Синтез 2H,13C,15N-меченых азоло[5,1-c][1,2,4]триазинов и азоло[1,5-α]пиримидинов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Халымбаджа, Игорь Алексеевич

• Халымбаджа, Игорь Алексеевич
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Халымбаджа, Игорь Алексеевич

СОДЕРЖАНИЕ

Введение

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Введение

1. Использование гетероядерных констант для установления направления/ способа аннелирования гетероциклического фрагмента (реакции, протекающие с образованием цикла)

2. Гетероядерное спин-спиновое взаимодействие в исследованиях реакции функц ио н ал из а ц и и, протекающей без изменения структуры азотсодержащих гетероциклов

3. Использование констант и 'Н-1^ в исследованиях реакций раскрытия и трансформациях азотсодержащих гетероциклов

4. Заключение

Глава 2. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

1. Обогащенные изотопом производные тетразоло[5,1-е][1,2,4]три-азинов и тетразоло[1,5-а]пиримидинов

1.1. Исследование азидо-тетразольного равновесия на основе анализа дальних констант

'Н-1^

1.1.1. Синтез на основе обогащенной азотистой кислоты

1.1.2. Синтез {5^2-тетразоло[1,5-а]пиримидинов на основе обогащенного 15~Ы-аминотетразола

1.2. Синтез х^-тетразоло[1,5-а]пиримидинов с использованием обогащенного азида натрия и исследование перегруппировки Димрота

в ряду тетразоло[1,5-а]азинов

2. Разработка методов включения атомов 2Н, 13с и 15к в структуру

1,2,4-триазоло[5,1-с][1,2,4]триазинов и 1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидинов

2.1. Синтез меченых 1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидинов

2.2. Синтез меченых производных триазавирина (натриевой соли 6-нитро-2-метилтио-1,2,4-триазоло[5,1-с][1,2,4]триазин-7-она)

3. Исследование реакции гликозилирования с помощью 15^-меченого производного на примере синтеза аналогов ацикловира на основе 6-фенил-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7-онов

Глава 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Заключение

Список сокращений и условных обозначений

Библиографический список

Приложение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез 2H,13C,15N-меченых азоло[5,1-c][1,2,4]триазинов и азоло[1,5-α]пиримидинов»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Различные производные азоло-1,2,4-триазинов и азолопиримидинов относятся к конденсированным полиазотистым гетероциклам. Благодаря уникальному строению среди этого типа соединений найдены структуры, которые представляют интерес в качестве высокоэнергетических соединений и органических лигандов. Особенно актуально использование в этом плане гетероциклических систем, полученных на основе содержащих большое число атомов азота, тетра-зольных производных [1]. С другой стороны, интерес к синтезу данного класса соединений обусловлен поиском новых биологических активных молекул, обладающих различным спектром действия. Перспективность этого направления работ подтверждается достигнутыми результатами. Так, дигидрат натриевой соли 2-метилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с][1,2,4]триазин-7(^///)-она (триазавирин) оказался эффективным противовирусным средством в отношении различных типов вируса гриппа [2,3], включая штаммы Н5>И (птичий грипп) [4] и НШ1 (свиной грипп). Кроме того, другие производные 1,2,4-триазоло[5,1-с][1,2,4]триазин-7-она обладают широким спектром противовирусного [5-8] и антибактериального действия [6]; производные 1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7-она обнаруживают сердечно-сосудистую, [9] противовирусную [10,11], антимикробную [1114], противовоспалительную и анальгетическую [15] и другие виды активности [16]. Среди тетразоло[1,5-а]пиримидинов были найдены соединения с антибактериальной [17], фунгицидной [18], противовирусной [19] активностью. Представленные данные делают актуальными исследования в области азолотриазинов и азолопиримидинов. Однако, наряду с разработкой методов синтеза и функцио-нализации, одной из важных задач для этого класса соединений, остается разработка методов исследования строения и путей трансформации. Возникновение этой проблемы связано с большим содержанием атомов азота и небольшим количеством углерода и водорода в структуре рассматриваемых гетероциклов. В связи с этим, использование традиционных метод ЯМР-спектроскопии зачастую

является малоэффективным [20]. В этом случае химики-синтетики предпочитают использовать рентгеноструктурный анализ (РСА) [21-24], который способен дать информацию о строении только в кристалле. При этом не всегда можно получить подходящий образец для исследования. Кроме того, РСА не позволяет проследить за кольчато-цепными превращениями, процессами изомеризации, тауто-мерными переходами и различными перегруппировками, к которым склонны конденсированные азолоазины [23,25-28]. Другим методом установления строения полиазотистых гетероциклов является синтез их дезазааналогов и сравнение ИК- и УФ-спектров [29-31], однако такой подход не является убедительным и может рассматриваться только как дополнительный аргумент в пользу того или иного строения.

Одним из способов решения проблемы установления структуры полиазотистых гетероциклов является 15К ЯМР-спектроскопия [32,33]. Существенным фактором, ограничивающим ее использование, является низкое природное содержание магнитно-активного изотопа азота (0.365%), а также его малое гиромагнитное отношение (—2.711). Для преодоления этих трудностей при получении ЯМР-спектров приходится повышать концентрацию ядер 151Ч, что достигается либо использованием повышением концентрации азотсодержащих соединений в ампуле ЯМР [34], либо введением метки 151Ч. Использование спектров ЯМР основывается как на анализе химических сдвигов ядер 15М, [35-37] так и на анализе КССВ 'Н-1^ и 13С-15К Причем последний подход оказался существенно более информативным, поскольку позволяет получать информацию об окружении меченого атома. Селективное введение меток позволяет проследить за судьбой того или иного атома в молекуле и исследовать особенности химических трансформаций. Дополнительным преимуществом селективного мечения является существенное облегчение процедуры отнесения сигналов в спектре 151М.

Введение стабильных изотопов в структуру биологически активных азоло-азинов может использоваться как один из подходов для исследования вопросов фармакокинетики и путей метаболизма при разработке новых лекарственных препаратов [38-42].

Все вышеизложенное говорит о том, что разработка методов получения и синтез обогащенных атомами конденсированных азоло-1,2,4-три-

азинов и азолопиримидинов и использование их для исследования особенностей строения и превращений является актуальной задачей.

Цели и задачи исследования

Целями данной работы являются:

• создание эффективных методов селективного введения стабильных изотопов

2 13 15

Н, Си N в молекулу азоло[5,1-с][1,2,4]триазинов и азоло[1,5-а]пирими-динов, включая структуры, обладающие биологической активностью;

• разработка на основе анализа

КССВ 'Н-1^ и 13С-15М методов исследования особенностей строения и трансформаций полиазотистых гетероциклов. Задачи, решаемые в ходе исследования:

• получение селективно меченых азоло[5,1-с][1,2,4]триазинов и азоло[1,5-а]пи-римидинов, в том числе противовирусного препарата триазавирин;

• установление структуры и особенностей превращений азоло[1,5-а]пи-римидинов и азоло[5,1-с][1,2,4]триазинов в растворах (азидо-тетразольной таутомерии, трансгликозилирования, перегруппировки Димрота);

• сопоставление полученных результатов с данными РСА.

Научная новизна работы

Предложены общие методы включения атомов

2Н, 13С и N в структуру 6-нитро и 6-фенилпроизводных 1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидинов и 1,2,4-триазоло[5,1-с][1,2,4]триазин-7-онов. Показано на примере производных тетразоло[5,1-с][1,2,4]триазина и дизамещенных тетразоло[1,5-а,]пиримидинов, что дальние ге-тероядерные константы спин-спинового взаимодействия 'Н-1^ могут быть использованы в исследованиях азидо-тетразольных равновесий. Продемонстрировано, что комплексный анализ КССВ 'Н-'5К, ЬС-15К и химических сдвигов меченых атомов азота позволяет эффективно исследовать различные типы

трансформаций, которые приводят к образованию изомерных структур (азидо-тетразольное равновесие и перегруппировка Димрота). С использованием обогащенных производных исследованы закономерности реакции гликозилиро-вания 1,2,4-триазоло[1,5-я]пиримидин-7-онов и взаимодействие 2-галогенпи-римидинов с азидом натрия. Обнаружена перегруппировка Димрота в ряду анне-лированных тетразолоазинов.

