Синтез аналогов по циклу А элеутезидов, дитерпеновых "морских" метаболитов, на основе левоглюкозенона тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Першин Алексей Александрович

• Першин Алексей Александрович
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Першин Алексей Александрович

ОГЛАВЛЕНИЕ

ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Циклизация по реакции Нозаки-Хиямы-Киши

1.1.1. Получение ендиинов

1.1.2. Получение кладиеллинов и бриаранов

1.1.3. Получение соленолидов и элеутезидов

1.2. Циклизация по реакции Метатезиса

1.2.1. Циклизация при помощи катализаторов Граббса

1.2.2. Циклизация на основе палладиевых катализаторов

1.3. Циклизация через внутримолекулярное алкилирование

1.3.1. Циклизация ацетиленальдегидов

1.3.2. Циклизация циангидринов

1.3.3. Циклизация ациклических эпоксисульфидов

1.4. Различные типы получения 10-членных циклов

1.4.1. Внутримолекулярное [4+2]-циклоприсоединение

1.4.2. Реакции последовательной циклизации/фрагментации

1.4.3. Реакции циклораскрытия

1.4.4. Реакции циклорасширения

1.4.5. Другие реакции образования 10-членных циклов

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1. Ретросинтетический анализ структуры аналога элеутезида

2.1.1. Поиск хиральных матриц для синтеза аналогов элеутезидов

2.1.2. Синтез 10-членного карбоциклического элеутезидного ядра

2.1.3. Альтернативный путь построения нижней боковой цепи

2.1.4. Формирование элеутезидного ядра

2.2. Синтез К(х)-метилурокановой кислоты и разработка методов ее этерификации

2.3. Синтез трихлорацетимидата 2-О-ацетил-3,4-О-изопропилиден-Б-арабинопиранозы

2.4. Заключительный этап синтеза аналога саркодиктиина А

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИНЯТЫЕ

Ac - ацетил Ar - арил

AIBN - азабициклобутиронитрил

BBN - 9-боробициклононан

BHT - бутилгидрокситолуол

Bn - бензил

Bu - бутил

i-Bu - трет-бутил

CAN - церий аммоний нитрат

CSA - камфорсульфокислота

Cu(hfacac)2 - гексафторацетилацетонат

меди

DABCO - 1,4-диазобицикло-[2.2.2]октан

DBU- 1,8-диазобицикло-ундец-7-ен

DCC - 1,3-дициклогексилкарбодиимид

DMA - диметилацетамид DMP - реагент Десса-Мартина

DMAP - диметиламинопиридин Et - этил Im - имидазол Ipc2BOMe - аллил-диизопинокамфеилборан LDA - лития диизопропиламид HMDS - гексаметилдисилазид HMPA - гексаметилфосфорамид MEM - 2-метоксиэтоксиметил MOM - метоксиметил Ms - метансульфонил NBS - #-бромсукцинимид

NMO - N-метилморфолин-К-оксид

Ph - фенил

Piv - пивалоил

PMB - пара-метоксибензил

z'-Pr - изо-пропил

PCC - пиридинийхлорхромат

PPTS - пиридиния пара-толуол-

сульфонат

Py - пиридин

RCM - реакция метатезиса RedAl - натрия бис(2-метоксиэтокси)алюминийгидрид TBAF - тетра-н-бутиламмоний-фторид TBDPS - трет-бутилдифенилсилил TBS - трет-бутилдиметилсилил TES - триэтилсилил TEMPO - 2,2,6,6-тетраметилпиперидинилоксид Tf - трифторметансульфонил TFAT - трифторацетилметан-сульфонат

THF - тетрагидрофуран TMS - триметилсилил ^-Ts - пара-толуолсульфонил

TsOH - толуолсульфокислота

ДИБАГ - диизобутилалюминий гидрид

ДМСО - диметилсульфоксид ДМФА - диметилформамид

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез аналогов по циклу А элеутезидов, дитерпеновых "морских" метаболитов, на основе левоглюкозенона»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Саркодиктиины А, В и элеутеробин структурно родственны и образуют класс «морских» дитерпеновых метаболитов элеутезидов, обладающих одним и тем же механизмом цитотоксического действия подобным таксолу и эпотилонам. Полные синтезы этих соединений позволили получить важную информацию относительно зависимости структура - активность для саркодиктиинов, из которой следует, что наличие ^-метилурокановой кислоты вносит значительный вклад в цитотоксическую активность. Комбинаторная библиотека саркодиктиинов, к сожалению, не учитывает влияние цикла А на биологическую активность элеутезидов. Выявление этой зависимости перспективно в плане синтеза доступных и эффективных аналогов элеутезидов. Поэтому синтез аналогов элеутезидов с модифицированным циклом А с целью изучения взаимосвязи структура-активность является актуальной задачей. Вместе с этим, использование в качестве исходного соединения левоглюкозенона, зарекомендовавшего себя надежной хиральной основой в синтезе ряда природных соединений, перспективно также в плане развития методологии органического синтеза.

Цель работы. Разработка методов полного синтеза аналогов элеутезидов по циклу А на основе левоглюкозенона.

Научная новизна. Для синтеза ряда аналогов элеутезидов по циклу А впервые использованы аддукты Дильса-Альдера левоглюкозенона и 1,3-диенов. Разработаны методы получения ключевых синтонов для синтеза аналогов элеутезидов с бицикло[2.2.1]гептеновым и 4-метилциклогексеновым циклами А, исходя из аддуктов Дильса-Альдера левоглюкозенона с циклопентадиеном и пипериленом, соответственно.

На основе аддукта Дильса-Альдера левоглюкозенона и пиперилена разработана схема полного синтеза аналога саркодиктиина А, содержащего 14-метилциклогекс-12-еновый цикл А. Получен аналог элеутеробина с аналогичным строением трициклического элеутезидного ядра,

гликозилированный 3,4-изопропилиденарабинозой посредством

ортоэфирного линкера.

В ходе полного синтеза разработан ряд оригинальных методик, в числе которых - использование динитрила малоновой кислоты при закладке «нижней» боковой цепи, что повысило эффективность реакции Кневенагеля и исключило эпимеризацию в а-карбонильном центре; разработан контролируемый метод гидрирования тройной связи Pd/C. Установлен ряд стереохимических и стабилизирующих молекулу эффектов, в том числе, влияние конфигурации С3'- центра на эффективность внутримолекулярной ацетилен-альдегидной циклизации; стабилизирующее влияние защитных групп при С8, удаление которых приводит к спонтанной фрагментации по С7-С8 связи. Раскрыты возможности левоглюкозенона, как хиральной матрицы в синтезе элеутезидов.

Практическая значимость. Получен первый аналог саркодиктиинов по циклу А для изучения взаимосвязи структура-активность с перспективой создания противоопухолевого препарата таксолоподобного механизма действия.

Разработаны эффективные и практичные способы метилирования урокановой кислоты в К(х)-положении и получения ее эфиров с доступными спиртами для изучения цитотоксических свойств этого малоизученного метаболита.

Получен аналог с 4,8-кислородным мостиком элеутезидного ядра, а также ряд полупродуктов, перспективных для биоскрининга, в том числе определения вклада того или иного фрагмента в цитотоксическую активность элеутезидов.

Апробация работы. Настоящая работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Уфимского института химии Российской академии наук по теме: «Направленные синтезы биоактивных природных соединений и аналогов» (№ 01201152193), «Разработка методов получения хиральных циклических соединений на основе 1,6-

ангидросахаридов» (№ 01201458027), при финансовой поддержке ФЦП «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России на 20092013» (госконтракт №14.740.11.0367), РФФИ (гранты № 11-03-97024-р_поволжье_а, (№14-03-97007-р_поволжье_а, №14-03-31367 мол_а), программы Президиума РАН «Разработка методов получения химических веществ и создание новых материалов».

Публикации. По материалам диссертации опубликованы 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК, тезисы 6 докладов на конференциях.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 160 страницах и состоит из введения, литературного обзора на тему "Синтез 10-членных соединений методами внутримолекулярной карбоциклизации", обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы. Список цитируемой литературы включает 138 наименований. Диссертация содержит 2 рисунка и 105 схем.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Химия циклических природных соединений весьма разнообразна. Среди этого многообразия из-за их малого содержания в природных объектах выделяются соединения, имеющие в своем строении 10-членный карбоциклический остов. Это связано с тем, что в циклах средних размеров присутствует эффект «внутримолекулярной тесноты», который приводит к снижению стабильности такого рода соединений.

Наиболее яркими представителями таких соединений являются гермакраны, которые иногда уже на стадии выделения подвергаются деструкции, что приводит к усложнению методов их выделения и идентификации. Уникальной структурой обладают также ендииновые антибиотики, которые содержат напряженный 10-членный цикл с двумя тройными и двойной углерод-углеродными связями.

