Азоло[5,1-с][1,2,4]триазины: способы построения и биологическая активность тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Воинков Егор Константинович

• Воинков Егор Константинович
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Воинков Егор Константинович

ВВЕДЕНИЕ

1. Азоло[5,1-с][1,2,4]триазины и их предшественники. Синтез и биологическая активность (Литературный обзор)

1.1. Методы синтеза предшественников азоло[5,1-с][1,2,4]триазинов

1.1.1. Методы синтеза нитроацетонитрила

1.1.2. Методы синтеза этилнитроацетата

1.2. Синтез азоло[5,1-с][1,2,4]триазинов

1.3. Биологическая активность азоло[5,1-с][1,2,4]триазинов

2. Обсуждение результатов

2.1. Разработка метода синтеза стабильной калиевой соли нитроацетонитрила

2.2. Оптимизация метода синтеза этилнитроацетата

2.3. Разработка методов синтеза и структурных модификаций 3-нитроазоло[5,1-с][1,2,4]триазин-4-аминов

2.4. Разработка методов синтеза 3-циано- и 3-карбэтоксиазолотриазин-4-аминов

2.5. Разработка методов синтеза и структурных модификаций 3-аминоазоло[5,1-с][1,2,4]триазин-4-онов

2.6. Биологическая активность производных азоло[5,1-с][1,2,4]триазинов

2.6.1. Антибактериальная активность 3-нитроазоло[5,1-с][1,2,4]триазин-4-аминов и их производных

2.6.2. Антимикотическая активность 3-нитроазоло[5,1-с][1,2,4]триазин-4-аминов и их производных

2.6.3. Противовирусная активность азоло[5,1-с][1,2,4]триазинов

3. Экспериментальная часть

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Список сокращений и условных обозначений Список литературы

142

Актуальность и степень разработанности темы исследования

Инфекционные заболевания являются существенным фактором, снижающим качество жизни человека. Протекание заболеваний в тяжелой форме нередко приводит к возникновению различных осложнений, не поддающихся лечению. Чаще всего возбудителями инфекционных заболеваний являются вирусы (грипп, гепатиты, ВИЧ, герпес, аденовирусы, коронавирусы), бактерии (туберкулез, гонорея, сальмонеллез, холера, чума) и грибы (кандидоз, лишай). Постоянная мутация этих микроорганизмов приводит к выработке механизмов резистентности к используемым лекарственным препаратам, что затрудняет лечение инфекций и повышает риск тяжелого течения и летального исхода заболевания. Особую обеспокоенность вызывает появление бактерий с множественной устойчивостью, не поддающихся лечению антибактериальными препаратами. Развитие лекарственной устойчивости микроорганизмов значительно влияет на экономику и систему здравоохранения всех стран мира, вызывая потребность в более дорогих видах терапии и увеличении сроков госпитализации.

Основным способом борьбы с лекарственной устойчивостью является разработка новых противомикробных препаратов. Одним из перспективных классов соединений с широким спектром биологической активности являются азоло[5,1-с][1,2,4]триазины. В настоящее время опубликовано значительное количество работ, в которых показана антимикробная активность азоло[5,1-с][1,2,4]триазинов, в том числе поликонденсированных производных. Наиболее распространенным и доступным подходом к синтезу азоло[5,1-с][1,2,4]триазинов является аннелирование 1,2,4-триазинового цикла к азольному фрагменту по синтонному типу [4 + 2]. Для создания азоло[5,1-с][1,2,4]триазинов таким способом необходима разработка методов синтеза ключевых предшественников азоло[5,1-с][1,2,4]триазинов - двухуглеродных синтонов, что является самостоятельной актуальной задачей. Одним из таких структурных элементов для синтеза азоло[5,1-с][1,2,4]триазинов является нитроацетонитрил. Нитроацетонитрил - это ценный высокореакционный реагент, еще не нашедший широкого применения в органическом синтезе. Сам нитроацетонитрил нестабилен при длительном хранении - при каждом использовании необходимо синтезировать его из стабильных соединений. Существует несколько подходов к его синтезу, однако все они протекают с образованием взрывоопасной фульминовой кислоты. Другим предшественником нитроазолотриазинов является этилнитроацетат, в частности использующийся в синтезе противовирусного препарата Триазавирин. Основной используемый способ получения этилнитроацетата сопровождается образованием большого количества соединений хрома, утилизация которых является отдельной проблемой.

Рисунок 1. Расположение синтонного фрагмента в азоло[5,1-с][1,2,4]триазинах

Таким образом, актуальность разработки методов синтеза новых азоло[5,1-с] [1,2,4]триазинов обусловлена поиском новых противомикробных средств в отношении известных, в том числе лекарственно резистентных инфекционных возбудителей. Разработка эффективных подходов к созданию этилнитроацетата и стабильной формы нитроацетонитрила в качестве предшественников нитроазолотриазинов является отдельной актуальной задачей.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Азоло[5,1-с][1,2,4]триазины: способы построения и биологическая активность»

Цель работы

Целью настоящей работы является разработка методов синтеза и превращений азоло[5,1-с][1,2,4]триазинов, их предшественников, а также исследование биологической активности полученных гетероциклов.

Для достижения поставленной цели необходимо выполнить следующие основные задачи:

- разработать метод синтеза стабильной калиевой соли нитроацетонитрила и оптимизировать метод синтеза этилнитроацетата в качестве ключевых структурных элементов нитроазоло[5,1 -с][ 1,2,4]триазинов;

- разработать методы синтеза 3-нитроазоло[5,1-с][1,2,4]триазин-4-аминов на основе калиевой соли нитроацетонитрила, осуществить их превращения в соответствующие азолоазапурины;

- разработать методы синтеза новых 3-циано- и 3-карбэтоксиазолотриазин-4-аминов с использованием коммерчески доступных малонодинитрила и циануксусного эфира соответственно;

- разработать методы синтеза 3-аминоазоло[5,1-с][1,2,4]триазин-4-онов на основе этилнитроацетата, методы их структурных модификаций, в том числе метод их селективного ацилирования;

- исследовать биологическую активность полученных гетероциклических соединений.

Научная новизна исследования

Разработан новый эффективный подход к синтезу нитроацетонитрила в виде стабильной калиевой соли, показана возможность его применения в реакциях Кневенагеля и азосочетания.

Оптимизирован способ получения этилнитроацетата из ацетоуксусного эфира.

Разработаны методы синтеза 3-нитроазоло[5,1-с][1,2,4]триазин-4-аминов, азоло[5,1-с] [1,2,4]триазин-3,4-диаминов и поликонденсированных азоло[5,1-с][1,2,4]триазинов на основе стабильной калиевой соли нитроацетонитрила в качестве ключевого предшественника.

Синтезированы ранее не описанные 3-циано и 3-карбэтоксиазоло[5,1-с] [1,2,4]триазин-4-амины с использованием коммерчески доступных малонодинитрила и циануксусного эфира и исследована антибактериальная активность полученных соединений.

Разработаны методы синтеза 3-аминоазоло[5,1-с][1,2,4]триазин-4-онов на основе этилнитроацетата, исследованы их структурные модификации: разработан универсальный селективный метод ацилирования по аминогруппе, осуществлены превращения в 3 -гидрокси[5,1 -с][1,2,4]триазин-4-оны.

Исследована антибактериальная, антимикотическая и противовирусная активность полученных соединений, проведен анализ in silico зависимости «структура-активность» соединений в отношении N. gonorrhoeae.

Теоретическая и практическая значимость работы

Нитроацетонитрил является перспективным структурным элементом в органическом синтезе, однако его применение ограничено термодинамической нестабильностью и, следовательно, невозможностью длительного хранения. Разработка доступного способа синтеза нитроацетонитрила в виде стабильной калиевой соли позволит значительно расширить области его применения. В настоящей работе калиевая соль нитроацетонитрила является ключевым предшественником в синтезе 3-нитроазоло[5,1-с] [1,2,4]триазин-4-аминов и их производных -перспективных антибактериальных соединений.

Важным полупродуктом 3-нитроазоло[5,1-с][1,2,4]триазин-4-онов является этилнитроацетат. Основной способ получения этилнитроацетата в России сопровождается образованием большого количества хромовых стоков, утилизация которых является отдельной экологической и экономической проблемой. В ходе настоящей работы разработан более перспективный оптимизированный метод синтеза этилнитроацетата без применения соединений хрома (VI).

Разработаны препаративные методы синтеза 3-нитроазоло[5,1-с][1,2,4]триазин-4-аминов на основе калиевой соли нитроацетонитрила, производных азоло[5,1-с][1,2,4]триазин-3,4-диаминов, конденсированных азоло[5,1-£]-6-азапуринов и азоло[5,1-£]-6,8-диазапуринов, представляющих интерес в качестве противомикробных и противовирусных соединений.

Синтезированы ранее не описанные 3-циано и 3-карбэтоксиазоло[5,1-с][1,2,4]триазин-4-амины в качестве перспективных антибактериальных средств с использованием коммерчески доступных малонодинитрила и циануксусного эфира.

Разработаны методы синтеза новых 3-нитроазоло[5,1-с][1,2,4]триазин-4-онов на основе этилнитроацетата, затем из них получены 3-аминоазоло[5,1-с][1,2,4]триазин-4-оны и осуществлены их структурные модификации, в том числе разработан метод селективного ацилирования 3-аминоазоло[5,1-с][1,2,4]триазин-4-онов по аминогруппе.

Показана существенная антибактериальная и противовирусная активность полученных гетероциклических соединений, исследована зависимость «структура-активность».

Личный вклад автора состоял в сборе, систематизации и анализе литературных данных по методам синтеза, свойствам и превращениям азолотриазинов, а также методам синтеза их предшественников. Автор выполнял экспериментальную составляющую исследования, обрабатывал и обсуждал полученные результаты, подготавливал материал для публикаций в научных журналах.

Методология и методы исследования

При выполнении работы был проведен анализ литературных данных по теме исследования и осуществлен направленный синтез целевых азоло[5,1-с][1,2,4]триазинов. Подход к синтезу стабильной калиевой соли нитроацетонитрила основан на деструкции сложноэфирной группы его интермедиата - калиевой соли нитроциануксусного эфира. Синтез этилнитроацетата методом прямого нитрования ацетоуксусного эфира включал деструкцию промежуточного нитроацетоуксусного эфира действием О-нуклеофила.

Создание азоло[5,1-с][1,2,4]триазинов проводилось на основе синтонного подхода [4 + 2], заключающегося в аннелировании 1,2,4-триазинового цикла к азольному фрагменту. Поликонденсированные азоло[5,1-й]-6-азапурины получены путем реакции циклоконденсации азоло[5,1-с][1,2,4]триазин-3,4-диаминов с триэтилортоформиатом в качестве одноуглеродного синтетического эквивалента по синтонному подходу [4 + 1], в то время как азоло[5,1-й]-6,8-диазапурины получены путем внутримолекулярной циклизации в ходе диазотирования азоло[5,1-с][1,2,4]триазин-3,4-диаминов.