Теоретическая и практическая значимость работы

Разработаны препаративные методы получения меченых 6-нитро и 6-фенилза-мещенных 1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7-онов и 1,2,4-триазоло[5,1-с][1,2,4]триазин-7-онов. Получены образцы триазавирина, содержащего различ-

2 13 15

ную комбинацию стабильных изотопов 'Н, С и N. На основе полученных образцов возможны: разработка методов количественного и качественного анализа лекарственных форм триазавирина, исследование его фармакокинетики и фарма-кодинамики, а также установление механизма действия. Предложен эффективный метод исследования азидо-тетразольной таутомерии и других трансформаций полициклических азотсодержащих гетероциклов, основанный на анализе дальних КССВ 'Н-1^. Получены данные о деталях гликозилирования 6-фенилзамещенных 1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7-онов с использованием селективно меченных изотопом 15К образцов.

Методология и методы исследования

Методология представляемой работы включает синтез соединений, селективно меченных стабильными изотопами 2Н, 13С и N и анализ констант спин-спинового взаимодействия в полученных веществах для установления их строения и путей химических превращений. Синтез 15К-меченых соединений базируется на использовании изотопнообогащенных неорганических соединений (Ка|5Ж)2, К15Ж)2, К15Ж)3 и ,5КН215№12); КССВ 13С-15К получены с использованием прямого метода или при помощи нелинейной аппроксимации форм сигналов в т ,3с ямр спектрах с широкополосной развязкой протонов. Дальние

КССВ 'н-1^ были получены из экспериментов спин-эхо по описанным ранее методикам [43].

Положения, выносимые на защиту

Возможность использования изотопномеченых соединений для исследования строения и особенностей трансформаций полиазотистых гетероциклов. В частности, использование КССВ l3c-,5n и дальних КССВ 'h-15n для изучения азидо-тетразольной таутомерии и строения тетразоло[1,5-а]пиримидинов и тетразо-ло[5,1 -с] [ 1,2,4]триазинов.

Публикации и апробация работы

По материалам диссертации опубликовано 3 статьи и 7 тезисов. Отдельные части работы докладывались на международных конференциях: International Congress on Organic Chemistry, (Kazan, Russia, 2011), Техническая химия: от теории к практике (Пермь, Россия, 2012), Новые направления в химии гетероциклических соединений (Пятигорск, Россия, 2013) и всероссийских конференциях: Актуальные проблемы органического синтеза и анализа (Екатеринбург, 2010), XIV молодежной конференции по органической химии (Екатеринбург, 2011), Органический синтез: химия и технология (Екатеринбург, 2012), Всероссийская конференция по органической химии, посвященная 200-летию со дня рождения h.h. Зинина (Санкт-Петербург, 2013).

Объем диссертации

Диссертация изложена на 125 страницах и состоит из введения, обзора литературы, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части, выводов и приложения. Материал иллюстрирован 18 таблицами, 19 рисунками и 59 схемами. Список цитированной литературы включает 116 наименований. *

Выражаю благодарность академику О. Н. Чупахину за постоянное внимание к диссертации и ценные советы, сотрудникам кафедры органической химии, принявшим участие в работе, а также сотруднику кафедры TOC О. С. Ельцову, сотрудникам ИБХ РАН (Москва) А. С. Арсеньеву и 3. О. Шенкареву за проведение ЯМР-исследований.

Работа выполнена при финансовой поддержке федеральной целевой программы Министерства образования и науки РФ «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» (Госконтракт и П2444 от 19.11.2009 и 14.А18.21.0806) и грантов Российского фонда фундаментальных исследований (номера проектов 10-03-01007 и 12-03-31476), а также при поддержке грантов для молодых ученых УрФУ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ АНАЛИЗ КОНСТАНТ 13C-15N И lH-lsN В 15N-ME4EHbIX СОЕДИНЕНИЯХ

КАК ЭФФЕКТИВНЫЙ ИНСТРУМЕНТ В ИССЛЕДОВАНИИ ОСОБЕНОСТЕЙ СТРОЕНИЯ И ПРЕВРАЩЕНИЙ АЗОТСОДЕРЖАЩИХ

ГЕТЕРОЦИКЛОВ

Введение

Азотсодержащие гетероциклы широко представлены среди природных соединений и структур, обладающих противовирусной, противоопухолевой и другими видами биологической активности. Благодаря этим свойствам данный класс соединений привлекает вниманием химиков-органиков. При этом важной задачей для исследователей, работающих в этой области, наряду с синтезом или выделением новых производных является точное установление строения полученных соединений. К одним из наиболее распространенных инструментов для решения этой проблемы относится ЯМР-спектроскопия. Так, для подтверждения структуры сложных природных алкалоидов или антибиотиков на основе азотистых гете-роциклов широко применяются методы 2D корреляционной ЯМР-спектроскопии (НМВС, HSQC, NOESY и др.) [44]. В случае простых синтетических структур привлекают аналргз 1D 'Н, ЬС и bN ЯМР-спектров, в которых основными характеристики являются химические сдвиги и мультиплетность сигналов. Эффективность этого подхода была продемонстрирована при установлении строения различных классов гетероциклов. Например, с помощью данной методологии был проведен анализ структуры N-протонированных, N-алкилированных азинов (пи-разинов, хиноксалинов, птеридинов и 1,2,4-триазинов) [45,46]. Этот же прием позволил определить положение N-оксидной функции в 1,2,4-триазинах [47]. Кроме того, сравнение химических сдвигов сигналов может быть использовано при определении способа конденсации азольного цикла к азиновому фрагменту, что продемонстрировано в случае структур I и II для которых в качестве образца сравнения был выбран триазоло[5,1-с]бензотриазин III. Сопоставление химиче-

ских сдвигов протонов Н6, Н8 и Н9 показало, что соединения II и III близки по строению и имеют ангулярный тип аннелирования [48].

7.66 м.д. 5 Me. ^T/N. 4 3

F6 Г 8 I /2

7.56

7.86 м.д. 1

I

Имидазо[2,1-с]бензо-[1,2,4]-триазин

3.31 м.д. 5

r^Y ^ N 4

7.83 м.д.^9^ N , N

^^ N чмз

В.ЗЗ М.Д.

1 2

II

Имидазо[2,1-Ь]бензо-[1,2,4]-триазин

8.46 м.д. 5

Me. ^^ .N. ^T 6 -N4

7.93 M.A.U 9 J1 1

8.25 м.д. \ У1 N =J

III 1 2

Триазоло[5,1 -с]бензо-[1,2,4]-триазин

1 ^

Подобным же образом, на основании данных С спектров было определено направление циклизации различных производных азидо-1,2,4-триазинов, имеющих общую формулу А. Важно отметить, что в ряде случаев возможно образование двух тетразольных изомеров Т и Т', что приводит в одном из примеров к образованию тетразола, для которого в качестве образца сравнения выступало производное 1,2,4-триазоло[3,4-с][1,2,4]триазина IV. Следует отметить, что данный прием неоднократно используется в исследовании азидо-тетразольного равновесия [49,50].

I L. V

r/^N-^n

Тетразоло[1,5-Ь] [1,2,4]триазин

R

I N N,

'N A

R2 Ri

% Дм

. N-N

R.

2

N.