Среди 10-членных соединений в природе наиболее распространены функционализированные производные, стабилизированные транс-аннулярными кислородными мостиками в виде простых эфиров или внутримолекулярных кеталей и ацеталей. К таким классам соединений относятся кладиеллины, бриареаны, асбестинины, эуницелланы, элеутезиды и другие родственные им соединения.

В связи с широким спектром биологической активности данных природных соединений и малым содержанием их в природных объектах, большой теоретический и практический интерес представляют методы создания 10-членных карбоциклов и синтеза на их основе природных соединений.

1.1. Циклизация по реакции Нозаки-Хиямы-Киши 1.1.1. Получение Ендиинов

Природные соединения, которые содержат одну или несколько ацетиленовых групп, представляют большой интерес у ученых в области органической химии. К представителям этой группы веществ относятся аналоги калихеамицина 1 и таксамицина 2 (Рис.1). Их противораковая активность вызывает большой оптимизм у исследователей в развитии получения аналогов и родственных соединений с различными циклами.

Первый синтез аналогов ендиинов с моноциклической 1,5-диин-2-ен 10-членной системой с применением реакции Нозаки-Хияма-Киши успешно продемонстрирован в 1991 году [1]. В данной работе авторы получили самые простые аналоги 10- и 11-членных циклов.

В качестве исходного соединения использовали 5-гексин-1-ол 3. С ним провели ряд синтетических превращений по наращиванию боковых цепей для получения иодальдегида 4, который циклизовали с помощью смеси СгС12/МС12 в 10-членный цикл 5 (схема 1).

Рис.1

MOMO 2

ОН 1

Схема 1

сно

4

ОН

Реагенты и условия: а) СгСЬ (5-8 экв.), NiCh (0.07-0.1 экв.), THF.

Низкий выход продукта можно объяснить протеканием побочной межмолекулярной реакции. Из полученного спирта 5 можно получить бициклическое соединение, в частности, производное нафталина 6.

Чуть позднее, в конце 90-х годов, синтезирован таксоид-калихеамициновый гибрид 12 с 10-членным кольцом [2]. В качестве базового соединения использовали кеталь 1,4-циклогександиона 7, из которого в 9 стадий получили ключевой иодальдегид 9 (схема 2). Полученное соединение 9 подвергли внутримолекулярной циклизации с образованием спирта 10.

Далее из силилпроизводного 10 в несколько стадий получили таксамицин-10 12, который проявил таксолоподобную активность на раковых клетках человека НТ-29 (при концентрации 10-4 М гибель клеток составляет 70%).

Схема 2

Реагенты и условия: а) [СгСЬ(ТНР)2] (8 экв.), THF.

Этой же группой ученых осуществлен синтез 10-членного антиэстроген-ендиинового гибрида 18 (схема 3). В качестве исходных соединений взяты силановый альдегид 13 и ендииновый компонент 14, которые использованы для синтеза ключевого иодацетиленальдегида 17. Реакцию внутримолекулярной циклизации иодальдегида 17 в спирт 18 провели по методу Нозаки-Хияма-Киши. Авторы варьировали условия реакции, изменяя

количество эквивалентов &02, в результате чего удалось установить, что лучшие выходы достигаются при действии 9-кратного избытка CrC12 в присутствии каталитических количеств М02 при 25оС [3, 4].

Схема 3

х°Х

V ч

13

ВпО

Реагенты и условия: а) n-BuLi, THF, -78oC; б) CrCl2 (9 экв.), NiCh (0.3 экв.), THF.

По методу Нозаки-Хиями-Киши получены новые производные 4-(арилметилиден)-циклодека-1,5-диинов [5]. Они представляют собой семейство природных соединений, содержащих 2-гекс-1,5-диин-3-еную часть, встроенную в 10-членное кольцо и являются противораковыми антибиотиками.

Схема 4

сно

20

Аг 21

Реагенты и условия: а) CrCh (3 экв.), NiCh (1 экв.), THF; б) Ac2O (5 экв.), DMAP (10 экв.), CH2Q2.

Как показано на схеме 4, исходное соединение 19 циклизовано в продукт 20 со средним выходом действием CrCl2-NiCl2 [6]. А путем

дальнейших синтетических превращений получены (Е)-2-ацилокси-4-(арилметилиден)-циклодека-1,5-диин 21 и далее спирт 22. Полученный арен 22 при помощи реакции циклоароматизации использовали для получения соединений 23 и 24, которые, как оказалось, обладают цитотоксической активностью (схема 5). Доказано, что хинон 24 действует на линию раковых клеток Р388 при 1С5о=100 цМ.

Схема 5

Ph О 24

Реагенты и условия: а) толуол:1,4-циклогексадиен (5:1), 90оС; б) TEMPO, СбНб, кип

При помощи метода Нозаки-Хияма-Киши синтезированы гидрохиноновые ендииновые системы 27а,б-28а,б (схема 6). Эти соединения проявляют цитотоксичность против некоторых раковых клеток (1С5о=10-100 цМ) [7].

Схема б

Реагенты и условия: а) СгСЬ (9 экв.), NiCh (0.64 экв.), THF.

Используя в качестве исходного соединения диол 25 и, проведя с ним несколько синтетических трансформаций по наращиванию боковых цепей, удалось получить иодальдегид 26. Полученный продукт 26 обработали смесью СгС12/№С12, что привело к 10-членным спиртам 27а,б с хорошим выходом в соотношении 1:1.

Позднее получены другие производные 10-членных пиримидиновых ендиинов по методу Нозаки-Хияма-Киши, например спирт 31. Обнаружено, что данное соединение и полученный из него спирт 32, в отличие от ранее полученных ендиинов, обладают более высокой цитотоксичностью против некоторых видов раковых клеток (1С50= 2-40 цМ) [8].

Синтез ендиина 31 осуществлен в 7 стадий. Ключевой стадией является циклизация иодальдегида 30, которая проходит с умеренным выходом. После чего полученный спирт 31 подвергли циклизации по Бергману, с получением желаемого соединения 32 (схема 7).

Схема 7

осн,

30

65% H МеО N

Реагенты и условия: а) CrCh (10 экв.), NiCh (0.1 экв.), THF; б) /-PrOH, hv, 40оС.

Группа ученых из России, получила в несколько стадий циннолин-аннелированный циклический ендиин 36, который, как и соединение 37, проявляет цитотоксическую активность против некоторых устойчивых линий раковых клеток [9].

Первым шагом для синтеза циннолиноендиина 36 стал разработанный метод получения 4-бромпроизводного 34 из о-иоданилина 33, а при помощи синтетических превращений продукт 34 удалось перевести в иодацетилен 35. Далее ключевую стадию циклизации провели при помощи реакции Нозаки-Хияма-Киши, что привело к образованию ендиина 36 с умеренным выходом, который подвергли термически-индуцируемой циклизации Бергмана с образованием циннолинового гетероцикла 37 (схема 8).

Схема 8

он

N—N

Реагенты и условия: а) СгСЬ (4 экв.), №СЬ (0.1 экв.), ДМФА.

Метод циклизации по Нозаки-Хияма-Киши также использован в синтезе лактендиинов, которые обладают цитотоксичностью и другими видами биологической активности [10]. Подход к этим соединениям включает в себя образование 10-членного ендиинового кольца 40а,б через внутримолекулярную циклизацию алкинилальдегида 39, который, в свою очередь, получен из азетидинона 38 (схема 9). Из полученного спирта можно синтезировать различные лактеидиины. Блокирование имидной группы в исходном соединении в виде ТББ-производного 41 позволило повысить выход спиртов 43а,б с 41 до 68%.

О

OR,

6 стадий -►

N

\

R,

38: R^TBS; R2=H 41: Rj=H; R2=TBS

OH

39: R=H 42: R=TBS

О R

40a,6: R=H 43a,6: R=TBS

Реагенты и условия: а) CrCl2 (8.1 экв.), NiCl2 (0.18 экв.), THF.

В более поздних работах эта же группа ученых взяла другой азетидинон 44 и получили лактендиины 46а,б [11]. В этом случае реакция циклизации проходила с более высокой селективностью (95:5), с образованием преимущественно спирта 46а (схема 10).

Схема 10

МеО.

•w^V

Ph

14 стадий

c/TvS

МеО

ОМе

чСНО 64%

МеО

OTBS

ОН

45 " 46а,б

Реагенты и условия: а) CrCl2 (8.1 экв.), NiCl2 (0.18 экв.), THF.

о ,, , v {

OTBS

По методу Нозаки-Хияма-Киши удалось синтезировать [7.2.1]-ендиины, содержащие фуранозидный углеводный остаток [12, 13]. В качестве исходного соединения взят эпоксид 48, полученный из производного коммерчески доступной ксилофуранозы 47. Из 48 в несколько стадий получили иодальдегиды 49,51, которые циклизовали в ендиины 50а,б и 52а,б (схема 11).

