S N H-реакции и другие превращения 1,2,4-триазинов при нуклеофильной атаке на незамещенный атом углерода тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Береснев, Дмитрий Геннадьевич

• Береснев, Дмитрий Геннадьевич
• кандидат химических наук
• 1998

Оглавление диссертации кандидат химических наук Береснев, Дмитрий Геннадьевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение

Глава 1. Взаимодействие 1,2,4-триазинов с нуклеофилами

(обзор литературы)

1.1 Общие представления о путях трансформации азинов под действием нуклеофилов

1.2 Нуклеофильное замещение нуклеофугных групп в цикле 1,2,4-триазина

1.3 Нуклеофильная атака на незамещенный атом углерода в 1,2,4-триазинах

1.4 Трансформация . триазинового цикла под

действием нуклеофилов

Заключение

Глава 2

2.1 Прямое арилирование и гетарилирование 1,2,4-триазинов и азоло-1,2,4-триазинов. Влияние азолоаннелирования на реакционоспособность триазинового цикла

1 2.1.1 Взаимодействие протонных солей 1,2,4-

триазинов с фенолами и их эфирами

2.1.2 Взаимодействие 1,2,4-триазинов с л-избыточными гетероциклами

2.2 Взаимодействие прото'нных, алкильных и ацильных солей 5-метокси-3-фенил-1,2,4-триазина с нуклеофилами

2.2.1 Взаимодействие протонных и алкильных солей 5-метокси-3-фенил-1,2,4-триазина с ароматическими и нециклическими 1,3-бинуклеофилами

2.2.2 Взаимодействие ацильных солей 5-метокси-3-фенил-1,2,4-триазина с электроноизбыточными карбо- и гетероциклами

2.2.3 Взаимодействие 5-метокси-З-фенил-1,2,4-триазина с мочевинами: новый путь синтеза 6-азапуринов

2.3 Прямое арилирование 3-арил-1,2,4-триазин-5(2Н)-онов

2.3.1 Взаимодействие протонных солей 3-арил-1,2,4-триазин-5(2Н)-онов с фенолами

2.3.2 Взаимодействие 3-фенил-1,2,4-триазин-5(2Н)-онов с ароматическими нуклеофилами в ангидридах карбоновых кислот

2.4 Прямая модификация некоторых макроциклических соединений фрагментами 1,2,4-триазина с использованием нуклеофильного присоединения к связи С=К и -реакций

Глава 3. Экспериментальная часть

Глава 4. Туберкулостатическая активность некоторых

синтезированных соединений

Выводы

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «S N H-реакции и другие превращения 1,2,4-триазинов при нуклеофильной атаке на незамещенный атом углерода»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. Несмотря на довольно значительный

синтетический материал, накопленный в области получения функционально

замещенных азинов, основными путями превращений здесь по-прежнему

остается метод циклизации открытоцепных структур, а также реакция

замещения таких нуклеофугных групп, как Hal, SR, NO2, OR и т.п. Весьма

перспективное направление - реакции прямого нуклеофильного замещения

водорода ( g^-реакции), в особенности в цикле 1,2,4-триазина, по-прежнему

остается мало исследованным. Методы активации триазинов к

нуклеофильной атаке, вопросы устойчивости ст-аддуктов, методы их

стабилизации, склонность к ароматизации, а также влияние природы

субстрата на эти процессы исследованы к настоящему времени не в полном

объеме. В частности, совершенно не изучено поведение по отношению к

нуклеофилам азолоаннелированных триазинов, представляющих интерес в

Г-Н

качестве изостерных аденину веществ. В тоже время, использование ¿н -превращений или образование устойчивых продуктов присоединения, путем взаимодействия незамещенных 1,2,4-триазинов и их конденсированных аналогов с нуклеофилами дает возможность одностадийного введения в цикл сложных фармакофорных заместителей. Кроме того, с учетом бифункциональное™ 1,2,4-триазинового цикла, заманчивой является возможность одностадийного построения конденсированных соединений при использовании 1,2,4-триазинов с одной стороны и бифункциональных реагентов с другой.

Целью работы является: • исследование взаимодействия производных 1,2,4-триазина с 1,3-бинуклеофилами с использованием различных методов активации субстрата (протонирования, алкилирования,; ацилирования, активации кислотами Льюиса) с целью построения сложных конденсированных систем

• разработка методов прямого нуклеофильного замещения водорода ( ) для введения тс-избыточных карбо- и гетероциклов в производные 1,2,4-триазина;

• установление влияния азолоаннелирования на реакционную способность С-незамещенных атомов триазинового цикла;

Научная новизна. Показано, что взаимодействие 3-замещенных- и азоло-1,2,4-триазинов с л-избыточными карбо- и гетероциклами приводит к образованию стабильных продуктов присоединения. Впервые установлено, что азолоаннелирование снижает электрофильность триазинового цикла.

л

Впервые использована активация 1,2,4-триазинов ацилированием уксусным и трифторуксусным ангидридом и активация кислотой Льюиса. Найден новый метод стабилизации и окисления аддуктов, обратимо образующихся при взаимодействии 3-арил-1,2,4-триазинов с фенолами в кислой среде. Впервые разработанные методы были использованы для модификации бензоаннелированных краун-эфиров и каликсгетероциклов 1,2,4-триазинами. Впервые установлено эффективное влияние высокого давления на присоединение ароматических нуклеофилов к связи С=К азинов. Предложен новый простой подход к синтезу производных азапуринов с использованием сочетания двух методологий - и З^50 .