II

IV

Тетразоло[5,1-с] Триазоло[3,4-с] [1,2,4]триазин [1,2,4]триазин

Необходимо отметить, что данный подход является непрямым и требует дополнительной работы по отбору образцов сравнения с однозначно доказанной структурой. При этом важно подчеркнуть, что в тетразоло-1,2,4-триазинах Т'иТ или других азоло-1,2,4-триазинах, содержащих мостиковый атом азота, использование 2D ЯМР-спектров 'Н-13С НМВС, 'H-15N HSQC, 'H-^N НМВС, 'Н-'Н COSY и др. представляется малоэффективными, поскольку азольный и азиновый цикл содержат малое количество углерода, а соотнесение атомов азота в ID l3N спектрах на образцах с природным обогащением затруднено из-за большого их количества. Кроме того, азотсодержащие гетероциклы, в том числе и конденсированные производные, легко подвергаются перегруппировкам Димрота или ANRORC трансформациям, что приводит к изменению способа аннелирования

или другим незначительным структурным изменениям, которые невозможно зафиксировать традиционными методами ЯМР. В то же время селективное введение атома 15К в структуру гетероциклов приводит к появлению дополнительных гетероядерных констант ЬС-15К и 'Н-15М, что значительно расширяет возможности метода ЯМР для установления строения полиазотистых гетероциклов. В настоящем обзоре представлены основные примеры использования констант спин-спинового взаимодействия С- N и в исследовании особенностей

строения и превращений азотсодержащих гетероциклов. Показана перспективность применения данного прямого подхода для структурного анализа различных гетероциклов в растворе методом ЯМР.

1.1 Использование гетероядерных констант для установления направления/способа аннелирования гетероциклического фрагмента (реакции, протекающие с образованием цикла)

Основной способ включения стабильных изотопов в структуру различных гетероциклических соединений предполагает использование в химических превращениях простых обогащенных неорганических или органических соединений. Так, диазотирование пиримидина V 15М-изоамилнитритом приводит к образованию продукта VI*, который в результате нескольких последовательных перегруппировок превращается в структуру XI* [51]. При этом авторы рассматривают альтернативный путь протекания реакции, который приводит к 1,2-оксазину XII* за счет переноса енольного атома водорода в интермедиате IX* на триа-зольный фрагмент. Наличие в т 'н ямр -спектре полученного продукта кссв 'Н-1^ между сигналами меченого атома азота и протоном изопропильной группы подтверждает структуру соединения XI*. в случае образования соединения

XII* должна фиксироваться прямая КССВ 'Н-1^. Отсутствие этого гетероядер-ного взаимодействия однозначно доказывает, что соединение XII* не образуется в ходе данной реакции.

Рг'ЫН Н2Ы

11

о

Г- Рг'ЫН

15м=ы

Ат'015М0

О

.. _ „ -Ме О О

>>

^ 7/

—N Э О

о=\ о о- у

Ме

Ме

Рг'ЫН

о^Х^о

I г °х° Ме Ме _

VI*

VII*

VIII*

_ Ме

Ме Ме IX*

о о

Ме Ме -1

о о

Ме Ме XI*

Ме Ме

XII*

Проведение реакции диазотирования производных 1Ч-фенилмочевины ХШа-с с использованием ь>1-нитрита натрия позволило подтвердить строение образующихся тетраазепиновых производных Х1У*а-с [52]. Этот вывод был основан на данных Ю ЯМР-спектров, в которых сигнал меченого атома азота регистрируется виде квартета = 2.7 Гц), что подтверждает присутствие в структурах Х1У*а-с фрагмента К=15К-1чГ-СН3. Необходимо отметить, что это заключение о строении продуктов диазотирования соединений ХШа-с хорошо согласуется с результатами РСА.

о

N4 н м-^н

15.' \

н

ХМ*а-с Гц

Н, Р2= СН3 (а), -ОСН2СН2- (Ь), (4-^2= -(СН2)3- (с)

Анализ гетероядерного взаимодействия использовался для доказательства

строения продукта конденсации 4,5-дицианоимидазола XV с гуанидином XVI*, который и вступал в качестве донора атома [53]. При этом изотопная метка в

соединении XVI* распределилась равномерно между всеми атомами азота (обогащение по 1эК 33%). В результате взаимодействия был получен продукт XVII*a. Регистрация Ш 'Н ЯМР-спектра образца XVII*a в растворе БМ80-с16 показала наличие двухпротонного дублета с = 90 Гц (33% меченого соединения) и двухпротонного синглета, соответствующего немеченой составляющей 67%. Единственная прямая КССВ 'Н-15К в протонном спектре полученного соединения XVII*a подтверждает, что изомерный гетроцикл XVIII* не образуется, а другие таутомерные формы XVII*b-d в растворе не фиксируются, поскольку в этих случаях спектральная картина должна быть сложнее за счет увеличения числа неэквивалентных протонов, расщепляющихся на магнитно-активном ядре ЬМ. В случае присутствия в растворе структуры XVII*e интегральная интенсивность сигнала атома водорода, взаимодействующего с меченым атомом азота, должна уменьшаться.

Ч,н=90 Гц ЫН2 НгЫ

N0 N 15МН Н151Ч Х^-К!

К \\ + п —- «м^Ч/ [ Т

н 15М=33% %„=90Гц ЫН2 ™

XV XVI* ХУИ*а XVIII*

ын ын2

Н15М-Чх N Н15М ^чм

н15м=( ч> Н15М=( Г н15м=< |Г н15м=( Г

..15.. -к/ 15м __ / ^м и15м /"-м

N Н^М-^^Ц

N42

XVI 1*с) XVIГe

Обработка меченой азотной кислотой 4-нитробензофуроксана XIX позволила получить динитропроизводное XX* обогащенное изотопом 15К [54]. Наличие метки в шестом положение соединения XX* оказалось полезным для исследования особенностей реакции с инденом XXI. Наличие трех геминальных констант 'Н-1^ в Ш ЯМР-спектре образовавшегося продукта ("Лиз = 1.9 Гц, 3^Н7 = 3.1 Гц и ^мнг = 7.1 Гц) показывает, что образовавшийся ст-аддукт XXII* превращается в дигидрооксазин XXIII*. Важно подчеркнуть, что наличие гетероядер-ного взаимодеиствия может наблюдаться только в случае соединения

"О

о

Н15ЫОэ N1.

Ы02

"О

I

/ О

ыо2

^N02 +

XIX

XX*

XXI

3.1 Гц

XXIII*

Другое исследование, где был использован анализ прямых КССВ |:>С-1эМ, посвящено установлению направления конденсации гуанозина с оксиранкар-бальдегидом [55]. Включение изотопной метки в азиновый цикл гуанозина было проведено двумя методами. Первый подход заключался в обработке соединения XXIV аммиаком, обогащенным атомом 151Ч. В результате реакции была получена смесь, содержащая 75% соединения ХХУ*а и 15-20% изотопомера ХХУ*Ь. Альтернативная схема синтеза соединений ХХУ*а и ХХУ*Ь основана на взаимодействии карбоксамида XXVI и 15]Ч-бензилизоцианата XXVII* с последующей обработкой аммиаком образовавшегося соединения XXIX*. В этом случае содержание изотопомеров ХХУ*а и ХХУ*Ь в смеси было определено как 15-20 и 75% соответственно.

о о

N

с

но^

15мн,

но

о

XXIV

(ЧНСОРЬ

ччн

N

но

он

ХХУ*а

75%

+ <' Ж2 но^

О

ж 1\Г *мн,

но

он

ХХУ*Ь

15-20%

Использование смесей соединений ХХУ*а и ХХУ*Ь в реакциях с оксиран-карбальдегидом позволило получить образцы, в состав которых входили изото-померы XXIX*а (15-20% или 75%) и ХХ1Х*Ь (15-20% или 75%). Разное содержание соединений ХХ1Х*а и ХХ1Х*Ь позволило достоверно измерить прямые

О О о о

■^^^ЫНг XXVII* /^У^ЫНг МН3 /У^Н ^-гГ^МН

^ т| 1чп2 , ^ || ' п2 '3 ^ -ц 1м1-1 + ^

НО-^О^ N42 нО^ ^ НО^О^ N НО^О^' -МНа

но он НО о НО он но он

XXVI XXVIII* XXV*a XXV*Ь

*N = 15N 15-20% 75%

КССВ 13С-1эК (^су-ад = 9 Гц и '^сб-ш = И Гц) и однозначно отнести сигналы атомов С6 и С7. Анализ КССВ 13С-15К в соединениях ХХ1Х*а и ХХ1Х*Ь был проведен при концентрации в смеси соответствующего изотопомера 75%. Этот результат дал возможность использовать величины КССВ 'Н-13С как характеристику для определения места положения гидросксиметильной группы в продукте конденсации гуанозина и оксиранкарбальдегида. Образование альтернативных продуктов ХХХ*а и ХХХ*Ь зафиксировано не было.