Реагенты и условия: а) СгСЬ (4 экв.), NiCh (0.064 экв.), THF; б) СгСЬ (4 экв.), NiCh (0.1 экв.), THF.

Из ксилофуранозы 47а,б также получен гомохиральный оксабицикло[7.3.1]-ендиин 55, который является аналогом эсперамицина [14]. Синтез исходит из тиопроизводного ксилофуранозы 47, в котором блокировали гидроксигруппы в виде ацетонида с образованием соединения 53, которое за 7 стадий превратили в альдегид 54. Полученный продукт циклизовали в спирт 55 с 95% выходом, что по всей вероятности связан с хорошей ориентацией 2 боковых цепей относительно друг друга (схема 12).

Схема 12

Реагенты и условия: а) СгСЬ (10 экв.), NiCh (0.1 экв.), THF.

По методу Нозаки-Хияма-Киши удалось совершить синтез эстрамицина 61, который обладает широким спектром биологической активности, но более низкий выход продукта циклизации 60а,б связан с жесткой стероидной структурой молекулы [15] (схема 13).

Схема 13

В качестве исходного соединения был взят эстрадиол 56. Из него в 2 стадии получают кетон 57, который трансформируют в иодиды 59а,б. А путем внутримолекулярной циклизации образуются спирты 60а,б с умеренным выходом, на основе которых в 6 стадий получен желаемый эстрамицин 61.

1.1.2. Получение кладиеллинов и бриаранов

Реакция Нозаки-Хияма-Киши с успехом использовалась при получении различных кладиеллинов и бриаранов. Первое успешное применение данного метода было в работе по синтезу (-)-7-деацетоксиалкионин ацетата 68 [16]. В качестве исходного соединения использован (5)-дигидрокарвон 62, присоединение боковых цепей к которому привело к получению иодальдегида 66. Циклизация 66 протекала с образованием смеси эпимеров 67а,б в соотношении (20:1) со средним выходом (схема 14).

он

OTIPS

61%

он

OTBS

,, OTBS „ ,

66 67а,б

Реагенты и условия: а) ^-TsOH, MgSO4, СбНб; б) SnCl4, CH2Cl2; с) CrCh (8 экв.), NiCl2 (0.3 экв.), THF.

Полученные эпимеры 67а,б использовались для синтеза различных кладиеллинов (схема 15) [17, 18]. Так, в одном случае получен (-)-7-деацетоксиалкионин ацетат 68, а во втором - кладиелл-11-ен-3,6,7-триол 69 и склерофутин А 70.

Схема 15

он

ОАс

Ранее предполагаемая структура Склерофутина

ОН

Позднее этой же группой ученых доказана точная структура алкионина 73, а также проведен полный синтез данного соединения [19].

Предполагаемая структура алкионина

Доказанная структура

алкионина / ^

—< V

АсОч° 73 ^

В более поздних работах разработана схема энантиоселективного синтеза бриареллинов Е и Б, где одной из главных стадий является циклизация по методу Нозаки-Хияма-Киши [20, 21]. Полный синтез бриареллинов Е и Б основан на использовании иодальдегида 78, полученного в несколько стадий из доступного (Б)-(+)-карвона 74 и альдегида 75 (схемы 16-17).

Схема 16

АсО 77

СНО 78

Иодальдегид 78 циклизовали в бриареллин Е 79 с хорошим выходом. Полученный продукт 79 окислили по Дессу-Мартину в бриареллин Б 80 (схема 17). Оба бриареллина обладают хорошей противораковой активностью (1С50= 8-15 мг/мл).

Реагенты и условия: а) СЛЬ (100 экв.), №02 (1 экв.), ДМСО-Me2S; б) реактив Десс-Мартина, CH2Cl2.

1.1.3. Получение соленолидов и элеутезидов

Метод Нозаки-Хияма-Киши оказался эффективным и в синтезе соленолидов. Соленолиды являются небольшой группой «морских» дитерпеноидов. Члены этого семейства соединений обладают различными видами биологической активности, в том числе инсектицидной, противораковой, противовирусной и др. [22].

Ме

АсО

82 о

Соленолид Е Соленолид Б

Общей структурной особенностью данного семейства является (6,10,5)-кольцевая система и формирование ее является ключевой стадией в их синтезе. План синтеза аналога соленолида представлен на схеме 18. Из исходного соединения 83 в 11 стадий получен ключевой иодальдегид 85, который обработали избытком СrCl2/NiQ2 в ДМСО при комнатной температуре с образованием желаемого продукта 86а,б (1:1) с выходом 30%. Низкий выход продукта скорее всего связан с тем, что реагирующие центры противоположно расположены относительно друг от друга ^хема 18).

у-\ ме

/ 7 стадий

I Л -- ,

МёС1 \_I

83

84 СН2ОТВ8 Ме

4 стадии 84 *

Ме

Тй^ч

ОМе ОН

86а,б

Реагенты и условия: а) СЛЬ (200 экв.), NiCl2 (2 экв.), ДМСО.

Циклизация по методу Нозаки-Хияма-Киши использовалась также в получении элеутезидов. Элеутезиды и их аналоги являются предшественниками цембранов с С2-С11 связью и имеют общую оксатрициклическую систему 4,7-оксаэуникелланового скелета. Данные соединения успешно синтезированы в работах Николау [23] и Данишевски.

Схема 19

Ме

4 стадии

ОТВБРЗ О.

Вг

СНО 88

Ме Ме

Ме

Ме Ме

ОТВБ

88

16 стадий

89а,б

Реагенты и условия: а) СЛЬ (5 экв.), №02 (1 экв.), ДМФА.

В полном синтезе элеутеробина Данишевски показано [24, 25], что попытки создания десятичленного цикла в соединении 88 на основе радикальных реакций с применением SmI2 оказались безуспешны. В то же время, при использовании реакции Нозаки-Хияма-Киши ^хема 19), превращение протекало с высокой диастереоселективностью (15:1) и образованием спиртов 89а,б с 74% выходом. Дальнейшие стадии привели к элеутеробину 90.

Схема 20

Реагенты и условия: а) &Ch (10 экв.), NiCh (0.1 экв.), THF.

На основе реакции Нозаки-Хияма-Киши [26, 27] получен и более простой аналог элеутезида, содержащий бензольное кольцо в цикле А ^хема 20). В качестве исходного соединения использован дигидроксибромоэфир 91, из которого через несколько синтетических превращений получили иодальдегид 92. Продукт 92 циклизовали в спирты 93а,б (1:1) с выходом 85%. Завершающие стадии получения аналога элеутезида 94 проходили с хорошим выходом.

1.2. Циклизация по реакции Метатезиса 1.2.1. Циклизация при помощи катализаторов Граббса

Другой не менее эффективный метод для получения средних циклов -это циклизация на основе катализаторов Граббса. Они представляют собой ряд переходных карбеновых комплексов рутения. Есть три поколения катализаторов Граббса 95-99, которые различаются по каталитической активности (схема 21).

Схема 21

С1

РСу3

I

-V

РСу3

РЬ

95

катализатор Граббса 1 поколения

катализатор Граббса 2 поколения

катализатор Граббса 3 поколения

С1

РСуз

I

Яи-ч

98

катализатор Ховейда-Граббса 1 поколения

¿'У'ф-л

РСуз^

лС1

Яи

С1

О

^ /

99

катализатор Ховейда-Граббса 2 поколения

Для циклизации 10-членных соединений чаще всего используют катализаторы 2 поколения, и реже 1 поколения, т.к. опыт показывает, что для катализатора 1 поколения выходы иногда оказываются ниже, а реакции идут более медленно. Впервые этот метод применен для получения 1,6-гермакрадиен-5-диолов (схема 22), которые обладают широким спектром биологической активности [28, 29].

Одной из ключевых стадий в этом полном синтезе, является внутримолекулярная реакция, осуществляемая с помощью катализаторов Граббса. Создание 10-членного цикла осуществили исходя из силана 102, полученного из изовалерьяновой кислоты 100 в 7 стадий.

о

он

О OTBS 102а,б

2 стадии

102а,б

TBSO '' 103а,б

Реагенты и условия: а) i. NaH. THF, 0oC; ii.LDA, THF, -10oC; iii. Br(CH2)2CH=CH2, THF, 30oC.

Циклизацию в начале проводили на промежуточном продукте 102а,б при помощи [10% мол. 95/10% мол. Ti(OTr)4] при кипячении в CH2Cl2 в течении 36 часов, что в итоге дало смесь продуктов 104-106 (схема 23). При использовании катализатор Граббса 2 поколения 96 [30], получилась смесь E/Z (1:6) соединений 104 и 106, а продукт 105 образуется в незначительных количествах.