Практическая значимость. Разработаны простые и удобные методы одностадийного введения сложных ароматических и гетероароматических фрагментов в цикл различных производных 1,2,4-триазина, что открывает новые возможности для синтеза широкого ряда соединений, безусловно, интересных для биологических испытаний. Предложен новый путь синтеза производных 6-азапуринов. Среди полученных соединений выявлен ряд веществ, обладающих туберкулостатической активностью.

Апробация работы. Результаты работы обсуждались на семинарах в Техническом Университете г. Дармштадт (Германия, 1997), международном симпозиуме по органической химии (Санкт-Петербург, 1995), на

европейском коллоквиуме по гетероциклической химии (Регенсбург, Германия, 1996), на международной конференции по органической химии (Екатеринбург, 1998), а также молодежной школе по органической химии, посвященной памяти академика И.Я.Постовского (Екатеринбург, 1998).

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Береснев, Дмитрий Геннадьевич

ВЫВОДЫ

1. Изучена применимость различных способов активации (протонирование, алкилирование, ацилирование, активация кислотами Льюиса) 1,2,4-триазинового цикла для взаимодействия с карбо- и гетероароматическими нуклеофилами, производными мочевины и семикарбазида. Активация триазинового цикла к нуклеофильной атаке при помощи ацилирования и активация кислотой Льюиса (ВБ3) использованы впервые.

2. Разработаны простые и эффективные методы введения ароматических и гетероароматических заместителей в цикл 3-арил-1,2,4-триазин-5(2Н)-онов, 5-метОкси-3-фенил-1,2,4-триазина, 3-замещенных 1,2,4-триазинов их азолоаннелированных аналогов с использованием нуклеофильного присоединения к связи С=К ч или -превращений.

3. Впервые установлено, что азолоаннелирование снижает реакционную способность триазинового цикла по отношению к нуклеофилам.

4. Исследована устойчивость аддуктов, образующихся при присоединении ароматических нуклеофилов к 1,2,4-триазинам. Найден удобный метод их стабилизации при помощи ацилирования. Исследованы способы ароматизации с использованием окислителей (К3Ре(СМ)6, КМп04, РЬ(ОАс)4) или ароматизации путем элиминирования альдегидов (уксусного и трифторуксусного) из ацилированных С6-аддуктов.

4. В результате изучения взаимодействия 5-метокси-З-фенил-1,2,4-триазина, его алкильных и ацильных солей с 1,3-бинуклеофилами осуществлен новый подход к синтезу конденсированных систем (индоло- и фуро-1,2,4-тиазинов и азапуринов) с использованием сочетания двух методологий- ий^50 в 1,2,4-триазинах. Показано, что во всех случаях реакция начинается с нуклеофильной атаки по незамещенному С6-атому 1,2,4-триазина и только затем происходит замещение нуклеофуга в наиболее электронодефицитном положении цикла.

5. Впервые показана эффективность воздействия высокого давления на присоединение нуклеофилов к связи С=К азинов.

6. Впервые предложенные методы использованы для модификации триазиновым циклом некоторых макроциклических соединений: бензоаннелированных краун-эфиров и каликспиррола.

Заключение

В обзоре сделана попытка охарактеризовать возможные пути образования и трансформации аддуктов, образующихся в реакциях 1,2,4-триазинов с нуклеофильными реагентами и, ьместе с тем, показать колоссальные возможности использования этих реакций для функционализации триазинового цикла. В особенности касается реакций в незамещенных триазинах, где потенциал этих реакций далеко не исчерпан. Сравнительно мало изучены реакции 1,2,4-триазинов с ароматическими нуклеофилами. Взаимодействие азолоанелированных триазинов с нуклеофилами представлено в литературе только единичными примерами. Практически не исследована возможность построения новых гетероциклических систем с ипользованием бифункциональных нуклеофилов. Таким ,образом, сохраняется и актуальность разработок в области взаимодействий 1,2,4-триазинов с нуклеофилами и их применеия для модификации и функционализации соединений рассматриеа ого ряда.

ГЛАВА 2

2.1 ПРЯМОЕ АРИЛИРОВАНИЕ И ГЕТАРИЛИРОВАНИЕ 1,2,4-ТРИАЗИНОВ И АЗОЛО-1,2,4-ТРИАЗИНОВ. ВЛИЯНИЕ АЗОЛОАННЕЛИРОВАНИЯ НА РЕАКЦИОНОСПОСОБНОСТЬ ТРИАЗИНОВОГО ЦИКЛА

Присоединение ароматических нуклеофилов по связи С=К электронодефицитных гетероциклов не было обделено вниманием химиков текущего столетия. В литературе имеются сведения о присоединении п-избыточных карбо- и гетероциклов нуклеофилов к акридиниевым [90, 91], пирйдиниевым [92] и хиноксалиниевым [93], хиназолиниевым [94, 95] и триазиниевым [96] солям. И это не удивительно. Препаративные возможности подобных реакций открывают доступ к широчайшему спектру новых соединений, синтезировать которые другими методами часто не представляется возможным. В этой связи немного странным видится отсутствие в химической литературе упоминаний о функционализации этим способом азолоаннелированных триазинов - представляющих интерес в качестве адениноподобных веществ. Исследование применимости метода в этом классе соединений имеет и теоретический интерес, ведь азолотриазины,

ПО существу, ЯВЛЯЮТСЯ Симбиозом Двух ЦИКЛОВ — Л-ДОНОрНОГО И 71дефицитного, и до сих пор в литературе не предпринимались попытки выявления влияния азиновой и азольной части азолотриазинов друг на друга. На примере взаимодействия несущих электронодонорные легко уходящие группы - 3-метилмеркапто- и 3-амино-1,2,4-триазинов и их азолоаннелированных аналогов 1,2,4-триазоло[4,3-Ь]- и тетразоло[1,5-Ь]-1,2,4-триазинов с электроноизбыточными карбо- и гетероциклами нами был разработан метод прямого арилирования и гетарилирования триазинового цикла и сделана попытка оценить влияние азолоаннелирования на реакционоспособность триазинового цикла.