О о ?НО о 9 Гу-ОН О ^-ОН

НО ОН но ОН НО ОН НО ОН

XXV*a XXV* Ь ХХ1Х*а ХХ1Х*Ь

75% или 15-20% 15-20% или 75% 75% или 15-20% 15-20% или 75%

О О

6 он Ьн

но он но он

ХХХ*а ХХХ*Ь

В более поздних работах [56,57] продемонстрирована возможность использования геминальных и вицинальных констант 13С-15К для доказательства способа аннелирования азольного цикла к азиновому фрагменту. Применение этой стратегии для изучения особенностей строения азотсодержащих гетероциклов стало возможно благодаря введению атома 15К в положение 2 5-амино-1,2,4-триазола, который может выступать в качестве исходного гетероцикла для синтеза 1,2,4-триазоло[5,1-с][1,2,4]триазинов и 1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидинов. В

качестве донора атома использовался обогащенный нитрат калия. На первом

этапе сульфат гуанидина XXXI был превращен в нитрогуанидин XXXII*, затем следовало восстановление металлическим цинком в кислой среде с образованием аминогуанидина XXXIII*. Конденсация соединения XXXIII* с муравьиной кис-лотои привела к -амино-1,2,4-триазолу XXXIV*. Обработка азотистой

кислотой аминотриазола XXXIV* привела к образованию 5-диазо-1,2,4-триазола XXXV*, способного реагировать с нитроуксусным эфиром XXXVI. Важно отметить, что продуктом взаимодействия соединения XXXV* и этилнитроацетата XXXVI является гидразон XXXVII*, который в присутствии карбоната натрия спонтанно циклизовался в натриевую соль 6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с][1,2,4]триазин-7-она XXXVIII*. Регистрация Ш 13С ЯМР-спектра полученного образца в растворе БМ80-ё6 позволила зафиксировать прямую и геминальную

I О 1 г 1 'у

константы С- N у сигналов атомов С2 («Л^ = 3.7 Гц) и С7 ( = 3.6 Гц). Ожидаемые геминальные гетероядерные взаимодействия 13С-1^ у сигнала СЗа и С6 не наблюдались, по-видимому, из-за их малой величины (< 1 Гц). В тоже время сигнал атома С6 был значительно уширен, что доказывает у него наличие взаимодействия ьС-15!чГ. Такая спектральная картина подтверждает циклизацию гид-разона XXXVII* в бициклическую систему со способом аннелирования [5,1-е] между азольным и азиновым фрагментом. В случае же образования альтернативной структуры XXXIX* сигнал связанного с нитрогруппой атома углерода не должен был иметь констант с атомом 15Ш.

Ыа+ XXXVII*

'з

см

ыо2

НСООН

Ч1МО

XXXIV*

N02

XXXVIII*

[5,1-е]

XXXIX

[3,4-с]

Анализ вицинальных констант позволил однозначно установить

строение продукта конденсации соединения XXXIV* (обогащение по 15К 43%) и дикарбонильного соединения ХЬ [57]. В этом случае в углеродном спектре образующегося соединения ХЫ* атом С7, связанный с фенильным заместителем, характеризуется константой 13С-15К (2Лом = 4.9 Гц). В случае образовании изомера ХЫ1* должно фиксироваться гетероядерное взаимодействие атома углерода пи-римидинового цикла, содержащего трифторметильную группу и меченого атома азота. Таким образом, использование обогащенного изотопом 15К 5-амино-1,2,4-триазола XXXIV* позволяет устанавливать направление конденсации пи-римидинового и 1,2,4-триазинового циклов в азолоазинах.

N^NN2 О ^ й N ь СР3 ^^РИ

XXXIV* Х1_ Х1_Р XL.II*

Дополнительно в ЯМР спектрах соединений XXXVIII* и ХЫ* зареги-

2 2

стрированы дублеты (./мн = 15.8 Гц и ./мН =15.3 Гц), которые характеризуют спин-спиновое взаимодействие между меченым атом азота и протоном, присоединенным к углероду С2. Такая структура сигнала Н2 также подтверждает наличие метки в положении один азольного цикла в соединениях XXXVIII* и ХЫ*.

Циклоприсоединение диэтилацеталя кетена ХЫП к солям диазония, полученным из 2-аминоимидазола XL.IV и нитрита натрия, исследовалось в работе [58]. Перед авторами возникла проблема доказательства структуры полученного вещества. Для решения этой задачи из аминоимидазола ХЬГУ был синтезирован Р-ь1Ч-2-имидазолилдиазоний ХЦУ*, который использовался в реакции с диэти-лацеталем кетена ХЫП. Предполагалось, что в результате реакции образовывался азолоазин Х1Ж[* или соединение ХЬУП*.

xl.iv сш "15м 15м:

А

х|-у' ов

ч / / \

со хин

СО

х1л/н*

В ЯМР 'Н

спектре синтезированного продукта наблюдалось расщепление сигнала протона с КССВ 14.2 Гц, а в ЯМР 13С один сигнал представлял собой дублет с КССВ Уем = 2.3 Гц. Значения констант

и хорошо корре-

лируют с представленными в литературе данными для пиридина и других азинов [59], и отличаются от данных для открытоцепных соединений [60]. На основании этих значений доказано образование имидазотриазина ХЬУ1* в результате взаимодействия между соединениями ХЬУ* и ХЫП. Кроме того, было показано, что диазониевые соли азолов в реакциях с диэтилацеталем кетена ведут себя как ди-енофилы в реакции Дильса-Альдера.

1.2. Гетероядерное спин-спиновое взаимодействие в исследованиях реакций функционализации, протекающих без изменения структуры азотсодержащих гетероциклов

Полиазотистые гетероциклы относятся к структурам, несущим несколько реакционных центров. При этом данный класс соединений может вступать в реакции как с нуклеофилами, так с электрофильными реагентами. В результате этих реакций образуются изомеры близкие по строению. Зачастую только введе-

ние изотопной метки 15N позволяет установить строение продуктов реакции на основе анализа КССВ 13C-15N и !H-15N.

Использование этого приема описано для реакции алкилирования. Так, в работе [61] представлен пример определения структуры продукта взаимодействия производных тиотриазолов с реактивом Меервейна (фторборатом триэтилоксо-ния). Для введения атома 15N использован обогащенный гидразин, который при взаимодействии с натриевой солью XLVIII давал смесь изотопомеров L*a,b, дальнейшее превращение в соответствующие [15К]-5-фенил-1,2,3,4-тиотриазолы L*a,b было необходимо для изучения строения продуктов реакции 1,2,3,4-тиотриазолов с Et3OBF4. Дополнительный изотопомер L*c синтезирован при взаимодействии меченого азида натрия и соли XLVIII. В результате же реакции была получена смесь тиотриазолов L*a,c. При обработке реактивом Меервейна соединений L*a,c при комнатной температуре были получены структуры LI*a,c.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Халымбаджа, Игорь Алексеевич, 2013 год

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1. Klapôtke Т.М., Radies H., Stierstorfer J. Alkali Salts of l-Methyl-5-nitriminotetrazole - Structures and Properties // Z. Naturforsch. 2007. V. 62B. Iss. 11. P. 1343-1352.

2. Противовирусное средство для профилактики и лечения клещевого энцефалита: пат. 2444363 Рос. Федерация; заявл. 20100122438/01.06.2010; опубл. 10.03.2012, Бюл. 7

3. Противовирусное средство в таблетках и способ его получения: пат. 2446802 Рос. Федерация; заявл. 20100129867/16.07.2010; опубл. 10.04.2012, Бюл. № 10.