Схема 23

RCM -1

76%

О OTBS 102а,б

О OTBS Е-транс 104

Используя исключительно катализатор 96 с той же концентрацией, авторы изучили циклизацию соединения 103а,б (схема 24). В этом случае получены продукты 107а,б только с Z-конфигурацией новой двойной связи. Силаны 107а,б десилилированием перевели в гермакрадиен-5-олы 108а,б, на основе которого была подтверждена относительная стереохимия (-)-1,6-гермакрадиен-5-ола.

Реагенты и условия: а) 96 (10% мол.), CH2CI2, кип.; б) TBAF, THF, 0 ^25°C.

Циклизация при помощи катализаторов Граббса встречается в работах по общему синтезу (-)-диверсиволина 113, который является биологически активным сексвитерпеном гермакранового типа [31, 32]. Это соединение ингибирует активацию транскрипции фактора NF-кВ и регулирует некоторые клеточные функции. Оно имеет также потенциальное терапевтическое применение против некоторых воспалительных заболеваний

Ключевой синтон 111а,б для диверсифолина 113, синтезировали из диена 110а,б, который, в свою очередь, получен из энантиообогащенного коммерчески доступного эпоксиальдегида 109 (схема 25).

Схема 25

Реагенты и условия: а) 96 (7% мол.), р-бензохинон, толуол, кип.

Ключевую стадию внутримолекулярной реакции проводили с использованием катализатора Граббса 96, которая привела к смеси эпимеров

111а,б. Для успешной циклизации соединений 110а,б в 111а,б необходимо медленное добавление катализатора, а также наличие ^-бензохинона.

При помощи метатезиса также можно получать не только 10-членные гермакрановые производные и родственные им соединения, но и различные природные соединения кладиеллинового семейства. Так, в работе [33] сообщен ассиметричный полный синтез вигулариола 118 (схема 26).

Основной реакцией в этой схеме синтеза была реакция метатезиса с использованием катализатора Граббса 96, где ключевой синтон 116, полученный из криптона 114 и альдегида 115, циклизовали в 10-членный цикл 117, из которого далее получили вигулариол 118. Данное соединение является противораковым агентом против аденокарциномы с (1С50=18 пМ) и некоторых других клеточных линий рака.

Схема 26

ось

2 стадии

»ОВп

О

114

115

116 ОВп

116

Реагенты и условия: а) 96 (10% мол.), СбНб, кип.

В 2010 году опубликован энантиоселективный синтез склерофутина А 70 (схема 27) [34]. Из исходного соединения 119 через 8 стадий синтеза получили главный синтон 121, который циклизовали с 55% выходом в 10-членный цикл 122 при помощи реакции метатезиса в присутствии рутениевого катализатора Граббса 96.

Ме

122 123

Реагенты и условия: а) 96 (10% мол.), СШСЬ, кип.

Через 4 стадии полученное трициклическое соединение 122 превращают в склерофутин 70. Эта стратегия может быть использована для синтеза других семейства кладиеллинов. Синтез аналога склерофутина А без метиленизопропил-циклогексенового цикла описан в [35].

В работе по энантиоселективному синтезу (+)-полианзеллина А 128 также применена реакция метатезиса [36, 37]. В данной статье представлены две ключевые реакции: аннелирование винилциклопропана 125 с алкенальдегидом 124, с образованием ключевого синтона 126 и реакция метатезиса с использованием различных катализаторов Граббса (схема 28).

Например, при использовании катализатора Граббса 1 поколения 95, реакция оказалась безуспешной, так как проходила димеризация соединения 126 и неполная конверсия. Но при использовании катализаторов Граббса 2 поколения 96 и Ховейда-Граббса 2 поколения 99 в СН2С12, реакция успешно проходит с образованием продукта 127.

Показано, что для катализатора Ховейда-Граббса требуется чуть больше времени, но и выход возрастает с 55 до 69%. При использовании разных температур и других растворителей может происходить образование 9-членного соединения или исходное в реакцию не вступало.

Реагенты и условия: a) (ArO)2AlNTf2 (10% мол.) CH2Q2, -30oC; б) 96 10% мол., дихлорэтан, 80oC.

Показано, что для катализатора Ховейда-Граббса требуется чуть больше времени, но выход данном случае возрастает с 55 до 69%. При использовании разных температур и других растворителей может происходить образование 9-членного соединения или исходное в реакцию не вступало.

Из соединения 127 через 7-стадийную последовательность получен (+)-полианзеллин А 128, который как и другие представители кладиеллинов, проявил хорошую цитотоксичность и антимитотическую активность.

С помощью катализаторов Граббса в работе [38] удалось осуществить ассиметрический и формальный общий синтез цитотоксического сесквитерпеноида (+)-эремантолида А 134, который ингибирует некоторые клеточные линии раковых клеток при концентрации 2 мг/мл (схема 29).

Взяв в качестве исходного соединения оксазолидинон 129, из него при помощи синтетических трансформаций получают ключевой синтон 132. Его подвергали внутримолекулярной циклизации с использованием катализатора Ховейда-Граббса 2 поколения 96 и через 14 часов получили продукт 133 со

средним выходом. После авторы гидролизовали метоксигруппу в кислых условиях и получили (+)-эремантолид А 134.

Схема 29

133

Реагенты и условия: а) 96 (20% мол.), толуол, кип.; б) 6 М НС1:ТНР (1:8).

Интересны работы по полному синтезу клавилактонов (А-Е) 135-139 [39], которые выделены из базидиомицетов группы «СШосиЬе с1ау1рев». Все клавилактоны (А-Е) проявляют противомикробную и противогрибковую активность, являются ингибиторами различных киназ, а также проявляют хорошую цитотоксичность (1С5о=10-100 пМ).

Клавилактон А (135): Я=Н Клавилактон С (137): К=ОН Клавилактон Е (139): Я=ОМе

Клавилактон В (136): Я=Н Клавилактон Б (138): Я=ОН

Синтез данных соединений начат с исходного непредельного эфира 140, из которого в одну стадию получали бромид 142 с различными функциональными группами (схема 30).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Першин Алексей Александрович, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1 Crevisy C., and Beau J.M. The Esperamicin-Calicheamicin Aglycones: Ring Closure of a Simple Strained System Mediated by Chromium (II) - Nickel (II) Salts // Tetrahedron Lett. - 1991. - V.32. - № 27. - P. 3171 - 3174.

2 Py S., Harwig C.W., Banerjee S., Brown D.L., Fallis A.G. Taxamycin Studies: Synthesis of Taxoid-Calicheamicin Hybrids // Tetrahedron Lett. -1998. - V.39. - № 34. - P. 6139 - 6142.

3 Fallis A.G., Alfred Bader Award Lecture Tangents and targets: The synthetic highway from natural products to medicine // Can. J. Chem. - 1999. - V.77. -P. 159 - 177.

4 Fallis A.G., Comanita B.M., Heuft M.A., Rietveld T.A. Mild Route to a-Alkoxyacetylenes Mediated by Lewis Acids and Synthetic Routes to 10-, 11-and 12-Membered Ring Enediyne Carbocycles // Israel Journal of chemistry -2000. - V.40. - P. 241 - 253.

5 Dai W. - M., Lai K.W., Wu A., Hamaguchi W., Lee M. Y. H., Zhou L., Ishii A., and Nishimoto S. DNA Cleavage Potency, Cytotoxicity, and Mechanism of Action of a Novel Class of Enediyne Prodrugs // J. Med. Chem. - 2002. -V.45. - № 4. - P. 758 - 761.

6 Dai W. - M., Wu A., Hamaguchi W. Intramolecular Nozaki-Hiyama-Kishi reactions and Ln(III)-catalyzed allylic rearrangement as the key steps towards 10-membered ring enediynes // Tetrahedron Lett. - 2001. - V.42. - P. 4211 -4214.

7 Nicolaou K. C., Liu A., Zeng Z., and S. McComb. Redox-Controlled Bergman Cycloaromatizations. Designed Enediynes with DNA-Cleaving Properties and Antitumor Activity // J. Am. Chem. Soc. - 1992. - V.114. - № 24. - P. 9279 - 9282.

8 Choy N., Blanco B., Wen J., Awtar K., Russell K.C. Photochemical and Thermal Bergman Cyclization of a Pyrimidine Enediynol and Enediynone // Org.Lett. - 2000. - V.2. - № 24. - P. 3761 - 3764.

9 Vinogradova V.O., Balova A.I., and Popik V.V. Synthesis and Reactivity of Cinnoline-Fused Cyclic Enediyne // J. Org. Chem. - 2011. - V.76. - P. 6937 - 6941.

10 Banfi L., Basso A., Guanti G. Rational Design, Synthesis, and Reactivity of Lactendiynes, a New Class of Cyclic Enediynes Ortho-Fused with the ¡-Lactam Ring // Tetrahedron - 1997. - V.53. - № 9. - P. 3249 - 3268.