2.1.1 Взаимодействие протонных солей 1,2,4-триазинов с фенолами и их эфирами

В ходе исследования был сделан вывод о неспособности неактивированных субстратов присоединять фенолы, их эфиры и другие ароматические нуклеофилы. Взаимодействие соединений 2Л, 2Л, 2Л, 2^8 с производными фенола (2,6-диметилфенолом, а- и (3-нафтолом, резорцином, диметиловым эфиром резорцина, индолом, фураном, тиофеном) в растворах трифторуксусной кислоты приводит к образованию стабильных как в солевой, так и в нейтральной форме стн-аддуктов 23, 2Л, 2.9, 2.10 в результате присоединения нуклеофила к атому С5 триазинового цикла (Схемы 2.1 и 2.2). Ароматизовать полученные аддукты до соответсвующих ¿н-продуктов с использованием мягких окислителен (хлоранил, кислород воздуха и т.п.) не удалось. Применение более сильных окислителей сопровождается осмолением и приводит к образованию трудноразделимых смесей продуктов.

Об образовании дигидроструктуры можно судить на основании данных ЯМР-спектроскопии (Табл. 2.1). В спектрах ПМР полученных аддуктов сигнал протонов С3-Н наблюдается в виде дублета (для соединений 2.10 -мультиплет) в области 5=5-6 м.д. Интересно отметить, что в разных растворителях, вероятно, наблюдается доминирование различных таутомерных форм дигидротриазинов. Например, в спектре соединения 2.36, записанном в СОСЬ (Рис. 2.1), наблюдается сигнал протона, связанного с атомом 1Ч4 триазинового цикла при 5= 8.62 м.д.; в ДМСО-с16 сигнал этого протона находится при 5= 10.6 м.д., т.е. в характерной для 2,5-дигидротриазинов области [4]. Кроме того, присутствующие в спектре в виде уширенных синглетов сигналы Сэр -Н разрешаются в дублеты при обмене протона связанного с циклическим атомом азота на дейтерий после добавления в раствор дейтероуксусной кислоты. Такая же закономерность

НзСБ N

10. 4 э.1-? | .")= 1 17 Пл

5 I? ррм 1- 1.17 Г*

К ОМСО-А N нзся n н

НО' л г

5. -- г г

К. К

Рч а. С

- с.р3ссс[>

1 I I I I I г

13

1—I—I—I—|—I—I—1—I—|—I—I—I—I—|—I—I—I—I—|—I—I—I—I—|—I—I—I—I—|—I I I I [ I I I I г

12

11

10 8 7 6 о

4ррт

Рис 2.1 Фрагмент спектров ПМР соединения 2.36, записанный, в ДМСО-с1с, (а) и в СОС/з до и после до и после добавления дейтероуксусной кислоты (б) наблюдается и для 5-(2,4-диметоксифенил)-3-метилмеркапто-дигидро-1,2,4 триазина (2.3д).

Схема 2.1 N Я

СР3СООН/ н н

N "

К N

31-95%

Н 2.3 а-д 2.4 а-б

ВР3-Е120 МеОН

Аг

Я = БСИз (2Л, 23, 2,5); ЫН2 (2.2, 2.4, 2.6)

ОН

МеБ N \

ОН

2.3 е 23%

Аг:

Сн3

У/ Сон

Я> он

В)

СН3 осн3

Г)

ОСН3 д) е)

1 № соед. | 2.3а 2.36 2.3в 2.3д 2.3е 2.4а 2.46 1Л м

Выход, % 86 1 31 95 63 23 74 76 65 58

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Береснев, Дмитрий Геннадьевич, 1998 год

^ Список литературы

[1] Neunhoeffer Н., Wiley P.I. Chemistry of 1,2,3-triazine, 1,2,4-triazines, tetrazines and pentazines. N.Y.: Wiley, 1978.

[2] Neunhoeffer H. Chemistry 1,2,4-triazines and their benzo derivates (I)// Comperhensive Heterocyclic Chemistry I.-Vol. 6, Oxford: Perg. Press, 1984. -P.385-456.

[3] Neunhoeffer H. Chemistry 1,2,4-triazines and their benzo derivates (II).)// Comprehensive Heterocyclic Chemistry I.-Vol. 6, Oxford: Perg. Press, 1996. -P.507-573.

[4] Миронович JI.M., Промоненков B.K. 1,2,4-Триазины // Итоги науки и техники, сер. Орг. химия,- Т.22, М.: ВИНИТИ, 1990. - 210 с.

[5] Русинов В.Л., Чупахин О.Н. Превращения 1,2,4-триазинов под действием С-нуклеофилов // ЖОрХ,- 1997,- Т.ЗЗ, вып.З.- С.327-358.

[6] Chupakhin O.N., Charushin V.N., van der Plas H.C. Nucleophilic aromatic substitution of hydrogen. N.Y., San Diego: Academic Press, 1994.-367p.

[7] Чупахин O.H., Постовский И.Я. Нуклеофильное замещение водорода в ароматических системах // Успехи химии. - 1976. - Т. 42. - С. 908.