Строение соединений подтверждено комплексом физико-химических методов анализа (температура плавления, элементный анализ, ЯМР-спектроскопия, ИК-спектроскопия, рентгеноструктурный анализ).

Положения, выносимые на защиту

- разработка метода синтеза калиевой соли нитроацетонитрила в качестве ключевого предшественника в синтезе 3-нитроазоло[5,1-с][1,2,4]триазин-4-аминов;

- оптимизация метода синтеза этилнитроацетата в качестве предшественника в синтезе 3 -нитроазоло[5,1 -с][1,2,4]триазин-4-онов;

- разработка методов синтеза 3-циано- и 3-карбэтоксиазолотриазин-4-аминов на основе малонодинитрила и циануксусного эфира;

- разработка методов синтеза 3-нитроазоло[5,1-с][1,2,4]триазин-4-аминов и их производных: азоло[5,1-с][1,2,4]триазин-3,4-диаминов, азоло[5,1-Ь]-6-азапуринов и азоло[5,1-Ь]-6,8-диазапуринов на основе калиевой соли нитроацетонитрила;

- разработка методов синтеза 3-аминоазоло[5,1-с][1,2,4]триазин-4-онов на основе этилнитроацетата, их структурных модификаций, в том числе метод их селективного ацилирования;

- результаты исследования антибактериальной, антимикотической и противовирусной активности соединений.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность полученных результатов обеспечена использованием комплекса методов физико-химического исследования структуры соединений, применением современного оборудования. Методики синтеза обладают хорошей воспроизводимостью.

Основные результаты исследования представлены в виде докладов на 6 конференциях: 5th Portuguese Young Chemists Meeting (Португалия, г. Гимарайнш, 2016), Зимняя конференция молодых ученых по органической химии (Московская обл., пос. Красновидово, 2016), XX Менделеевский съезд по общей и прикладной химии (г. Екатеринбург, 2016), Кластер конференций по органической химии «0ргхим-2016» (г. Санкт-Петербург, пос. Репино, 2016), 4th Russian Conference on Medicinal Chemistry (г. Екатеринбург, 2019), IV Международная конференция «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов» (г. Екатеринбург, 2020).

Публикации

Основное содержание диссертационного исследования изложено в 4 статьях в журналах, индексируемых библиографическими базами Scopus и Web of Science, определенных ВАК РФ, а также 6 тезисов докладов на международных и всероссийских конференциях.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 152 страницах, состоит из введения, трех глав: литературный обзор (глава 1), обсуждение результатов (глава 2), экспериментальная часть (глава 3), заключения, списка сокращений и условных обозначений. Диссертация содержит 118 схем, 48 таблиц, 30 рисунков. Библиографический список цитируемой литературы содержит 175 наименований.

Благодарности

Автор выражает глубокую и искреннюю благодарность коллективу кафедры органической и биомолекулярной химии ХТИ УрФУ, академику РАН О.Н. Чупахину, чл.-корр. РАН В.Л. Русинову и научному руководителю д.х.н, проф. Е.Н. Уломскому за научное руководство и неоценимую помощь в проведении исследований и подготовке работы, к.х.н.

В.В. Федотову, к.х.н. С.К. Котовской, И.И. Буторину и Е.В. Берсневой за помощь в работе, сотрудникам лаборатории комплексных исследований и экспертной оценки органических материалов в составе ЦКП УрФУ (зав. лаб. к.х.н. О.С. Ельцов) за проведение исследований физико-химических методов анализа, сотрудникам ГБУ СО «Уральский научно-исследовательский институт дерматовенерологии и иммунопатологии» под руководством д.м.н., проф. Н.В. Кунгурова за проведение биологических испытаний, сотрудникам Санкт-Петербургского НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Пастера под руководством д.б.н. В.В. Зарубаева за проведение биологических испытаний, группе рентгеноструктурного анализа (под рук. П.А. Слепухина) и группе элементного анализа (под рук. И.В. Щур) института органического синтеза УрО РАН им. И.Я. Постовского за проведение соответственно рентгеноструктурного и элементного анализа.

***

Результаты получены в рамках выполнения государственных заданий Минобрнауки России № 4.6351.2017/8.9 (Н687.42Б.006/17), БЕШ-2020-0058 (Н687.42Б.223/20) и № 075-152020-777 (Н687.210.017/20.

1. Азоло[5,1-с][1,2,4]триазины и их предшественники. Синтез и биологическая

активность (Литературный обзор)

Азоло[5,1-с][1,2,4]триазины - бициклические гетероциклические соединения, состоящие из пяти- и шестичленного конденсированных колец (азольного и 1,2,4-триазинового), в которых присутствует мостиковая связь и мостиковый атом азота.

Азоло[5,1-с][1,2,4]триазины имеют структурное сходство с пуриновыми антиметаболитами, противовирусными препаратами (ацикловир и его аналоги) и другими лекарственными средствами, которые входят в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП). Из-за их структурного сходства, они тоже могут выступать в качестве антиметаболитов и обладать широким спектром биологического действия. Наконец, известны представители азоло[5,1-с][1,2,4]триазинов, обладающих антибактериальной, противоопухолевой, антиоксидантной, противовирусной и другими видами активности. В частности, относящийся к классу азоло[5,1-с][1,2,4]триазинов Триазавирин является противовирусным препаратом широкого спектра действия, рекомендованным Министерством Здравоохранения РФ для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ [1-5].

В последнее десятилетие опубликовано значительное количество публикаций по синтезу азоло[1,2,4]триазинов, связанных с поиском биологически активных соединений. Это указывает на стремление ученых к созданию новых лекарственных средств на основе азоло[5,1-с] [1,2,4]триазинов и подтверждает перспективность этого класса соединений.

Широкий спектр биологической активности азоло[5,1-с][1,2,4]триазинов обусловлен разнообразием боковых заместителей как в азольном, так и в 1,2,4-триазиновом цикле. Кроме того, распространены поликонденсированные и ансамблевые азоло[5,1-с][1,2,4]триазины.

Традиционным способом синтеза азоло[5,1-с][1,2,4]триазинов является подход, основанный на азосочетании диазоазолов с СН-активными двухуглеродными синтетическими эквивалентами по синтонному принципу [4+2]. Именно использование различных синтетических эквивалентов позволяет получать такое многообразие азоло[5,1-с][1,2,4]триазинов. Поэтому отдельной важной задачей является разработка методов синтеза синтетических эквивалентов в качестве ключевых полупродуктов в синтезе азоло[5,1-с] [ 1,2,4]триазинов.

Мостиковый ТЧГ-атом и связь

Я

Рисунок 1.1. Общее строение азоло[5,1-с][1,2,4]триазинов

В литературном обзоре приведены способы синтеза азоло[5,1-с][1,2,4]триазинов, а также методы получения нитроацетонитрила и этилнитроацетата - предшественников целевых азоло[5,1-с] [1,2,4]триазинов. Из-за чрезмерно большого количества публикаций по синтезу азолотриазинов, настоящий литературный обзор ограничен публикациями с 2009 года, а также по используемым синтетическим эквивалентам - в обзоре представлены работы, в которых образование азоло[5,1-с][1,2,4]триазинов происходит с участием нитрильной и карбонильной группы.

1.1. Методы синтеза предшественников азоло[5,1-с][1,2,4]триазинов 1.1.1. Методы синтеза нитроацетонитрила

Нитроацетонитрил Л1 является перспективным структурным элементом для введения в органические соединения циано(нитро)метиленового фрагмента. Однако из-за его низкой термодинамической стабильности ввиду одновременного наличия нуклеофильного и электрофильного реакционных центров его хранение не представляется возможным. Поэтому нитроацетонитрил не является коммерчески доступным реагентом. Кроме того, известные методы синтеза нитроацетонитрила отличаются длительностью, трудоемкость и иногда небезопасностью, что также снижает его распространенность в органическом синтезе. Нитроацетонитрил нашел применение в синтезе таких гетероциклов, как 3-амино-4-нитропиразолы [6], пирано[3,2-с]пираны и пирано[3,2-с]хромены [7], кумарины [8], 1,2,4-триазины [9] и азоло[5,1-с][1,2,4]триазины [10], а также 2,4,6-трицианопиридин-Ы-оксид [11].

Количество способов синтеза нитроацетонитрила и его синтетических эквивалентов невелико. Впервые нитроацетонитрил Л1 был получен в 1908 году [12] из метазоновой кислоты Л2, которая в свою очередь образуется из нитрометана Л3 действием щелочи (Схема 1.1). Множество авторов ссылаются на этот способ в своих работах [6,13-18]. Данный метод позволяет получить нитроацетонитрил с низким выходом до 47% и непостоянным качеством. Стоит отметить, что синтез метазоновой кислоты Л2 из нитрометана Л3 протекает через образование соли взрывоопасной гремучей (фульминовой) кислоты.

ЛЗ Л2 Л1

Схема 1.1

Альтернативный метод, заключающийся в нитровании цианоацетона Л4 и последующей деструкции нитроцианоацетона Л5, показан в работе [19] (Схема 1.2). Нитрование ведут в двухфазной системе хлороформ - нитрующая смесь. Промежуточный нитроцианоацетон Л5 разрушают в присутствии серной кислоты.

О Н2804 О Н2804

ИС^Х ■ ЕЮН , Ж^Ж)2

70% I 75%

N02

Л4 Л5 Л1

Схема 1.2

Проблема нестабильности нитроацетонитрила была решена японскими учеными в

1995 году [20] использованием стабильных синтетических эквивалентов. Пиридиниевая соль

4-нитро-3-изоксазолин-5-она Л6 действием оснований легко превращается в дианионы

нитроциануксусной кислоты Л7а-з. Дикалиевая соль нитроциануксусной кислоты Л7а

термодинамически стабильна, но подвергается декарбоксилированию при рН ниже 4 с

образованием стабильной калиевой соли нитроацетонитрила Л8 (Схема 1.3).

N02 Основание 0 ^р/ МеОН иди Н2Р _ _^ КС к+

^ / о- 15 минут | ® при |

^ ° 90-100% N02 М2+ рН<4 №2

Л6 Л7а-з Л8а

а М= К Д М= Me4N б е БВи*Н

в Ва/2 ж С1

ж

Г N114 3

Схема 1.3

Несмотря на то, что 4-нитро-3-изоксазолин-5-он Л6 находится в виде соли, изоксазолиновый цикл легко раскрывается действием оснований. Хорошая растворимость и ее стабильность пирролидиновой соли нитроциануксусной кислоты Л7ж являются основным преимуществом этого эквивалента нитроацетонитрила. Свои исследования в области применения синтетических эквивалентов нитроацетонитрила авторы обобщили в обзоре [21].

В полной мере работы по синтезу, изучению свойств и применению нитроацетонитрила и его синтетических эквивалентов описаны в обзорах [21-23].