11 Banfi L., and Guanti G. Synthesis of a methoxy-substituted lactenediyne // Tetrahedron Lett. - 2000. - V.41. - № 33. - P. 6523 - 6526.

12 Maier M.E. and Brandstetter T. Synthesis of an Oxabicyclo[7.2.1]Enediyne from a Furanoside Derivative // Tetrahedron Lett. - 1992. - V.33. - № 49. -P. 7511 - 7514.

13 Maier M.E. and Brandstetter T. Synthesis and oxidative activation of an Oxabicyclo[7.2.1]Enediyne // Tetrahedron - 1994. - V.50. - № 5. - P. 1435 -1448.

14 Dancy I., Skrydstrup T., Crevisy C. and Beau J.M. Synthetic Studies Related to the Esperamicin/Calicheamicin Aglycone: Efficient Construction of a Homochiral Oxabicyclo[7.3.1]Analogue from D-Xylose // J. Chem. Soc., Chem.Commum. - 1995. - P. 799 - 800.

15 Wang J. and Clercq P.J. Estramycins: A New Diyl Precursor Family Derived from Estradiol // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. - 1995. - V.34. - № 16. - P. 1749 - 1752.

16 MacMillan D. W. C., Overman L. E. Enantioselective Total Synthesis of (-)-7-Deacetoxyalcyonin Acetate. First Synthesis of a Eunicellin Diterpene // J. Am. Chem. Soc. - 1995. - V.117. - № 41. - P. 10391 - 10392.

17 Overman L.E., Pennington L.D. Total Synthesis of the Supposed Structure of (-)-Sclerophytin A and an Improved Route to (-)-7-Deacetoxyalcyonin Acetate // Org. Lett. - 2000. - V.2. - № 17. - P. 2683 - 2686.

18 MacMillan D. W. C., Overman L. E., Pennington, L. D. A General Strategy for the Synthesis of Cladiellin Diterpenes: Enantioselective Total Synthesis of

6-Acetoxycladiell-7(16),11-dien-3-ol (Deacetoxyalcyonin Acetate), Cladiell-11-ene-3,6,7-triol, Sclerophytin A, and the Initially Purported Structure of Sclerophytin A // J. Am. Chem. Soc. - 2001. - V.123. - № 37. -P. 9033 - 9044.

19 Corminboeuf O., Overman L.E., Pennington L.D. Total Synthesis of the Reputed Structure of Alcyonin and Reassignment of Its Structure // Org. Lett.

- 2003. - V.5. - № 9. - P. 1543 - 1546.

20 Corminboeuf O., Overman L.E., Pennington L.D. Enantioselective Total Synthesis of Briarellins E and F: The First Total Syntheses of Briarellin Diterpenes // J. Am. Chem. Soc. - 2003. - V.125. - № 22. - P. 6650 - 6652.

21 Overman L.E., Corminboeuf O. and Pennington L.D. A Unified Strategy for Enantioselective Total Synthesis of Cladiellin and Briarellin Diterpenes: Total Synthesis of Briarellins E and F and the Putative Structure of Alcyonin and Revision of Its Structure Assignment // J. Org. Chem. - 2009. - V.74. - № 15.

- P. 5458 - 5470.

22 Roe B.M., Whittaker M., Procter G. Studies on the Synthesis of Solenolide F; A Cr(II) - Mediated Cyclization to Form the Ten-membered Ring // Tetrahedron Lett., - 1995. - V.36. - № 44. - P. 8103-8106.

23 Nicolaou K.C., Pfefferkorn J., Xu J., Winssinger N., Ohshima T., Kim S., Hosokawa S., Vourloumis D., Delft F., Li T. Total Synthesis and Chemical Biology of the Sarcodictyins // Chem. Pharm. Bull. - 1999. - V.47. - № 9. -P. 1199 - 1213.

24 Chen X.-T., Gutteridge C.E., Bhattacharya S.K., Zhou B., Pettus T.R.R, Hascall T., Danishefsky S.J. A Convergent Route for the Total Synthesis of the Eleuthesides // Angew. Chem. Int. Ed. - 1998. - V.37. - №1/2. - P. 185 -187.

25 Chen X.-T., Bhattacharya S.K., Zhou B., Gutteridge C.E., Pettus T.R., and Danishefsky S.J. The Total Synthesis of Eleutherobin // J. Am. Chem. Soc. -1999. - V.121. - № 28. - P. 6563 - 6579.

26 Celso S., Redero E., Miguel A.M.-T. and Bermejo F.A. Suitable entry to a 10-membered ring with eleutheside functionality through Nozaki-Hiyama condensation // Tetrahedron Lett. - 2002. - V.43. - № 37. - P. 6521 - 6524.

27 Celso S., Lopez-Perez J.L., Bermejo F. Synthesis of a 10-membered ring with eleutheside functionality by Nozaki-Hiyama-Kishi coupling // Tetrahedron. - 2007. - V.63. - № 47. - P. 11738 - 11747.

28 Nevalainen M., Koskinen A.M.P. Synthesis of a 10-Membered Carbocycle By Olefin Metathesis // Angew. Chem. Int. Ed. - 2001. - V.40. - № 21. - P. 4060 - 4062.

29 Nevalainen M., Koskinen A.M.P. Total Synthesis of nor-1,6-Germacradien -5-ols // J. Org. Chem. - 2002. - V.67. - № 5. - P. 1554 - 1560.

30 Lee C.W., Grubbs R.H. Stereoselectivity of Macrocyclic Ring-Closing Olefin Metathesis // Org. Lett. - 2000. - V.2. - № 14. - P. 2145 - 2147.

31 Nakamura T., Oshida M., Nomura T., Nakazaki A., Kobayashi S. Synthetic Study of Diversifolin: The Construction of 11 Oxabicyclo[6.2.1]undec-3-ene Core Using Ring - Closing Metathesis // Org. Lett. - 2007. - V.9. - № 26. -P. 5533 - 5536.

32 Nakamura T., Tsuboi K., Oshida M., Nomura T., Nakazaki A., Kobayashi S. Total synthesis of (-)-diversifolin // Tetrahedron Lett. - 2009. - V.50. - № 23. - P. 2835 - 2839.

33 Becher J., Bergander K., Frohlich R., Hoppe D. Asymmetric Total Synthesis and X-Ray Crystal Structure of the Cytotoxic Marine Diterpene (+)-Vigulariol // Angew. Chem. Int. Ed. - 2008. - V.47. - P. 1654 - 1657.

34 Wang B., Ramirez A.P., Slade J.J., and Morken J.P. Enantioselective Synthesis of (-)-Sclerophytin A by a Stereoconvergent Epoxide Hydrolysis // J. Am. Chem. Soc. - 2010. - V.132. - № 46. - P. 16380 - 16382.

35 Jung M.E., Pontillo J. Synthetic approach to potential precursors of sclerophytin A // Tetrahedron - 2003. - V.59. - № 15. - P. 2729 - 2736.

36 Campbell M.J., Johnson J.S. Asymmetric Synthesis of (+)-Polyanthellin A // J. Am. Chem. Soc. - 2009. - V.131. - № 30. - P. 10370 - 10371.

37 Campbell M.J., Johnson J.S. Enantioselective Synthesis of (+)-Polyanthellin A via Cyclopropane-Aldehyde (3+2)-Annulation // Synthesis - 2010. - № 16. - P. 2841 - 2852.

38 Li Y., Hale K.J. Asymmetric Total Synthesis and Formal Total Synthesis of the Antitumor Sesquiterpenoid (+)-Eremantholide A // Org. Lett. - 2007. - V. 9. - № 7. - P. 1267 - 1270.

39 Leiyang L, Shen B., and Zhiping Z. Total Synthesis of (±) Clavilactones A, B, and Proposed D through Iron-Catalyzed Carbonylation-Peroxidation of Olefin // Angew. Chem. Int. Ed. - 2014. - V.53. - P. 1 - 5.

40 Beumer R., Bayon P., Bugada P., Ducki S., Mongelli N., Sirtori F.R., Telsera J., and Gennari C. Synthesis of novel simplified eleutheside analogues with potent microtubule-stabilizing activity, using ring-closing metathesis as the key-step // Tetrahedron Lett. - 2003. - V.44. - № 4. - P. 681 - 684.

41 Caggiano L., Castoldi D., Beumer R., Bayon P., Telser J. and Gennari C. Effects of allylic and homoallylic substituents on the ring closing metathesis reaction used to synthesise simplified eleuthesides // Tetrahedron Lett. - 2003. - v.44. - № 43. - P. 7913 - 7919.

42 Telser J., Beumer R., Bell A.A, Ceccarelli S.M, Montib D. and Gennari C. Synthesis of a simplified sarcodictyin analogue which retains microtubule stabilising properties // Tetrahedron Lett. - 2001. - V.42. - № 52. - P. 9187 -9190.