[8] H.C. van der Plas. Ring degenerate transformations of azines // Tetrahedron. -1985. - Vol.41.-P.237

[9] H.C. van der Plas. The Chemistry of functional groups. Suppl. C: The chemistry of triple -bonded groups.-Chichester: Wiley, 1982.

[10] Макоша M. Викариозное нуклеофильное замещение водорода // Успехи химии. -1989. - Т.58, №8. - С. 1298-1317.

[11] Terrier F. Nucleophilic aromatic displacement: The influence of the nitro group. In organic nitro chemistry series / Ed. H. Feuer. N.Y.: VCH Publishers Inc., 1991.

[12] Studies on as-triazine derivatives. IV. Synthesis of unsymmetrical 5,6-disubstituted 1,2,4-triazines / Konno S., Sagi M., Agata M., Aizawa Y., Yamanaka H. // Heterocycles. - 1984,- Vol. 22, No. 10. - P. 2241-2244.

[13] Neunhoeffer H., Hamman H. Synthese und Reaktionen von 6-Amino-1,2,4-triazin-5-onen und 6-amino-l,2,4-triazin-7-thionen // L. Ann. Chem. - 1984. - № 2. -S. 283-295.

[14] Huang J.J. Synthesis of fused 1,2,4-triazines: 6- and 7-azapteridine and azapurine ring systems // J. Org. Chem.-1985.-Vol.50, No. 13. - P. 2293-2298.

[15] Швец В.Ф. Совершенствование химических производств // Соросовский образовательный журн. - 1997. - № 6. - С. 49-55.

[16] Taylor Е.С., Macor J.E. An unusually facile Diels-Alder reaction with novel 6-alkylthio derivatives of 1,2,4-triazine // Tetrahedron Lett. - Vol. 26, No. 20. - P. 2415-2419.

[17] Studies on as-triazine derivatives. IX. Synthesis of 5-substituted 1,2,4-triazine derivatives through an addition reaction and subsequent oxidation / Konno S., Ohba S., Sagi M., Yamanaka H. // Chem. Pharm. Bull. - 1987. - Vol. 35, No. 4.-P. 1378-1382.

[18] Studies on as-triazine derivatives.VIII. Synthesis of 5-substituted 1,2,4-triazine / Konno S., Ohba S., Agata M., Aizawa Y., Sagi M., Yamanaka H. // Heterocycles.- 1987,- Vol. 26, No. 12. - C. 3259-3264.

[19] Taylor E.C., Pont J.L. Intramolecular Diels-Alder reactions of 1,2,4-triazines. Synthesis fo condensd pyrimidines // J. Org. Chem. - Vol. 52, No. 19. - P. 42874292.

[20] Taylor E.C., Macor J.E. Diels-Alder reactions of 1,2,4-triazines. Synthesis of thieno[2,3-c]-pyridines and 3,4-dihydro-2H-thiopyrano[2,3-c]pyridines from 6-(alkylthio)-1,2,4-triazines // J. Org. Chem. - 1989. - Vol. 54, No. 21. - P. 49844988.

[21] Noenhoeffer H., Reichel D. l,2,4-triazino[6,5-e]-l,2,4-tiazine: II. // Synthesis. - 1988, No. 11.-P. 877-879.

[22] Krass D.K., Chen T.K., Paudler W.W. 1,2,4-Triazines X. Dimerizations of 1,2,4-triazines // J. Hetrocycl. Chem. - 1073. - Vol. 10. - P. 343-345.

[23] Taylor E.C., Macor J.E. Synthesis of pyridines by Diels-Alder reactions of hetero-substituted 1,2,4-triazines with enamines and enaminone // J. Org. Chem. -1989. - Vol. 54, No. 6. - P. 1249-1256.

[24] Ohsumi T. Neunhoeffer H. Synthesis of 1,2,4-triazines, XIII. Regioselektive synthesis of trialkyl-1,2,4-triazines // Heterocycles. - 1992. - Vol. 33, No. 2. - P. 893-903.

[25] The Chemistry of 1,2,4-Triazines, XIV. - Synthesis and Reactions of 5-Chloro-1,2,4-triazines / Neunhoeffer H., Reichel D., Cullmann B., Rehn I. // Liebigs Ann. Chem. - 1990. - Vol. 7.-P. 631-640.

[26] Heterocyclic polyfluoro-compounds. 39. Preparation and some nucleophilic-substitution reactions of trifluoro-l,2,4-triazine / Barlow M.G., Haszeldine R.N., Simon C., Simpkin D.J., Ziervogel G. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. I.- 1982. -No5. P. 1251-1254.

[27] Uncondensed 1,2,4-triazines: Part II. Mechanistic pathway of Grinard reaction on 1,2,4-triazines / Zaher H.A., Ibrahim Y.A., Sherif O., Mohammody R. // Indian J. Chem., Sect. B. - 1983. - Vol. 22(B), No 6. - P.559-561.

[28] Mustafa A.K., Mansour A, Zaher H.A. Das Verhalten einiger 1,2,4-Triazine-Derivate gegenueber Alkylmagnesiumhalogeniden, Diazomethan und der Mannich-Reaction // Lieb. Ann. - 1970. - Bd.733. - S. 177-179.

[29] Studies on as-triazine derivatives.VIII. Synthesis of 5-substituted 1,2,4-triazine / Konno S., Ohba S., Agata M., Aizawa V., Sagi M., Yamanaka H. // Heterocycles. - 1987. - Vol 26, No 12. - P.3259-3264.