1.1.2. Методы синтеза этилнитроацетата

Этилнитроацетат Л9 является удобным и эффективным реагентом для введения нитрогруппы в органические соединения. Он нашел широкое применение в органическом синтезе, в том числе в синтезе биологически активных веществ. Этилнитроацетат применяется в синтезе 3-нитрокумаринов [24], изоксазолов и изоксазолинов [25], функционализированных 1,2,3-триазолов [26], нитроазоло[5,1-с][1,2,4]триазинов [27], нитроазоло[1,5-а]пиримидинов [28] и многих других классов соединений.

Этилнитроацетат является коммерчески доступным соединением, однако он не является крупнотоннажным продуктом, поэтому его стоимость довольно высока. Несмотря на простоту

молекулы этилнитроацетата, существует несколько путей его получения. Основные подходы к синтезу изображены на рисунке 1.2.

Конденсация, \рН" гидролиз

о

Карбоксили-рование

О

сьж

+N0

2,

ОЕ1

ЯЮН,

[О]

N0,

О О

О О

Я

OEt

Я = Ме или ОЕ1 Нитрование

О

О

или х

(Ж

OEt ^ ОЕ1

N011 X N112 или N3 ЦуКдеофильное

Окисление замещение

Рисунок 1.2. Основные подходы к синтезу этилнитроацетата Л9. Впервые этилнитроацетат Л9 был получен гидролизом нитромалонового эфира Л10 [29], который, в свою очередь, образуется при нитровании малонового эфира Л11 дымящей азотной кислотой [29,30] (Схема 1.4).

О О

У У

ГОТО,

О О

ЕЮ

ОЕ1

1.КОН

2. НС1

О

OEt

ЛИ

N02 Л10

N02 Л9

Схема 1.4

Более распространенным способом получения этилнитроацетата Л9 является нитрование этилацетоацетата Л12 различными нитрующими агентами. Одним из возможных нитрующих агентов является смесь уксусного ангидрида и дымящей азотной кислоты [31] (Схема 1.5) Промежуточный нитроацетоацетат Л13 без выделения и очистки разрушают этанолом, выступающим в роли О-нуклеофила.

О о

АЛ

НЫОз (100%) Ас2Р

ОЕг

о о

ОЕ1

Л12

N02 Л13

ЕЮН

30%

о

ОЕ1

Л9

Схема 1.5

Добавление различных кислот в качестве катализаторов приводит к значительному повышению выхода нитрования [32,33]. Кроме того, исследовано влияние различных нуклеофилов на скорость деструкции нитроацетоуксусного эфира [32] (Схема 1.6).

о о

НЖ>з (70 или 100%)

_Ас2Р

ОЕ1 Кат.

39-98%

О о

ЕЮН

О

ста

о^

94%

OEt

Л12

N02 Л13

Л9

Кат.: без катализатора, НСЮ4 Н2804 ВР3 ПТСК Схема 1.6

Нитрование малонового эфира Л11 или ацетоуксусного эфира Л12 циангидриннитратом в присутствии гидрида натрия приводит к получению нитроуксусного эфира Л9 с выходом до 52% [34]. Деструкция промежуточного нитроацетоуксусного или нитромалонового эфира происходит в щелочной среде (Схема 1.7).

N.^4

О О ЛИ или Л12

„О-.

N0,

ЖН

О

олчг

ОЕг

Л9

ТГФ

Я = Ме (52%), ОЕг (42%) Схема 1.7

Перспективным способом получения этилнитроуксусного эфира Л9 является нитрование ацетоуксусного эфира Л12 смесью азотной и серной кислот или смесью нитрата аммония и серной кислоты [19,35]. Авторы разработали метод нитрования в двухфазной системе, используя хлороформ в качестве растворителя. Промежуточный нитроацетоуксусный эфир Л13 разрушают этанолом в присутствии серной кислоты в качестве катализатора (Схема 1.8).

О о

ОЕ1

тго3 (юо%)

или 1ЧН^03 Н2804

СНС13 90%

О О

ЕЮН

О

ОЕ1

Л12

N02 Л13

Н2804 90%

ОЕ1

Л9

Схема 1.8

Проведение нитрования ацетоуксусного эфира Л12 в подобных условиях осуществлено в проточном реакторе с выходом 70% [36] (Схема 1.9).

О о

ОЕ1

НМЭ3 (65%) Н2804

СН2С12

о о

ОЕ1

N02 Л13

ЕЮН

О

70%

ОЕ1

Л12 Л13 Л9

Схема 1.9

Нитрование аналога малонового эфира (диэтил 3-оксопентадионового эфира) Л14 в двухфазной системе нитрующая смесь - хлористый метилен приводит к продукту монозамещения (диэтил 2-нитро-3-оксопентадионовый эфир) Л15. Нитропроизводное Л15 при

обработке аминами и спиртами расщепляется до этилнитроацетата Л9 и производных малоновой кислоты Л16 (Схема 1.10). Авторы исследовали реакцию нуклеофильного замещения в нитроэфирах, нитроуксусный эфир выступал в качестве побочного продукта [37].

О о

о

ЕЮ

(Ж

НЖ>3 (100%) или МН4Ж>3 Н2804 э

СН2С12 38-86 %

О О

о

ЕЮ

Я^ХН

о

о о

(Ж

о^

ОЕг

ЕЮ

N0,

X Я2

Л14

Л9

Л16

Л15 X = О или N

Схема 1.10

Наиболее распространенным способом получения этилнитроацетата Л9 является двухстадийный процесс, впервые описанный Родионовым [38] в 1948 году (Схема 1.11). Этот синтез часто выполняют с дополнительной промывкой экстрактов мочевиной или бикарбонатом натрия для более безопасного выделения продукта [39,40]. Основным недостатком метода с точки зрения промышленного применения является утилизация большого количества соединений хрома, образующихся на стадии окисления изонитрозоацетоуксусного эфира.

О о

АЛ

(Ж

МаЖ)2 АсОН 0-10 °С 80-100%

О о

№2Сг207 Н2804

ОЕг

Л12

N011 Л17

о О

ОЕ1

N02 Л13

48-60%

О

ОЕ1

Л9

Схема 1.11

Окисление изонитрозоацетоуксусного эфира Л17 перекисью водорода в присутствии трифторуксусной кислоты приводит к образованию нитроуксусного эфира Л9 с выходом 40% [41] (Схема 1.12).

О О

н2о2 СР3СООН

ОЕ1 СНС13

ион Л17

О О

ОЕ1

N02 Л13

О

40%

О214Х

ОЕ1

Л9

Схема 1.12

Окисление азида этилацетата Л18 комплексом HOF*CHзCN, образующимся при пропускании молекулярного фтора через водный ацетонитрил, дает целевой этилнитроацетат Л9 с высоким выходом [42] (Схема 1.13). Авторы отмечают легкость проведения реакции, малое время реакции и комнатную температуру проведения процесса. Использование воды с изотопом кислорода 18О позволяет помечать нитрогруппу нитросоединений.

О

ОЕ1

Л18

Н18ОР*СНзСК

СНС13 75%

О

ОЕ1

Л9'

Схема 1.13

Аминоуксусный эфир окисляется этим же комплексом HOF*CH3CN, получаемым in situ

из фтора, воды и ацетонитрила [43,44] (Схема 1.14).

О

h2n

HOF*MeCN

О

OEt

1 мин до 100%

OEt

Л19 до 100% Л9

Схема 1.14

Конденсация нитрометана Л3 в сильнощелочных условиях приводит к образованию метазоновой кислоты Л2, как описано выше (Схема 1.1). Нагревание метазоновой кислоты Л2 при 160 °С приводит к получению дикалиевой соли нитроуксусной кислоты Л20, из которой получают нитроуксусную кислоту Л21 добавлением Ь-винной кислоты [45]. Этерификация нитроуксусной кислоты Л21 в присутствии 1,3-дициклогексилкарбодиимида (ДЦК) дает целевого этилнитроацетата Л9 с выходом лишь 17% [46] (Схема 1.15).

,no2

ЛЗ

кон

0,N.

NOH

I

КОН

о

160 °С ок

Л2

80%

84% Л20

г: L-Винная кислота

о

он

ДЦК ЕЮН

17%

о

Ог^ОЦ

OEt

Л21

Л9

Схема 1.15

Взаимодействие натриевой соли нитрометана Л22 с 1 -этоксикарбонилбензотриазолом приводит к образованию этилнитроацетата Л9 с выходом 55-80% [47] (Схема 1.16).

оч

ОЕг

,no2

ЛЗ

NaH

ДМСО

/NO, Л22

Na

N

,N

N

О

0,N

3-5 ч, 30 UC

OEt

Л9

55% Схема 1.16

Карбоксилирование натриевой соли нитрометана Л22 этилцианоформатом с последующим подкислением реакционной смеси соляной или уксусной кислотой приводит к образованию этилнитроацетата Л9 с выходом до 87% [48] (Схема 1.17).

,no2

ЛЗ

NaH

ТГФ или бензол или ДМСО

,no2

Л22

Na"

О

х

+ NC OEtt НС1 или АсОН 77-87%

О

OEt

Л9

Альтернативным способом получения этилнитроацетата является замещение атомов йода нитритом серебра в этил-2-йодацетате Л23, который в свою очередь получается из этил-2-бромацетата Л24 [49,50] (Схема 1.18).

кА ^^ оЛ

OEt ацетон ^^ OEt Et20 2 ^^ OEt

Л24 75-95% Л23 71-77% Л9

Схема 1.18

Замещение атома брома в 2-бромуксусном эфире Л24 нитрит-анионом на полимерной основе (Амберлит IRA 900) приводит к образованию нитроуксусного эфира Л9 и побочного гидроксилацетата Л25 [51] (Схема 1.19).

9 Амберлит IRA 900 N02" О О

Br^OEt -^-" °2N^OEt + H°^OEt

Л24 Л9 (65%) Л25 (28%)

Схема 1.19

Замещение хлора на нитрогруппу в этил-2-хлорацетате Л26 проводят с использованием поли(винилбензилтрифенилфосфиний нитрита) с выходом 33% [52] (Схема 1.20).

Ph Ph

О ХЧ r^N02" о

Л26 33% Л9

X = Поливиниловый фрагмент

Схема 1.20

Нитроуксусный эфир Л9 образуется в качестве побочного продукта в реакциях 2-хлор-2-нитроуксусного эфира Л27 и кетонов по механизму реакции Генри [53] (Схема 1.21).

О

И С1М и

--:—- о2кТХпР+ +

Эфир или бензол К1 ОЕ1 ^ (Ж

С1 10-72% ж „

Я ОН мажорный минорный

Л27 Л28 Л9

Схема 1.21

Необычный способ синтеза этилнитроацетата Л9 показан в работе [54]. Кипячение 5-метил-4-нитроизоксазола Л29 в этаноле приводит к получению нитроуксусного эфира Л9 с выходом 44% (Схема 1.22).