43 Beumer R., Bugada P., Ducki S., Mongelli N., Sirtori F.R., Telser J. and Gennari C. Synthesis of novel simplified sarcodictyin/eleutherobin analogs with potent microtubule-stabilizing activity, using ring closing metathesis as the key-step // Tetrahedron - 2003. - V.59. - № 44. - P. 8803 - 8820.

44 Castoldi D., Caggiano L., Bayon P., Costa A.M., Cappella P., Sharon O. and Gennari C. Synthesis of novel, simplified, C-7 substituted eleutheside

analogues with potent microtubule-stabilizing activity // Tetrahedron - 2005. - V.61. - № 8. - P. 2123 - 2139.

45 Castoldi D., Caggiano L., Panigada L., Sharon O., Costa A.M., and Gennari C. A Formal Total Synthesis of Eleutherobin Using the Ring-Closing Metathesis (RCM) Reaction of a Densely Functionalized Diene as the Key Step: Investigation of the Unusual Kinetically Controlled RCM Stereochemistry // Chem. Eur. J. - 2006. - V.12. - № 1. - P. 51 - 62.

46 Furstner A., Szillat H., Gabor B., Mynott R. Platinum- and Acid-Catalyzed Enyne Metathesis Reactions: Mechanistic Studies and Applications to the Syntheses of Streptorubin B and Metacycloprodigiosin // J. Am. Chem. Soc. -1998. - V.120. - № 33. - P. 8305 - 8314.

47 Kende A.S., Smith C.A. Synthesis of Calicheamicin Deoxyaglycone Model by an Intramolecular Acetylide Cyclization // Tetrahedron Lett., - 1988. -V.29. - № 34. - P. 4217 - 4220.

48 Smith A.L., Pitsinos E.N., Hwang C-K., Mizuno Y., Saimoto H., Scarlato G.R., Suzuki T., and Nicolaou K.C. Total Synthesis of Calicheamicin 71. Development of an Enantioselective Route to (-)-Calicheamicinone // J. Am. Chem. Soc. - 1993. - V.115. - № 17. - P. 7612 - 7624.

49 Smith A.L., Hwang C-K., Pitsinos E., Scarlato G.R., and Nicolaou K.C. Enantioselective Total Synthesis of (-) - Calicheamicinone // J. Am. Chem. Soc. - 1992. - V.114. - № 8. - P. 3134 - 3136.

50 Semmelhack M.F., Gallagher J.J., Minami T., and Date T. The Enol-Keto Trigger in Initiating Arene Diradical Formation in Calicheamicin/Esperamicin Analogs // J. Am. Chem. Soc. - 1993. - V.115. - № 24. - P. 11618 - 11619.

51 Ulibarri G., Nadler W., Skrydstrup T., Audrain H., Chiaroni A., Riche C. and Grierson D.S. Construction of the Bicyclic Core Structure of the Enediyne Antibiotic Esperamicin-A1 in Either Enantiomeric Form from (-)-Quinic Acid // J. Org. Chem. - 1995. - V.60. - № 9. - P. 2753 - 2761.

52 Boger D.L. and Zhou J. CDPI3-Enediyne and CDPI3-EDTA Conjugates: A New Class of DNA Cleaving Agents // J. Org. Chem. - 1993. - V.58. - № 11.

- P. 3018 - 3024.

53 Nicolaou K.C. and Dai W-M. Molecular Design and Chemical Synthesis of Potent Enediynes. Dynemicin Model Systems Equipped with C-3 Triggering Devices and Evidence for Quinone Methide Formation in the Mechanism of Action of Dynemicin A. // J. Am. Chem. Soc. - 1992. - V.114. - № 23. - P. 8908 - 8921.

54 Wender P.A., and Zercher C.K. Studies on DNA-Cleaving Agents: Synthesis of a Functional Dynemicin Analogue // J. Am. Chem. Soc. - 1991. - V.113. -№ 6. - P. 2311 - 2313.

55 Nicolaou K.C., Pfefferkorn J., Xu J.Y., Winssinger N., Ohshima T., Kim S., Hosokawa S., Vourloumis D., F.L. van Delft, Li T. Total Synthesis and Chemical Biology of the Sarcodictyins // Chem. Pharm. Bull. - 1999. - V.47.

- № 9. - P. 1199 - 1213.

56 Nicolaou K.C., Xu J., Kim S., Pfefferkorn J., Ohshima T., Vourloumis D., Hosokawa S. Total Synthesis of Sarcodictyins A and B // J. Am. Chem. Soc. -1998. - V.120. - № 34. - P. 8661 - 8673.

57 Takahashi T., Nemoto H., and Tsuji J. A General Synthetic Method For 2,6-Cyclodecadienone System by Intramolecular Alkylation of Protected Cyanohydrins // Tetrahedron Lett. - 1983. - V.24. - № 19. - P. 2005 - 2008.

58 Smitt O., Hogberg H.-E. First Total Synthesis of (-)-1(10),5-Germacradien-4-ol // Synlett - 2002. - № 8. - P. 1273 - 1276.

59 Takahashi T., Yamashita Y., Doi T., Tsuji J. Stereoselective Cyclopropanation of the 10-Membered Enone. Total Synthesis of Bicyclohumulenone // J. Org. Chem. - 1989. - V.54. - № 18. - P. 4273 -4275.

60 Kodama M., Okumura K., Kobayashi Y., Tsunoda T., and Ito S. Synthesis of Macrocyclic Terpenoids by Intramolecular Cyclization IX. Total Synthesis of

(±)-Obscuronatin and (±)-Biflora-4,10(19),15-triene // Tetrahedron Lett. -1984. - V.25. - № 50. - P. 5781 - 5784.

61 Kodama M., Shimada K. and Ito S. Biomimetic Cyclization of Hedycaryol Derivatives. Unexpected Cyclization of Phenyl Sulfides with Methyl Iodide // Tetrahedron Lett. - 1981. - V.22. - № 16. - P. 1523 - 1526.

62 Winter R., Dorn F., Arigoni D.J. The Structure of Helminthogermacrene // J. Org. Chem. - 1980. - V.45. - № 23. - P. 4786 - 4789.

63 Winter R., Shiang W.R., Kolodzie S.A. and Rath N.P. Synthesis of an Allene-Containing Germacranoid // Tetrahedron Lett. - 1992. - V.33. - № 21. - P. 2941 - 2944.

64 Crimmins T.M., and Ellis J.M. An Intramolecular Diels-Alder Strategy for the Asbestinins: Enantioselective Total Syntheses of 11-Acetoxy-4-deoxyasbestinin D and Asbestinin-12 // J. Org. Chem. - 2008. - V.73. - № 5. - P. 1649 - 1660.

65 Rodriguez A.D., Cobar O.M., Martinez N. Isolation and Structures of Sixteen New Asbestinin Diterpenes from the Caribbean Gorgonian Briareum Asbestinum // J. Nat. Prod. - 1994. - V.57. - № 12. - P. 1638 - 1655.

66 Welford A.J. and Collins I. The 2,11-Cyclized Cembranoids: Cladiellins, Asbestinins, and Briarellins (Period 1998-2010) // J. Nat. Prod. - 2011. -V.74. - P. 2318 - 2328.

67 Kim H., Lee H., Kim J., Kim S., and Kim D. A General Strategy for Synthesis of Both (6Z)- and (6E)-Cladiellin Diterpenes: Total Syntheses of (-)Cladiella-6,11-dien-3-ol,(+)-PolyanthellinA,(-)-Cladiell-11-ene-3,6,7 —triol, and (-)-Deacetoxyalcyonin Acetate // J. Am. Chem. Soc. - 2006. -V.128. - № 49. - P. 15851 - 15855.

68 Molander G.A., Huerou Y.L., and Brown G.A. Sequenced Reactions with Samarium(II) Iodide. Sequential Intramolecular Barbier Cyclization/Grob Fragmentation for the Synthesis of Medium-Sized Carbocycles // J. Org. Chem. - 2001. - V.66. - № 13. - P. 4511 - 4516.

69 Molander G.A., Harris C.R. Sequenced Reactions With Samarium(II) Iodide // Tetrahedron - 1998. - V.54. - № 14. - P. 3321 - 3354.

70 Suizu H., Shigeoka D., Aoyama H., and Yoshimitsu T. Total Synthesis of Clavilactone B: A Radical Cyclization-Fragmentation Strategy // Org. Lett. -2015. - V.17. - P. 126 - 129.

71 Takao K., Nanamiya R., Fukushima Y., Namba A., Yoshida K., Tadano K. Total Synthesis of (+)-Clavilactone A and (-)-Clavilactone B by Ring-Opening/Ring-Closing Metathesis // Org. Lett. - 2013. - V.15. - P. 5582 -5585.