[30] The Chemistry of 1,2,4-Triazines, XIV. - Synthesis and Reactions of 5-Chloro-1,2,4-triazines. Neunhoeffer H., Reichel D., Collemann B., Rehn J.// Lieb. Ann. - 1990. -No9. - S.631-640.

[32] Konno S., Fujimura S., Yamanaka H. Studies on as-triazine derivatives V. Synthesis and hydratation of alkyny 1-1,2,4-triazines // Heterocycles. - 1984. - Vol. 22, No. 10. P.-2245-2248.

[33] Chemistry of 1,2,4-Triazines, XV. First metalation of 1,2,4-triazine derivatives / Pie N., Turck A., Queguiner G., Glassl В., Neunhoeffer H. // Liebigs Ann.Chem. - 1993. - No. 6. - P. 583-586.

[34] Abdel-Raman R.M. Reactions of 3-chloro-5,6-diphenyl-l,2,4-triazine with active methylene compounds: Synthesis of 3-heteroaryl-5,6-diphenyl-l,2,4-triazine // Indian J. Chem. Sect. B. - Vol. 25(B), No8. - P. 815-819.

[35] Rykovski A., van der Pias H.C. On the animation of 1,2,4-triazines by potassium amide in liquid amonia and by phenyl phosphoro diamidate. A I5N-study (1) // J. Heterocycl. Chem. - 1982. - Vol. 19, No 3. - P.653-656.

[36] Taylor E.C., Macor J.E. Further intramolecular reactions of 1,2,4-triazines. Synthesis of furo[2,3]pyridins and dihydropyrano[2,3-b]pyridines // Tetrahedron Lett.-1986. - Vol. 27, No 4. - P. 431-432.

[37] Intramolekulare Diels-Alder-Reaktionen mit 1,2,4-Triazinen und 1,2,4,5-Tetrazinen zu neuen siebenringanullirten Pyridinen und pyridazinen / Seitz G., Dietrich S., Goerge L., Richter J. // Tetrahedron Lett. - 1986. - Vol. 27, No 24 - P. 2747-2750.

[38] Studies on Pyrimidine Derivatives. XXIV. Synthesis of 3-Substituted 1,2,4-Triazines by Nucleophilic Substitution / Konno S., Yakogama H., Kaite A., Yamatsuta J., Ogana S., Mizugaki M., Yamanaka H. //Chem. Pharm. Bull. - 1982. Vol 30, No 1.-P. 152-157.

[39] Ohba S., Konno S., Yamanaka H. Studies on as-Triazine Derivatives. XVI. Reaction of 1,2,4-Triazinecarbonitriles with Carbanions // Chem. Pharm. Bull. -1991. - Vol 34, No 2. - P. 486-488.

[40] Синтез и противовоспалительная активность производных пиримидо[1,2,4]триазина и метиламида 5-метиламино[1,2,4]триазин-6-карбоновой кислоты / Азев Ю.А., Верещагина H.H., Постовский И.Я.,

Пидемский E.J1., Голенева А.Ф.Н Хим. Фарм. Журн. - 1981. - Т.15, №11г- С. 50-53.

[41] Studies onpyrimidine dirivatives. XXIV. Synthesis of 3-substituted 1,2,4-triazines by nuclephilic substitution / Konno S., Yokogama M., Kaite Ak., et al. // Chem. Pharm. Bull. - 1982. - Vol. 30, No 1. - P. 152-157.

[42] Taylor E.C., Macor J.E., French L.G. Intramolecular Diels-Alder reaction of 1,2,4-triazines. Synthesis of 2,3-cyclopentenopyrimidines and 5,6,7,8-tetrahydroquinolines // J. Org. Chem. - 1991. - Vol. 56. - P. 1807-1812.

[43] Нитроазины. 9. Особенности нуклеофильного замещения нитрогруппы в дигидроазоло[5,1-с][1,2,4]триазинах / Русинов В. Л., У л омский Е.Н. Чупахин О.Н. Петров А.Ю., Шаронов Е.А. // ХГС. - 1989. - No 2. - С.253-257

[44] В.Л.Русинов, О.Н.Чупахин. Нитроазины. Новосибирск: Наука, Сибирское отд., 1991.-350 с.

[45] Studies on as-triazine derivatives. X. Addition reaction of phenylmagnesium bromide with 1,2,4-triazines / Konno S., Sagi M., Yoishida N., Yamanaka H. // Heterocycles. - 1987. - Vol. 26, No 12. - P.3111-3114. л

[46] Yamanaka H., Ohba S. Reactions of methoxy-N-heteroaromatics with phenylacetonitrile under basic conditions // Hetetocycles. - 1990. - Vol. 31, No5. -P.895-909.

[47] Substitution of the cyano group in 1,2,4-triazines / Chupakhin O.N., Kovalev I.S., Kozhevnikov V.N., Kozhevnikov D.N., Rusinov V.L. // International Conference on organic chemistry: Abstracts book. -Ekaterinburg, Russia, 1998. -P.78.

[48] Konno S., Yokoyama M., Yamanaka H. Studies on as-trazine derivatives. 2. A ring-cleavage reaction of 3-trichloromethy 1-5,6-dipheny 1-1,2,4-triazine and related compounds // Heterocycles. - 1982. - Vol. 19, No. 10. - P. 1865-1868.

[49] Brouwer A.C., van der Plas H.C. On the amination of pyrimido[5,4-e]- 1,2,4-triazines in liquid ammonia // J. Heterocycl. Chem. - 1987. - Vol. 24, No. 6. - P. 1657-1660.