П-М ЕЮН °

кипячение OEt

4ч

no2 44%

Л29 44/0 Л9

Этилнитроацетат Л9 образуется в качестве побочного продукта при взаимодействии нитроуксусной кислоты Л21 с эпихлоргидрином в присутствии эфира [55] (Схема 1.23). Примечательно, что в отсутствие диэтилового эфира этилнитроацетат не образуется.

С1

и >—/ о О ОН

^ I -^---+ ^Лй +

^^ РКП ?Л°Г XI ^ О т С1 ОЫ

О

НО

OEt Е^О, 20 С, 36 ч

Л21 ЛЗО (50%) Л9 (10%) Л31 (12%)

Схема 1.23

1.2. Синтез азоло[5,1-с][1,2,4]триазинов

Самым распространенным подходом к синтезу азоло[5,1-с][1,2,4]триазинов является азосочетание диазоазолов с синтонными структурными элементами. Альтернативные подходы, основанные на аннелировании азольного цикла к 1,2,4-триазинам, а также на достройке 1,2,4-триазинового цикла к азолам, не содержащим диазогруппу, не будут представлены в настоящем обзоре из-за слишком большого объема информации.

Условия проведения диазотирования и азосочетания довольно типичны для этого типа реакций. Диазотирование аминоазолов проводят при пониженной температуре (до -15 °С) с различными минеральными кислотами (соляная, серная, азотная и др.). Для азосочетания подбирают слабые основания (ацетат натрия, карбонат натрия, пиридин и др.).

Построение 1,2,4-триазинового цикла на основе солей диазоазолов прежде всего связано с использованием бифункциональных соединений. При этом непосредственно в образовании 1,2,4-триазинового цикла участвует одна из функциональных групп, тогда как вторая становится заместителем азоло[1,2,4]триазинов в положении 3. Способы синтеза азоло[5,1-с] [1,2,4]триазинов можно разделить по структурным фрагментам, задействованных в образовании 1,2,4-триазинового цикла. Например, гидразоны, образованные из диазоазолов и циануксусного эфира, способны циклизоваться как по нитрильной группе, так и по карбонильному фрагменту (Рисунок 1.3).

О

N

N

X

ТчГН

Л.

Н Г

N0

X

N

А ^

N Н

СМ

№1,

N

X

N

А ^

N

СООЕ1

Рисунок 1.3. Возможные пути циклизации гидразонов

Поскольку в настоящем исследовании рассматриваются синтоны двух типов: содержащих нитрильную группу (нитроацетонитрил Л1) и карбонильную группу (этилнитроацетат Л9), методы синтеза азоло[5,1-с][1,2,4]триазинов ограничим этими двумя разделами.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Воинков Егор Константинович, 2022 год

Список литературы

1 Противовирусный препарат Триазавирин®: от скрининга до клинической апробации / Э. Г. Деева, В. Л. Русинов, В. Н. Чарушин et al. // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2012. - Т. 7. - № 2. - С. 144-157.

2 Изучение эффективности противовирусных препаратов (умифеновира, триазавирина) в отношении острых респираторных вирусных инфекций / Е. П. Тихонова, Т. Ю. Кузьмина, Н. В. Андронова et al. // Казанский медицинский журнал. - 2018. - Т. 99. - № 2. - С. 215223.

3 A comparative efficacy and safety of using antiviral drugs in therapy of patients with influenza / T. V. Sologub, I. I. Tokin, A. S. Midikari, V. V. Tsvetkov // Infektsionnye Bolezni. - 2017. -Vol. 15. - № 3. - P. 25-32.

4 Токин И. И. Сравнительная клинико-экономическая оценка двух альтернативных схем противовирусной терапии больных гриппом / И. И. Токин, В. В. Цветков, Г. С. Голобоков // Журнал инфектологии. - 2018. - Т. 10. - № 2. - С. 110-116.

5 Современная этиотропная терапия гриппа и ОРВИ у взрослых больных с отягощённой преморбидной патологией / В. К. Веревщиков, Е. К. Шемякина, А. У. Сабитов, Н. А. Бацкалевич // Антибиотики и Химиотерапия. - 2018. - Т 63. - № 7-8. - С. 47-50.

6 Kanishchev M. I. Synthesis of 3-amino-5-benzylamino-4-nitropyrazole / M. I. Kanishchev, N. V. Korneeva, S. A. Shevelev // Bulletin of the Academy of Sciences of the USSR Division of Chemical Science. - 1986. - Vol. 35. - № 10. - P. 2145-2147.

7 Kislyi V. P. Heterocycles with a P-nitroenamine fragment / V. P. Kislyi, V. N. Nesterov, V. V. Semenov // Russian Chemical Bulletin. - 1999. - Vol. 48. - № 6. - P. 1139-1142.

8 Diastereoselective Three-Step Route to o-(6-Nitrocyclohex-3-en-1-yl)phenol and Tetrahydro-6H-benzo[c]chromen-6-ol Derivatives from Salicylaldehydes / D. Lanari, R. Ballini, A. Palmieri et al. // European Journal of Organic Chemistry. - 2011. - Vol. 2011. - № 15. - P. 2874-2884.

9 Synthesis and transformations of 3-azido-5-amino-1,2,4-triazines / V. L. Rusinov, T. V. Dragunova, V. A. Zyryanov et al. // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 1984. - Vol. 20. - № 4. - P. 455-459.

10 Nitroazines. 3. Nitroacetonitrile in the synthesis of nitroazines / V. L. Rusinov, A. Y. Petrov, O. N. Chupakhin et al. // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 1985. - Vol. 21. - № 5. - P. 576-582.

11 Gundermann K.-D. Synthesis of 2,4,6-Tricyanopyridine 1-Oxide from Nitroacetonitrile / K.-D. Gundermann, H.-U. Alles // Angewandte Chemie International Edition in English. - 1966. -Vol. 5. - № 9. - P. 846-846.

12

13

14

15

16

17

18

19

20

21

22

23

24

25

Steinkopf W. Das Nitro- acetonitril / W. Steinkopf, L. Bohrmann // Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft. - 1908. - Vol. 41. - № 1. - P. 1044-1052.

Reidlinger G. H. Syntheses with nitriles, LXXXVIII; cyanonitropropenides - Synthons for the preparation of nitropyridines / G. H. Reidlinger, H. Junek // Synthesis. - 1991. - № 10. - P. 835-838.

Matthews V. E. Improved Synthesis of Salts and Esters of Nitroacetic Acid / V. E. Matthews, D. G. Kubler // Journal of Organic Chemistry. - 1960. - Vol. 25. - № 2. - P. 266-268. Ried W. Reaktionen mit Nitro- acetonitril / W. Ried, E. Köhler, F. J. Königstein // Justus Liebigs Annalen der Chemie. - 1956. - Vol. 598. - № 2. - P. 145-158.

Novel synthesis scheme and in vitro antimicrobial evaluation of a panel of (E)-2-aryl-1-cyano-1-nitroethenes / A. Boguszewska-Czubara, A. Lapczuk-Krygier, K. Rykala et al. // Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry. - 2016. - Vol. 31. - № 6. - P. 900-907. Structural Studies on Bioactive Compounds. 4. A Structure-Antitumor Activity Study on Analogues of N-Methylformamide / E. N. Gate, M. D. Threadgill, M. F. G. Stevens et al. // Journal of Medicinal Chemistry. - 1986. - Vol. 29. - № 6. - P. 1046-1052. Batt D. G. Polyfunctional pyridines from nitroacetamidine and ß-diketones. A useful synthesis of substituted imidazo [4,5-b] pyridines and related compounds / D. G. Batt, G. C. Houghton // Journal of Heterocyclic Chemistry. - 1995. - Vol. 32. - № 3. - P. 963-969. Synthesis of a-functional nitro compounds by the nitration of activated carbonyl compounds in a two-phase system / V. P. Kislyi, A. L. Laikhter, B. I. Ugrak, V. V. Semenov // Russian Chemical Bulletin. - 1994. - Vol. 43. - № 1. - P. 70-74.

Ring opening reaction of the pyridinium salt of 4-nitro-3-isoxazolin-5-one: A preparation of trifunctionalized methane derivatives / N. Nishiwaki, Y. Takada, Y. Inoue et al. // Journal of Heterocyclic Chemistry. - 1995. - Vol. 32. - № 2. - P. 473-475.

Iwai K. Nitroacetonitrile and Its Synthetic Equivalents / K. Iwai, N. Nishiwaki // Journal of Organic Chemistry. - 2021. - Vol. 86. - № 19. - P. 13177-13185.

Zlotin S. G. a-Nitronitriles / S. G. Zlotin, G. N. Varnaeva, O. A. Luk'yanov // Russian Chemical Reviews. - 1989. - Vol. 58. - № 5. - P. 470-478.

Creegan S. E. Nitroacetonitrile as a versatile precursor in energetic materials synthesis / S. E. Creegan, D. G. Piercey // RSC Advances. - 2020. - Vol. 10. - № 65. - P. 39478-39484. Sharma R. K. l-Proline catalyzed condensation of salicylaldehydes with ethyl nitroacetate: an efficient access to 3-nitrocoumarins / R. K. Sharma, Priyanka, D. Katiyar // Monatshefte fur Chemie. - 2016. - Vol. 147. - № 12. - P. 2157-2161.

Isoxazoles and isoxazolines by 1,3-dipolar cycloaddition: Base-catalysed condensation of primary nitro compounds with dipolarophiles / F. Machetti, L. Cecchi, E. Trogu, F. De Sarlo //

European Journal of Organic Chemistry. - 2007. - Vol. 2007. - № 26. - P. 4352-4359.

26 Aluminium(III) Chloride-Catalyzed Three-Component Condensation of Aromatic Aldehydes, Nitroalkanes and Sodium Azide for the Synthesis of 4-Aryl-NH-1,2,3-triazoles / Q. Hu, Y. Liu, X. Deng et al. // Advanced Synthesis and Catalysis. - 2016. - Vol. 358. - № 10. - P. 16891693.

27 Rusinov V. L. Synthesis of Nitro Derivative of Azolo<5,1-c><1,2,4>triazine / V. L. Rusinov, A. Y. Petrov, I. Y. Postovskii // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 1980. - Vol. 16. - № 9.

- P.974-978.

28 6-Nitrotriazolo[1,5-a]pyrimidines as promising structures for pharmacotherapy of septic conditions / K. V. Savateev, E. N. Ulomsky, V. V. Fedotov et al. // Russian Journal of Bioorganic Chemistry. - 2017. - Vol. 43. - № 4. - P. 421-428.

29 Wahl A. Sur le nitroacetate d'ethyle / A. Wahl // Bulletin de la Société chimique de Paris. Mémoires. - 1901. - P. 926-928.