4. Натриевая соль 2-метилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4//)-она, дигидрат, обладающая противовирусной активностью: пат. 2294936, Рос. Федерация; заявл. 2005120250/04 29.06.2005; опубл. 10.03.2007, Бюл. 7.

5. 2-11-4-(Аллилоксиметил)-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1 -с]-1,2,4-триазин-7(4Н)~ оны и 2-К-4-(пропаргилоксиметил)-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1 -с]-1,2,4-триазин-7(4#)-оны, обладающие противовирусным действием: пат. 2340614, Рос. Федерация; заявл. 2006117898/04 24.05.2006; опубл. 10.12.2008, Бюл. 34.

6. 4-((2)-4'-Гидроксибутен-2'-ил)-2-К-6-фенил-1,2,4-триазоло[5,1 -с][ 1,2,4]триаз-ин-7-оны: пат 2376307, Рос. Федерация; заявл. 2008121407/04 27.05.2008; опубл. 20.12.2009, Бюл. 35.

7. Натриевая соль 2-//-пропилтио-6-нитро-1,2,4-триазин[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-она дигидрат и натриевая соль 2-«-бутилтио-6-нитро-1,2,4-триазин[5,1-е]-1,2,4-гриазин-7-она дигидрат 2402552, Рос. Федерация; заявл. 2008150645; опубл. 27.10.2010, Бюл. 30.

8. Аммониевая соль 2-(4-пиридил)-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[5,1-с][1,2,4]триазина, обладающая противовирусной активностью: пат. 1473303, СССР; заявл. 4310573/04, 17.08.1987; опубл. 15.06.1994.

9. Русинов В.Л., Петров А.Ю., Пиличева Т.Л., Чупахин О.Н., Ковалев Г.В., Ко-мина Е.Р. Синтез и исследование сердечно-сосудистой активности производ-

ньтх 6-нитро-7-оксо-4,7-дигидроазоло[1,5-а]пиримидина // Химико-фармацевтический Журнал. 1986. Т. 20. Вып. 2. С. 178-182.

10. Deev S.L., Chupakhin O.N., Shestakova T.S., Ulomskii E.N., Rusinov V.L., Yasko M.V., Karpenko I.L., Korovina A.N., Khandazhinskaya A.L., Kukhanova M.K., Andronova V.L., Galegov G.A. 1,2,4-Triazoloazine derivatives as a new type of herpes simplex virus inhibitors // Bioorg. Chem. 2010. V. 38. Iss. 6. P. 265-270.

11. El-Sherbenyl M.A., El-Ashmawy M.B., El-Subbagh H.I., El-Emam A.A., Badria F.A. Synthesis, antimicrobial and antiviral evaluation of certain thienopyrimidine derivatives // Eur. J. Med. Chem. 1995. V. 30. Iss. 5 P. 445-450.

12. Targeting NAD biosynthesis in bacterial pathogens: пат. W02011006158, заявл. 61/224504 10.07.2009; опубл. 13.01.2011.

13. Eissa A.M.F. Synthesis and antimicrobial activity of triazolopyrimidine and related heterocycles // Egyptian J. Chem. 2007. V. 50. Iss. 6. P. 833-841.

14. Abdel-Rahman H.M., El-Koussi N.A., Hassan H.Y., Fluorinated l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidine-6-carboxylic acid derivatives as antimycobacterial agents // Archiv der Pharmazie. 2009. V. 342. P. 94-99.

15. Russo F., Guccione S., Romeo G., Monsu'Scolaro L., Pucci S., Caruso A., Cutuli V., Roxas M.A. Synthesis and pharmacological properties of pyrazolotriazolopy-rimidine derivatives // Eur. J. Med. Chem. 1992. V. 27. Iss. 1. P. 73-80.

16. 4FI-[l,2,4]Triazolo[5,l-6]pyrimidin-7-one derivatives as CCR2B receptor antagonists: пат. W02011114148, заявл. 61/314818 17.03.2010; опубл. 22.09.2011

17. Amine M.S. Utilities of 4-(4'-Benzyl Phenyl)-6-arylpyrimidine-2-thiones for the Synthesis of Biologically Active Condensed and Non-Condensed Heterocycles // Egyptian J. Chem. 1998. V. 41. Iss. 1- 6. P. 267-276.

18. Heterobicyclic compounds used as fungicides: пат. W0200492175, заявл. DE20031 17898 17.04.2003; опубл. 28.10.2004.

19.Dlugosz A. Synthesis and biological activity of pyrimidobenzodiazepine derivatives. New ring systems: triazolo- and tetrazolo-pyrimidobenzodiazepines // Pharmazie. 1995. V. 50. Iss. 3. P. 180-182.

20. Iiuynh M.H.V., Hiskey M.A., Chavez D.E., Naud D.L., Gilardi, R.D. Synthesis, Characterization, and Energetic Properties of Diazido Heteroaromatic High-Nitrogen C-N Compound // J. Am. Chem. Soc. 2005. V. 127. Iss. 36. P. 1253712543.

21. Hajos G., Messmer A., Neszmelyi A., Parkanyi L. Synthesis and Structural Study of Azidonaphtho-as-triazines: "Annelation Effect" in Azide-Tetrazole Equlibria // J. Org. Chem. 1984. V. 49. Iss. 17. P. 3199-3203.

22. Русинов В.JI., Зырянов Г.В., Егоров И.Н., Уломский Е.Н., Александров Г.Г., Чупахин О.Н. SNH Реакции в построении 8-арил-1,2,4-триазоло[1,5-с/] 1,2,4-триазини-5(<5//)-онов // Журнал Органической Химии. 2004. Т. 40. Вып. 1. С. 94-98.

23. Carballares S., Cifuentes М.М., Stephenson G.A. Regioselective two step synthesis of 3-substituted 2-aminoimidazo[l,2-a]pyrimidines // Tetrahedron Lett. 2007. V. 48. Iss. 11. P. 2041-2045.

24. Васькевич Р.И., Савицкий П.В., Зборовский ЮЛ., Станинец В.И., Чернега А.Н., Русанов Э.Б. Синтез аминопроизводных триазолопиримидина // Журнал Органической Химии. 2006. Т. 42. Вып. 9. С. 1417-1422.

25. Loakes D., Brown D.M., Salisbury S.A.A Dimroth rearrangement of pyrimidine nucleosides // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1999. P. 1333-1337

26. Lauria A., Patella C., Abbate I., Martorana A., Almerico A.M. An unexpected Dimroth rearrangement leading to annelated thieno[3,2-<i][l,2,3]triazolo[l,5-ajpyrimidines with potent antitumor activity // Eur. J. Med. Chem. 2013. V. 65. P. 381-388.

27. Lauria A., Abbate I., Patella C., Gambino N., Silvestri, A. Barone G., Almerico A.M. Pyrazolo[3,4-fi^[l,2,3]triazolo[l,5-a]pyrimidine: a new ring system through Dimroth rearrangement//Tetrahedron Lett. 2008. V. 49. Iss. 35. P. 5125-5128.

28. El Sayed H., El Ashry S.N., Shah M.R., El Kilany Y. Recent Advances in the Dimroth Rearrangement: A Valuable Tool for the Synthesis of Heterocycles // Adv. Het. Chem. 2010. V. 101. P. 161-228.

29. Stevens M.F.G. Triazines and related products. Part X. A re-examination of the reaction between benzil and diaminoguanidine nitrate // J. Chem. Soc., Perkin Trans.

I. 1972. P. 1221-1225.

30. Castillön S., Melendez E., Pascual C., Vilarrasa J. Effect of Substituents on the 3-Azidobenzo-£w-triazine / Tetrazolo[5,l-c]benzo-<zs,-triazine / Tetrazolo[l,5-¿>]benzo-£/s-triazine Equilibrium // J. Org. Chem. 1982. V. 47. Iss. 20. P. 38863890.