.с

[50] Brouwer А.С., van der Plas H.C. On the amination of pyrimido[5,4-e]-l,2,4-triazines in liquid ammonia // J. Heterocycl. Chem. - 1987. - Vol. 24, No. 6. - P. 1657-1660.

[51] Paudler W.W., Chen Т.К. A convenient synthesis of 1,2,4-triazines and their covalent hydration // J. Heterocycl. Chem. - 1970. - Vol.7. - P.767-771.

[52] Нитроазины. XXIII. Механизм и теоретическая оценка реакционной способности азолоаннелированных нитропиримидинов и нитро-1,2,4-триазинов в реакциях нуклеофильного присоединения / Русинов B.JL, Велик А.В., Ферапонтова Е.Н., Мясников А.В., Чупахин О.Н. // ЖОрХ. -1993. - Т.39, № 9. - С. 1902-1906.

[53] Studies on as-triazine derivatives. VI. Introduction of aryl groups to the 5-position of 1,2,4-triazines / Konno S., Sagi M., Yuki Y., Yamanaka H. // Heterocycles. -1985. - Vol. 23, No. 11. - P. 2807-2810.

[54] Synthesis of alkenyl-l,2,4-triazine derivatives /Konno S., Sagi M., Takahara E., Fujimura S., Hayashi K., Yamanaka H. //Chem. Pharm. Bull. - 1988. - Vol. 36, No.5. - P.1721-1726..

[55] Dannis J., Dionai-Hifdi L., Lopez H. Synthese et reactivite de dihydrotriazines et de dihydrotriazines // J.Heterocycl. Chem. - 1979. Vol. 16, No. 3. - P. 427-431.

[56] Konno S., Kokubo Т., Amano M., Yoshida N., Sagi M., Yamanaka H. // J. Pharm. Soc. Jpn. - 1992. - Vol. 112, No. 10. - P.729-741.

[57] Konno S., Ohba S., Sagi M., Yamanaka H. // Chem. Pharm. Bull. - 1987. -Vol 35. -N0.4.-P. 1378-1382.

[58] Studies on as-triazine derivatives. IX. Synthesis of 5-substituted 1,2,4-triazine derivatives through an addition reaction and subsequent oxidation / Konno S., Ohba S., Sagi M., Yamanaka H. // Heterocycles. - 1986. - Vol 24, No. 5. - P. 1243-1246.

[59] Пиличева T.JI., Русинов В.Л., Мясников A.B., Денисова А.Б., Александров Г.Г., Чупахин О.Н. // ЖОрХ

[60] Makosza M., Golinski J., Rykowski A. Reactions of organic anions. Part 106. Vicarious substitution of hydrogen in aromatic heterocycles with carbanions of chloromethyl sulfonyl compounds // Tetrahedron Lett. - 1983. - Vol. 24, No. 31. -P. 3277-3278.

[61] Rykowski A., Makosza M. Reactions of organic anions. Part 139. Vicarious nucleophilic substitution of hydrogen in 1,2,4-triazines // Liebiegs Ann. Chem. -1988.-No. 7.- S. 627-631.

[62] Rykowski A., Makosza M. Reaction of 1,2,4-triazines with nitronate anions, direct nucleophilic acylation of 1,2,4-triazines // Tetrahedron Lett. - 1984. - Vol. 25, No. 42. - P. 4795-4796.

[63])Configurational assignments of oximes derived from 5-formyl and 5-acyl-1,2,4-triazines / Rykowski A., Gusik E., Makosza M., Holzer W. // J. Heterocycl. Chem. - 1993. - Vol. 30, No. 2. - P. 413-418.

[64] Reaction of 1,2,4-triazines with nitromethide ion. A convenient method of preparation of 1,2,4-triazin-5-ylcarbaldehyde oximes and their synthetic applications [1] / Rykowski A., Branowska D., Makosza M., van Ly P. // J. Heterocycl. Chem. - 1996. - Vol. 33, No. 6. - P. 1567-1571.

[65] Рудаков Б.В. Синтез и реакции ^алкил-1,2,4-триазиниевых солей: Дисс... канд. хим. наук.- Екатеринбург, 1994.

[66] Rassmussen A., Rise F., Undheim К. l,2,4-Triazin-3(2H)-ones in covalent adduct formation // Acta Chem. Scand. - 1985. - Vol. B39, No. 4. - P. 235-240.

[67] Cyclizations of 1,2,4-triazinium salts with bifunctional nucleophiles - a new route to condensed 1,2,4-triazines / Alexeev S.G., Charushin V.N., Chupakhin O.N., Alexandrov G.G. // Tetrahedron Lett. 1988. - Vol. 29, No. 12. - P. 14311434.

[68] Циклизация азиниевых катионов с бифункциональными нуклеофилами. Сообщение 27. Амиды ацетоуксусной кислоты в синтезе производных новой гетероциклической системы пирроло[3,2-е]-1,2,4-триазина / Алексеев С.Г.,

Чарушин В.Н., Чупахин О.Н., Александров Г.Г., Шоршнев С.В., Черныш ев А.И. // Изв. АН СССР. Сер. хим. - 1989. - № 7. - С. 1637-1644.

[69] Charushin V.N., Chupakhin O.N., van der Plas H.C. Reactions of azines with bifunctional nucleophiles. Cyclizations and ring transformations //Advances Heterocycl. Chem. - 1988. - Vol. 43. - P.301-353.

[70] Boger D.L. Diels-Alder reaction of azadienes // Tetrahedron. - 1983. - Vol. 39, No. 18.-P. 2869-2939.