30 Weisblat D. I. The Chemistry of Nitroacetic Acid and its Esters. II. The Synthesis of Ethyl a-Nitro-P-(3-indole)-propionate from Gramine and Ethyl Nitromalonate / D. I. Weisblat, D. A. Lyttle // Journal of the American Chemical Society. - 1949. - Vol. 71. - № 9. - P. 3079-3081.

31 Arndt F. Relations between acidity and tautomerism. Part III. The nitro-group and the nitronic esters / F. Arndt, J. D. Rose // Journal of the Chemical Society (Resumed). - 1935. - № 0. - P. 1-10.

32 Sifniades S. Nitration of acetoacetate esters by acetyl nitrate. High yield synthesis of nitroacetoacetate and nitroacetate esters / S. Sifniades // Journal of Organic Chemistry. - 2002.

- Vol. 40. - № 24. - P. 3562-3566.

33 Патент США US5162572 А. МПК C 07 C 201/08. Process for preparation of nitroacetate / Markofsky S. B. - № 810650 ; заявл. 19.12.1991 ; опубл. 10.11.1992.

34 Emmons W. D. Alkaline Nitration. II. The Nitration of Active Methylene Compounds with Acetone Cyanohydrin Nitrate / W. D. Emmons, J. P. Freeman // Journal of the American Chemical Society. - 1955. - Vol. 77. - № 16. - P. 4391-4393.

35 Laikhter A. L. The Nitration of Activated Carbonyl Compounds in a Two-phase System / A. L. Laikhter, V. P. Kislyi, V. V. Semenov // Mendeleev Communications. - 1993. - Vol. 3. - № 1.

- P. 20-21.

36 Synthesis of a-Nitro Carbonyls via Nitrations in Flow / A. Chentsova, D. B. Ushakov, P. H. Seeberger, K. Gilmore // Journal of Organic Chemistry. - 2016. - Vol. 81. - № 19. - P. 94159421.

37 Nucleophilic substitution accompanying carbon-carbon bond cleavage assisted by a nitro group / Y. Nakaike, N. Taba, S. Itoh et al. // Bulletin of the Chemical Society of Japan. - 2007. - Vol.

80. - № 12. - P. 2413-2417.

38 Родионов В. М. Получение эфиров а-нитрозамещенных карбоновых кислот. I. Нитроуксусноэтиловый эфир / В. М. Родионов, И. В. Мачинская, В. М. Беликов // Журнал общей химии. - 1948. - Т. 18. - № 5. - С. 917-920.

39 Joullie M. M. Aminolysis of Esters of Negatively Substituted Acetic Acids / M. M. Joullie, S. Nasfay, L. Rypstat // Journal of Organic Chemistry. - 1956. - Vol. 21. - № 12. - P. 1358-1361.

40 Kornblum N. A New Reaction of а-Nitroesters / N. Kornblum, J. H. Eicher // Journal of the American Chemical Society. - 1956. - Vol. 78. - № 7. - P. 1494-1497.

41 Emmons W. D. Peroxytrifluoroacetic Acid. VI. The Oxidation of Oximes to Nitroparaffins / W. D. Emmons, A. S. Pagano // Journal of the American Chemical Society. - 1955. - Vol. 77. - № 17. - P. 4557-4559.

42 Carmeli M. Oxidation of azides by the HOFCH3CN: A novel synthesis of nitro compounds / M. Carmeli, S. Rozen // Journal of Organic Chemistry. - 2006. - Vol. 71. - № 12. - P. 45854589.

43 Harel T. Transforming natural amino acids into а-alkyl-substituted amino acids with the help of the HOFCH3CN complex / T. Harel, S. Rozen // Journal of Organic Chemistry. - 2007. - Vol. 72. - № 17. - P. 6500-6503.

44 Rozen S. New Efficient Route to а-Nitro Acids. Oxidation of Amino Acids with HOF CH3CN / S. Rozen, A. Bar-Haim, E. Mishani // Journal of Organic Chemistry. - 1994. - Vol. 59. - № 5. -P. 1208-1209.

45 Formal synthesis of belactosin A and hormaomycin via a diastereoselective intramolecular cyclopropanation of an а-nitro diazoester / S. F. Vanler, G. Larouche, R. P. Wurz, A. B. Charette // Organic Letters. - 2010. - Vol. 12. - № 4. - P. 672-675.

46 Sarkar R. Catalytic Enantioselective Desymmetrization of Norbornenoquinones via C(sp2)-H Alkylation / R. Sarkar, S. Mukherjee // Organic Letters. - 2016. - Vol. 18. - № 23. - P. 61606163.

47 Prostenik M. V. C-Carboxylierung von Nitroalkanen mit 1-Ethoxycarbonyl-benzotriazol / M. V. Prostenik, I. Butula // Angewandte Chemie. - 2006. - Vol. 94. - № 2. - P. 139-140.

48 Патент США US4873358 A. МПК C 07 C 201/12. Preparation of Nitroesters via the reaction of Nitroparaffins with cyanoformates / Quirk J. M., Carter C. G. - № 246609 ; заявл. 20.09.1988 ; опубл. 10.10.1989.

49 Chemo- enzymatic synthesis of specifically stable- isotope labelledL- glutamic acid and 2-oxoglutaric acid / J. J. Cappon, J. Baart, G. A. M. van der Walk et al. // Recueil des Travaux Chimiques des Pays- Bas. - 1991. - Vol. 110. - № 5. - P. 158-166.

50 Kornblum N. The Reaction of Silver Nitrite with а-Haloesters / N. Kornblum, M. E. Chalmers,

R. Daniels // Journal of the American Chemical Society. - 1955. - Vol. 77. - № 24. - P. 66546655.

51 Domino processes as a tool for recovering substandard reactions. Synthesis and use of nitroacetic acid esters and amides / N. Scardovi, A. Casalini, F. Peri, P. Righi // Organic Letters. - 2002. - Vol. 4. - № 6. - P. 965-968.

52 Akelah A. Chemical Modification of Polyvinylbenzyltriphenylphosphonium Salts and their Applications as Reagents in Organic Synthesis / A. Akelah, F. M. A. Galil // Phosphorous and Sulfur and the Related Elements. - 1987. - Vol. 30. - № 1-2. - P. 91-96.

53 Yurtanov A. I. Substitution of the halogen atoms in a-halogenonitro compounds of the aliphatic series 4. Interaction of carbonyl compounds with ethyl chloronitroacetate under the conditions of the Reformatsky reaction / A. I. Yurtanov, I. V. Martynov // Bulletin of the Academy of Sciences of the USSR Division of Chemical Science. - 1989. - Vol. 38. - № 12. - P. 24972500.

54 Ring cleavage reactions of 3- and 5- non- substituted isoxazoles / A. Alberola, A. M. González, D. Guerra, F. J. Pulido // Journal of Heterocyclic Chemistry. - 1982. - Vol. 19. - № 5. - P. 1073-1076.

55 Conjugated decomposition of ethers during the reaction of nitroacetic acid with epichlorohydrin / K. K. Babievskii, V. M. Belikov, E. Y. Eremina, V. K. Latov // Bulletin of the Academy of Sciences of the USSR Division of Chemical Science. - 1971. - Vol. 20. - № 2. - P. 355-357.

56 Schulze M. C. A high density pyrazolo-triazine explosive (PTX) / M. C. Schulze, B. L. Scott, D. E. Chavez // Journal of Materials Chemistry A. - 2015. - Vol. 3. - № 35. - P. 17963-17965.

57 Nitropyrazoles / I. L. Dalinger, I. A. Vatsadse, T. K. Shkineva et al. // Russian Chemical Bulletin 2010 59:8. - 2011. - Vol. 59. - № 8. - P. 1631-1638.

58 A C-C bonded 5,6-fused bicyclic energetic molecule: Exploring an advanced energetic compound with improved performance / Y. Tang, C. He, G. H. Imler et al. // Chemical Communications. - 2018. - Vol. 54. - № 75. - P. 10566-10569.

59 Патент ЕС EP 2957562 A1. МПК C 07 D 487/04. Pyrazolotriazines as inhibitors of nucleases / Damborsky J., Nikulenkov F., Sisakova А., Havel S., Carbain B., Brezovsky J., Daniel L., Kamil P. - № 14173242.0 ; заявл. 20.06.2014 ; опубл. 23.12.2015.

60 El-Mekabaty A. Novel Pyrazolo[1,5-a]Pyrimidines and Pyrazolo[5,1-c][1,2,4]Triazines Incorporating Indole Moiety as a New Class of Antioxidant Agents / A. El-Mekabaty, A. A. Fadda // Journal of Heterocyclic Chemistry. - 2018. - Vol. 55. - № 10. - P. 2303-2308.

61 Heteroaromatization with sulfonamido phenyl ethanone, part II: Synthesis of novel thiazolyl acetonitriles and thiazolyl acrylonitriles and their derivatives containing dimethylsulfonamide moiety / S. M. Hassan, M. M. Abdel Aal, A. A. El-Maghraby, M. S. Bashandy // Phosphorus,

Sulfur and Silicon and the Related Elements. - 2009. - Vol. 184. - № 2. - P. 427-452.

62 Synthesis, antitumor, cytotoxic and antioxidant evaluation of some new pyrazolotriazines attached to antipyrine moiety / M. A. Metwally, M. A. Gouda, A. N. Harmal, A. M. Khalil // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2012. - Vol. 56. - P. 254-262.

63 Gouda M. A. Synthesis and Antioxidant Evaluation of Some New Pyridopyrazolotriazine Derivatives / M. A. Gouda // Journal of Heterocyclic Chemistry. - 2015. - Vol. 52. - № 4. - P. 990-998.

64 Gouda M. A. Synthesis and Antioxidant Evaluation of Some Novel Thiophene, Pyrazole, Chromene, Pyrazolotriazine Derivatives Bearing Sulfonamide Moiety / M. A. Gouda // Journal of Heterocyclic Chemistry. - 2017. - Vol. 54. - № 1. - P. 268-277.

65 El Bialy S. A. A. Cyanoacetamide in heterocyclic chemistry: Synthesis, antitumor and antioxidant activities of some new benzothiophenes / S. A. A. El Bialy, M. A. Gouda // Journal of Heterocyclic Chemistry. - 2011. - Vol. 48. - № 6. - P. 1280-1286.

66 Abbas H.-A. S. Synthesis and biological evaluation of sulfonamide derivatives as antimicrobial agents / H.-A. S. Abbas, S. S. A. E.-K. Abd El-Karim, N. A. M. Abdelwahed // Acta Pol Pharm.

- 2017. - Vol. 74. - № 3. - P. 849-860.

67 Synthesis and antimicrobial activities of some new thiazole and pyrazole derivatives based on 4,5,6,7-tetrahydrobenzothiophene moiety / M. A. Gouda, M. A. Berghot, G. E. Abd El-Ghani, A. M. Khalil // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2010. - Vol. 45. - № 4. - P. 13381345.