72 Lv L., Shen B., Li Z. Total Synthesis of (±)-Clavilactones A, B, and Proposed D through Iron-Catalyzed Carbonylation-Peroxidation of Olefin // Angew. Chem. Int. Ed. - 2014. - V.53. - P. 4164 - 4167.

73 Tatsuta K. and Hosokawa S. Total Synthesis of Selected Bioactive Natural Products: Illustration of Strategy and Design // Chem. Rev. - 2005. - V.105. -№ 12. - P. 4707 - 4729.

74 Tatsuta K., Narazaki F., Kashiki N., Yamamoto J, Nakano S. The First Total Synthesis of Cochleamycin A and Determination of the Absolute Structure. // The Jornal of Antibiotics - 2003. - V.56. - № 6. - P. 584 - 590.

75 Dineen T.A. and Roush W.R. Total Synthesis of Cochleamycin A // Org. Lett. - 2004. - V.6. - № 12. - P. 2043 - 2046.

76 Saadi J., Lentz D. and Reissig H.-U. Medium-Sized Carbocycles by Samarium Diiodide-Induced Carbonyl-Alkene Cyclizations // Org. Lett. -2009. - V.11. - № 15. - P. 3334 - 3337.

77 Inanaga J., Yokoyama Y., Hanada Y., Yamaguchi M. Preparation of Medium- and Large-Sized Carbocycles by Means of SmI2-Promoted Intramolecular Reformatsky Reaction // Tetrahedron Lett. - 1991. - V.32. -№ 44. - P. 6371 - 6374.

78 Wharton P.S. and Baird M.D. Conformation and Reactivity in the cis,trans-2,6-Cyclodecadienyl System // J. Org. Chem. - 1971. - V.36.- № 20.- P. 2932 - 2937.

79 Iguchi M., Nishiyama A.,Yamamura S., Hirata Y. Conversion of Elemene-Type Sesquiterpenes Into Cadiene-Type Compounds and Formation of Ten-Membered Germacrone-Type Intermediates // Tetrahedron Lett. - 1969. - № 49. - P. 4295 - 4298.

80 Ivkovic A., Matovic R., and Saicic R.N. Ring-Closing Metathesis/Fragmentation Route to Geometrically Defined Medium-Ring Cycloalkenes: Total Synthesis of (±)-Periplanone C // Org. Lett. - 2004. -V.6. - № 8. - P. 1221 - 1224.

81 Wharton P.S., Sundin C.E., Johnson D.W., Kluender H.C. Synthesis of dl-hedycaryol // J. Org. Chem. - 1972. - V.37. - № 1. - P. 34 - 38.

82 Minnaard A.J., Wijnberg JBPA, de Groot A. The synthesis of (+)-hedycaryol, starting from natural (-)-guaiol // Tetrahedron - 1994. - V.50. - № 16. - P. 4755 - 4764.

83 Zhabinskii V.N, Minnaard A.J., Wijnberg JBPA, de Groot A. Relative and Absolute Configuration of Allohedycaryol. Enantiospecific Total Synthesis of Its Enantiomer // J. Org. Chem. - 1996. - V.61 - № 12. - P. 4022 - 4027.

84 Minnaard A.J., Stork G.A., Wijnberg JBPA, de Groot A. Total Synthesis of Neohedycaryol. Its Possible Role in the Biosynthesis of Eudesmane Sesquiterpenes // J. Org. Chem. - 1997. - V.62. - № 8. - P. 2344 - 2349.

85 Honan M.C., Balasuryia A., Cresp M.T. Total synthesis of sericenin // J. Org. Chem. - 1985. - V.50. - № 22.- P. 4326 - 4329.

86 Wijnberg J.B.P.A., Minnaard A.J., de Groot A. Synthesis of (E,E)-Germacrane Sesquiterpene Alcohols via Enolate-Assisted 1,4-Fragmentation // J.Org.Chem. - 1997. - V.62. - № 21. - P. 7336 - 7345.

87 Tsvetkov N.P., Bayir A., Schneider S. and Brewer M. A Ring Fragmentation Approach to Medium-Sized Cyclic 2-Alkynones // Org. Lett. - 2012. - V.14.

- № 1. - P. 264 - 267.

88 Lange G.L., Lee M. Synthesis of Four Sesquiterpenoid Lactone Skeletons, Germacranolide, Elemanolide, Cadinanolide, and Guaianolide, from a Single Photoadduct // J. Org. Chem. - 1987. -V.52. - № 3. - P. 325 - 331.

89 Corey E.J., Hortmann A.G. Total Synthesis of Dihydrocostunolide // J. Am. Chem. Soc. - 1963. - № 85. - P. 4033 - 4034.

90 Fujimoto Y., Shimizu T., Tatsuno T. Modification of a-santonin II. Synthesis of Dihydrocostunolide // Tetrahedron Lett. - 1976. - № 24. - P. 2041 - 2044.

91 Hernandez A.S., Afonso M.M., Gonzalez A.G., Galindo A. Partial Synthesis of Germacranolides with Pyran- and Furan-Type Rings // Tetrahedron Lett. -1992. - V.33. - № 33. - P. 4747 - 4750.

92 Harapanhalli R.S. Synthetic Transformation of Santonin into (5a,7a,11y#)-3,6-Dioxogermacr-l-en-13,7-olide, a New Intermediate for Germacranes and Guaianes // Liebigs Ann.Chem. - 1988. - P. 1009 - 1011.

93 Rawal V.H., Zhong H.M. Radical-Induced Epoxide Fragmentation Chemistry V. Formation of Medium-Sized Rings via ^-Scission of Alkoxy Radicals // Tetrahedron Lett. - 1993. - V.34. - № 33. - P. 5197 - 5200.

94 Magari H., Takahashi T., Hirota H. A Total Synthesis of (±)-Isobicyclogermacrenal // J. Chem. Soc., Chem. Comm. - 1987. - P. 1196 -1198.

95 Raucher S., Chi K.-W. Hwang K.-J., Burks J.E. Total Synthesis of (+)-Dihydrocostunolide via Tandem Cope-Claisen Rearrangement // J.Org.Chem.

- 1986. - V.51. - № 26. - P. 5503 - 5505.

96 Still W.C. An Expeditious Route to the Germacranes. Total Synthesis of (±)-Acoragermacrone and (±)-Preisocalamendiol // J. Am. Chem. Soc. - 1977. -№. 99. - P. 4186 - 4187.

97 Schreiber S.L., Santini C. A Cyclobutene Bridgehead Olefin Approach to the Germacranes // Tetrahedron Lett. - 1981. - V.22. - № 46. - P. 4651 - 4654.

98 Schreiber S.L., Hawley R.C. Conformational Control of Enolate Geometry. A Short Synthesis of Germacrene-D // Tetrahedron Lett. - 1985. - V.26. - № 48. - Р. 5971 - 5974.

99 Comer E., Rohan E., Deng L., Porco J. A. An Approach to Skeletal Diversity Using Functional Group Pairing of Multifunctional Scaffolds // Org. Lett. -2007. - V.9. - P. 2123 - 2126.

100 Pitsch W., Klein M., Zabel M., and Konig B. Synthesis and Structure of a Stabilized 10-Membered Cyclic Enediyne // J. Org. Chem. - 2002. - V.67. -№ 19. - P. 6805 - 6807.

101 Itoh Y., Tsuji H., Yamagata K., Endo K., Tanaka I., Nakamura M., and Nakamura E. Efficient Formation of Ring Structures Utilizing Multisite Activation by Indium Catalysis // J. Am. Chem. Soc. - 2008. - V.130. - № 50. - P. 17161 - 17167.

102 Jiang X., Yang Q., Yu Y., Fu C., and Shengming Ma. Highly Regio- and Stereoselective Synthesis of Nine- to Twelve-Membered Cyclic Compounds by a Pd(0)-Catalyzed Cyclization Reaction between Allenes with a Nucleophilic Functionality and Organic Halides // Chem. Eur. J. - 2009. - № 15. - P. 7283 - 7286.

103 Vignard D., Parkin A. and Clark J.S. Synthesis of the Tricyclic Core of Labiatin A and Australin A // Org. Lett. - 2011. - V.13. - № 15. - Р. 3980 -3983.

104 Clark J.S., Baxter C.A., Dossetter A.G., Poigny S., Castro J.L., Whittingham W.G. Stereoselective Construction of the Tricyclic Core of Neoliacinic Acid // J. Org. Chem. - 2008. - V.73. - № 3. - P. 1040 - 1055.

105 Краснослободцева О.Ю., Салихов Ш.М., Шарипов Б.Т., Валеев Ф.А., Толстиков Г.А. Дитерпеноиды эуницелланового ряда // Химия в интересах устойчивого развития. - 2007. - № 15. - C. 269 - 289.