31. Castillön S., Vilarrasa J.A 200-MHz proton NMR study of the naphtho[2,l-e]tetrazolo[5,l-c]-<zs'-triazine / 3-azidonaphtho[2,l-e]-ixs'-triazine / naphtho[2,l-e]tetrazolo[l,5-6]-<xs'-triazine equilibrium // J. Org. Chem. 1982. V. 47. Iss. 16. P. 3168-3169.

32. Marek R., Lycka A. 15N NMR Spectroscopy in Structural Analysis // Curr. Org. Chem. 2002. V. 6. Iss. 1. P. 35-66.

33. Marek R., Lycka A., Kolehmainenc E., Sievänenc E. Tousek J. 15N NMR Spectroscopy in Structural Analysis: An Update (2001-2005) // Curr. Org. Chem. 2007. V.

II. Iss. 13. P. 1 154-1205.

34. Hull W.E., Künstlinger M., Breitmaier E. 15N-NMR Spectroscopic Detection of the Tetrazolo[l,5-a]pyrimidine / 2-Azidopyrimidine Equilibrium // Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1980. V. 19. Iss. 11. P. 924-926.

35. Cmoch P., Korczak H., Stefaniak L., Webb G.A. 'H, 13C and 15N NMR and IR studies of halogen-substituted tetrazolo[l,5-a]pyridines // J. Phys. Org. Chem. 1999. V. 12. Iss. 6. P. 470^178.

36. Cmoch P., Wiench J.W., Stefaniak L., Webb G.A. The tetrazole-azide tautomerism of some nitrotetrazolo [l,5-a]pyridines studied by NMR, IR spectroscopy and molecular orbital calculations //J. Mol. Struct. 1999. V. 510. Iss. 1-3. P. 165-178.

37. Licht H.H., Ritter H., Bircher H.R., Bigler P., Tautomerism in Nitrotriazoles: Structure Investigation by Combined 'H, 1jC and l3N NMR Spectroscopy // Magn. Reson. Chem. 1998. V. 36. Iss. 5. P. 343-350.

38. Gaffney Т. E., Hammar C.-G., Holmstedt В., McMahon R.E. Ion specific detection of internal standards labeled with stable isotopes // Anal. Chem. 1971. V. 43. Iss. 3. P.307-310.

39. Knebel N.G., Sharp S.R., Madigan M.J. Quantification of the anti-HIV drug saquinavir by high-speed on-line high-performance liquid chromatography/tandem mass spectrometry // J. Mass Spectrom. 1995. V. 30. Iss. 8. P. 1149-1156.

40. Artemov D., Bhujwalla Z.M., Maxwell R.J., Griffiths J.R., Judson I.R., Leach

1

M.O., Glickson J.D. Pharmacokinetics of the С labeled anticancer agent te-mozolomide detected in vivo by selective cross-polarization transfer // Magn. Re-son. Med. 1995. V. 34. Iss. 3. P. 338-342.

41.Hutton W.C., Likos J.J., Gard J.K., Garbow J.R. Triple resonance isotope-edited (TRIED): a powerful new NMR technique for studying metabolism // J. Labelled Compound. 1998. V. 41. Iss. 2. P. 87-95.

42. Brown T.R. Stable Isotope Techniques in Early Drug Development: An Economic Evaluation // J. Clin. Pharmacol. 1998. V. 38. Iss. 3. P. 213-220.

43. Kupce Ё., Freeman R. Optimized Adiabatic Pulses for Wideband Spin Inversion // J. Magn. Reson. Ser. A. 1996. V. 118. Iss. 2. P. 299-303.

44. Pinho e Melo T.M.V.D., Rocha Gonsalves A.M.dA. Recent Research Developments in lieterocyclic Chemistry. Trivandrum, India. Research Signpost.: 2007. 476 p.

45. Chupakhin O.N., Charushin V.N., Chernyshev A.I. Application of 'H, 13C, and 15N NMR in the chemistry of 1,4-diazines // Progress in NMR Spectroscopy. 1988. V. 20. Iss. 2. P. 95-205.

46. Алексеев С.Г., Торгашев П.А., Федотов M.A., Резвухин А.И., Шоршенв С.В., Велик А.В., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н. Реакции азиниевых катионов. 8* Электронное строение 3-замещенных 1,2,4-триазинов, протонирование, ква-териизация и реакции с нуклеофилами // Химия Гетероциклических Соединений. 1988. Вып. 4. С. 525-533.

47. Кожевников Д.Н., Русинов В.Л., Чупахин О.Н. 1,2,4-Триазин-1Ч-оксиды и их аннелированные производные // Успехи химии. 1998. Т. 67. Вып. 8. С. 707722.

48. Castillon, S. Melendzen Е., Vilarresa J. Diazo-, Azo-, and Azidoazoles. VII Imid-azo[l,2-6]-versus Imidazo[2,l-c]benzo-as-triazine // J. Heterocyclic. Chem. 1982. V. 19. Iss. 1. P. 61-64.

49. Messmer A., Hajos G., Tamas J., Neszmelyi A., Structure elucidation of tetrazo-lo[5,l-c]benzo-fl5,-triazine. An interesting ternary equilibrium of tetrazole-azide systems//J. Org. Chem. 1979. V. 44. Iss. 11. P. 1823-1824.

50. Goodman M.M., Paudler W.W. 2,5-Dihydro-3-azido-5-oxo-l,2,4-triazines and related compounds. Syntheses and structure elucidation // J. Org. Chem. 1977. V. 42. Iss. 11. P. 1866-1869.

51. Сафонова T.C., Немерюк М.П., Лиховидова M.M., Седов А.Л., Керемов А.Ф., Соловьева Н.П., Анисимова О.С. Исследование азот- и серусодержащих гете-роциклов. 57. Синтез и превращения 4'-замещенных 5-(5-амино-6-пиримидилтио)-2,2-диметил-4,6-диоксо-1,3-диоксанов // Химия Гетероциклических Соединений. 2005. С. 613—623.

52. Jean-Claude В.J., Just G. Synthesis of Bi- and Tri-cyclic Tetrazepinones // J. Chem. Soc. Pcrkin Trans 1. 1991. Iss. 10. P. 2525-2529.

53. Wang L., Bhan A., Hosmane R.S.A short synthesis of a novel ring-expanded purine and its nucleoside analogue containing the imidazo[4,5-e][l,3]diazepine ring skeleton with multiple amino substituents attached to the 7-membered ring // Nucleosides & Nucleotides. 1994. V. 13. Iss. 10. P. 2307-2320.

54. MacCormack P., Halle J.-C., Pouet M.-J., Terrier F. Unusual Structure in Meisen-heimer Complex Formation from the Highly Electrophilic 4,6-Dinitrobenzofuroxan //J. Org. Chem. 1988. V. 53. Iss. 18. P. 4407-4409.

55. Golding B.T., Slaich P.K., Watson W.P. The Structures of Adducts from the Reaction between Guanosine and Glycidaldehyde (Oxiranecarbaldehyde): a 15N Labelling Study // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1986. Iss. 7. P. 515-517.

56. Chupakhin O.N., Ulomsky E.N., Deev S.L., Rusinov V.L., The synthesis of N labeled 6-nitro-1,2,4-triazolo[5, l-c][l ,2,4]triazin-7-one // Synth. Comm. 2001. V. 31. Iss. 15. P. 2351-2355.

57. Прядеина M.B., Бургарт Я.В., Салоутин В.И., Кодесс М.И., Уломский Е.Н., Русинов B.JT. Получение 7-алкил(арил)-6-алкоксикарбонил-5-фторалкил-три(тетр)азоло[1,5-а]пиримидинов // Журнал Органической Химии. 2004. Т. 40. Вып. 6. С. 938-943.

58.Farras J., Vilarrasa J. Nitrene-like Behaviour of Diazoazoles? // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1986. Iss. 14. P. 1127-1129.

