent and orally bioavailable GPR40/FFA1 full agonist // ACS Medicinal Chemistry Letters. -2012. - V. 3, № 9. - P. 726-730.

82. Brown S.P., Dransfield P., Vimolratana M., Zhu L, et al. Discovery of AM-6226: A Potent and Orally Bioavailable GPR40 Full Agonist That Displays Efficacy in Nonhuman Primates // ACS Medicinal Chemistry Letters. - 2018. - V. 9, № 7. - P. 757-760.

83. Hamdouchi C., Lineswala J.P., Maiti P. Spiropiperidine compounds and pharmaceutical use thereof for treating diabetes // Патент WO2011046851. - 2011.

84. Hamdouchi C., Lineswala J.P., Maiti P. Novel spiropiperidine compounds // Патент WO2011066183. - 2011.

85. Hamdouchi C., Kahl S.D., Lewis A.P., Cardona G.R., et al. The discovery, preclinical and early clinical development of potent and selective GPR40 agonists for the treatment

114

of type 2 diabetes mellitus (LY2881835, LY2922083 and LY2922470) // Journal of Medicinal Chemistry. - 2016. - V. 59, № 24. - P. 10891-10916.

86. Desai R.C., Srivastava B. Novel heterocyclic compounds // Патент W02015097713. - 2015.

87. Ranganath Rao J.M., Arumugam N., Ansari M.M., Gudla C. Agonists of GPR40 // Патент W02012011125. - 2012.

88. Gudla C.S., Prasad H.S., Karuppaiah R., Selvaraj J. Process for the preparation of an aryl oxime and salts thereof // Патент W02013057743. - 2013.

89. Gowda N., Dandu A., Singh J., Biswas S., et al. Treatment with CNX-011-67, a novel GPR40 agonist, delays onset and progression of diabetes and improves beta cell preservation and function in male ZDF rats // BMC Pharmacology and Toxicology. - 2013. - V. 14. - P. 1-13.

90. Verma M.K., Biswas S., Chandravanshi B., Neelima K., Oommen A.M., Jagannath M.R., Somesh B.P. A novel GPR40 agonist, CNX-011-67, suppresses glucagon secretion in pancreatic islets under chronic glucolipotoxic conditions in vitro // BMC Research Notes. - 2014.

- V. 7, № 1. - P. 595.

91. Verma M.K., Sadasivuni M.K., Yateesh A.N., Neelima K., et al. Activation of GPR40 attenuates chronic inflammation induced impact on pancreatic beta-cells health and function // BMC Cell Biology. - 2014. - V. 15, № 1. - P. 24.

92. Sunil V., Verma M.K., Oommen A.M., Sadasivuni M., et al. CNX-011-67, a novel GPR40 agonist, enhances glucose responsiveness, insulin secretion and islet insulin content in n-STZ rats and in islets from type 2 diabetic patients // BMC Pharmacology and Toxicology. - 2014.

- V. 15. - P. 1-15.

93. Takano R., Yoshida M., Inoue M., Honda T., et al. Optimization of 3-aryl-3-ethoxypropanoic acids and discovery of the potent GPR40 agonist DS-1558 // Bioorganic & Medicinal Chemistry. - 2015. - V. 23, № 17. - P. 5546-5565.

94. Takano R., Yoshida M., Inoue M., Honda T., et al. Discovery of DS-1558: a potent and orally bioavailable GPR40 agonist // ACS Medicinal Chemistry Letters. - 2015. - V. 6, № 3.

- P.266-270.

95. Nakashima R., Yano T., Ogawa J., Tanaka N., et al. Potentiation of insulin secretion and improvement of glucose intolerance by combining a novel G protein-coupled receptor 40 agonist DS-1558 with glucagon-like peptide-1 receptor agonists // European Journal of Pharmacology. - 2014. - V. 737. - P. 194-201.

96. Urban C., Hamacher A., Partke H.J., Roden M., et al. In vitro and mouse in vivo characterization of the potent free fatty acid 1 receptor agonist TUG-469 // Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology. - 2013. - V. 386, № 12. - P. 1021-1030.

115

97. Wagner R., Kaiser G., Gerst F., Christiansen E., Due-Hansen M.E., Grundmann M., et al Reevaluation of fatty acid receptor 1 as a drug target for the stimulation of insulin secretion in humans // Diabetes. - 2013. - V. 62, № 6. - P. 2106-2111.

98. Yang J., Li Z., Li H., Liu C., et al. Design, synthesis and structure-activity relationship studies of novel free fatty acid receptor 1 agonists bearing amide linker // Bioorganic & Medicinal Chemistry. - 2017. - V. 25, № 8. - P. 2445-2450.