[71J Boger D.L. Diels-Alder reactions of heterocyclic azadienes: scope and applications. // Chem. Rev. - 1986. - Vol. 86, No. 5. - P. 781-793.

[72] Reaktionen sechsgliediger Heterocyclen mit Ketenacetalen / Burd В., Dittmar W., Reim., Steigel A., Sauer J. // Tetrahedron Lett. - 1975. - No. 33. - P. 28972900.

[73] Neunhoeffer H., Bachman M. Reaktionen von 1,2,4-Triazinen mit 6-(Dimethylamino)pentafulwen // Liebig Ann. Chem. - 1985. - No. 6. - S. 1263-1271.

[74] Benson S.C., Gross J.L., Suyder J.K. Indole as dienophile in inverse Electron demand Diels-Alder reactions with 1,2,4-triazines and 1,2-diazines.// J. Org. Chem. - 1990. - Vol. 55, No. 11. - P.3257-3269.

[75] Русинов В.Л., Мясников A.B., Пиличева Т.Л.,Чупахин О.Н., Киприянова Е.А., Гарагуля А.Д. // Хим. Фарм. Журн. - 1990. - Т. 24, № 3. - С.39-40.

[76] Азев Ю.А., Сидоров Е.О., Мудрецова И.И. О присоединении индола к фервенулин-3-ону и его 4-М-оксиду // ХГС. - 1986. - №5. - С. 563-564.

[77] Реакции азиниевых катионов. 6. Nl-алкильные соли 1,2,4-триазиния. Реакция с индолами - первый случай диприсоединения нуклеофилов к триазиновому циклу / Алексеев С.Г., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н., Шоршнев С.В., Чернышев А.И., Клюев Н.А. // ХГС. - 1986. - №1. - С. 1535-1543.

[78] Direct introduction of heterocycles residues into l,2,4-triazin-5(2H)-ones / Rusinov V.L., Pilicheva T.L., Zyranov G.V., Chupakhin O.N., Neunhoeffer H. // J. Heterocycl. Chem. - 1997. - Vol. 34, No.3. - P. 1013-1019.

[79] Зырянов Г.В., Пиличева T.JL, Русинов B.JL, Чупахин О.Н., Нойнхоффер Г. // ЖОрХ. - 1997. - Т.ЗЗ, Вып. 4. - С.612-614.

[80] Neunhoeffer H., Azev Y.A., Alexeev S.G. 5-Phenyl-l,2,4-triazin-3-one with indoles and orthophenylendiamine // Mendeleev. Comm. - 1996. - No.3. - P. 115116.

[81] Чарушин В.H. ANRORC-механизм // Изв. Сиб. Отд. АН СССР, сер. хим.

- 1990. - №4.-С.

[82]Rykowski A., van der Plas Н.С. Ring transformation and amination in reaction of 3-halogeno-5-phenyl-l,2,4-triazins with potassium amide in liquid ammonia // J. Org. Chem. - 1980. - Vol. 45, No 5. - P. 881-885.

[83] Rykowski A., van der Plas H.C. Ring opening in the amination of 3-Х-1,2,4-triazins. A ,5N Study //J. Heterocycl. Chem. - 1984. - Vol. 27, No 2. - P. 433-434.

[84] Rykowski A., van der Plas H.C. A potassium induced ring transformation of 1,2,4-triazines into 1,2,4-triazoles and 1,3,5-triazines // J. Org. Chem. - 1987.- P. 7171-7172.

[85] Mustafa A, Mansour A.K., Zaher H.A.A. Behavior of derivatives of 1,2,4-triazine toward organomagnesium halides //J. Prakt. Chem.-1971.-Bd. 313, No. 4.

- S. 699-705.

[86] Rykovski A., Wolifiska E. // Tetrahedron Lett. - 1983. - Vol. 24, No. 32. - P. 5795- 5796.

[87] Rykovski A., Branovska D. Ring transformation of 3-halo-l,2,4-triazines with a-clorocarbanions: A novel route to pyrazoles with sulfonyl, sulfonamido and sulfonyloxy groups // Heterocycles. - 1996. - Vol. 34, No. 10. - P. 2095-2098.

[88] Extensive degradation of the heterocyclic systems in the reaction of 1,2,4-triazolo[5,l-c]-triazines with resorcinol and its derivatives / Kojevnikov D.N., Rusinov V.L., Ulomsky E.N., Chupakhin O.N., Neunhoeffer H. // Mendeleev Comm. - 1997. - No. 4. - P. 152-153.

[89] Reactions of l,2,4-Triazin-5(2H)-ones with phenols and aromatic amines / Chupakhin O.N., Beresnev D.G., Rusinov V.L., Neunhoeffer H.// J. Heterocycl. Chem. - 1997. - Vol. 34, No 2. - P. 573-578.

[90] О реакции протонных акридина с арилминами в прсутствии серы / Трофимов В.А., Чупахин О.Н., Пушкарева З.В., Русинов В.Л. // ХГС. - 1971.-№1. -С.112-114.

[91] Ориентация при аминировании акридина / Русинов В.Л., Чупахин О.Н., Трофимов В. А., Коллегова М.И., Постовский И .Я. // ХГС. - 1972.- №2. - С. 216-219.

[92] Girke W.P.K. Darstellung und Eigenschaften 4-Arylsubstituiren 3,4-Dihydropyrimidin-Derivate // Chem. Ber.-1979.-Bd. 112.-S. 1

[93] Реакции замещения водорода и димеризации хинаксолинового цикла при действии диметиланилина / Чупахин О.Н. Сидоров Е.О., Шейн С.М., Бильнис И.И. // ЖОрХ. - 1976. - Т. 7, Вып. 11. - С. 2464-2466.