59. Martin G.J., Martin M.L., Gouesnard J.P. 15N-NMR Spectroscopy // SpringerVerlag. Berlin. 1981.

60. Simunek P., Peskova M., Bertolasi V., Lycka A., Machacek V. Formation of Pyri-dazinium Salts by Azo Coupling of N-Substituted 3-Amino-1-phenylbut-2-en-l-ones and Diazonium Salts // Eur. J. Org. Chem. 2004. V. 2004. Iss. 24. P. 50555063

61. Holm A., Schaumburg K., Dahlberg N., Christophersen C., Snyder J.P. On The Al-kylation of Multisite Aromatic Heterocycles. 1,2,3,4-Thiatriazoles // J. Org. Chem. 1975. V. 40. Iss. 4. P. 431^136.

62. Wiemer D.F., Scopes D.I.C., Leonard N.J. 15N-13C Coupling for Determination of the Site of N-Alkylation of Nitrogen Heterocycles linear-Benzopurines // J. Org. Chem. 1976. V. 41. Iss. 18. P. 3051-3053.

63. Leonard N.J., Morrice A.G., Sprecker M.A. Linear Benzoadenine. A Stretched-Out Analog of Adenine // J. Org. Chem. 1975. V. 40. Iss. 18. P. 356-363.

64. F arras J., Fos E., Ramos R., Vilarrasa J. Characterization of New Mesomeric Betaines Arising from Methylation of Imidazolo[2,l-c][l,2,4]triazin 4(7Я)-опе, Pyra-zolo[5,l-c][l,2,4]triazin-4(7#)-one, and l,2,4-Triazolo[5,l-c][l,2,4]triazn-4(7//)-one // J. Org. Chem. 1988. V. 53. Iss. 4. P. 887-891.

65. Уломский E.H., Деев С.Д., Русинов B.JI., Чупахин О.Н. Изомеризация N-адамантильных производных 6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1 -с][ 1,2,4]триазин-7-онов // Доклады Академии наук. 2001. Т. 379. С. 214-218.

66. Уломский E.H., Деев C.JI., A.B. Ткачев, И.К. Моисеев, Русинов В.Л. Адаман-тилирование 3-нитро- и 3-этоксикарбонил-1,2,4-триазоло[5,1-с][1,2,4]триазин-4-онов // Журнал Органической Химии. 2002. Т. 38. №2. С. 294-302.

67. Rodenko В., Koch М., van der Burg A.M., Wanner M.J., Koomen G.-J. The Mechanism of Selective Purine C-Nitration Revealed: NMR Studies Demonstrate Formation and Radical Rearrangement of an N7-Nitramine Intermediate // J. Am. Chem. Soc. 2005. V. 127. Iss. 16. P. 5957-5963.

68. Bulusu S., Damavarapu R., Autera J.R., Behrens R., Minier L.M., Axenrod T. Thermal Rearrangement of 1,4-Dinitroimidazole to 2,4-Dinitroimidazole: Characterization and Investigation of the Mechanism by Mass Spectrometry and Isotope Labeling//J. Phys. Chem. 1995. V. 99. Iss. 14. P. 5009-5015.

69. Ding Q., Lown J. W. Novel Amination and 1,2-Amino, hydro-Elimination between 2,3-Diketopyrido[4,3,2-öfe]quinolines and Primary Amino Compounds // J. Org. Chem. 1999. V. 64. Iss. 21. P. 7965-7972.

70. Wu X.V., Görden A.E., Tonks S.A., Vilseck J.Z. Regioselective Synthesis of Asymmetrically Substituted 2-Quinoxalinol Salen Ligands // J. Org. Chem. 2007. V. 72. Iss. 23. P. 8691-8699.

71. Кожевников B.H., Кожевников Д.Н., Русинов В.Л., Чупахин О.Н. Превращения 1,2,4-триазинов под действием нуклеофилов ANRORC-сужение цикла в реакции 6-арил-3-диметламино-1,2,4-триазин-4-оксидов с KCN // Химия Гетероциклических Соединений. 1999. Т. 35. Вып. 4. С. 532-535.

72. Chupakhin O.N., Rusinov V.L., Tumashov A.A., Sidorov R.O., Karpin I.V. Ethyl cyanoacetate as 1,3-bifunctional reagent in the pyrimidine to pyridine ring transformations // Tetrahedron Lett. 1992. V. 33. Iss. 25. P. 3695-3696.

73. Русинов В.Л., Тумашов A.A., Сидоров Е.О., Карпин И.В., Чупахин О.Н. Нит-роазины. СН-активные ацетонитрилы как 1,3-бифнкциональне реагенты в трансформациях 6-нитроазоло[1,5-а]пиримидинов в 2-азолиламино-5-нитропиридины // Журнал Органической Химии. 1993. Т. 29. С.789-793.

74. Chupakhin O.N., Rusinov V.L., Pilicheva T.L., Tumashov A.A. Eine einstufige Synthese von Azolo-anellirten derivaten des Pyrido[2,3-öT]pyrimidines // Synthesis. 1990. Iss. 8.P. 713-717.

75.Montanari C.A., Sandall J.P.B., Miyata Y., Miller J. Structural Studies on some l,3,4-Thiadiazolium-2-aminides and their Rearrangement Isomers using 15N and 13C NMR Spectroscopy // J. Chem. Soc. Perkin Trans 2. 1994. Iss. 12. P. 25712575.

76. Moderhack D., Decker D. Pyrrole ring opening in 5-nitroso- and 5-phenylazo-l//-pyrrolotetrazoles - an unexpected valence isomerism // Heterocycles. 1994. V. 37. Iss. 2. P. 683-688.

77. Christ M., Warren J.P., Hawkins B.L., Roberts J.D. 13C and 15N Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy of Nitrile Oxides and Related Reaction Products. Unexpected bC and 15N Nuclear Magnetic Resonance Parameters of 2,4,6-Trimethylbenzonitrile Oxide // J. Am. Chem. Soc. 1973. V. 95. Iss. 13. P. 43924397.

78. Кондратова H.A., Соловьева Н.П., Травен В.Ф. Раскрытие дигидрофураново-го цикла в реакции 2,3-дигидрофуро[3,2-с]кумарин-3-она с арилгидразинами // Известия Академии Наук. Серия химическая. 2010. Вып. 8. С. 1571-1578.

79. Lycka A., Frysova I., Slouka J. An anomalous course of the reduction of 2-(3-oxo-3,4-dihydroquinoxalin-2-yl)benzene diazonium salt: A reinvestigation // Magn. Re-son. Chem. 2007. V. 45. Iss. 1. P. 46-50.

80. Wiedermannovä I., Slouka J., Humpa О., Lemr К. An Anomalous Course of the Reduction of 2-(3-Oxo-3,4-dihydroquinoxalin-2-yl)benzene Diazonium Salt. Synthesis of a New Quinoxalino[l,2-c][l,2,3]benzotriazine System // J. Heterocyclic Chem. 2003. V. 40. Iss. 2. P. 357-358.

81. Ariza X., Bou V., Vilarrasa J. A New Route to 15N-Labeled, N-Alkyl, and N-Amino Nucleosides via N-Nitration of Uridines and Inosines // J. Am. Chem. Soc. 1995. V. 117. Iss. 13. P. 3665-3613.

82. Akiba K., Kashiwagi K., Ohyama Y., Yamamoto Y., Ohkata K. Ring Transformation Equilibrium (Bond Switch) in the 5-(2-Aminovinyl)isothiazole System via

Hypervalent Sulfurane. Synthesis, Structure Determination, and Kinetic Study // J. Am. Chem. Soc. 1985. V. 107. Iss. 9. P. 2721-2730.

83. Levy G.C., Lichter R.L. 15N Nuclear Magnetic Resonance // Wiley. New York. 1979.

84. Wasylishen R., Schaefer T. INDO Molecular Orbital Calculations of Nitrogen-Proton Spin-Spin Coupling Constants Over Two and Three Bonds. Effects of Lone-pair Orientation, of Dihedral Angles, and of Protonation // Can. J. Chem. 1972. V. 50. Iss. 18. P. 2989-3008.