106 Nicolaou K.C., Winssinger N., Vourloumis D., Ohshima T., Kim S., Pfefferkorn J., Xu J.-Y., Li T. Solid and Solution Phase Synthesis and Biological Evaluation of Combinatorial Sarcodictyin Libraries // J. Am. Chem. Soc. - 1998. - V.120. - № 42. - P. 10814 - 10826.

107 Валеев Ф.А., Гайсина И.Н., Мифтахов М.С. Реакция [4+2]-циклоприсоединения левоглюкозенона с пипериленом // Известия АН СССР. Сер. хим. - 1996. - № 10. - С. 2584 - 2585.

108 Ward D.D. and Shafizadeh F.. Cycloaddition «4+2» Reactions of Levoglucosenone // Carb. Res. - 1981. - V.95. - P. 155 - 176.

109 Толстиков Г.А., Валеев Ф.А., Гайсина И.Н., Спирихин Л.В., Мифтахов М.С. Простаноиды LVII. Синтез 9а,11а-дидезокси-9а,11а-этанопростагландина Н // ЖОрХ. - 1992. - Т. 28. - С. 2072 - 2080.

110 Sarotti A.M., Spanevello R.A and Suarez A.G. Assessing the halogen effect in Diels-Alder reactions involving chiral a-halo enones. A combined experimental and DFT computational approach // Tetrahedron Lett. - 2011. -V.52. - № 32. - Р. 4145 - 4148.

111 Шарипов Б.Т., Краснослободцева О.Ю., Спирихин Л.В., Валеев Ф.А. Раскрытие 1,6-ангидромостика в аддукте левоглюкозенона с изопреном и его производных // ЖОрХ. - 2010. - Т. 46. - № 1. - С.128 - 135.

112 Шарипов Б.Т., Краснослободцева О.Ю., Спирихин Л.В., Валеев Ф.А. Реакции стереоконтролируемой внутримолекулярной карбоциклизации аддукта левоглюкозенона и изопрена // ЖОрХ. - 2010. - Т.46. - № 2. - С. 232 - 241.

113 Валеев Ф.А., Гайсина И.Н., Мифтахов М.С., Толстиков Г.А. Многоцелевой полифункциональный хиральный циклогексен. // ЖОрХ.

- 1993. - Т.29. - № 1. - C. 205 - 206.

114 Broek S.A.M.W., Rensen P.G.W., Delft F.L., Rutjes F.P.J.T. Expedient Pathway into Optically Active 2-Oxopiperidines // Eur. J. Org. Chem. - 2010.

- V.30. - Р. 5906 - 5912.

115 Welch S.C., Chou C-Y., Gruber J.M., Assercq J-M. Total syntheses of (±)-seychellene, (±)-isocycloseychellene , and (±)-isoseychellene // J. Org. Chem.

- 1985. - V.50. - № 15. - P. 2668 - 2676.

116 Smith D.M., Tran M.B., Woerpel K.A. Nucleophilic Additions to Fused Bicyclic Five-Membered Ring Oxocarbenium Ions: Evidence for Preferential Attack on the Inside Face // J. Am. Chem. Soc. - 2003. - V.125. - № 46. - P. 14149 - 14152.

117 Kopecky D.J., Rychnovsky S.D. Improved Procedure for the Reductive Acetylation of Acyclic Esters and a New Synthesis of Ethers // J. Org. Chem.

- 2000. - V.65. - № 1. - P. 191 - 198.

118 Parikh J.R., Doering W.E. Sulfur trioxide in the oxidation of alcohols by dimethyl sulfoxide // J. Am. Chem. Soc. - 1967. - V.89. - № 21. - P. 5505 -5507.

119 Халилова Ю.А., Краснослободцева О.Ю., Шарипов Б.Т., Спирихин Л.В., Валеев Ф.А. Элеутезиды и их аналоги. II. Особенности действия RedAl. Построение боковых цепей // ЖОрХ. - 2012. - Т. 48. - № 4. - С. 513 - 518.

120 D'Ambrosio M., Guerriero A., Pietra F. Sarcodictyin A and Sarcodictyin B, Novel Diterpenoidic Alcohols Esterified by (E)-N(1)-Methylurocanic Acid, Isolation from the Mediterranean Stolonifer Sarcodictyon roseum // Helv. Chim. Acta. - 1987. - V.70. - P. 2019 - 2027.

121 Tojo G., Fernandez M. Oxidation of Alcohols to Aldehydes and Ketones: A Guide to Current Common Practice // N-Y. Springer - 2006. - P. 281.

122 Dess D.B., Martin J.C. Readily accessible 12-I-5 oxidant for the conversion of primary and secondary alcohols to aldehydes and ketones // J. Org. Chem. -1983. - V.48. - № 22. - P. 4155 - 4156.

123 Zhu J., Ma D. Total synthesis of microsclerodermin E // Angew. Chem. Int. Ed. - 2003. - V.42. - № 43. - P. 5348 - 5351.

124 Klein S., Roberts S.M. 2-Substituted-2,4-endo-dimethyl-8-oxabicyclo[3.2.1]octan-3-ones as catalysts for the asymmetric epoxidation of

some alkenes with Oxone // J. Am. Chem. Soc., Perkin Trans. - 2002. - P. 2686 - 2691.

125 Шарипов Б.Т., Краснослободцева О.Ю., Кондрова Ю.А., Галимова Ю.С., Искакова М.М., Салихов Ш.М., Валеев Ф.А. Способ получения транс-урокановой кислоты // Патент РФ № 2445307 от 28.07.2010.

126 Lauth-de Viguerie N., Sergueeva N., Damiot M., Mawlawi H., Riviere M., Lattes A. Selective N-alkylation of (E) -urocanic acid // Heterocycles. - 1994.

- V.37. - № 3. - P. 1561 - 1578.

127 He Y., Chen Y., Du H., Schmid L.A., Lovely C.J. A convenient synthesis of 1,4-disubstituted imidazoles // Tetrahedron Lett. - 2004. - V.45. - № 28. - Р. 5529 - 5532.

128 Joo J.M., Toure B.B., Sames D. C-H bonds as ubiquitous functionality: a general approach to complex arylated imidazoles via regioselective sequential arylation of all three C-H bonds and regioselective N-alkylation enabled by SEM-group transposition // J. Org. Chem. - 2010. - V.75. - № 15. - P. 4911

- 4920.

129 S.C. Zimmerman, Korthals J.S., Cramer K.D. Syn and anti-oriented imidazole carboxylates as models for the histidine-aspartate couple in serine proteases and other enzymes // Tetrahedron. - 1991. - V.47. - № 14 - 15. - P. 2649 -2660.

130 Chen X-T., Bhattacharya S.K., Zhou B., Gutteridge C.E., Pettus T.R.R., Danishefsky S.J. The total synthesis of Eleutherobin // J. Am. Chem. Soc. -1999. - V.121. - № 28. - P. 6563 - 6579.

131 Kiso M., Hasegawa A. Acetonation of some pentoses with 2,2-dimethoxypropane-N,N,-dimethylformamide p-toluenesulfonic acid // Carbohydrate Research - 1976. - V.52. - P. 95 - 101.

132 Jian Y-J., Wu Y. The enantioselective total synthesis of nemotin // Org. Biomol. Chem. - 2010. - V.8. - P. 811 - 821.

133 Ionescu C., Barragan-Montero V., Montero J-L. Synthesis of a mannosyl-derived glycolipid // Revista de Chimie (Bucharest). - 2012. - V.63. - № 4. -P. 412 - 415.

134 Wegmann, B., Schmidt R.R. The Application of the Trichloroacetimidate Method to the Synthesis of a-D-Gluco- and a-D-Galactopyranosides // J. Carbohydr. Chem. - 1987. - V.6. - № 3. - P. 357 - 375.

135 Duynstee H.I., Koning M.C., Ovaa H., Marel G.A., and Boom J.H. Synthesis of Verbascoside: A Dihydroxyphenylethyl Glycoside with Diverse Bioactivity // Eur. J. Org. Chem. - 1999. - V.10. - P. 2623 - 2632.

136 S. Takano, K. Inomata, A. Kurotaki, T. Ohkawa and K. Ogasawara. Enantiodivergent Route to Both Enantiomers of fi-Santalene and epi-fi-Santalene from a Single Chiral Template // J. Chem. Soc., Chem. Commun. -1987. - P. 1720 - 1722.

137 Pirrung M.C., Pei T. Synthesis of (±)-Homohistidine // J. Org. Chem. - 2000. - V.65. - № 7. - P. 2229 - 2230.

138 Kiso M. Hasegawa A. Acetonation of some pentoses with 2,2-dimethoxypropane-N,N,-dimethylformamide-p-toluenesulfonic acid // Carb.Res. - 1976. - V.52. - № 1. - P. 95 - 101.