99. Christiansen E., Urban C., Merten N., Liebscher K., et al. Discovery of potent and selective agonists for the free fatty acid receptor 1 (FFA1/GPR40), a potential target for the treatment of type II diabetes // Journal of Medicinal Chemistry. - 2008. - V. 51, № 22. - P. 70617064.

100. Christiansen E., Due-Hansen M.E., Urban C., Grundmann M., et al. Discovery of a potent and selective free fatty acid receptor 1 agonist with low lipophilicity and high oral bioavailability // Journal of Medicinal Chemistry. - 2013. - V. 56, № 3. - P. 982-92.

101. Christiansen E., Hansen S.V., Urban C., Hudson B.D., et al. Discovery of TUG-770: a highly potent free fatty acid receptor 1 (FFA1/GPR40) agonist for treatment of type 2 diabetes // ACS Medicinal Chemistry Letters. - 2013. - V. 4, № 5. - P. 441-445.

102. Hansen S.V., Christiansen E., Urban C., Hudson B.D., et al. Discovery of a potent free fatty acid 1 receptor agonist with low lipophilicity, low polar surface area, and robust in vivo efficacy // Journal of Medicinal Chemistry. - 2016. - V. 59, № 6. - P. 2841-2846.

103. Negoro K., Iwasaki F., Ohnuki K., Toshio K. Oxadiazolidinedione compound // Патент W02007123225. - 2007.

104. Negoro K., Yonetoku Y., Yamazaki K., Morinaga Y. Novel salt of oxadiazolidinedione, and crystal thereof // Патент JP2013184934. - 2013.

105. Tanaka H., Yoshida S., Oshima H., Minoura H., et al. Chronic treatment with novel GPR40 agonists improve whole-body glucose metabolism based on the glucose-dependent insulin secretion // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. - 2013. - V. 346, № 3. - P. 443-452.

106. Negoro K., Ohnuki K., Yonetoku Y., Kuramoto K. Tetrazole compound // Патент W02010123017. - 2010.

107. Tsuda N., Kawaji A., Sato T., Takagi M., et al. A novel free fatty acid receptor 1 (GPR40/FFAR1) agonist, MR1704, enhances glucose-dependent insulin secretion and improves glucose homeostasis in rats // Pharmacology Research & Perspectives. - 2017. 5, № 4. - e00340.

108. Kotarsky K., Nilsson N.E., Flodgren E., Owman C., Olde B. A human cell surface receptor activated by free fatty acids and thiazolidinedione drugs // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 2003. - V. 301, № 2. - P. 406-410.

116

109. Zhou C.Y., Tang C., Chang E., Ge M., et al. Discovery of 5-aryloxy-2,4-thiazolidinediones as potent GPR40 agonists // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2010. - V. 20, № 3. - P. 1298-1301.

110. Tan C.P., Feng Y., Zhou Y.P., Eiermann G.J., et al. Selective small-molecule agonists of G protein-coupled receptor 40 promote glucosedependent insulin secretion and reduce blood glucose in mice // Diabetes. - 2008. - V. 57, № 8. - P. 2211-2219.

111. Hauge M., Vestmar M.A., Husted A.S., Ekberg J.P., et al. GPR40 (FFAR1)— Combined Gs and Gq signaling in vitro is associated with robust incretin secretagogue action ex vivo and in vivo // Molecular Metabolism. - 2015. - V. 4, № 1. - P. 3-14.

112. Walsh S.P., Severino A., Zhou C., He J., et al. 3-Substituted 3-(4-aryloxyaryl)-propanoic acids as GPR40 agonists // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2011. - V. 21, № 11. - P. 3390-3394.

113. Stoddart L.A., Brown A.J., Milligan G. Uncovering the pharmacology of the G protein-coupled receptor GPR40: high apparent constitutive activity in guanosine 5-0-(3-S-35thio) triphosphate binding studies reflects binding of an endogenous agonist // Molecular Pharmacology. - 2007. - V. 71, № 4. - P. 994-1005.

114. Tikhonova I.G., Sum C.S., Neumann S., Engel S., et al. Discovery of novel agonists and antagonists of the free fatty acid receptor 1 (FFAR1) using virtual screening // Journal of Medicinal Chemistry. - 2008. - V. 51, № 3. - P. 625-633.

115. Itoh F., Sasaki S., Miyazaki J., Suzuki N. Receptor function regulating agent // Патент W02006038738. - 2006.

116. Kristinsson H., Smith D.M., Bergsten P., Sargsyan E. FFAR1 is involved in both the acute and chronic effects of palmitate on insulin secretion // Endocrinology. -2013. - V. 154, № 11. - P. 4078-4088.

117. Waring M.J., Baker D.J., Bennett S.N.L., Dossetter A.G., et al. Discovery of a series of 2-(pyridinyl)pyrimidines as potent antagonists of GPR40 // Med Chem Commun. - 2015. - V. 6, № 6. - P. 1024-1029.