68 Synthesis and antimicrobial of new anthraquinone derivatives incorporating pyrazole moiety / M. A. Gouda, M. A. Berghot, A. I. Shoeib, A. M. Khalil // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2010. - Vol. 45. - № 5. - P. 1843-1848.

69 Bashandy M. S. Synthesis, molecular docking and anti-human breast cancer activities of novel thiazolylacetonitriles and thiazolylacrylonitriles and their derivatives containing benzenesulfonylpyrrolidine moiety / M. S. Bashandy, S. M. Abd El-Gilil // Heterocycles. -2016. - Vol. 92. - № 3. - P. 431-469.

70 Fused quinoline heterocycles X. First synthesis of new four heterocyclic ring systems 10-amino-6,9-disubstituted-[1,2,4]triazino[4',3':1,5]pyrazolo[4,3-c]quinoline derivatives / R. A. Mekheimer, M. A. Al-Sheikh, H. Y. Medrasi, G. A. A. Bahatheg // Synthetic Communications.

- 2017. - Vol. 47. - № 11. - P. 1052-1064.

71 Dawood K. M. Synthesis of Pyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazine, Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine, and Imidazo[1,2-6]pyrazole Derivatives Based on Imidazo[2,1-6]thiazole Moiety / K. M. Dawood, S. M. Sayed, M. A. Raslan // Journal of Heterocyclic Chemistry. - 2017. - Vol. 54. - № 4. - P. 2405-2416.

72 Raslan M. A. Synthesis and Reactivity of Enaminones: Synthesis of Some 1,3,4-Thiadiazole Linked to Pyrazole, Pyridine, Benzimidazolopyrimidine, Pyrazolopyrimidine, Pyrazolotriazine and Triazolotriazine Derivatives / M. A. Raslan, O. A. Omran // Journal of Heterocyclic Chemistry. - 2016. - Vol. 53. - № 4. - P. 1121-1128.

73 Abdelhamid A. O. A Convenient Synthesis of Some New 1,3,4-Thiadiazoles, Thiazoles, Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines, Pyrazolo[5,1-c]triazine, and Thieno[3,2-d]pyrimidines Containing 5-Bromobenzofuran Moiety / A. O. Abdelhamid, A. A. Fahmi, B. S. Baaiu // Journal of Heterocyclic Chemistry. - 2016. - Vol. 53. - № 4. - P. 1292-1303.

74 Synthesis, antibacterial activity and cytotoxicity of new fused pyrazolo[1,5-a]pyrimidine and pyrazolo[5,1-c][1,2,4]triazine derivatives from new 5-aminopyrazoles / W. M. Al-Adiwish, M. I. M. Tahir, A. Siti-Noor-Adnalizawati et al. // European Journal of Medicinal Chemistry. -2013. - Vol. 64. - P. 464-476.

75 Darwish E. S. Synthesis and Antimicrobial Evaluation of Some New Pyrazole, Fused Pyrazolo[1,5-a]- pyrimidine and Pyrazolo[1,5-d]pyrimido[4,5-d][1,2,3]triazine Derivatives / E. S. Darwish, F. F. Mahmoud, F. M. A. Altalbawy // Asian J. Chem. - 2012. - Vol. 24. - № 7. -P. 2997-3002.

76 El-Mekabaty A. Synthesis of Some New Fused Pyrazole Derivatives Bearing Indole Moiety as Antioxidant Agents / A. El-Mekabaty, H. A. Etman, A. Mosbah // Journal of Heterocyclic Chemistry. - 2016. - Vol. 53. - № 3. - P. 894-900.

77 Riyadh S. M. Synthesis, anticancer, and antimicrobial activities of some new antipyrine-based heterocycles / S. M. Riyadh, N. A. Kheder, A. M. Asiry // Monatshefte fur Chemie. - 2013. -Vol. 144. - № 10. - P. 1559-1567.

78 Khalil M. A. Synthesis of new pyrazolo[5,1-c]triazine, triazolo[5,1-c]triazine, triazino[4,3-6]indazole and benzimidazo[2,1-c]triazine derivatives incorporating chromen-2-one moiety / M. A. Khalil, S. M. Sayed, M. A. Raslan // Journal of the Korean Chemical Society. - 2013. - Vol. 57. - № 5. - P. 612-617.

79 Gomha S. M. Synthesis of new heterocycles derived from 3-(3-methyl-1H-indol-2-yl)-3-oxopropanenitrile as potent antifungal agents / S. M. Gomha, H. A. Abdel-Aziz // Bulletin of the Korean Chemical Society. - 2012. - Vol. 33. - № 9. - P. 2985-2990.

80 Rady E. A. E. Efficient one pot synthesis of triazolotriazine, pyrazolotriazine, triazole, isoxazole and pyrazole derivatives / E. A. E. Rady // Heterocyclic Communications. - 2012. - Vol. 18. -№ 4. - P. 215-221.

81 Synthesis of new substituted pyridopyrazolotriazines / M. A. Metwally, E. Abdel-Galil, A. Metwally, F. A. Amer // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 2012. - Vol. 48. - № 7. - P. 1071-1077.

82 Khalil A. M. Synthesis and antibacterial activity of some new heterocycles incorporating phthalazine / A. M. Khalil, M. A. Berghot, M. A. Gouda // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2009. - Vol. 44. - № 11. - P. 4448-4454.

83 Abdelall M. M. A convenient route to 1,3,4-thiadiazoles, thiazolidinone, thiazoles, pyridones, coumarins, triazolo[5,1-c]triazines, and pyrazolo[5,1-c]triazines incorporating pyrazolone moiety and their use as antimicrobial agents / M. M. Abdelall // Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elements. - 2009. - Vol. 184. - № 9. - P. 2208-2226.

84 Rateb N. M. Synthesis of pyrido[2',3': 3,4]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine, pyrido[2',3':3,4]pyrazolo[5,1-c][1,2,4]triazine, and pyrazolyl oxadiazolylthieno[2,3-6]pyridine Derivatives / N. M. Rateb // Journal of Heterocyclic Chemistry. - 2014. - Vol. 51. - № 5. - P. 1349-1356.

85 Azo-coupling of pyrazole-3(5)-diazonium chlorides with cyanothioacetamide: A convenient synthesis of pyrazolo[5,1-c][1,2,4]triazine-3-carbothioamides / I. V. Ledenyova, V. V. Didenko, V. V. Dotsenko, K. S. Shikhaliev // Tetrahedron Letters. - 2014. - Vol. 55. - № 6. - P. 12391242.

86 Karci F. Synthesis and absorption abilities of pyrazolo[5,1-c][1,2,4]triazine-based disperse dyes / F. Karci, F. Karci // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 2013. - Vol. 49. - № 3. - P. 457-465.

87 Synthesis, antioxidant, and antitumor evaluation of certain new N-substituted-2-amino-1,3,4-thiadiazoles / W. S. Hamama, M. A. Gouda, M. H. Badr, H. H. Zoorob // Medicinal Chemistry Research. - 2013. - Vol. 22. - № 8. - P. 3556-3565.

88 Gouda M. A. Synthesis and antioxidant activity of a novel series of pyrazolotriazine, coumarin, oxoazinone, and pyrazinopyrimidine derivatives / M. A. Gouda // Archiv der Pharmazie. -2013. - Vol. 346. - № 8. - P. 626-634.

89 Synthesis and antimicrobial activity of new heterocyclic compounds containing thieno[3,2-c]coumarin and pyrazolo[4,3-c]coumarin frameworks / A. M. K. El-Dean, R. M. Zaki, A. A. Geies et al. // Russian Journal of Bioorganic Chemistry. - 2013. - Vol. 39. - № 5. - P. 553-564.

90 Cyclisation reactions of hydrazones XXXII. Synthesis of some pyrazolylhydrazones and study of their cyclisation / P. Cankar, M. Malon, T. Gucky, J. Slouka // Monatshefte fur Chemie. -2011. - Vol. 142. - № 11. - P. 1149-1153.

91 Synthesis, antitumor evaluation, molecular modeling and quantitative structure-activity relationship (QSAR) of some novel arylazopyrazolodiazine and triazine analogs / A. El-Shafei, A. A. Fadda, A. M. Khalil et al. // Bioorganic and Medicinal Chemistry. - 2009. - Vol. 17. - № 14. - P.5096-5105.

92 Kadah M. S. Synthesis, antibacterial and anticancer studies for new thienopyrazolopyridine and

azafluorene derivatives / M. S. Kadah, G. H. El Sayed // Egyptian Journal of Chemistry. - 2009. - Vol. 52. - № 4. - P. 585-596.

93 Further studies with ethyl 5-amino-3-phenyl-lH-pyrazole-4-carboxylate 1 / S. A. S. Ghozlan, F. M. Abdelrazek, M. H. Mohammed, K. E. Azmy // Journal of Heterocyclic Chemistry. - 2014. -Vol. 51. - № 4. - P. 1179-1184.

94 Патент США W02014081820 A1. МПК C 07 D 487/04. Small molecule cftr correctors / Schwiebert E., Streiff J., Dixon J., Gao H. - № PCT/US2013/070987 ; заявл. 20.11.2013 ; опубл. 30.05.2014.

95 Synthesis and pharmacological activities of some dibenzopyrazolocinnolines and dibenzopyridazinoquinoxalines / A. M. Amer, A. F. El-Farargy, N. M. Yousif, A. A. Fayed // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 2011. - Vol. 47. - № 1. - P. 101-107.

96 Kheder N. A. Synthesis of some novel bis(pyrazole), bis(pyridine) and bis(pyrazolo[5,1-c]-1,2,4-triazine derivatives / N. A. Kheder // Heterocycles. - 2009. - Vol. 78. - № 7. - P. 18151822.

97 Synthesis and insecticidal assessment of some innovative heterocycles incorporating a thiadiazole moiety against the cotton leafworm,: Spodoptera littoralis / A. A. Fadda, M. A. El Salam, E. H. Tawfik et al. // RSC Advances. - 2017. - Vol. 7. - № 63. - P. 39773-39785.

98 1-Naphthyl-2-cyanoacetamide in heterocyclic synthesis: Synthesis and evaluation of the antimicrobial activity of some new pyridine, pyrimidine, and naphtho[2,1-6]oxazine derivatives / A. A. Fadda, R. Rabie, H. A. Etman, A. A. S. Fouda // Research on Chemical Intermediates. -2015. - Vol. 41. - № 10. - P. 7883-7897.

99 Bondock S. Synthesis and antimicrobial activity of some new thiazole, thiophene and pyrazole derivatives containing benzothiazole moiety / S. Bondock, W. Fadaly, M. A. Metwally // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2010. - Vol. 45. - № 9. - P. 3692-3701.

100 Abu-Melha S. Synthesis and antimicrobial activity of some new heterocycles incorporating the pyrazolopyridine moiety / S. Abu-Melha // Archiv der Pharmazie. - 2013. - Vol. 346. - № 12. -P. 912-921.