[94] Girke W.P.K. Darstellung und Eigenschaften 4-Arylsubstituiren 3,4-Dihydrohinazolyn-Derivate // Chem. Ber.-1979.-Bd. 112.-S. 1348

[95] Girke W.P.K. Protonated 1,3-diazines: new and effective reagentsvfor aromatic electrophilic substitution reactions // Tetrahedron Lett.-1976. - P. 35373540.

[96] Алексеев С.Г. 1,2,4-триазиниевые соли как азааналоги диазинов в реакциях с моно- и бифункциональными нуклеофилами. Дисс... канд. хим. наук.- Свердловск - 1988.

[97] Пожарский А.Ф. Теоретические основы химии гетероциклов.-М.: Химия, 1985.-280 с.

[98] Уайт Р.Ф. Спектры ядерного магнитного резонанса. - В кн. Физические методы в химии гетероциклических соединений. Под ред. А. Катрицкого.-М.: Химия, 1966.-С. 411-462.

[99] Antiviral agents. 5H-as-Triazino[5,6-b]indoles / Gladych M.Z., Hornly R., Jack D., et al. // J. Medicinal Chem. - 1972. - Vol. 15, No. 3. - P. 277-281.

[100] On the chemistry of 1,2,4-triazine. I. Synthesis of substituted l,2,4-triazin-5-ones from a-keto acid amidrazone derivatives / Uchytilova V., Fiedler P., Prystas H., Gut J. //Coll. Czhech. Chem. Commun. - 1971. - Vol. 36. - P. 1955-1963.

[101] Daunis J., Jaquier R., Pigiere C. Etude en serie as-triazine - XIV. Etude de la synthese et de la tautomeric de phenyl-6 triazinones-5 // Tetrahedron. - 1974. -Vol.30.-P. 3171-3175.

[102] Циклизации N-алкилазиниевых солей с бифункциональными нуклеофилами. 8. Прямое аннелирование имидазольного цикла к пиразинам и хиноксалинам / Чарушин В.Н., Баклыков В.Г., Чупахин О.Н., Верещагина

H.H., Наумова Л.М., Сорокин H.H. //ХГС., - 1983. - №12. - С. 1684-1686.

[103] Синтез конденсированных тетрагдроптеридинов циклизацией катионов 8-алкилптеридиния с динуклеофилами / Казанцева И.В., Баклыков В.Г., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н. // ХГС. - 1986. - №3. - С.420-421.

[104] Kagi К., Kawase М. // Chem. Pharm. Bull. - 1976. - Vol. 24. - P. 2274.

[105] Zur Chemie der 1,2,4-Triazine, XIV. Sunthese und Reaktionen von 5-Chlor-

I,2,4-triazinen / Neunhoeffer H., Reichel D., Cullman В., Rehn J. // L. Ann. Chem.- 1990.-No. 7.-S. 631-640.

[106] 6-Azapurines. Part 1. Determination of the tautomeric Populations in 3-methylthioimidazo[4,5-e]-as-triazine by 13C and 15N NMR Spectroscopy / Riand J., Chenon M.-T., Tzeng C.-C., Panzica R.P.//

[107] 6-azapurine (3-aminoimidazo[4,5-e]-as-triazine) as potential antitumor agent / Wei D.-C., Hwang L.-C., Han C.-H., Lee K.-H., Tzeng C.-C.// Heterocycles. -1993. - Vol. 36, No. 12. - P. 2733-2744.

[108] Wei D.-C., Hwang L.-C., Tzeng C.-C. Condensed Condensed as-triazine :

\

Synthesis of imidazolo[4,5-e]-as-triazine 1-oxides (6-azapurines 6-oxides) as guanine and hypoxanthine analogues // Heterocycles. - 1994. - Vol. 38, No. 9. - P. 2009-2016.

[109] Condensed as-triazine : Synthesis of 5-benzyl-5H-imidazo<4,5-e>-l ,2,4-triazine 1-oxides (9-Benzyl-6-azapurine 6-oxides) / Tzeng C.-C., Wei D.-C.,

Hwang L.-C., Cheng M.-C., Wang Yu. // J. Chem. Soc. Perkin Tran. 1. - 1994. -P. 2253-2256.

[110] F. Yoneda, M. Kawamura, T. Nagamatsu et al. // Heterocycles. - 1976. -Vol.4.-P.1503.

\

[111] F. Yoneda, M. Noguchi, M. Nöda, Y. Nitta // Chem. Pharm. Bull. - 1978. -Vol. 26,No. 10.-P. 3154-3160.

[112] Yoneda F., Higuchi M., Nitta Y. Synthesis of some 5-H-Imidazo[4,5-e]-as-triazines -6(7H) -ones (6-azapurin-8-ones) // J. Heterocycl. Chem. - 1980. - Vol. 17.-P. 869-871.

[113] T. Kametani, M. Higuchi, M. Noguchi, Y. Hashiguchi, F. Yoneda // Heterocycles. - 1980. - Vol. 14, No. 9. - P. 1295-1300.

[114] Мельников H.H. Пестициды. Химия, технология и применение. - М.: Химия, 1987,- 576 с.

[115] Пестициды и регуляторы роста растений: Справ, изд. / Мельников H.H., Новожилов К.В., Белан С.Р.- М.: Химия, 1995.- 576 с.

[116] Matsumoto К. Sera A. Organic synthesis under high Pressure. II // Synthesis. - 1985.-P. 999-1027.