118. Hu H., He L.Y., Gong Z., Li N., et al. A novel class of antagonists for the FFAs receptor GPR40 // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 2009. - V. 390, № 3. - P. 557-563.

119. Wu J.W., Sun P., Zhang X.D., Liu H., Jiang H.L., Zhu W.L., Wang H.Y. Inhibition of GPR40 protects MIN6 cells from palmitate-induced ER stress and apoptosis // Journal of Cellular Biochemistry. - 2012. - V. 113, № 4. - P. 1152-1158.

120. Zhang X.D., Yan G.R., Li Y.M., Zhu W.L., Wang H.Y. DC260126, a small-molecule antagonist of GPR40, improves insulin tolerance but not glucose tolerance in obese Zucker rats // Biomedicine & Pharmacotherapy. - 2010. - V. 64, № 9. - P. 647-651

121. Sun P., Wang T., Zhou Y.R., Liu H., Jiang H.L., Zhu W.L., Wang H.Y. DC260126: a small-molecule antagonist of GPR40 that protects against pancreatic beta-cells dysfunction in db/db mice // PLoS One. - 2013. - V. 8, № 6. - e66744.

122. Humphries P.S., Benbow J.W., Bonin P.D., Boyer D., et al. Synthesis and SAR of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-ones as novel G-protein-coupled receptor 40 (GPR40) antagonists // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2009. - V. 19, № 9. - P. 2400-2403.

123. Briscoe C.P., Tadayyon M., Andrews J.L., Benson W.G., et al. The orphan G protein-coupled receptor GPR40 is activated by medium and long chain fatty acids // Journal of Biological Chemistry. - 2003. - V. 278, № 13. - P. 11303-11311.

124. Milligan G., Shimpukade B., Ulven T., Hudson B.D. Complex pharmacology of free fatty acid receptors // Chemical Reviews. - 2017. - V. 117, № 1. - P. 67-110.

125. Tomita T., Hosoda K., Fujikura J., Inagaki N., Nakao K. The G-protein-coupled long-chain fatty acid receptor GPR40 and glucose metabolism // Frontiers in Endocrinology. -2014. - V. 5. - P. 152.

126. Hamdouchi C., Kahl S. D., Lewis A. P., Cardona G. R., et al. The discovery, preclinical, and early clinical development of potent and selective GPR40 agonists for the treatment of type 2 diabetes mellitus (LY2881835, LY2922083, and LY2922470) // Journal of Medicinal Chemistry. - 2016. - V. 59, № 24. - P. 10891-10916.

127. Chen Y., Song M., Riley J. P., Hu C. C., et al. A selective GPR40 (FFAR1) agonist LY2881835 provides immediate and durable glucose control in rodent models of type 2 diabetes // Pharmacology Research & Perspectives. - 2016. - V. 4, № 6. - e00278.

128. Newman D. J., Cragg G. M. Natural products as sources of new drugs over the nearly four decades from 01/1981 to 09/2019 // Journal of Natural Products. - 2020. - V. 83, № 3. - P. 770-803.

129. Zheng Y., Tice C.M., Singh S.B. The use of spirocyclic scaffolds in drug discovery // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2014. - V. 24. - P. 3673-3682.

130. Welsch M. E., Snyder S. A., Stockwell B. R. Privileged scaffolds for library design and drug discovery // Current Opinion in Chemical Biology. - 2010. - V. 14. - P. 1-15.

131. Pastor I. M., Yus M. Focused update on the prins reaction and the prins cyclization // Current Organic Chemistry. - 2012. - V. 16, № 10. - P. 1277-1312.

132. Do H., Kang C. W., Cho J. H., Gilbertson S. R. Enantioselective Synthesis of (-)-Dysiherbaine // Organic Letters. - 2015. - V. 17, № 16. - P. 3972-3974.

118

133. Michelet V., Genet J.-P. An overview of synthetic and biological studies of ambruticin and analogues // Current Organic Chemistry. - 2005. - V. 9, № 5.

- P. 405-418.

134. Suhara Y., Yamaguchi Y., Collins B., Schnaar R. L., et al. Oligomers of glycamino acid // Bioorg. Med. Chem. - 2002. - V. 10, № 6. - P. 1999-2013.

135. Wei Z. Y., Li J. S., Wang D., Chan T. H. Lewis acid promoted condensation of carbonyl compounds with alkoxyallylsilanes synthesis of substituted tetrahydropyrans // Tetrahedron Letters. - 1987. - V. 28, № 30. - P. 3441-3444.

136. Perron F., Albizati K. F. Synthesis of 4-hetero-substituted pyranosides via dioxenium cation-olefin cyclization // The Journal of Organic Chemistry. - 1987. - V. 52, № 18.