101 Sadchikova E. V. Interaction of 3,8-disubstituted imidazo-[5,1-c][1,2,4]triazines with nucleophiles / E. V. Sadchikova, V. S. Mokrushin // Chemistry of Heterocyclic Compounds. -2014. - Vol. 50. - № 7. - P. 1014-1020.

102 A facile green synthesis and anti-cancer activity of bis- arylhydrazononitriles, triazolo[5,1-c][1,2,4]triazine, and 1,3,4-thiadiazolines / S. M. Gomha, K. D. Khalil, A. M. El-Zanaty, S. M. Riyadh // Heterocycles. - 2013. - Vol. 87. - № 5. - P. 1109-1120.

103 Eldebss T. M. A. Synthesis of Some Benzimidazole-based Heterocycles and their Application as Copper Corrosion Inhibitors / T. M. A. Eldebss, A. M. Farag, A. Y. M. Shamy // Journal of

Heterocyclic Chemistry. - 2019. - Vol. 56. - № 2. - P. 371-390.

104 High Thermal Stability and Insensitive Fused Triazole-Triazine Trifluoromethyl-Containing Explosives (TFX) / Z. Yan, T. Lu, Y. Liu et al. // ACS Omega. - 2021. - Vol. 6. - № 29. - P. 18591-18597.

105 A Highly Stable and Insensitive Fused Triazolo-Triazine Explosive (TTX) / D. Kumar, G. H. Imler, D. A. Parrish, J. M. Shreeve // Chemistry - A European Journal. - 2017. - Vol. 23. - №

8. - P. 1743-1747.

106 An Energetic Triazolo-1,2,4-Triazine and its N-Oxide / D. G. Piercey, D. E. Chavez, B. L. Scott et al. // Angewandte Chemie - International Edition. - 2016. - Vol. 55. - № 49. - P. 1531515318.

107 Патент РФ RU2612300 C1. МПК C 07 D 487/04. Натриевая соль диэтилового эфира 4-оксо-1,4-дигидропиразоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-3,8-дикарбоновой кислоты, моногидрат / Русинов В. Л., Чупахин О. Н., Сапожникова И. М., Близник А. М., Спасов А. А., Петров В. И., Кузнецова В. А., Соловьева О. А., Мацевич А. И. - № 2015147151 ; заявл. 02.11.2015 ; опубл. 06.03.2017.

108 Synthesis and Evaluation of Novel [1,2,4]Triazolo[5,1-c][1,2,4]-triazines and Pyrazolo[5,1-c][1,2,4]triazines as Potential Antidiabetic Agents / V. L. Rusinov, I. M. Sapozhnikova, A. M. Bliznik et al. // Archiv der Pharmazie. - 2017. - Vol. 350. - № 5. - P. 1600361.

109 Патент РФ RU2641107 C1. МПК C 07 D 487/04. Натриевая соль 3-нитро-4-оксо-1,4-дигидропиразоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-8-карбоновой кислоты, дигидрат / Русинов В. Л., Чупахин О. Н., Чарушин В. Н., Сапожникова И. М., Близник А. М., Спасов А. А., Петров В. И., Кузнецова В. А., Ковалева А. И., Васильев П. М., Ворфоломеева В. В. - № 2016141757 ; заявл. 24.10.2016 ; опубл. 16.01.2018.

110 Патент РФ RU 2607628 C1. МПК C 07 D 487/04. Натриевая соль 2-метилтио-6-циано-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4н)-она, тригидрат / Русинов В. Л., Чупахин О. Н., Чарушин В. Н., Сапожникова И. М., Медведева Н. Р., Уломский Е. Н., Киселев О. И., Деева Э. Г., Коновалова Н. И., Васин А. В. - № 2015140852 ; заявл. 25.09.2015 ; опубл. 10.01.2017.

111 Stable Isotope-Labeled Azoloazines. Synthesis of a 13С and 15N Isotope-Enriched Derivative of Pyrazolo[5,1-c][1,2,4]Triazine - Potential Antidiabetic Agent / T. S. Shestakova, O. S. Eltsov, Y. A. Yakovleva et al. // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 2019. - Vol. 55. - №

9. - P. 856-860.

112 Synthesis and Anticancer Evaluation of Some Novel 5-Amino[1,2,4]Triazole Derivatives / A. Y. Hassan, M. T. Sarg, A. H. Bayoumi, M. A. El-Deeb // Journal of Heterocyclic Chemistry. -2018. - Vol. 55. - № 6. - P. 1450-1478.

113 Fluorinated [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidines and [1,2,4]triazolo[5,1-c][1, 2,4]triazines / E. N. Ulomskiy, N. R. Medvedeva, A. V. Shchepochkin et al. // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 2011. - Vol. 47. - № 9. - P. 1164-1169.

114 Nader M. W. Lithium trimethylsilyl ynolate: A new [11C] precursor and its application in heterocyclic synthesis / M. W. Nader, F. Oberdorfer // Tetrahedron Letters. - 2011. - Vol. 52. -№ 18. - P. 2309-2311.

115 Salaheldin A. M. Studies with enamines: Route to aminoazolopyrimidines and arylazoazolopyrimidines / A. M. Salaheldin, K. S. Khairou // Zeitschrift fur Naturforschung -Section C Journal of Biosciences. - 2013. - Vol. 68. - № 2. - P. 175-181.

116 A new class of pyrazolo[5,1-c][1,2,4]triazines as y-aminobutyric type A (GABAA) receptor subtype ligand: synthesis and pharmacological evaluation / G. Guerrini, G. Ciciani, S. Daniele et al. // Bioorganic and Medicinal Chemistry. - 2018. - Vol. 26. - № 9. - P. 2475-2487.

117 Патент США US20090082354 A1. МПК C 07 D 487/04. Pyrazolo[5,1-c][1,2,4] triazines, methods for preparation and use thereof / Berger D. M., Dutia M. D., Hopper D. W., Torres N. -№ 12/233877 ; заявл. 19.09.2008 ; опубл. 26.03.2009.

118 ß-Oxo anilides in Heterocyclic Synthesis: Novel synthesis of polyfunctionally pyridines, pyrimidines and benzothiazole derivatives / A. M. Hussein, M. S. A. El-Gaby, F. A. Abu-Shenab et al. // Egyptian Journal of Chemistry. - 2018. - Vol. 61. - № 6. - P. 1059-1071.

119 Chemospecific reactions of as-triazine ring reduction in sulfonyl derivatives of pyrazolo[5,1-c][1,2,4]triazines / I. V. Ledenyova, P. A. Kartavtsev, K. S. Shikhaliev, A. Y. Egorova // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 2017. - Vol. 53. - № 10. - P. 1128-1133.

120 Shaaban M. R. Microwave-assisted synthesis of fused heterocycles incorporating trifluoromethyl moiety / M. R. Shaaban // Journal of Fluorine Chemistry. - 2008. - Vol. 129. -№ 12. - P. 1156-1161.

121 4-Aryl-3-(methanesulfonyl)pyrazolo[5,1-c][1,2,4]triazines and their transformations / I. V. Ledenyova, P. A. Kartavtsev, K. S. Shikhaliev, A. Y. Egorova // Russian Journal of Organic Chemistry. - 2016. - Vol. 52. - № 9. - P. 1316-1321.

122 Synthesis of novel benzimidazole and benzothiazole derivatives / A. F. Darweesh, A. E. M. Mekky, A. A. Salman, A. M. Farag // Heterocycles. - 2014. - Vol. 89. - № 1. - P. 113-125.

123 Novel 4-Heteroaryl-antipyrines: Synthesis, Molecular Docking, and Evaluation as Potential Anti-breast Cancer Agents / Z. Tao, S. M. Gomha, M. G. Badrey et al. // Journal of Heterocyclic Chemistry. - 2018. - Vol. 55. - № 10. - P. 2408-2416.

124 Synthesis, characterization, and antioxidant and bleomycin-dependent DNA damage evaluation of curcumin analogs / M. H. M. Helal, N. S. Ahmed, M. S. Elwessaly, Y. A. Ammar // Archiv der Pharmazie. - 2014. - Vol. 347. - № 2. - P. 123-133.

125 Unexpected Reaction of Ethyl 4-(Chloromethyl)pyrazolo- [5,1-c][1,2,4]triazine-3-carboxylates with Thiourea and Its Mechanism / I. V. Ledenyova, A. V. Falaleev, K. S. Shikhaliev et al. // Russian Journal of General Chemistry. - 2018. - Vol. 88. - № 1. - P. 73-79.

126 Didenko V. V. Synthesis of 7,8-dihydro-6H-pyrazolo[5',1':3,4][1,2,4]- triazino[6,5-d][1,2]diazepin-6-one, a new heterocyclic system / V. V. Didenko, K. S. Shikhaliev, I. V. Ledenyova // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 2009. - Vol. 45. - № 2. - P. 248-249.

127 Pyrazole-3(5)-diazonium salts in the synthesis of novel pyrazolo[5,1-c][1,2,4]triazines / K. S. Shikhaliev, V. V. Didenko, V. A. Voronkova, D. V. Kryl'Skii // Russian Chemical Bulletin. -2009. - Vol. 58. - № 5. - P. 1034-1040.

128 El-Taweel F. M. A. Studies on cyclic ketones: Synthetic routes to indenopyridine, indenopyran, fluoreneoxime, pyrazoloindenotriazine and indenopyridazine derivatives / F. M. A. El-Taweel, G. Zaied // Egyptian Journal of Chemistry. - 2012. - Vol. 55. - № 2. - P. 125-141.

129 Reactions of 3H-furan-2-ones and 2H-chromen-2-ones with pyrazole-3(5)-diazonium salts / I. D. Mokhonova, E. A. Maksimov, I. V. Ledenyona et al. // Heterocyclic Communications. -2018. - Vol. 24. - № 4. - P. 183-185.

130 Ledenyova I. V. Reactions of pyrazole-3(5)-diazonium salts with 4-hydroxy-2H-chromen-2-one and isochroman-1,3-dione / I. V. Ledenyova, A. A. Gracheva, K. S. Shikhaliev // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 2015. - Vol. 51. - № 8. - P. 734-737.

131 Synthesis of new azocompounds and fused pyrazolo[5,1-c][1,2,4]triazines using heterocyclic components / I. V. Ledenyova, V. V. Didenko, A. S. Shestakov, K. S. Shikhaliev // Journal of Heterocyclic Chemistry. - 2013. - Vol. 50. - № 3. - P. 573-578.

132 Synthesis and characterization of new pyrido-thieno-pyrimidine derivatives incorporating pyrazole moiety / S. M. Gomha, T. T. El-Idreesy, B. K. A. Mabrouk, A. R. Sayed // Synthetic Communications. - 2017. - Vol. 47. - № 23. - P. 2232-2238.

133 Synthesis and properties of 5-aryl-3-diazo-3H-pyrazoles and 3-aryl-1H-pyrazole-5-diazonium salts. Preparation and cytolytic activity studies of 2-arylpyrazolo-[5,1-c][1,2,4]benzotriazines / D. L. Alekseeva, V. Y. Rakhimova, A. S. Minin et al. // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 2018. - Vol. 54. - № 12. - P. 1145-1152.