85. Deev S.L., Shenkarev Z.O., Shestakova T.S., Chupakhin O.N., Rusinov V.L., Ar-seniev A.S. Selective l5N-Labeling and Analysis of 13C-15N J Couplings as an Effective Tool for Studying the Structure and Azide-Tetrazole Equilibrium in a Series of Tetrazolo[l,5-6][l,2,4]triazines and Tetrazolo[l,5-a]pyrimidines // J. Org. Chem. 2010. V. 75. Iss. 24. P. 8487-8497.

86. Joshi K.C., Chand P.A Novel tetracyclic ring system. 10/7-tetrazo-lo[5',l':3,4][l,2,4]triazino[5,6-6]indole // J. Heterocycl. Chem. 1980. V. 17. Iss. 8. P. 1783-1784.

87. Шестакова T.C., Деев С.JI., Уломский Е.Н., Русинов В.Л., Чупахин О.Н, Дьяченко О.А., Чехлов А.Н., Слепухин П.А., Кодесс М.И. Новый подход к синтезу азаурацилов и изоазацитозинов // Известия Академии наук. Серия химическая. 2006. Вып. 11. С. 1993-2001.

88. Kang P., Foote C.S. Photosensitized Oxidation of bC,15N-Labeled Imidazole Derivatives // J. Am. Chem. Soc. 2002. V. 124. Iss. 32. P. 9629-9638.

89. Починок В.Я. Авраменко Л.Ф., Григоренко Т.Ф., Скопенко В.Н. Конденсированные тетразолы // Успехи химии. 1976. Т. 45. Вып. 2. С. 354-381.

90. Починок В.Я. Авраменко Л.Ф., Григоренко Т.Ф., Скопенко В.Н. Азидо-тетразольная таутомерия //Успехи химии. 1975. Т. 44. Вып. 6. С. 1028-1051.

91. Tisler М. Some Aspects of Azido-Tetrazolo Isomerization // Synthesis. 1973. Iss. 3. P. 123-136.

92. Goodman M.M., Atwood J.L., Carlin R., Hunter W., Paudler W.W. Tetrazolo[l,5-6]-l,2,4-triazines. Syntheses and structure determination // J. Org. Chem. 1976. V. 41. Iss. 17. P. 2860-2864.

93. Nishigaki S., Ichiba M., Senga K. Syntheses of Azolopyrimido[5,4-e]-as-triazines and Azolopyrimido[4,5-c]pyridazines Related to Fervenulin // J. Org. Chem. 1983. V. 48. Iss. 10. P. 1628-1631.

94. Messmer A., Hajos G., Benkö P., Pallos L.A novel crystalline tetrazolo-azido isomer pair: Pyrido[2,3-e]tetrazolo[5,l-c]-£M-triazine and 3-azidopyrido[2,3-e]-as-triazine; the synthesis of tetrazolo[5,l-c]benzo-<xs,-triazine and pyrido[2,3-e]-s-triazolo[3,4-c]-as-triazine // J. Heterocycl. Chem. 1973. V. 10. Iss. 4. P. 575-578.

95. Brady L.E., Herbst R.M. Tetrazolopyrimidines: Their Synthesis and Structure // J. Org. Chem. 1959. V. 24. Iss. 7. P. 922-926.

96. Bower J.D., Doyle F.P. The Preparation of Fused Triazole Systems // J. Chem. Soc. (Resumed). 1959. P. 727-732.

97. Cmoch P., Stefaniak L., Webb G.A. NMR Studies of the Equilibria Produced by 6- and 8-Substituted Tetrazolo[l,5-a]pyridines //Magn. Reson. Chem. 1997. V. 35. Iss. 4. P. 237-242.

98. Bülow C. Über heterokondensierte, heterocyclische Doppelkern Verbindungen:

Substituierte Tetrazotopyrimidine // Chem. Ber. 1909. Bd. 42. N. 4. S. 4429^1438.

99. Stolle R., Hanusch Fr. Über die Umsetzung von Dichlor-2,4-chinazolin und Di-chlor-2,3-chinoxalin mit Natriumazid // J. Prakt. Chem. 1933. Bd. 136. N. 1-2. S. 9-144.

100. Schcnone M., Dancik V., Wagner B.K., Clemons P.A. Target identification and mechanism of action in chemical biology and drug discovery // Nature Chemical Biology. 2013. V. 9. Iss. 4. P. 232-240.

101. Wacker S.A., Kashyap S., Li X., Kapoor T.M. Examining the Mechanism of Action of a Kinesin Inhibitor Using Stable Isotope Labeled Inhibitors for Cross-Linking (SILIC) // J. Am. Chem. Soc. 2011. V. 133. Iss. 32. P. 12386-12389.

102. Shestakova T.S., Deev S.L., Ulomskii E.N., Rusinov V.L., Kodess M.I., Chupakhin O.N. The synthesis of labeling azolo-l,2,4-triazines with 15N isotope in azole and azine parts // ARKIVOC. 2013. Iss. iv. P. 69-78.

103. van der Pias H.C. Ring Degenerate Transformation of Azines // Tetrahedron. 1985. V. 41. Iss. 2. P. 237-281.

104. van der Pias H.C. The Sn(ANRORC) Mechanism: A New Mechanism for Nucle-ophilic Substitution // Acc. Chem. Res. 1978. V. 11. Iss. 12. P. 462-468.

105. Vorbrüggen IT., Krolikiewic K. New Catalysts for the Synthesis of Nucleosides // Angew. Chem. Iniernat. Edit. 1975. V. 14. Iss. 6. P. 421-422.

106. Vorbrüggen H., Krolikiewicz K., Bennua B. Nucleoside Syntheses, XXII. Nucleoside Synthesis with Trimethylsilyl Triflate and Perchlorate as Catalysts // Chem. Ber. 1981. Bd. 114.N. 4. S. 1234-1255.

107. Dudycz L.W., Wright G.E. A Simple One-Pot Method for 6-Oxopurine Ribonu-cleoside Synthesis: Control and Mechanism of Isomer Distribution Nucleosides & Nucleotides. 1984. V. 3. Iss. l.P. 33-44.

108. Harris R.K., Becker E.D., Cabrai de Menezes S.M., Goodfellow R., Granger P. NMR Nomenclature. Nuclear Spin Properties and Conventions for Chemical Shifts // Pure Appl. Chem. 2001. V. 73. Iss. 11. P. 1795-1818.

109. Bax A., Vuister G.W., Grzesiek S., Delaglio F., Wang A.C., Tschudin R., Zhu G. Measurement of homo- and heteronuclear J couplings from quantitative J correlation // Methods Enzymol. 1994. V. 239. P. 79-105.

110. Sheldrick G.M. SHELXS-97, A Program for automatic the solution of crystal structures // University of Göttingen. Germany. 1997.

111. Sheldrick, G.M. SHELXL-97, A Program for crystal structures refinement // University of Göttingen. Germany. 1997.

112. Jiu J., Mueller G. P. Syntheses in the 1,2,4-Benzotriazine Series // J. Org. Chem. 1959. V. 24. Iss. 6. P. 813-818.

113. Sjostedt G., Gringas L. 3-Amino-7//-l,2,4-triazole // Organic Syntheses. 1955. V. 26. P. 11.

114. Condensed pyrazole derivatives, process for producing the same and use thereof: пат. 2003187014, США, заявл. 10/239978 27.03.2000, опубл. 02.10.2003.

115. Ishi Н., Odashima Т., Kawamonzen Y., Katahira A., Odashima T. Synthesis and Chromogenic Properties of Some Water-Soluble 5-Nitro-2-pyridylhydrazones // Bull. Chem. Soc. Japan. 1990. V. 63. Iss. 12. P. 3398-3404.

116. Manning C.O., Wadsworth A.H., Fellows I. Synthesis of stable isotopically labeled versions of lamotrigine and its methylated metabolite // J. Label. Compd. Radiopharm. 2002. V. 45. Iss. 7. P. 611-618.