- P. 4128-4130.

137. Wei Z. Y., Wang D., Li J. S., Chan T. H. Lewis acid-promoted condensation of allylalkoxysilanes with carbonyl compounds. Synthesis of tetrahydropyrans // The Journal of Organic Chemistry. - 1989. - V. 54, № 24. - P. 5768-5774.

138. Coppi L., Ricci A., Taddei M. Lewis acid-mediated condensation of alkenols and aldehydes. A selective synthesis of tetrahydropyrans and oxepanes // The Journal of Organic Chemistry. - 1988. - V. 53, № 4. - P. 911-913.

139. Yang J., Viswanathan G. S., Li C. J. Highly effective synthesis of 4-halo-tetrahydropyrans via a highly diastereoselective in situ Prins-type cyclization reaction // Tetrahedron Letters. - 1999. - V. 40, № 9. - P. 1627-1630.

140. Yang J., Li C. J. Indium-trichloride mediated synthesis of 4,4-dichlorotetrahydropyrans // Synlett. - 1999. - № 6. - P. 717-718.

141. Chan K.-P., Loh T.-P. Lewis acid-catalyzed one-pot crossed Prins cyclizations using allylchlorosilane as allylating agent // Tetrahedron Letters. - 2004. - V. 45, № 45.

- P. 8387-8390.

142. Miranda P. O., Diaz D. D., Padron, J. I., Ramirez M. A., Martin V. S. Fe(III) Halides as Effective Catalysts in Carbon-Carbon Bond Formation: Synthesis of 1,5-Dihalo-1,4-dienes, a,P-Unsaturated Ketones, and Cyclic Ethers // The Journal of Organic Chemistry. - 2005. - V. 70, № 1. - P. 57-62.

143. Yadav J. S., Reddy B. V. S., Kumar G. G. K. S. N., Aravind S. The 'Aqueous' Prins Cyclization: A Diastereoselective Synthesis of 4-Hydroxytetrahydropyran Derivatives // Synthesis. - 2008. - № 3. - P. 395-400.

144. Tadpetch K., Rychnovsky S. D. Rhenium(VII) catalysis of Prins cyclization reactions // Organic Letters. - 2008. - V. 10, № 21. - P. 4839-4842.

145. Reddy B. V. S., Medaboina D., Sridhar B. Stereoselective synthesis of hexahydro-1H-spiro[isoquinoline-4,4'-pyran] scaffolds through an intramolecular Prins cascade process // The Journal of 0rganic Chemistry. - 2015. - V. 80, № 1. - P. 653-660.

146. Markaryan E. A., Markaryan R. E., Arustamyan Zh. S., Airapetyan G. K., Sukasyan R. S., Markaryan K. Z., Asatryan T. 0. Synthesis, antiarrhythmic activity, and psychotropic properties of N-acetylamino and N-ethylamino derivatives of 4,6,7-substituted tetrahydroisoquinolines and their analogs // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 1997. - V. 31, № 8. - P. 403-405.

147. Kisel V. M., Kostyrko E. 0., Kovtunenko V. A. Synthesis and biological properties of isoquinolines spirofused with carbocycles and heterocycles at position 4 // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 2002. - V. 38, № 11. - P. 1295-1318.

148. Reddy B. V. S., Reddy M. R., Suresh Y., Reddy C. R., Kumar G. R., Sridhar B. Cooperative multicatalytic system for the one-pot synthesis of octahydrospiro-P-carbolines // The Journal of 0rganic Chemistry. - 2015. - V. 80, № 17. - P. 8807-8814.

149. Reddy B. V. S., Suresh Y., Reddy C. R., Reddy M. R., Sridhar B., Satyanarayana D., Jagadeesh B. Tandem Prins Strategy for the Synthesis of Spiropyrrolidine and Spiropiperidine Derivatives // European Journal of 0rganic Chemistry. - 2015. - V. 2015, № 14. - P. 3076-3085.

150. Ghosh A. K., Shin D., Schiltz G. Multicomponent reactions: synthesis of spirocyclic tetrahydropyran derivatives by Prins cyclization // Heterocycles. - 2002. - V. 58, № 1.- P. 659-666.

151. Krasavin M., Lukin A., Bagnyukova D., Zhurilo N., Zahanich I., Zozulya S. Novel FFA1 (GPR40) agonists containing spirocyclic periphery: polar azine periphery as a driver of potency // Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry. - 2017. - V. 32, № 1. - P. 2936.

152. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). https://www.who.int/ru.

153. Ge W., Yang B., Chen L., et al. Discovery of Novel G-Protein-Coupled Receptor 40 Agonist with Phenylacetic Acid Scaffold for the Treatment of Type 2 Diabetes // Chemistry Select. - 2021. - V. 6. - P. 7372 -7375.