134 Synthesis, antitumor evaluation, molecular modeling and quantitative structure-activity relationship (QSAR) of some novel arylazopyrazolodiazine and triazine analogs / A. El-Shafei, A. A. Fadda, A. M. Khalil et al. // Bioorganic & Medicinal Chemistry. - 2009. - Vol. 17. - № 14. - P.5096-5105.

135 Further Studies with Ethyl 5-Amino-3-phenyl-lH-pyrazole-4-carboxylate1 / S. A. S. Ghozlan, F. M. Abdelrazek, M. H. Mohammed, K. E. Azmy // Journal of Heterocyclic Chemistry. - 2014. -Vol. 51. - № 4. - P. 1179-1184.

136 The syntheses, structures and azo-hydrazone tautomeric studies of three triazole/tetrazole azo dyes / J. Cai, Z. Li, Y. Qiu et al. // New Journal of Chemistry. - 2016. - Vol. 40. - № 11. - P. 9370-9379.

137 Патент США US9447100 B2. МПК C 07 D 487/04. Substituted pyrazolo[1,5-A] pyrimidines as calcium receptor modulating agents / Yasuma T., Mori A., Kawase M., Kimura H., Yoshida M., Gyorkos A. C., Pratt S. A., Corette C. P.- № 14/089747 ; заявл. 25.11.2013 ; опубл. 20.09.2016.

138 M2+ and Ln3+-catalyzed synthesis of a [1,2,4]triazine core via intramolecular C-H/N-H functionalization and C-N bond formation (M = Mn, Zn, Cd; Ln = Dy, Tb) / W. B. Chen, Z. X. Li, X. W. Yu et al. // New Journal of Chemistry. - 2015. - Vol. 39. - № 2. - P. 1222-1227.

139 Патент США US8258156 B2. МПК C 07 D 487/04. Compounds and compositions as modulators of gpr119 activity / Apler P., Azimioara M., Cow C. N., Epple R., Michellys P.-Y., Nikulin V.- № 13/113988 ; заявл. 23.05.2011 ; опубл. 04.09.2012.

140 Fields M. The Synthesis of Ethyl Acetamidocyanoacetate, DL-Lysine, DL-Ornithine and DL-Tyrosine Labeled with Isotopic Carbon1 / M. Fields, D. E. Walz, S. Rothchild // Journal of the American Chemical Society. - 1951. - Vol. 73. - № 3. - P. 1000-1002.

141 Синтез 4(5)-амино-2-фенил-1,2,3-триазолов / В. М. Никитин, А. В. Заводов, А. Л. Верещагин, Л. И. Верещагин // Журнал органической химии. - 1992. - Т. 28. - № 11. - С. 2334-2343.

142 Cyclisation reactions of azolylhydrazones derived from ethyl cyanoacetate and malononitrile. Formation of azolo[5,1-c][1,2,4]triazines / E. J. Gray, M. F. G. Stevens, G. Tennant, R. J. S. Vevers // Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1. - 1976. - Vol. 39. - № 14. -P. 1496-1504.

143 First Example of C-H Functionalisation in the 6-Nitroazolo[5,1-c]triazine Series / E. B. Gorbunov, E. N. Ulomsky, E. K. Voinkov et al. // Synthesis (Germany). - 2018. - Vol. 50. - № 24. - P. 4889-4896.

144 Singh P. Recent developments in biological activities of chalcones: A mini review / P. Singh, A. Anand, V. Kumar // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2014. - Vol. 85. - P. 758-777.

145 Peet N. P. Drug resistance: A growing problem / N. P. Peet // Drug Discovery Today. - 2010. -Vol. 15. - № 15-16. - P. 583-586.

146 Davies O. L. ВОЗ публикует список бактерий, для борьбы с которыми срочно требуется создание новых антибиотиков [Электронный ресурс] // Всемирная организация здравоохранения. Женева, 2017. URL: https://www.who.int/ru/news/item/27-02-2017-who-publishes-list-of-bacteria-for-which-new-antibiotics-are-urgently-needed (дата обращения: 28.03.2022).

147 Methods of Synthesis for the Azolo[1,2,4]Triazines / E. K. Voinkov, R. A. Drokin, E. N. Ulomsky et al. // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 2020. - Vol. 56. - № 10. - P. 12541273.

148 Rusinov V. L. Biologically active azolo-1,2,4-triazines and azolopyrimidines / V. L. Rusinov, V. N. Charushin, O. N. Chupakhin // Russian Chemical Bulletin. - 2018. - Vol. 67. - № 4. - P. 573-599.

149 Azolo[5,1-c]-1,2,4-triazines as a new class of antiviral compounds / V. L. Rusinov, E. N. Ulomskii, O. N. Chupakhin, V. N. Charushin // Russian Chemical Bulletin. - 2008. - Vol. 57. -№ 5. - P. 985-1014.

150 Nitropyrazoles. 18. Synthesis and transformations of 5-amino-3,4- dinitropyrazole / I. L. Dalinger, I. A. Vatsadse, T. K. Shkineva et al. // Russian Chemical Bulletin. - 2010. - Vol. 59.

- № 8. - P. 1631-1638.

151 DataWarrior: An open-source program for chemistry aware data visualization and analysis / T. Sander, J. Freyss, M. Von Korff, C. Rufener // Journal of Chemical Information and Modeling.

- 2015. - Vol. 55. - № 2. - P. 460-473.

152 The ChEMBL database in 2017 / A. Gaulton, A. Hersey, M. L. Nowotka et al. // Nucleic Acids Research. - 2017. - Vol. 45. - № D1. - P. D945-D954.

153 Von Korff M. Flexophore, a new versatile 3D pharmacophore descriptor that considers molecular flexibility / M. Von Korff, J. Freyss, T. Sander // Journal of Chemical Information and Modeling. - 2008. - Vol. 48. - № 4. - P. 797-810.

154 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidines as Antibacterial Agents. 7. Analysis of the Effect of 3,5-Dialkyl Substituent Size and Shape on Binding to Four Different Dihydrofolate Reductase Enzymes / B. Roth, B. S. Rauckman, R. Ferone et al. // Journal of Medicinal Chemistry. - 1987.

- Vol. 30. - № 2. - P. 348-356.

155 SWISS-MODEL: Homology modelling of protein structures and complexes / A. Waterhouse, M. Bertoni, S. Bienert et al. // Nucleic Acids Research. - 2018. - Vol. 46. - № W1. - P. W296-W303.

156 Guex N. Automated comparative protein structure modeling with SWISS-MODEL and Swiss-PdbViewer: A historical perspective / N. Guex, M. C. Peitsch, T. Schwede // Electrophoresis. -2009. - Vol. 30. - № S1. - P. S162-S173.

157 ProMod3 - A versatile homology modelling toolbox / G. Studer, G. Tauriello, S. Bienert et al. // PLoS Computational Biology. - 2021. - Vol. 17. - № 1. - P. e1008667.

158 QMEANDisCo—distance constraints applied on model quality estimation / G. Studer, C. Rempfer, A. M. Waterhouse et al. // Bioinformatics. - 2020. - Vol. 36. - № 6. - P. 1765-1771.

159 Benkert P. Toward the estimation of the absolute quality of individual protein structure models /

P. Benkert, M. Biasini, T. Schwede // Bioinformatics. - 2011. - Vol. 27. - № 3. - P. 343-350.

160 Modeling protein quaternary structure of homo- and hetero-oligomers beyond binary interactions by homology / M. Bertoni, F. Kiefer, M. Biasini et al. // Scientific Reports. - 2017.

- Vol. 7. - № 1. - P. 1-15.

161 lDDT: a local superposition-free score for comparing protein structures and models using distance difference tests / V. Mariani, M. Biasini, A. Barbato, T. Schwede // Bioinformatics. -2013. - Vol. 29. - № 21. - P. 2722-2728.

162 Database resources of the National Center for Biotechnology Information / R. Agarwala, T. Barrett, J. Beck et al. // Nucleic Acids Research. - 2018. - Vol. 46. - № D1. - P. D8-D13.

163 The Protein Data Bank / H. M. Berman, J. Westbrook, Z. Feng et al. // Nucleic Acids Research.

- 2000. - Vol. 28. - № 1. - P. 235-242.

164 Leung A. K. W. Mycobacterium avium dihydrofolate reductase complexed with nadph and trimethoprim [Электронный ресурс] / A. K. W. Leung, R. C. Reynolds, D. W. Borhani // Worldwide Protein Data Bank. URL: https://www.wwpdb.org/pdb?id=pdb_00002w3v (Дата обращение 12.05.2022).

165 Thompson M. A. Molecular docking using ArgusLab, an efficient shape-based search algorithm and the AScore scoring function / M. A. Thompson // ACS Meeting. - Philadelphia, 2004. - P. 172.

166 ProteinsPlus: Interactive analysis of protein-ligand binding interfaces / K. Schöning-Stierand, K. Diedrich, R. Fährrolfes et al. // Nucleic Acids Research. - 2020. - Vol. 48. - № W1. - P. W48-W53.

167 Stierand K. Molecular complexes at a glance: Automated generation of two-dimensional complex diagrams / K. Stierand, P. C. Maaß, M. Rarey // Bioinformatics. - 2006. - Vol. 22. -№ 14. - P. 1710-1716.

168 OLEX2 : a complete structure solution, refinement and analysis program / O. V. Dolomanov, L. J. Bourhis, R. J. Gildea et al. // Journal of Applied Crystallography. - 2009. - Vol. 42. - № 2. -P. 339-341.

169 George M. S. Crystal structure refinement with SHELXL / S. George M. // Acta Crystallographica Section C Structural Chemistry. - 2015. - Vol. 71. - P. 3-8.

170 Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically: Approved Standard. - 9th ed. - Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute, 2012.

171 Миронов А. Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая / А. Н. Миронов. - М.: Гриф и К, 2012. - 944 с.

172 How to: perform antifungal susceptibility testing of microconidia-forming dermatophytes following the new reference EUCAST method E.Def 11.0, exemplified by Trichophyton / A.

Maiken C., K. Gunnar, G. Jesus, M. Joseph // Clinical Microbiology and Infection. - Vol. 27. -P. 55-60.

173 Хабриев Р. У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Р. У. Хабриев. - М.: Медицина, 2005. - 832 с.

174 Mosmann T. Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: Application to proliferation and cytotoxicity assays / T. Mosmann // Journal of Immunological Methods. -1983. - Vol. 65. - № 1-2. - P. 55-63.

175 MolProbity : all-atom structure validation for macromolecular crystallography / C. Vincent B., A. W. Bryan, H. Jeffrey J. et al. // Acta Crystallographica Section D Biological Crystallography. - 2010. - Vol. 66. - P. 12-21.